CN110538160A

CN110538160A - 一种吲达帕胺片及其制备方法

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Publication number: CN110538160A
Application number: CN201910898436.XA
Authority: CN
Inventors: 李淑云; 周红建; 李俊霞; 白艳鹤
Original assignee: Suicheng Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Suicheng Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2019-09-23
Filing date: 2019-09-23
Publication date: 2019-12-06

Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种吲达帕胺片及其制备方法。本发明所述吲达帕胺片由片芯和包衣层组成，所述片芯由以下组分组成：吲达帕胺0.5‑2份，填充剂10‑40份，粘合剂0.5‑5份，润滑剂0.5‑10份；其中，填充剂为无水乳糖、一水乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素乳糖、淀粉乳糖中的任一种或两种以上的组合；粘合剂为聚维酮K30、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、羧甲基纤维素中的任一种或两种以上的组合物；润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅中的任一种或两种以上的组合物；本发明所得吲达帕胺片是一种与原研药参比制剂相比杂质含量更低，并具有生物等效的稳定药物制剂。

Description

一种吲达帕胺片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种吲达帕胺片及其制备方法。

背景技术

吲达帕胺是一种氨苯磺胺的衍生物，具有吲哚环结构，药理学上与噻嗪类利尿剂相关，是具有利尿作用、钙拮抗作用以及对前列腺素系统和血鳞代谢有良好影响的抗血压药，具有口服吸收快、小剂量降压作用明显、不良反应小而轻等特点；在生物体内吸收后吲达帕胺与血浆蛋白结合，选择性地集中在血管平滑肌，能够抑制细胞的内向钙离子流，降低血管收缩，抑制血管对升压物质的反应性，从而使血管阻力下降，产生降压活性，是目前较为理想的抗压药物。

目前常规的吲达帕胺片剂采用湿法制粒工艺或者直接压片工艺制备，其中湿法制粒工艺是主要手段，但是湿法制粒工艺容易出现原辅料的粒径大小影响吲达帕胺溶出速率，造成药剂溶出过快或过慢，不易控制药物释放量的问题，且湿法制粒过程中容易产生杂质；专利CN108578379A公开了一种吲达帕胺缓释片的制备方法，采用直接压片工艺，以高分子物质羟甲基纤维素作为骨架材料，以吲达帕胺为活性成分，并加入一定量的释放速度调节剂，使所制备的吲达帕胺片的体外和体内特征与参比制剂保持一致，且对杂质的影响小；但是该专利采用的直接压片工艺，使制剂的混合均匀性与药剂释放均匀性和湿法制粒工艺相比存在一定差距。专利CN108653219A公开了一种吲达帕胺片及其制备方法，仍然采用传统的湿法制剂工艺，包括吲达帕胺作为活性成分的片芯和包衣层，所述包衣层在36-45℃下形成；其中片芯的各组分为吲达帕胺片1分，填充剂20-30份，粘合剂1-5份，润滑剂5-10份，该发明通过控制片芯组分与包衣层的制备温度，实现对基因毒性杂质A的控制，提高制剂质量；但是该发明的目的只是降低杂质A的含量，其制备过程中并没有对活性成分吲达帕胺的溶出度和释放量进行考察。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种吲达帕胺片，并且基于一个总的发明构思，还提供了这种吲达帕胺片的制备方法，从而解决现有湿法制粒工艺中吲达帕胺片溶出速率过快或过慢的问题，提高产品质量和疗效。

为了实现上述技术目的，本发明采用以下技术方案：

一种吲达帕胺片，由片芯和包衣层组成，所述片芯由以下组分组成：

吲达帕胺0.5-2份，填充剂10-40份，粘合剂0.5-5份，润滑剂0.5-10份；

其中，填充剂为无水乳糖、一水乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素乳糖、淀粉乳糖中的任一种或两种以上的组合；

粘合剂为聚维酮K30、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、羧甲基纤维素中的任一种或两种以上的组合物；

润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅中的任一种或两种以上的组合物。

优选的，所述片芯由以下组分组成：吲达帕胺1份，填充剂25-35份，粘合剂1-2份，润滑剂2-4份。

进一步优选的，所述片芯由以下组分组成：吲达帕胺1份；一水乳糖25份，玉米淀粉8份；聚维酮K30 1份；滑石粉2份；二氧化硅1份。

优选的，所述包衣层为胃溶型薄膜包衣层；包衣层重量为片芯重量的3%~5%。

基于一个总的发明构思，本发明还包括上述吲达帕胺片的制备方法，包括以下步骤：

1）将上述配制量的吲达帕胺、填充剂和粘合剂置于湿法混合制粒机中，混合5-30min；然后在搅拌条件下加入润滑剂；继续搅拌制粒；

2）将上述制得湿颗粒干燥后，置于压片机中压片，即得片芯；

3）根据片芯的量称取包衣粉，配成5-20%包衣液，包衣，即得所述吲达帕胺片；

上述包衣重量为片芯重量的3%~5%。

优选的，所用吲达帕胺预先粉碎至50-100μm；吲达帕胺与其他辅料成分使用前均过筛分散后使用。

优选的，上述步骤1）中加入润滑剂的条件为搅拌速度3r/s，雾化压力0.2-0.4Mpa。

《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》中提出，普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临床疗效差异的风险；采用相似因子（f₂）法比较溶出曲线相似性时，一般情况下，当两条溶出曲线相似因子（f₂）数值不小于50时，可认为溶出曲线相似。

本发明所得吲达帕胺片与参比制剂相比，在不同溶出介质中相似因子f2大于50，说明本发明所得吲达帕胺片与参比制剂溶出曲线相似，即体外溶出行为基本一致，因而在质量和疗效上更接近参比制剂；经过体内生物等效测试试验，结果表明服用本发明吲达帕胺片与服用参比制剂的测试组间无显著性差异（P>0.05），说明本发明吲达帕胺片与参比制剂具有相同的生物等效性；通过杂质测定及稳定性加速试验发现，本发明所得吲达帕胺片中杂质B、杂质C、4-氯-3--磺酰胺基苯甲酸及其单杂质、总杂质的含量均低于参比制剂，且经过6个月的加速试验，本发明所得吲达帕胺片中上述杂质含量以及药物溶出度和吲达帕胺含量均没有出现显著变化，符合要求；上述对比结果充分证明本发明所得吲达帕胺片是一种与原研药参比制剂相比杂质含量更低，并具有生物等效的稳定药物制剂。

附图说明

图1为实施例1中吲达帕胺片在各介质中的溶出曲线图；

图2为实施例2中吲达帕胺片在各介质中的溶出曲线图；

图3为实施例3中吲达帕胺片在各介质中的溶出曲线图；

图4为参比制剂在各介质中的溶出曲线图。

具体发明内容

以下结合具体实施例对本发明作进一步的详细描述。

实施例1

吲达帕胺1份、乳糖20份、玉米淀粉5份、羟丙甲纤维素 2份、滑石粉1份、硬脂酸镁1份；

上述吲达帕胺片的制备方法，主要包括以下步骤：

1）预处理：将吲达帕胺原料药粉碎至50-75μm，并通过摇摆制粒机过230目筛；辅料过40目筛分散，备用；

2）预混：称取上述配制量的吲达帕胺、乳糖、玉米淀粉、羟丙甲纤维素置于湿法混合制粒机中，混合10min；

3）制粒：在搅拌3r/s，雾化压力0.3 Mpa参数下加入润湿剂；继续搅拌3r/s，剪切30r/s参数下制粒；采用摇摆整粒机，用24目筛，制粒；

4）干燥：将制得的湿颗粒置于流化床中干燥至水分3%，并采用24目尼龙筛，进行整粒；

5）压制：用6mm圆形深凹冲头，硬度设定2-5kg，压片，即得片芯；

6）包衣：根据片芯的量称取包衣粉，配成10%包衣液，包衣，即得所述吲达帕胺片；包衣后片芯总质量增重4%；所述包衣粉为胃溶型薄膜包衣预混剂（北京英茂药业有限公司）；

上述方法制备的吲达帕胺片为90mg规格；根据实际需要，也可将该吲达帕胺片制备成其他规格，产品规格的变化并不超出本发明所要求保护的范围。

实施例2

吲达帕胺1份、一水乳糖25份、玉米淀粉8份、聚维酮K30 1份、滑石粉2份、二氧化硅1份；

上述吲达帕胺原料药粉碎至75-100μm，并通过摇摆制粒机过150目筛；其他辅料过200目筛分散，备用；其他制备方法与实施例1相同。

实施例3

吲达帕胺1份、一水乳糖23份、玉米淀粉6份、聚维酮K30 1份、滑石粉2份、硬脂酸镁1份；

上述吲达帕胺原料药粉碎至100-125μm，并通过摇摆制粒机过120目筛；其他辅料过200目筛分散，备用；其他制备方法与实施例1相同。

下面对上述实施例中制备的吲达帕胺片的性能进行了测定。

试验例1 体外溶出度测试

本发明以法国施维雅吲达帕胺片原研药（包衣片剂）作为参比制剂，用上述实施例中的吲达帕胺片与参比制剂进行不同介质下溶出曲线对比，并用f2因子法比较上述实施例与参比制剂的曲线相似性；

1、溶出介质

分别用pH1.2的盐酸溶液、pH4.0的磷酸盐缓冲液和pH6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质；

其中，pH4.0的磷酸盐缓冲液为磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲溶液，磷酸氢二钠和柠檬酸的摩尔浓度比为1:1，配制好的溶液用柠檬酸调节pH值为4.0；

pH6.8磷酸盐缓冲液为磷酸二氢钾和磷酸氢二钠缓冲溶液，磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的摩尔浓度比为1:1；上述两种磷酸盐缓冲液均用脱气处理的水溶解配制。

2、测定方法

将实施例1、实施例2、实施例3中吲达帕胺片和原研药，按照溶出度和释放度测定法第二法（中国药典2015版四部），将上述样品（12片）分别置于900ml溶出介质中，在10、15、20、30、45、60、90、120分钟分别取样10ml，滤膜过滤后，弃初滤液（约6ml），在操作容器中补充溶出介质，取续滤液作为样品溶液；

取吲达帕胺约25mg精密称定，置于50ml量瓶中，加无水乙醇30ml，充分振摇使溶解，然后用无水乙醇定容并摇匀；准确量取上述定容溶液5ml，分别用不同溶出介质稀释200倍作为对照品溶液；

按照中国药典2015年版第四部通则0512高效液相色谱法测定样品溶液和对照品溶液的吸收峰，具体方法如下：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（规格：4.6mm×150mm，5μm），流动相选择0.1%磷酸溶液-乙腈-甲醇（60:30:10），设定检测波长：240nm，柱温设定40℃，调整流速使吲达帕胺峰保留时间约为6min，按照进样量50μl将样品溶液和对照品溶液分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图，按照外标法以峰面积计算测定结果；

3、结果与分析

不同条件下的吲达帕胺片在各介质中的溶出曲线见图1至图4所示，具体结果见表1至表4；

表1 实施例1中吲达帕胺片（含量2.5mg）在各介质中的溶出数据

表2 实施例2中吲达帕胺片（含量2.5mg）在各介质中的溶出数据

表3实施例3中吲达帕胺片（含量2.5mg）在各介质中的溶出数据

表4原研药吲达帕胺片（含量2.5mg）在各介质中的溶出数据

从上述数据可以看出，实施例1中获得的吲达帕胺片在各介质中溶出较快，实施例3中获得的吲达帕胺片在各介质中溶出的较慢，实施例2中的吲达帕胺片与原研药参比制剂溶出数据较接近。

相似因子f2为对偏差的平方和的平方根的倒数进行对数转换，是两条曲线相似性的衡量参数

f2=50﹒log{[1+（1/n）Σⁿ _t=1（Rt-Tt）²]^-0.5100}

其中，Rt为实施例1、实施例2和实施例3中吲达帕胺片的溶出平均百分数，Tt为原研药参比制剂的溶出平均百分数；

经计算不同介质条件下，实施例1至3中吲达帕胺片的f2值见表5；

表5 实施例与参比制剂的吲达帕胺片在不同介质中的f2值

一般情况下，当两条溶出曲线相似因子（f₂）数值不小于50时，可认为溶出曲线相似；从表5数据可以看出，实施例2中所得吲达帕胺片在不同溶出介质中相似因子f2均大于50，说明实施例2中所得吲达帕胺片与原研药参比制剂溶出曲线相似，即体外溶出行为基本一致，因而在质量和疗效上更接近参比制剂。

试验例2 体内生物等效试验

为了考察本发明所制备吲达帕胺片（药物成分2.5mg/片）与参比制剂（2.5mg/片）服用后的体内生物等效性，根据国家药品监督局发布的吲达帕胺片可豁免餐后BE研究，采用单剂量、两制剂、两周期、两交叉的空腹试验，每次间隔一周清洗期，测定给药后不同时间全血中吲达帕胺浓度；

受试者为：男性志愿者，20-25周岁，22名，经体检符合健康标准；分别服用实施例2中吲达帕胺片与参比制剂的生物学测试结果见表6；

表6 实施例2中吲达帕胺片（含量2.5mg）与参与制剂在体内的生物等效性结果

经分析，服用实施例2中吲达帕胺片与服用参比制剂的测试组间无显著性差异（P>0.05），说明实施例2中吲达帕胺片与参比制剂具有相同的生物等效性。

试验例3 杂质及稳定性测试

为了考察本发明所制备吲达帕胺片与参比制剂相比的杂质含量及其变化，对实施例2所得吲达帕胺片与参比制剂进行杂质测定并进行药学加速试验，试验温度40±2℃，湿度75±5%，检测结果见表7；

表7 实施例2中吲达帕胺片与参比制剂的稳定性加速试验结果

上表中，杂质B为4-氯-N-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)-3-氨磺酰基苯甲酰胺，杂质C为(2RS）N-氨基-2-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚；从杂质含量来看，实施例2所得吲达帕胺片中杂质B、杂质C、4-氯-3--磺酰胺基苯甲酸及其单杂质、总杂质的含量均低于参比制剂；经过6个月的加速试验，实施例2所得吲达帕胺片上述杂质含量的变化不大，且依然低于参比制剂；从药物溶出度和吲达帕胺含量来看，实施例2中药物的溶出度比参比制剂略高，而吲达帕胺含量比参比制剂略低，但是二者没有显著差异；经过6个月的加速试验，实施例2所得吲达帕胺片中相关物质含量与溶出度变化不显著，说明本发明制备的吲达帕胺片是一种杂质含量低且非常稳定的药物制剂。

Claims

1.一种吲达帕胺片，由片芯和包衣层组成，其特征在于，所述片芯由以下组分组成：

2.如权利要求1所述的吲达帕胺片，其特征在于，所述片芯由以下组分组成：

吲达帕胺1份，填充剂25-35份，粘合剂1-2份，润滑剂2-4份。

3.如权利要求1所述的吲达帕胺片，其特征在于，所述片芯由以下组分组成：

吲达帕胺1份；一水乳糖25份，玉米淀粉8份；聚维酮K30 1份；滑石粉2份；二氧化硅1份。

4.如权利要求1所述的吲达帕胺片，其特征在于：所述包衣层为胃溶型薄膜包衣层；包衣层重量为片芯重量的3%~5%。

5.权利要求1所述吲达帕胺片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

上述包衣重量为片芯重量的3%~5%。

6.如权利要求5所述吲达帕胺片的制备方法，其特征在于：所用吲达帕胺预先粉碎至50-100μm；吲达帕胺与其他辅料成分使用前均过筛分散后使用。

7.如权利要求5所述吲达帕胺片的制备方法，其特征在于：上述步骤1）中加入润滑剂的条件为搅拌速度3r/s，雾化压力0.2-0.4Mpa。