CN113321700B - 一种降解靶蛋白的双功能化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物医药领域，具体而言本发明提供一种降解靶向蛋白的双功能化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。该化合物结构包括3个功能性部分：LGP‑LK‑LGE，其中LGP为连接靶蛋白的配体，LGE为连接E3泛素连接酶的配体，LK为连结以上两种配体的桥链。该类化合物通过降解抑制特定的靶向蛋白，特别是与肿瘤相关的激酶而阻止肿瘤细胞生长复制，进而起到治疗肿瘤相关疾病的作用。本发明利用改进了的E3泛素连接酶的配体，提高了其对肿瘤细胞生长的抑制作用。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体而言本发明提供一种降解靶蛋白的双功能化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。该化合物结构包括3个功能性部分：LGP-LK-LGE，其中LGP为连接靶蛋白的配体，LGE为连接E3泛素连接酶的配体，LK为连结以上两种配体的桥链。该类化合物通过降解抑制特定的靶向蛋白，特别是与肿瘤相关的激酶而阻止肿瘤细胞生长复制，进而起到治疗肿瘤相关疾病的作用。本发明利用改进了的E3泛素连接酶的配体，提高了其对肿瘤细胞生长的抑制作用。
背景技术
在真核生物细胞内主要存在着两种蛋白降解途径，其中泛素-蛋白酶体途径是一种高效、特异的蛋白质负向调节方式，该途径可以降解细胞内80％～90％泛素化的蛋白。这种泛素化的蛋白质降解对于维持细胞中各种蛋白质的水平具有极其重要的作用，涉及了调节细胞周期、增殖、凋亡、转移、基因表达、信号传递等几乎一切生命活动。泛素蛋白是普遍存在于真核细胞内高度保守的蛋白，由76个氨基酸组成。泛素化的蛋白质可以被输送到26S蛋白酶体上或者进入溶酶体(lysosome)消化降解。蛋白质的泛素化过程是在泛素激活酶(Ubiquitin activating enzyme)E1、泛素结合酶(Ubiquitin conjugating enzyme)E2和E3泛素连接酶(Ubiquitin ligase)的协同作用下进行。首先，泛素通过其C末端甘氨酸上的羧基和泛素活化酶E1上的必需半胱氨酸巯基形成高能硫酯键而连接到E1上，成为活化状态的泛素；其次，活化的泛素从泛素活化酶E1转移到泛素结合酶E2上；最后，在E3泛素连接酶的作用下，将连接在泛素结合酶E2上的泛素分子通过异构肽键的共价连接方式连接到底物蛋白上。底物蛋白被泛素化后,在蛋白酶体中被降解。E3泛素连接酶对底物蛋白特异的识别能力,决定了泛素介导的蛋白降解具有特异性
蛋白降解靶向嵌合体PROTAC(Proteolytic Targeting Chimera)技术利用了胞内的泛素-蛋白酶体系统降解特定的蛋白。这种杂合小分子化合物利用了可以结合靶向蛋白的小分子配体，通过桥链片段连接和E3泛素连接酶的配体，构成一个双功能化合物。通过优化桥链的大小和其他理化性质，促使PROTAC分子两端的配体同时结合于靶蛋白与E3泛素连接酶，形成靶蛋白-PROTACs-E3连结酶三元复合物，进而使靶蛋白泛素化并被蛋白酶体系统降解。PROTAC技术具有可用于难成药蛋白降解、降解效力强以及在低浓度时即可保持催化降解作用等优势。同时，由于这一技术的蛋白降解模式为反复迭代，在靶蛋白突变等情况下相比传统的药物有更好的耐受性。PROTAC的技术难点在于靶蛋白配体，E3泛素连接酶配体的连接的构象和位点，桥链的长度和组成的修饰以及浓度等都会对三元复合物的形成及其稳定性产生影响，因此调控起来更具挑战性。
尽管人类已知有超过600种的E3泛素连接酶，但实际应用于PROTAC化合物中的只有有限的几种，包括VHL类、CRBN类、MDM2类、cIAP1类。这些E3泛素连接酶赋予底物特异性以实现靶蛋白泛素化。E3泛素连接酶的配体的开发已经证实是挑战性的。Von Hippel-Lindau(VHL)肿瘤抑制因子是一种重要的E3泛素连接酶，其由伸蛋白B和C、Cul2和Rbx1组成。VHL的主要底物是缺氧诱导因子1(HIF-1)，一种响应于低氧水平而上调基因诸如促血管生成生长因子VEGF和红血细胞诱导细胞因子促红细胞生成素的转录因子。专利CN 108601764 A对于E3泛素连接酶VHL的配体进行了研究。根据已经得到的VHL与配体的晶体结构，从而证实了小分子化合物可以模仿转录因子HIF-1模仿转录因的主要底物)的结合模式。使用合理的设计，以Von Hippel Lindau(VHL)为受体的小分子配体可以作为E3泛素连接酶VCB的底物识别亚基，在癌症、慢性贫血和缺血、抗病毒等多种重要蛋白靶标中发挥治疗作用。在实际应用过程中，VHL的配体与E3泛素连接酶的结合性相对较弱，造成对于靶蛋白的降解不彻底，甚至造成脱靶效应。文献Journal of Medicinal Chemistry,2014,57,8657-8663对此也进行了研究，并认为早期的VHL配体活性弱的重要原因是因为其亲水性太强。本发明对VHL配体进行了针对性优化研究。
肿瘤作为全球范围内发病率和死亡率都很高的一种疾病,严重威胁着人类健康,成为世界各国面临的重要社会问题之一。肝癌是我国第四大高发肿瘤，每年新增肝癌患者约46万人，也是我国第二大死亡率的肿瘤(死亡率26/10万)。在世界范围内，每年有超过84万的新发肝癌病例，中国每年新发肝癌病例约占全球的50％。肝癌缺乏有效药物，其五年生存率仅为10％。肝癌防治形势非常严峻。本发明以优化的VHL配体与影响肿瘤细胞生长繁殖的激酶配体相结合设计制备了可以降解靶蛋白的双功能化合物，结果证明其可以有效的抑制肿瘤细胞的生长。
发明内容
本发明涉及生物医药领域，具体而言本发明提供一种降解靶蛋白的双功能化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。该化合物结构包括3个功能性部分：LGP-LK-LGE，其中LGP为连接靶蛋白的配体，LGE为连接E3泛素连接酶的配体，LK为连结以上两种配体的桥链。该类化合物通过降解抑制特定的靶向蛋白，特别是与肿瘤相关的激酶而阻止肿瘤细胞生长复制，进而起到治疗肿瘤相关疾病的作用。本发明利用改进了的E3泛素连接酶的配体，提高了其对肿瘤细胞生长的抑制作用。
本发明是通过以下方面实现的：
本发明的第一方面：提供了一种化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、同位素标记物、立体异构体、代谢产物或者前药，其特征在于，所述化合物具备LGP-LK-LGE结构组成；其中LGP为可以结合靶蛋白的配体，优选的为可以结合激酶的配体；LGE为可以结合E3泛素连接酶的配体，优选为可以结合Von Hippel-Lindau肿瘤抑制因子(VonHippel-Lindau tumor suppressor,pVHL)的配体；LK为连接LGP与LGE的分子片段。
本发明的第二方面：上述化合物其特征在于LGE具备如下通式表示的结构：
其中，R1和R2分别独立地任意选自H，F，NR5R6；
或者R1R2共同形成＝NOR7基团；
R3为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基，所述杂环烷基含有1个、2个或3个选自O、N、S的杂原子；优选为异丙基、叔丁基、环己基或四氢吡喃基；更优选为叔丁基；
R4为H或者C1-C6烷基；
R5、R6的其中一个为H，另外一个选自H、OH、-COR7或者C1-C6烷基；
R7为H或者C1-C6烷基。
本发明的第三方面：其特征为上述化合物中的LGE优选地具备如下结构：
本发明的第四方面：上述化合物中所述的LK一端通过共价键与LGP连接，另一端通过共价键与LGE连接，其特征还在于其选自如下结构单元：
其中m任选为0-5的自然数；n任选为0-20的自然数；p任选为0-4的自然数；q任选为0-20的自然数；r任选为1-3的自然数；s任选为1-5的自然数；X任选是CH2、O、S、NR8，R8任选为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或者C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；
本发明的第五方面：上述的化合物，其特征在于LGP为可以结合癌症相关的蛋白靶点的配体；优选的为可以结合与癌症相关的激酶的配体。
本发明的第六方面：上述的化合物，其特征在于LGP结合的蛋白靶点为ABL1-2、ALK、AURKA-C、AXL、BLK、BTK、CDK、CSF1R、DDR1-2、EGFR、EPHA1-8、EPHB1-6、ERK、FGFR1-4、FLT3、FRK、KIT、MET、P38 alpha-delta、PDGFR A-B、RAF、RET、SCFR、TIE1-2、TRKA-C、VEGFR1-3，或者组合的多重激酶靶点。
本发明的第七方面：上述的化合物，特征在于LGE可以结合Von Hippel-Lindau肿瘤抑制因子(Von Hippel-Lindau tumor suppressor,pVHL)，并完成对LGP结合的蛋白靶点的泛素化标记。
本发明的第八方面：、上述化合物中所述的LGP选自如下结构单元：
其中R9选自H，C1-C6烷基；R10选自H或者卤素。
本发明的第九方面：上述的化合物,特征在于通过泛素化标记LGP结合的靶点蛋白促进其降解，进一步抑制肿瘤细胞的生长繁殖。
本发明的第十方面：提供了上述化合物的药物组合物，其中上述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物与载体、添加剂或赋形剂构成的组合物。
本发明的第十一方面：上述的化合物及药物组合物，特征在于可用于预防，治疗或诊断肿瘤相关的疾病.
本发明的第十二方面：本发明前述的化合物，其特征在于，代表性化合物具有以下的结构：
附图说明
图1:NH-1的1HNMR图谱。
图2:NH-1的13CNMR图谱。
图3:NH-1的LC-MS图谱。
图4:NH-2的1HNMR图谱。
图5:NH-2的13CNMR图谱。
图6:NH-2的LC-MS图谱。
图7:化合物NH-1，NH-2与乐伐替尼对huh-7细胞的生长抑制作用。
图8:NH-1，NH-2对靶蛋白p38alpha,p38delta的降解作用。
具体实施方式
下面结合本发明实施例中的附图通过具体实施例进一步说明本发明。但是这些实施例仅仅是用于更详细的具体说明用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。
本发明对试验中所使用到的材料以及实验方法进行一般性和具体性的描述。虽然为实现本发明的目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细的描述。在下文中，如未特别说明，所使用的材料和操作方法是本领域公知的。
除非另外定义，本发明中使用的所有术语(包括技术术语和科学术语)均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
本发明目的化合物NH-1,NH-2的合成采用了反应流程图一和反应流程图二所示方法。产品经过核磁共振，质谱和液相色谱确证结构和纯度。对NH-1和NH-2的肿瘤细胞抑制活性以huh-7细胞系进行了评估，并与阳性对照品乐伐替尼进行了比较。结果显示肿瘤细胞生长的抑制效果优于乐伐替尼。对NH-1和NH-2对靶蛋白P38alpha,P38delta的降解能力进行了评估，结果显示两者均可有效降解靶蛋白。
实施例中目的化合物NH-1的合成基于如下反应流程。以化合物1为起始原料通过常规的化学转化获得关键中间体7。该中间体与含有末端羧基的LK桥链7A进行酰胺缩合反应，随后脱除相应保护基后与含有末端羧基的LGP部分9A缩合，并最终脱除保护基得到目的物(参见反应流程图一)。
实施例1.化合物2的合成
化合物1A(5.1g，28mmol)，化合物1(5.56g，56mmol)，醋酸钾(5.5g，56mmol)，醋酸钯(II)(63mg，0.28mmol)的DMA(50mL)溶液加热至120℃过夜。将反应液倒入水中，用EA(100mL x 2)萃取。合并有机层用Na2SO4干燥，减压蒸发，硅胶纯化，得到化合物黄色固体2(2.5g，45％)。
实施例2.化合物3的合成
化合物2(5.55g，27.7mmol)与氯化钴(9.9g，41.6mmol)的甲醇(280mL)溶液中，在0℃下分批加入硼氢化钠(5.2g，139mmol)，室温反应搅拌过夜。将反应液倒入水中，用DCM(100mL x 2)萃取。合并有机层用Na2SO4干燥，减压蒸发，硅胶纯化，得到黑色油状化合物3(1.5g，27％)。
实施例3.化合物4的合成
化合物3(3g，14.7mmol)和化合物3A(7.2g，16.2mmol)的DMF(30mL)溶液中，加入HOBT(2.9g，22mmol)，EDCI(4.2g，22mmol)和TEA(2.9g，44mmol)。混合物室温下搅拌过夜。反应物倒入水中，用EA(50mL x 2)萃取。合并有机层用Na2SO4干燥，减压蒸发，然后用制备色谱纯化，得到白色固体化合物4(2.2g，22.6％)。
实施例4.化合物5的合成
化合物4(6g,9.4mmol)的HCl/EA(60mL,5M)溶液在室温下搅拌过夜。化合物减压过滤，得到白色固体化合物5(4.8g,94％)。
实施例5.化合物6的合成
化合物5(2g，3.7mmol)，化合物5A(944mg，4.1mmol)的DMF(20mL)溶液中，分别加入HOBT(750mg，5.6mmol)，EDCI(1.06g,5.6mmol)和TEA(750mg,7.4mmol)。混合物室温下搅拌过夜。反应物倒入水中，用EA(20mL x 2)萃取。合并有机层用Na2SO4干燥，减压蒸发，用硅胶纯化，得到黄色固体化合物6(1.5g，53％)。
实施例6.化合物7的合成
化合物6(5g，6.65mmol)的HCl/EA(50mL,5M)溶液，在室温下搅拌过夜。混合物经过过滤，滤饼减压干燥，得到白色固体化合物7(3.8g，88％)。
实施例7.化合物8的合成
化合物7(3g，4.6mmol)和化合物7A(1.3g，5.07mmol)的DMF(20mL)溶液中加入HOBT(933mg,6.91mmol),EDCI(1.32g,6.91mmol)和TEA(930mg,9.2mmol).。混合物室温下搅拌过夜。反应物倒入水中，用EA(30mL x 2)萃取。合并有机层用Na2SO4干燥，减压蒸发，硅胶纯化，得到白色固体化合物8(1.6g，34％)。
实施例8.化合物9的合成
化合物8(1g,1.11mmol)的HCl/EA(5mL,5M)溶液，在室温下搅拌过夜。混合物经过过滤，滤饼减压干燥，得到白色固体化合物9(780mg,87％)。
实施例9.NH-1的合成
化合物9(300mg，0.376mmol)和化合物9A(177mg，0.414mmol)的DMF(5mL)溶液中分别加入HOBT(76mg,0.565mmol),EDCI(108mg,0.565mmol)和TEA(114mg,1.1mmol).。混合物在室温下搅拌过夜。反应液中在室温下加入哌啶(1mL)，室温下搅拌2小时。采用制备液相色谱进行纯化，得到白色固体NH-1(70mg，18％)。
实施例10：化合物NH-1的鉴定
化合物NH-1的纯度经高效液相图谱测定为>99％(95％乙腈-水(含0.05％三氟乙酸；保留时间4.6分钟(C18反相柱5um 4.6mm x 150mm)。
化合物NH-1结构经过核磁共振图谱和液质联用图谱确证，图谱参见说明书附图1，附图2和附图3。具体数值如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.71(s,2H),0.88(d,2H,J＝5.2Hz),0.92(s,9H),1.65(m,1H),2.42-2.47(m,1H),2.49(s,3H),2.65(s,1H),3.51-3.56(m,1H),3.65-3.83(m,10H),4.03(s,2H),4.07(s,3H),4.23-4.28(dd,1H),4.43-4.46(m,1H)4.50-4.56(dd,1H),4.60(d,1H,J＝9.6Hz),5.71(br,1H),6.44(d,1H,J＝5.6Hz),7.04-7.07(m,1H),7.16(s,1H),7.28-7.36(m,5H),7.44(t,1H,J＝5.2Hz),7.51(s,1H),7.76(s,1H),8.37(s,1H),8.39(s,1H),8.61(d,1H,J＝5.2Hz),8.66(s,1H),9.11(s,1H)。
1C NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49,16.03,22.62,26.35,29.69,35.53,36.49,39.75,43.14,50.98,56.27,56.34,56.48,58.96,70.11,70.15,70.35,71.37,103.06,108.14,115.61,120.57,121.75,121.96,122.91,123.29,127.22,128.15,129.43,130.87,131.59,133.85,138.13,148.31,148.39,150.29,152.11,153.34,155.93,158.37,162.70,164.97,169.61,170.76,171.15。
质谱显示MS＝986(M+2H)+。
实施例中目的化合物NH-2基于反应流程图二所示过程制备。以化合物7A为起始原料通过常规的化学转化获得中间体12。该中间体与7进行酰胺缩合反应，随后脱除相应保护基后与含有末端羧基的LGP部分14A缩合，并最终脱除保护基得到目的物NH-2(参见反应流程图二)。
实施例11.化合物11的合成
化合物7A(4g，15.2mmol)的DMF(40mL)溶液中，加入60％NaH(1.8g,45.6mol)，反应0℃搅拌1小时。然后将MeI(21.6g,152mmol)在0℃滴加混合物中。室温下搅拌反应过夜。混合物用NH4Cl淬灭反应，然后用EA(2x50 mL)萃取。合并有机层用盐水洗涤(2x50mL)，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到黄色液体粗化合物11(4.3g，收率97％)。
实施例12.化合物12的合成
化合物11(2g，6.8mmol)的THF(20mL)和水(10mL)溶液中在室温下加入NaOH(554mg,13.6mmol)，混合物加热至50℃反应过夜。反应溶液用1N盐酸(20mL)调节pH到2-3，盐酸为1N(20mL)，然后用EA(30mL*2)萃取。有机层用水洗涤后用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到黄色油状粗化合物12(1.2g，63％)。
实施例13.化合物13的合成
化合物4(500mg，0.76mmol)和化合物3(237mg，0.844mmol)的DMF(5mL)溶液中加入HOBT(155mg,1.15mmol),EDCI(220mg,1.15mmol)和TEA(232mg,2.3mmol)。混合物室温下搅拌过夜，反应倒入水中，用EA(30mL x 2)萃取。合并有机层用Na2SO4干燥，减压蒸发，硅胶纯化，得到白色固体化合物13(410mg，58.7％)。
实施例14.化合物14的合成
化合物13(1g,1.11mmol)的HCl/EA(10mL,5M)溶液，在室温下搅拌过夜。混合物经过过滤，滤饼减压干燥，得到白色固体化合物14(820mg,92％)。
实施例15.化合物NH-2的合成
化合物14(1g，1.23mmol)和化合物14A(612mg，1.35mmol)的DMF(10mL)溶液中加入HOBT(250mg,1.85mmol),EDCI(353mg,1.85mmol)and TEA(374mg,3.7mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。室温下加入3mL的哌啶，室温下搅拌反应2小时。混合物用制备液相色纯化，得到白色固体NH-2(140mg,9.15％)。
实施例16：化合物NH-2的鉴定
化合物NH-2的纯度经高效液相图谱测定为>98％(95％乙腈-水(含0.05％三氟乙酸；保留时间6.2分钟(C18反相柱5um 4.6mm x 150mm)。
化合物NH-2结构经过核磁共振图谱和液质联用图谱确证，图谱参见说明书附图4，附图5和附图6。具体数值如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.96(s,9H),1.26(m,1H),1.81-1.85(m,1H),2.42-2.49(m,4H),3.12(d,3H,J＝12.4Hz),3.52-3.64(m,7H),3.75-3.85(m,4H),3.89-4.00(m,2H),4.34-4.39(m,1H),443-4.49(m,1H),4.55(d,1H,J＝8.8Hz),4.69(t,1H,J＝6.8Hz),6.89-6.99(m,4H),7.18-7.41(m,9H),7.57(d,1H,J＝8.8Hz),7.69(d,1H,J＝8.0Hz),8.31-8.41(m,2H),8.48(s,1H),8.68(s,1H)。
1C NMR(400MHz,CDCl3):δ16.05,26.36,26.57,29.69,34.35,35.19,35.21,36.65,36.78,38.36,43.19,47.86,50.54,50.96,50.99,56.26,56.87,59.17,59.24,68.61,69.05,70.27,70.33,70.42,70.50,70.86,71.12,110.06,110.72,113.25,117.47,117.51,121.22,121.38,121.44,121.49,122.54,124.09,124.61,128.04,128.21,128.52,130.01,131.55,131.58,131.75,136.81,137.83,137.89,138.34,148.36,148.45,150.33,150.38,150.53,152.82,155.77,155.89,166.12,166.23,169.32,169.81,169.84,170.02,170.97,171.06,171.34,171.39。
质谱显示MS＝1023(M+1H)+。
实施例17:细胞生长抑制测试
取肝癌细胞(huh-7)以2*104个细胞/mL的浓度接种到96孔板中，每孔加入100uL。孵育过夜。
隔天用显微镜观查细胞确认贴壁。配制化合物，分别称取一定量本专利的NH系列化合物或者对照药物乐伐替尼，先用纯DMSO配置成浓度较高的母液，采取梯度稀释的方法，配置出溶剂为含10％DMSO的化合物浓度为10nM/100nM/300nM/1000nM/3000nM药液，震荡使其充分混匀。对照组采用乐伐替尼,以同样的溶剂和方式配制。
配制好后在96孔板中每孔加入10uL药液，每个剂量重复三次。轻轻摇晃使细胞和药液重复接触，放入培养箱中孵育72个小时。72小时后取出，用cck-8试剂盒显色，每孔加入10uL cck-8试剂，轻轻摇匀后在培养箱中孵育两小时。两小时后取出，使用酶标仪在450nm波长下测量每孔的吸光度，根据公式：细胞生长抑制率＝[1-(实验组吸光度-培养基对照组吸光度)/(空白对照组吸光度-培养基对照组吸光度)]×100％，可得到化合物在当前剂量和时间下对肝癌细胞的生长抑制能力。依照浓度的梯度绘制图表，可直观的对照结果。结果参见附图7。GI50值(参见表一)由GRAPHPAD PRISM程序计算得到。
结果显示NH-1，NH-2的肿瘤细胞生长抑制能力优于乐伐替尼。
实施例18：靶蛋白降解测试
取肝癌细胞(本专利中为huh-7)以4*105个细胞/mL的浓度接种到6孔板中，每孔2mL，孵育等待细胞贴壁。
24h后进行化合物配制，分别称取一定量本专利的NH系列化合物，先用纯DMSO配制成浓度较高的母液，采取梯度稀释的方法，配制出溶剂为含10％DMSO的化合物浓度为10nM/30nM/100nM/300nM/1000nM或者1nM/3nM/10nM/30nM/100nM的药液，震荡使其充分混匀。每孔按照药液比培养基1:10的比例加入200uL药液。
孵育24小时后取出细胞，用移液枪将培养基吸出，再使用PBS清洗3次。将孔板内的液体吸干，每孔加入150uL RIPA裂解液，在冰上孵育30min将细胞裂解。
收集细胞裂解液，在16000rpm下离心10分钟，取上清，用BCA试剂盒调平总蛋白含量后，用Western blot方法检测目标蛋白p38alpha和p38delta含量。
用ImageJ分析结果，测量各个条带的灰度值，按照蛋白量＝实验组灰度值/空白对照组灰度值，将蛋白量化，比较分析，结果参见附图8和表二。
除了p38alpha和p38delta蛋白，参照实施例18的方法，本专利的NH系列化合物对于ABL1-2、ALK、AURKA-C、AXL、BLK、BTK、CDK、CSF1R、DDR1-2、EGFR、EPHA1-8、EPHB1-6、ERK、FGFR1-4、FLT3、FRK、KIT、MET、P38 beta、P38gamma、PDGFR A-B、RAF、RET、SCFR、TIE1-2、TRKA-C、VEGFR1-3等蛋白也能表现出较好的降解效果。
应该理解，本发明描述的具体实例和方案仅仅是为了例证目的作为示例给出，不视为对本发明的限制，包括在本申请的精神和范围内的各种进一步修改或变化均视为涵盖在本发明的公开范围内。
Claims (5)
1.一种化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具备LGP-LK-LGE结构组成；
其中LGP为可以结合激酶的配体，其特征在于LGP结合的蛋白靶点为P38 alpha-delta，选自如下结构单元：
其中R9选自H，C1-C6烷基；
LGE为可以结合Von Hippel-Lindau肿瘤抑制因子(Von Hippel-Lindau tumorsuppressor,pVHL)的配体，其特征在于所述的LGE具备如下结构：
LK为连接LGP与LGE的分子片段。
2.权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于所述的LK一端通过共价键与LGP连接，另一端通过共价键与LGE连接，其特征还在于选自如下结构单元：
其中r任选为1-3的自然数，m任选为1-3的自然数。
3.化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，化合物具有以下的结构：
4.包含权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其可以是溶剂化物或多晶型物、同位素标记物、添加剂或赋形剂构成的组合物。
5.权利要求1-3任一项中所述的化合物及其药学上可接受的盐，或及权利要求4所述的药物组合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
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