CN112999148A - 复方氨基酸组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种复方氨基酸组合物及其制备方法。复方氨基酸组合物，其为注射液，含有氨基酸、稳定剂和注射用水；其中，所述稳定剂由苹果酸和缓冲对组成；所述缓冲对由A剂和B剂组成，其中，所述A剂选自无水枸橼酸、枸橼酸、磷酸、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠或其水合物中的一种，所述B剂选自枸橼酸钠、枸橼酸钾、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠及其水合物中的一种。本发明提供的复方氨基酸组合物不含有亚硫酸盐类抗氧化剂，产品稳定性好，安全性高。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种稳定的复方氨基酸组合物及其制备 方法。
背景技术
复方氨基酸注射液是由多种氨基酸加辅料配制而成的灭菌水溶液，临床作为 氨基酸补充剂，可调节氮平衡，并促进机体蛋白合成和创伤的愈合。
由于氨基酸在溶液中很不稳定，极易被氧化而产生一系列复杂的对人体有害 的物质，为保证产品的稳定性，必须加入具有抗氧化作用的亚硫酸盐类等化合物， 如亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等。已批准上市销售的复方氨基酸注射液类药物中， 许多品种的质量标准均含有亚硫酸盐。
然而随着临床药学、药理学和医学的发展，人们开始认识到亚硫酸盐类物质 的毒副作用，临床上最常见的有关毒副反应是亚硫酸盐过敏，症状是皮疹、瘙痒、 支气管痉挛，喘鸣，呼吸困难，恶性喉部水肿，低血压，休克，甚至死亡。
CN1370524A公开了一种复方氨基酸注射液，该注射液中作为抗氧化剂的焦亚 硫酸盐含量为10-30mg/L。CN101120917A和CN101120918A公开了不含抗氧化剂的 复方氨基酸注射液，其生产过程完全依赖氮气除氧，控氧大生产可行性差。
因此有必要研究不含亚硫酸盐类抗氧化剂的新的复方氨基酸注射液。
发明内容
本发明提供一种复方氨基酸组合物，其为注射液，该组合物不含有亚硫酸盐 类抗氧化剂，产品稳定性好，安全性高。
一种复方氨基酸组合物，其为注射液，含有氨基酸、稳定剂和注射用水；其 中，所述稳定剂由苹果酸和缓冲对组成；所述缓冲对由A剂和B剂组成，其中，所 述A剂选自无水枸橼酸、枸橼酸、磷酸、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠或其水合物中的 一种，所述B剂选自枸橼酸钠、枸橼酸钾、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠及其水合物中 的一种。
本发明人研究发现，选用上述稳定剂可以在不添加亚硫酸盐类抗氧化剂的情 况下很好地保证复方氨基酸组合物(注射液)的稳定性，从而保持了产品的安全 性。苹果酸无毒无害，是一种内源性有机酸。苹果酸在本发明复方氨基酸组合物(注射液)中起到很好的抗氧化作用，能够有效避免氨基酸在水溶液中发生氧化 反应。进一步研究发现，苹果酸与上述缓冲对在避免氨基酸抗氧化方面具有协同 作用，在添加苹果酸的基础上再添加上述缓冲对能够增加复方氨基酸组合物(注 射液)的抗氧化能力，进而更好地提高产品的稳定性。
另外，苹果酸在本发明复方氨基酸组合物(注射液)中还起到pH调节剂的作 用。
在一些实施例中，苹果酸可选自L-苹果酸、D-苹果酸、DL-苹果酸。
在一些实施例中，苹果酸在所述复方氨基酸组合物中的含量为0.02％～0.1％，可选为0.025％～0.05％。此处含量是指质量体积百分含量，以g/100ml计。
在一些实施例中，所述缓冲对为枸橼酸盐缓冲对，即由枸橼酸和枸橼酸盐组 成，其中枸橼酸盐可选自枸橼酸钠、枸橼酸钾。研究发现，选用这种枸橼酸盐缓 冲对可以更好地够增加复方氨基酸组合物(注射液)的抗氧化能力，更好地提高 产品的稳定性。
在一些实施例中，枸橼酸在所述复方氨基酸组合物中的含量为0.005％～0.25％，可选为0.01％～0.1％。此处含量是指质量体积百分含量，以g/100ml计。
在一些实施例中，枸橼酸盐在所述复方氨基酸组合物中的含量为 0.005％～0.3％，可选为0.01％～0.12％。此处含量是指质量体积百分含量，以g/100ml 计。
在一些实施例中，所述复方氨基酸组合物的pH为6.0-7.5。
在一些实施例中，所述复方氨基酸组合物中的氨基酸可选自苯丙氨酸、赖氨 酸、苏氨酸、色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、精氨酸、组氨酸、甘氨酸、 丙氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、精氨酸、酪氨酸、胱氨酸、甲硫 氨酸、丙氨酸、门冬氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、门冬酰胺、鸟氨酸、牛磺酸中的 一种或几种的组合。所述复方氨基酸组合物中的氨基酸含量可根据需要进行调整。
在一些实施例中，所述复方氨基酸组合物中不含有亚硫酸盐类抗氧化剂，例 如亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等。
在一些实施例中，所述复方氨基酸组合物中除上述A剂和B剂之外，不含有其 他pH调节剂。
本发明还提供上述复方氨基酸组合物的制备方法，包括：
①配液：配液罐充氮气排空，称取注射用水(一般为处方量的70％-80％)， 向液面下充入氮气(至少20min)，开始投料(全程充氮)：水温约80±5℃时(注 射水未调节温度80℃)，开启搅拌，依次加入L-苹果酸、所述缓冲对，搅拌(约 10min左右)至全部溶解；控制药液温度80-30℃范围内，加入氨基酸，搅拌溶解； 定容；
②过滤：氮气保护下，将药液微滤(过0.45微米、0.22微米滤芯)；
③灌封：氮气保护下，将药液灌装至包材中；
④灭菌：121℃，12min或15min湿热灭菌，即得。
本发明复方氨基酸组合物通过加入苹果酸与缓冲对，协同发挥抗氧化作用以 及螯合作用，有效替代了传统亚硫酸盐抗氧剂，提高了组合物安全性；通过苹果 酸与缓冲对的协同作用既能起到缓冲作用，还提高了复合物的pH稳定性。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例中未注明 具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说 明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到 的常规产品。
实施例1
一种复方氨基酸注射液(17AA-III)，含有17种氨基酸，每1000ml处方如下：
本实施例还提供该复方氨基酸注射液的制备方法，具体包括：
①配液：配液罐充氮气排空，称取处方量70％的注射用水，向液面下充入氮气20min，开始投料(全程充氮)：水温约80℃时，开启搅拌，依次加入L-苹果酸、 枸橼酸、枸橼酸钠，搅拌10min全部溶解；控制药液温度80-30℃范围内，加入处方 中的氨基酸，搅拌溶解；定容。
②过滤：氮气保护下，将药液过0.45微米、0.22微米滤芯；
③灌封：氮气保护下，将药液灌装至适宜包材中；
④灭菌：121℃，15min湿热灭菌，即得。
实施例2
一种复方氨基酸注射液(18AA-IX)，含有18种氨基酸，每1000ml处方如下：
本实施例还提供该复方氨基酸注射液的制备方法，具体包括以下步骤；
①配液：配液罐充氮气排空，称取处方量70％的注射用水，向液面下充入氮气20min，开始投料(全程充氮)：水温约80℃时，开启搅拌，依次加入L-苹果酸、 枸橼酸、枸橼酸钾，搅拌10min全部溶解；控制药液温度80-30℃范围内，加入处方 中的氨基酸，搅拌溶解；定容。
②过滤：氮气保护下，将药液过0.45微米、0.22微米滤芯；
③灌封：氮气保护下，将药液灌装至适宜包材中；
④灭菌：121℃，15min湿热灭菌，即得。
实施例3
一种复方氨基酸注射液(19AA-I)含有19种氨基酸，每1000ml处方如下：
本实施例还提供该复方氨基酸注射液的制备方法，具体包括：
①配液：配液罐充氮气排空，称取处方量70％的注射用水，向液面下充入氮气20min，开始投料(全程充氮)：水温约80℃时，开启搅拌，依次加入L-苹果酸、 枸橼酸、枸橼酸钠，搅拌10min全部溶解；控制药液温度80-30℃范围内，加入处方 中的氨基酸，搅拌溶解；定容。
②过滤：氮气保护下，将药液过0.45微米、0.22微米滤芯；
③灌封：氮气保护下，将药液灌装至适宜包材中；
④灭菌：121℃，12min湿热灭菌，即得。
实施例4
一种复方氨基酸注射液(20AA)，含有20种氨基酸，每1000ml处方如下：
本实施例还提供该复方氨基酸注射液的制备方法，具体包括：
①配液：配液罐充氮气排空，称取处方量70％的注射用水，向液面下充入氮气20min，开始投料(全程充氮)：水温约80℃时，开启搅拌，依次加入L-苹果酸、 枸橼酸、枸橼酸钠，搅拌10min全部溶解；控制药液温度80-30℃范围内，加入处方 中的氨基酸，搅拌溶解；定容。
②过滤：氮气保护下，将药液过0.45微米、0.22微米滤芯；
③灌封：氮气保护下，将药液灌装至适宜包材中；
④灭菌：121℃，15min湿热灭菌，即得。
对比例1
本对比例提供一种复方氨基酸注射液(17AA-III)，其处方与实施例1的区别 仅在于，不含有L-苹果酸、枸橼酸和枸橼酸钠；本对比例采用亚硫酸氢钠为抗氧 剂，冰醋酸为pH调节剂；亚硫酸氢钠用量为0.025％(即0.25g/1000ml)，用冰醋酸 调节注射液pH值至6.5。
对比例2
本对比例提供一种复方氨基酸注射液(18AA-IX)，其处方与实施例2的区别 仅在于，不含有L-苹果酸、枸橼酸和枸橼酸钾；本对比例采用亚硫酸氢钠为抗氧 剂，冰醋酸为pH调节剂；亚硫酸氢钠用量为0.025％(即0.25g/1000ml)，用冰醋酸 调节注射液pH值至6.5。
对比例3
本对比例提供一种复方氨基酸注射液(19AA-I)，其处方与实施例3的区别仅 在于，不含有L-苹果酸、枸橼酸和枸橼酸钠；本对比例采用焦亚硫酸钠为抗氧剂， 冰醋酸为pH调节剂；焦亚硫酸钠用量为0.05％(即0.5g/1000ml)，用冰醋酸调节注 射液pH值至6.8。
对比例4
本对比例提供一种复方氨基酸注射液(20AA)，其处方与实施例4的区别仅 在于，不含有L-苹果酸、枸橼酸和枸橼酸钠；本对比例采用亚硫酸氢钠为抗氧剂， 冰醋酸为pH调节剂；亚硫酸氢钠用量0.025％(即0.25g/1000ml)，用冰醋酸调节注 射液pH值至7.0。
对比例5
与实施例2的区别仅在于：处方中不含有L-苹果酸，通过调整枸橼酸的用量使 复方氨基酸注射液的pH为6.5。
对比例6
与实施例2的区别仅在于：处方中不含有枸橼酸，通过调整的L-苹果酸用量使 复方氨基酸注射液的pH为6.5。
对比例7
与实施例2的区别仅在于：处方中不含有枸橼酸钠，通过调整的L-苹果酸用量 使复方氨基酸注射液的pH为6.5。
对比例8
参照CN101933922A的实施例3的处方及制备工艺制备复方氨基酸注射液。
实验例1
以下复方氨基酸注射液药物组合物中各组份含量采用氨基酸分析仪和高效液 相色谱仪进行分离测定。另取相应的氨基酸对照品，制成相应浓度的对照品溶液， 同法测定，按外标法以峰面积计算各氨基酸的含量，各氨基酸含量以标示量％表示。
稳定性考察，取实施例1-4和对比例1-8的样品置于温度40℃±2℃条件下放置，在放置0、6个月取样分析，测定并计算放置后样品中各种氨基酸含量，结果见表 1～表4。
表1实施例1-4和对比例1-4各种氨基酸含量0月结果
表2实施例1-4和对比例1-4各种氨基酸含量加速6月结果
上述结果表明，本发明样品在加速6个月内，半胱氨酸含量有所下降，对比例 与实施例下降趋势一致，其他各氨基酸含量无明显变化。
表3实施例2和对比例5-8各种氨基酸含量0月结果
| 含量％ | 实施例2 | 对比例5 | 对比例6 | 对比例7 | 对比例8 |
| 异亮氨酸 | 101.8 | 100.3 | 99.3 | 100.4 | 101.2 |
| 亮氨酸 | 101.8 | 99.7 | 100.2 | 101.5 | 100.4 |
| 赖氨酸 | 99.6 | 99.9 | 99.9 | 101.0 | 101.3 |
| 甲硫氨酸 | 99.7 | 101.0 | 100.6 | 99.0 | 101.0 |
| 苯丙氨酸 | 99.0 | 100.4 | 100.6 | 98.0 | 98.5 |
| 苏氨酸 | 101.9 | 101.3 | 99.0 | 98.9 | 98.3 |
| 色氨酸 | 98.7 | 98.9 | 101.6 | 99.5 | 100.3 |
| 缬氨酸 | 100.1 | 100.5 | 99.7 | 99.9 | 100.2 |
| 丙氨酸 | 101.5 | 101.2 | 98.9 | 101.2 | 99.2 |
| 精氨酸 | 98.9 | 101.5 | 98.6 | 99.0 | 100.0 |
| 门冬氨酸 | 99.8 | 100.7 | 99.9 | 98.9 | 98.8 |
| 谷氨酸 | 100.2 | 99.8 | 100.6 | 101.1 | 99.9 |
| 组氨酸 | 98.7 | 100.0 | 101.3 | 101.4 | 98.9 |
| 脯氨酸 | 100.4 | 100.7 | 101.2 | 98.2 | 101.2 |
| 丝氨酸 | 100.2 | 100.2 | 98.8 | 98.9 | 100.8 |
| 酪氨酸 | 100.9 | 99.6 | 99.1 | 99.5 | 98.7 |
| 甘氨酸 | 100.8 | 100.4 | 100.8 | 98.3 | 100.3 |
| 半胱氨酸 | 90.6 | 75.2 | 82.5 | 79.2 | 65.4 |
表4实施例2和对比例5-8各种氨基酸含量加速6月结果
实验结果表明：实施例2采用苹果酸和枸橼酸、枸橼酸盐组合物与对比例5、6、 7、8中除半胱氨酸外，其他各氨基酸含量无明显变化，但半胱氨酸的含量变化更 小，稳定性更好。
实验例2
参照《中国药典》2020年版二部复方氨基酸注射液项下检测样品的外观性状， 透光率和pH值。稳定性考察，取实施例1-4和对比例1-8的样品置于温度40℃±2℃ 条件下放置，在放置0、6个月取样分析，检测样品的外观性状，透光率和pH值， 结果见表5～表6。
表5实施例1-4和对比例1-8外观性状、透光率和pH值0月结果
表6实施例1-4和对比例1-8外观性状、透光率和pH值加速6月结果
实验结果表明：实施例1-4采用苹果酸和枸橼酸、枸橼酸盐组合物的性状、pH 值和透光率经加速实验全部合格，与对比例1-8例相比，稳定性更好。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述， 但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显 而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于 本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种复方氨基酸组合物，其为注射液，含有氨基酸、稳定剂和注射用水；其中，所述稳定剂由苹果酸和缓冲对组成；所述缓冲对由A剂和B剂组成，其中，所述A剂选自无水枸橼酸、枸橼酸、磷酸、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠或其水合物中的一种，所述B剂选自枸橼酸钠、枸橼酸钾、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠及其水合物中的一种。
2.根据权利要求1所述的复方氨基酸组合物，其中，苹果酸在所述复方氨基酸组合物中的含量为0.02％～0.1％。
3.根据权利要求1所述的复方氨基酸组合物，其中，苹果酸在所述复方氨基酸组合物中的含量为0.025％～0.05％。
4.根据权利要求1-3任一项所述的复方氨基酸组合物，其中，所述缓冲对由枸橼酸和枸橼酸盐组成。
5.根据权利要求4所述的复方氨基酸组合物，其中，所述枸橼酸盐选自枸橼酸钠、枸橼酸钾。
6.根据权利要求4或5所述的复方氨基酸组合物，其中，枸橼酸在所述复方氨基酸组合物中的含量为0.005％～0.25％，可选为0.01％～0.1％；和/或，
所述枸橼酸盐在所述复方氨基酸组合物中的含量为0.005％～0.3％，可选为0.01％～0.12％。
7.根据权利要求1-6任一项所述的复方氨基酸组合物，其中，所述复方氨基酸组合物的pH为6.0-7.5。
8.根据权利要求1-7任一项所述的复方氨基酸组合物，其中，所述氨基酸选自苯丙氨酸、赖氨酸、苏氨酸、色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、精氨酸、组氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、精氨酸、酪氨酸、胱氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸、门冬氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、门冬酰胺、鸟氨酸、牛磺酸中的一种或几种的组合。
9.根据权利要求1-8任一项所述的复方氨基酸组合物，其中，所述复方氨基酸组合物中不含有亚硫酸盐类抗氧化剂。
10.权利要求1-9任一项所述复方氨基酸组合物的制备方法，包括：
①配液：配液罐充氮气排空，称取注射用水，向液面下充入氮气，开始投料：水温80±5℃时，开启搅拌，依次加入L-苹果酸、所述缓冲对，搅拌至全部溶解；控制药液温度80-30℃范围内，加入氨基酸，搅拌溶解；定容；
②过滤：氮气保护下，将药液微滤；
③灌封：氮气保护下，将药液灌装至包材中；
④灭菌。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116251058A (zh) * | 2022-12-29 | 2023-06-13 | 武汉久安药物研究院有限公司 | 不含抗氧剂的复方氨基酸组合物的制备方法 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103784438A (zh) * | 2014-03-05 | 2014-05-14 | 湖北一半天制药有限公司 | 一种复方氨基酸注射液15-hbc组合物及其制备方法 |
| CN103800323A (zh) * | 2014-03-05 | 2014-05-21 | 湖北一半天制药有限公司 | 一种复方氨基酸注射液18aa-v组合物及其制备方法 |
| CN104055766A (zh) * | 2014-05-21 | 2014-09-24 | 刘力 | 复方氨基酸注射液18aa的药物组合物和用途 |
| US20150335627A1 (en) * | 2012-08-01 | 2015-11-26 | Maoxing Yue | Pharmaceutical composition for promoting nerve injury restoration and application thereof |
| CN105982914A (zh) * | 2015-01-30 | 2016-10-05 | 刘力 | 复方氨基酸注射液18aa-i的新药物组合物和用途 |
| CN107308150A (zh) * | 2017-06-30 | 2017-11-03 | 华仁药业股份有限公司 | 一种含多电解质复方氨基酸注射液及其制备方法 |
| CN109381460A (zh) * | 2017-08-09 | 2019-02-26 | 湖北半天制药有限公司 | 一种含18种氨基酸的药物组合物及其制备方法 |
-
2021
- 2021-02-26 CN CN202110219955.6A patent/CN112999148A/zh active Pending
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20150335627A1 (en) * | 2012-08-01 | 2015-11-26 | Maoxing Yue | Pharmaceutical composition for promoting nerve injury restoration and application thereof |
| CN103784438A (zh) * | 2014-03-05 | 2014-05-14 | 湖北一半天制药有限公司 | 一种复方氨基酸注射液15-hbc组合物及其制备方法 |
| CN103800323A (zh) * | 2014-03-05 | 2014-05-21 | 湖北一半天制药有限公司 | 一种复方氨基酸注射液18aa-v组合物及其制备方法 |
| CN104055766A (zh) * | 2014-05-21 | 2014-09-24 | 刘力 | 复方氨基酸注射液18aa的药物组合物和用途 |
| CN105982914A (zh) * | 2015-01-30 | 2016-10-05 | 刘力 | 复方氨基酸注射液18aa-i的新药物组合物和用途 |
| CN107308150A (zh) * | 2017-06-30 | 2017-11-03 | 华仁药业股份有限公司 | 一种含多电解质复方氨基酸注射液及其制备方法 |
| CN109381460A (zh) * | 2017-08-09 | 2019-02-26 | 湖北半天制药有限公司 | 一种含18种氨基酸的药物组合物及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 余传隆等: "《中国临床药物大辞典 化学药卷（下卷）》", 31 August 2018, 中国医药科技出版社 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116251058A (zh) * | 2022-12-29 | 2023-06-13 | 武汉久安药物研究院有限公司 | 不含抗氧剂的复方氨基酸组合物的制备方法 |
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