CN113274363B - 一种吲达帕胺制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种吲达帕胺制剂，所述制剂由吲达帕胺、填充剂、粘合剂、阻滞剂及助流剂构成，填充剂选自糖粉、糊精、玉米淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、二水硫酸钙、乳糖、蔗糖中的一种或几种，粘合剂选自羟丙甲纤维素E3，阻滞剂选自羟丙甲纤维素E5，助流剂选自滑石粉、微粉硅胶、二氧化硅中的一种或几种，本发明制剂可改善吲达帕胺制剂基因杂质的控制。本发明处方使用羟丙甲纤维素E3作为粘合剂，将辅料对吲达帕胺制剂的基因毒性杂质的影响降至最低，使吲达帕胺制剂使用更安全，本发明制备吲达帕胺制剂的方法，使用直接混合，避免湿法制粒中水分对吲达帕胺的水解生成基因毒性杂质C，节省了湿法制粒的步骤和成本，提高工作效率。

Description

一种吲达帕胺制剂

技术领域

本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种改善吲达帕胺制剂基因杂质控制的吲达帕胺制剂。

背景技术

基因毒性杂质在很低浓度时即可造成人体细胞DNA的损伤，产生基因突变或体内诱变，具有致癌风险。常见的基因毒性杂质有黄曲霉素类、甲基磺酸酯、亚硝胺化合物等化合物以及一些化疗药物。

在EMA(欧洲药物评审组织)的《遗传毒性杂质限度指导原则》中引入了可接受风险的摄入量，即毒性物质限量TTC，为1.5 µg/day，即相当于每日摄入1.5 µg基因毒性杂质。

吲达帕胺是一种非噻嗪类磺胺类利尿剂，是一种具有降压利尿和钙拮抗作用的药物，结构式为：

。吲达帕胺制剂作为抗高血压的常用药，其API最大日服用量（MDD）是10mg/天，按TTC1.5μg/天计，由TTC(ug/day)/MDD(g/day) 推算出吲达帕胺的基因毒性杂质在原料药中的可接受为150ppm。每日摄入量1.5 µg，其风险被认为是可以忽略的，因为终生暴露情况下理论的患癌风险小于十万分之一，作为可接受限度控制标准。

对于基因毒性杂质毒性较大，须在工艺过程中对基因毒性杂质进行控制。在ICHM7 中对工艺控制给出了方法。在原料药、起始物料或中间体的质量标准中加入杂质检测并制订质量标准，根据ICH Q6A，如果后续生产工艺能控制原料药的杂质残留水平低于可接受限度，则不需要在后续的工艺再进行检测，或者是原料药中的诱变性杂质在至少6个连续的中试批次或3个连续的生产批次中，测得结果均低于可接受限度的30%，则可进行定期检测。如果不满足该条件，则需对原料药进行常规检测。

吲达帕胺降解可能生成1-氨基-2-甲基吲哚啉（杂质C），结构式为：

，1-亚硝基-2-甲基吲哚啉（杂质D），结构式为：

，杂质C和杂质D属于亚硝胺化合物，属于常见的基因毒性杂质，应当严格进行控制，在以公开的专利和文献中，未见吲达帕胺制剂关于基因毒性杂质C和杂质D控制的报道。

发明内容

本发明提供，一种吲达帕胺制剂，所述吲达帕胺制剂由吲达帕胺、填充剂、粘合剂、阻滞剂及助流剂构成，所述填充剂选自糖粉、糊精、玉米淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、二水硫酸钙、乳糖、蔗糖中的一种或几种，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素E3，所述阻滞剂选自羟丙甲纤维素E5，所述助流剂选自滑石粉、微粉硅胶、二氧化硅中的一种或几种，所述制剂可改善吲达帕胺制剂基因杂质的控制。

进一步的，所述吲达帕胺制剂的配方如下：

物料名称	单位处方剂量（mg/片或mg/粒）
		吲达帕胺	2.5
乳糖	6.0-7.3
		玉米淀粉	60.0-73.3
羟丙甲纤维素E3	1.2-4.8
		羟丙甲纤维素E5	2.8-3.4
二氧化硅	1.5-1.8

一种制备吲达帕胺制剂的方法，将吲达帕胺、填充剂、粘合剂、阻滞剂及助流剂投入到混合机中，并设置搅拌桨转速13-17Hz、制粒刀转速13-17Hz后开始混合，混合时间为10-15min。

进一步的，将所述吲达帕胺制剂制备成胶囊或片剂。

本发明通过对吲达帕胺基因杂质的形成机理、不同辅料种类和比例的对比研究后，为了降低吲达帕胺制剂基因杂质，重新优化了吲达帕胺制剂的配方，使得优化后的处方中基因毒性杂质得到控制和改善。

本发明采用新处方，使用羟丙甲纤维素E3作为粘合剂，将辅料对吲达帕胺制剂的基因毒性杂质的影响降至最低，使吲达帕胺制剂使用更安全，本发明制备吲达帕胺制剂的方法，使用直接混合，避免湿法制粒中水分对吲达帕胺的水解生成基因毒性杂质C，节省了湿法制粒的步骤和成本，提高工作效率。

依据本方法制备的吲达帕胺制剂，可改善吲达帕胺制剂基因毒性杂质。

附图说明

图1是参比制剂、处方3和处方4在pH1.2盐酸溶液溶出曲线图

图2是参比制剂、处方4、处方5和处方6在pH1.2盐酸溶液溶出曲线图。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1 处方中聚维酮对基因杂质的影响

现有技术中，制备吲达帕胺制剂时，常用聚维酮作为粘合剂使用。

吲达帕胺降解生成杂质D的机理如下：

吲达帕胺先在酸碱性条件下水解生成杂质C和4-氯-3-磺酰胺苯甲酸，杂质C在过氧化物作用下，进一步氧化生成杂质D。因为杂质D的生成离不开过氧化物，但工艺过程中并未直接使用或引入过氧化物，所以潜在的风险源为聚维酮可能引入的过氧化物。为评估聚维酮中过氧化物限度是否适用，开展了下述对比试验，规模为9000粒/批。

说明聚维酮K值越高，基因毒性杂质越低。

实施例2处方优化

对原料药的基因毒性杂质研究可知，API生产过程中可能涉及或引入的带警戒结构或属于亚硝胺类的杂质有3个，其控制措施详列如下：

此外，结合API降解途径分析，以及杂质C与辅料中过氧化物发生反应的可能性，评估可知：

从上述评估可知，潜在的降解杂质有6个，见下表。

从上表可知，杂质C和D含警戒结构，均在成品中控制，限度分别为≤600ppm和≤150ppm。杂质A和B为普通杂质，在成品控制限度分别为≤0.2%和≤0.5%。2-甲基吲哚啉和4-氯-3-磺酰胺苯甲酰胺均为普通杂质，引入风险低，作为任意单杂控制，限度为≤0.1%。

考虑到基因毒性杂质D是由于吲达帕胺水解后过氧化而生成，因此设计两个处方，第一个处方将本品原处方中的纯化水除去，并将玉米淀粉进行干燥，第二个处方在第一个处方基础上将聚维酮K90换成羟丙甲纤维素E3，处方设计如下表，批量为9000粒/批。

工艺描述：将二氧化硅、乳糖、聚维酮K90或羟丙甲纤维素E3、羟丙甲纤维素E5、吲达帕胺、玉米淀粉依次投入到HLSG10湿法混合制粒机中，并设置搅拌桨转速15Hz、制粒刀转速15Hz后开始混合，混合时间为10min。

自制样品（批号：处方3、处方4）在关键溶出介质pH1.2盐酸溶液中与参比制剂（批号：968861）溶出曲线，计算相似因子f2。

实验结果：处方优化后样品和参比制剂释放度测定结果表明，自制样品（批号：处方3、处方4）在关键溶出介质pH1.2盐酸溶液中与参比制剂（批号：968861）释放度的f2相似因子为均为50以上，说明两者的体外释放行为具有较好的相似性。采用本发明制备方法能使药物与辅料混合均匀，并能达到与参比制剂相似的释放特征。

对进行铝塑包装后影响因素30天考察，结果如下。

将处方3和处方4进行胶囊填充和铝塑（PVC/PVDC）包装后的样品与参比制剂分别放置在高湿92.5%，高温60℃和光照条件下，考察30天后的样品与0天样品的含量和基因毒性杂质情况，决定样品的储存条件和包装方式。

结果表明，吲达帕胺胶囊制剂处方中在高湿条件30天并在有过氧化物的聚维酮K90的存在条件下（处方3），则制剂检出基因毒性杂质，而处方中没有聚维酮K90的处方4则未检测出基因毒性杂质，由此可知，将聚维酮K90换成羟丙甲纤维素E3可以改善和控制吲达帕胺制剂基因杂质的增长。

实施例3筛选粘合剂羟丙甲纤维素E3用量比例

考察筛选粘合剂羟丙甲纤维素E3用量比例，同时与参比制剂（批号：968861）在pH1.2盐酸溶液中的溶出行为进行对比，见表10-11及图2。

实验结果：自制样品和参比制剂释放度测定结果表明，自制样品（批号：处方4、处方5、处方6）在关键溶出介质pH1.2盐酸溶液中与参比制剂（批号：968861）释放度的f2相似因子为均为50以上，说明两者的体外释放行为具有较好的相似性。这要求粘合剂用量比例在1.2%~4.8%。

综上所述，最终确认粘合剂为羟丙甲纤维素E3，其处方用量比例2.4%为最优。

Claims (1)

1.一种吲达帕胺制剂，其特征在于，所述吲达帕胺制剂由吲达帕胺、填充剂、粘合剂、阻滞剂及助流剂构成，所述填充剂选自玉米淀粉和乳糖，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素E3，所述阻滞剂选自羟丙甲纤维素E5，所述助流剂选自二氧化硅，所述吲达帕胺制剂的组成如下：

所述的吲达帕胺制剂由以下方法制备得到：将吲达帕胺、填充剂、粘合剂、阻滞剂及助流剂投入到混合机中，并设置搅拌桨转速13-17Hz、制粒刀转速13-17Hz后开始混合，混合时间为10-15min，得到吲达帕胺胶囊或片剂。

Images