CN112979560B - 一种制备尿嘧啶的方法 - Google Patents
一种制备尿嘧啶的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112979560B CN112979560B CN202110269650.6A CN202110269650A CN112979560B CN 112979560 B CN112979560 B CN 112979560B CN 202110269650 A CN202110269650 A CN 202110269650A CN 112979560 B CN112979560 B CN 112979560B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- uracil
- urea
- reaction
- ester condensation
- condensation salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种制备高收率、高纯度的尿嘧啶的方法。所述方法包括以下步骤：(1)在反应容器中加入有机溶剂和醇钠，混合均匀；(2)在步骤(1)的体系中加入尿素和酯缩合盐，反应；(3)反应结束后，分离提纯，即得尿嘧啶。本发明采用双加料工艺，在反应釜中先加入惰性溶剂和醇钠，再分批逐步或连续加入酯缩合盐和尿素进行反应，大幅提升了产物尿嘧啶的收率和纯度。本发明提供的制备方法不仅操作简单、原料易得、环境友好，而且能够明显提高产物尿嘧啶的收率和纯度，使尿嘧啶的收率高达90.20％～96.1％，纯度高达99.92％～99.98％。本发明制备尿嘧啶的方法适合工业化生产，应用前景广阔。
Description
技术领域
本发明属于材料加工领域，具体涉及一种制备高收率、高纯度的尿嘧啶的方法。
背景技术
尿嘧啶是精细化工、农药和医药的重要中间体，特别在医药领域，主要用于合成抗艾滋病药物及抗乙肝药物尿苷、氟尿嘧啶、碘苷、氟铁龙等，应用非常广泛。近二十年来嘧啶类核苷抗病毒药物发展迅速，以尿嘧啶为中间体的具有一定抗病毒活性的化合物数以万计，目前用于临床的药物有26个。随着医药工业的发展，尿嘧啶的需求量会越来越大。
目前工业上现用的制备尿嘧啶的方法是以苹果酸为原料，发烟硫酸做氧化剂，和尿素反应，得到尿嘧啶。但是这种方法环境污染大，收率低。
申请号为201611249106.0的中国专利申请公开了一种合成尿嘧啶的方法，其先以木炭和二氧化碳为原料，通过一锅反应后，得到混合气体，不经分离，直接和乙酸乙酯在碱的作用下反应，得到羟基丙烯酸乙酯盐；然后将羟基丙烯酸乙酯盐与溶剂加热搅拌形成悬浮液后，再加入尿素，反应得到尿嘧啶，反应路线如下：
该专利申请报道的合成尿嘧啶的方法避免了使用价格昂贵且有毒有害的试剂，避免了危险性和腐蚀性的操作步骤。但是，利用该方法制得的尿嘧啶的收率仅为83％～88％，纯度仅为94％～96％，还有待进一步的提高。
因此，需要开发出一种不仅操作简单、原料易得、环境友好，而且能够制备出更高收率和纯度的尿嘧啶的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备高收率、高纯度的尿嘧啶的方法。
本发明提供了一种制备尿嘧啶的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)在反应容器中加入有机溶剂和醇钠，混合均匀；
(2)在步骤(1)的体系中加入尿素和酯缩合盐，反应；所述酯缩合盐的结构为
M为金属离子，n为0～3的整数；
(3)反应结束后，分离提纯，即得尿嘧啶。
进一步地，步骤(1)中，所述有机溶剂为惰性有机溶剂，优选为甲苯、石油醚、环己烷中的一种或多种；
所述醇钠为甲醇钠；
所述醇钠与有机溶剂的质量体积比为1：(15～25)g/mL；
所述醇钠、尿素和酯缩合盐的摩尔比为1.0：(0.8～1.5)：(0.8～1.5)；
所述酯缩合盐为
进一步地，步骤(1)中，所述有机溶剂为环己烷；
所述醇钠与有机溶剂的质量体积比为1：19g/mL；
所述醇钠、尿素和酯缩合盐的摩尔比为1.0：1.1：1.0；
所述酯缩合盐为
进一步地，步骤(2)中，所述加入尿素和酯缩合盐的方式为连续加料、分批加料或一次性加料。
进一步地，所述连续加料时间为0.5～2.0小时；
所述分批加料的方式为：将尿素和酯缩合盐均分成2～20份，每隔 5～25min向反应容器中加入一份尿素和一份酯缩合盐。
进一步地，所述连续加料时间为1.0小时；
所述分批加料的方式为：将尿素和酯缩合盐均分成6～12份，每隔 8～20min向反应容器中加入一份尿素和一份酯缩合盐。
进一步地，步骤(2)中，在步骤(1)的体系中加入尿素和酯缩合盐之前，体系温度为50～60℃；
步骤(2)中，所述反应的温度为60～105℃，时间为3～7小时。
进一步地，步骤(2)中，在步骤(1)的体系中加入尿素和酯缩合盐之前，体系温度为60℃；
步骤(2)中，所述反应的温度为60～80℃，优选为70℃，时间为5小时。
进一步地，步骤(3)中，所述分离提纯的方法为：在步骤(2)的体系中加入水，分相，取水相酸化后析晶，过滤，保留固体。
进一步地，步骤(3)中，所述酸化后的pH为1.0～3.0；所述析晶温度为5～15℃，时间为1～3h。
进一步地，所述酸化后的pH为2.5；所述析晶温度为12℃，时间为2h。
“室温”指25±2℃。
实验结果表明，与现有技术(申请号为201611249106.0的中国专利申请) 报道的合成尿嘧啶的方法相比，本发明采用双加料工艺，在反应釜中先加入惰性溶剂和醇钠，再分批逐步或连续加入酯缩合盐和尿素进行反应，大幅提升了产物尿嘧啶的收率和纯度。特别是采用环己烷作为惰性溶剂时，所得尿嘧啶的收率高达96.1％，纯度高达99.98％。
本发明提供的制备方法不仅操作简单、原料易得、环境友好，而且能够明显提高产物尿嘧啶的收率和纯度，使尿嘧啶的收率高达90.20％～96.1％，纯度高达99.92％～99.98％。本发明制备尿嘧啶的方法适合工业化生产，应用前景广阔。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明制备尿嘧啶的工艺流程示意图，其中，中间体2为3-氧代丙酸乙酯钠盐或3-氧代丙酸甲酯钠盐。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，均可通过购买市售产品所得。
3-氧代丙酸乙酯钠盐的结构如下所示，是购买市售产品所得：
3-氧代丙酸甲酯钠盐的结构如下所示，是购买市售产品所得：
实施例1：本发明制备尿嘧啶的方法
将350ml甲苯和18.23g甲醇钠(337.5mmol)投入反应瓶，搅拌升温至 60℃；然后将22.3g尿素(371.2mmol)和44.60g 3-氧代丙酸乙酯钠盐(337.5mmol)均分为6份，每隔8min向反应瓶中投入一份尿素和一份3- 氧代丙酸乙酯钠盐，全部加完后在90℃继续反应5h，降至室温，加300ml 水搅拌溶解后分相，取水相加盐酸酸化至体系pH为2，冷却至10℃析晶2小时，过滤、干燥得到白色固体产品尿嘧啶34.12g，收率90.2％，HPLC纯度99.98％。
实施例2：本发明制备尿嘧啶的方法
将350ml石油醚和18.23g甲醇钠(337.5mmol)投入反应瓶，搅拌升温至60℃；然后将22.3g尿素(371.2mmol)和44.60g 3-氧代丙酸乙酯钠盐 (337.5mmol)均分为10份，每隔15min向反应瓶中投入一份尿素和一份钠盐，全部加完后在65℃继续反应5h，降至室温，加300ml水搅拌溶解后分相，取水相加盐酸酸化至体系pH为1.5，冷却至8℃析晶2小时，过滤、干燥得到白色固体产品尿嘧啶35.7g，收率94.3％，HPLC纯度99.96％。
实施例3：本发明制备尿嘧啶的方法
将350ml环己烷和18.23g甲醇钠(337.5mmol)投入反应瓶，搅拌升温至60℃；然后将22.3g尿素(371.2mmol)和41.87g 3-氧代丙酸甲酯钠盐 (337.5mmol)均分为12份，每隔20min向反应瓶中投入一份尿素和一份钠盐，全部加完后在70℃继续反应5h，降至室温，加300ml水搅拌溶解后分相，取水相加盐酸酸化至体系pH为2.5，冷却至12℃析晶2小时，过滤、干燥得到白色固体产品尿嘧啶36.36g，收率96.1％，HPLC纯度99.98％。
实施例4：本发明制备尿嘧啶的方法
将350ml甲苯和18.23g甲醇钠(337.5mmol)投入反应瓶，搅拌升温至 60℃；然后将22.3g尿素(371.2mmol)和41.87g 3-氧代丙酸甲酯钠盐 (337.5mmol)连续加料到反应瓶中，总加料时间为1h，全部加完后在90℃继续反应5h，降至室温，加300ml水搅拌溶解后分相，取水相加盐酸酸化至体系pH为2，冷却至10℃析晶2小时，过滤、干燥得到白色固体产品尿嘧啶35.4g，收率93.5％，HPLC纯度99.92％。
综上，本发明提供了一种高收率、高纯度的制备尿嘧啶的方法。实验结果表明，本发明采用双加料工艺，在反应釜中先加入惰性溶剂和醇钠，再分批逐步或连续加入酯缩合盐和尿素进行反应，大幅提升了产物尿嘧啶的收率和纯度。本发明提供的制备方法不仅操作简单、原料易得、环境友好，而且能够明显提高产物尿嘧啶的收率和纯度，使尿嘧啶的收率高达 90.20％～96.1％，纯度高达99.92％～99.98％。本发明制备尿嘧啶的方法适合工业化生产，应用前景广阔。
Claims (7)
1.一种制备尿嘧啶的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
(1)在反应容器中加入有机溶剂和醇钠，混合均匀；所述有机溶剂为甲苯、石油醚、环己烷中的一种或多种；
(2)在步骤(1)的体系中加入尿素和酯缩合盐，反应；所述酯缩合盐的结构为
M为金属离子，n为0～3的整数；在步骤(1)的体系中加入尿素和酯缩合盐之前，体系温度为50～60℃；所述反应的温度为60～105℃，时间为3～7小时；
(3)反应结束后，分离提纯，即得尿嘧啶；所述分离提纯的方法为：在步骤(2)的体系中加入水，分相，取水相酸化后析晶，过滤，保留固体；所述酸化后的pH为1.0～3.0；所述析晶温度为5～15℃，时间为1～3h。
2.根据权利要求1所述制备尿嘧啶的方法，其特征在于：所述醇钠为甲醇钠；
所述醇钠与有机溶剂的质量体积比为1：(15～25)g/mL；
所述醇钠、尿素和酯缩合盐的摩尔比为1.0：(0.8～1.5)：(0.8～1.5)；
所述酯缩合盐为
3.根据权利要求2所述制备尿嘧啶的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述有机溶剂为环己烷；
所述醇钠与有机溶剂的质量体积比为1：19g/mL；
所述醇钠、尿素和酯缩合盐的摩尔比为1.0：1.1：1.0；
所述酯缩合盐为
4.根据权利要求1～3任一项所述制备尿嘧啶的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述加入尿素和酯缩合盐的方式为连续加料、分批加料或一次性加料。
5.根据权利要求4所述制备尿嘧啶的方法，其特征在于：所述连续加料时间为0.5～2.0小时；
所述分批加料的方式为：将尿素和酯缩合盐均分成2～20份，每隔5～25min向反应容器中加入一份尿素和一份酯缩合盐。
6.根据权利要求5所述制备尿嘧啶的方法，其特征在于：所述连续加料时间为1.0小时；
所述分批加料的方式为：将尿素和酯缩合盐均分成6～12份，每隔8～20min向反应容器中加入一份尿素和一份酯缩合盐。
7.根据权利要求1所述制备尿嘧啶的方法，其特征在于：步骤(2)中，在步骤(1)的体系中加入尿素和酯缩合盐之前，体系温度为60℃；
步骤(2)中，所述反应的温度为60～80℃，时间为5小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110269650.6A CN112979560B (zh) | 2021-03-12 | 2021-03-12 | 一种制备尿嘧啶的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110269650.6A CN112979560B (zh) | 2021-03-12 | 2021-03-12 | 一种制备尿嘧啶的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112979560A CN112979560A (zh) | 2021-06-18 |
| CN112979560B true CN112979560B (zh) | 2023-03-24 |
Family
ID=76335105
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110269650.6A Active CN112979560B (zh) | 2021-03-12 | 2021-03-12 | 一种制备尿嘧啶的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112979560B (zh) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3130455A1 (de) * | 1981-07-23 | 1983-02-10 | Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf | Verfahren zur herstellung von 2,4-dihydroxypyrimidin (uracil) |
| DE3342419A1 (de) * | 1983-11-24 | 1985-06-05 | Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf | Verfahren zur herstellung von uracil |
| CN106674135B (zh) * | 2016-12-29 | 2019-03-15 | 新乡制药股份有限公司 | 一种合成尿嘧啶的方法 |
| CN110437160B (zh) * | 2019-09-17 | 2021-03-26 | 郑州原理生物科技有限公司 | 一种尿嘧啶的制备方法 |
| CN112159359A (zh) * | 2020-10-27 | 2021-01-01 | 新乡瑞诚科技股份有限公司 | 一种尿嘧啶的绿色制备方法 |
-
2021
- 2021-03-12 CN CN202110269650.6A patent/CN112979560B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112979560A (zh) | 2021-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH07115849B2 (ja) | 遊離ヒドロキシルアミン水溶液の製造方法 | |
| CN112979560B (zh) | 一种制备尿嘧啶的方法 | |
| CN108047187B (zh) | 一种氧杂蒽酮的制备方法 | |
| CN108912002A (zh) | 氨甲苯酸的制备方法 | |
| CN101709050B (zh) | 合成2,5-二氯吡啶的方法 | |
| CN108530301B (zh) | 一种2,4,6-三氟苄胺的合成方法 | |
| CN116239496A (zh) | 一种连续化制备七氟异丁腈的方法 | |
| CN107935870A (zh) | 一种2‑甲氨基‑5‑氯二苯甲酮的合成方法 | |
| CN115232103A (zh) | 一种环状硫酸酯的制备方法 | |
| CN113754602B (zh) | 一种5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-酮的合成方法 | |
| CN111454217A (zh) | 阿普替尼中间体的制备方法 | |
| CN111471027A (zh) | 一种利巴韦林中间体的合成工艺及中间体 | |
| CN115260192B (zh) | 一种含氮稠环类化合物及其合成方法 | |
| CN104230690A (zh) | 一种固体催化高效制备9-芴酮的方法 | |
| WO2012100555A1 (en) | A method for the preparation of lower aluminum alkoxide by gas-solid phase reaction | |
| CN110950919B (zh) | 一种索非布韦的合成方法 | |
| CN113861093B (zh) | 一种多取代γ-丁内酰胺的合成方法 | |
| CN114957202B (zh) | Dl-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐的制备方法 | |
| CN117924403B (zh) | 一种甘珀酸钠的制备方法 | |
| CN109912454B (zh) | 3-乙氧基丙烯腈和3,3-二乙氧基丙腈混合物的合成方法 | |
| JP7572556B2 (ja) | 優れた溶解度を有する触媒を用いた異種の線状カーボネートを製造する方法 | |
| CN107353217A (zh) | 一种邻氨基苯甲酸酯及酰胺类化合物的制备方法 | |
| CN110028379B (zh) | 一种4,4’-二氯甲基联苯的制备方法 | |
| CN110183355B (zh) | 一种高纯度邻氯扁桃腈的精制方法 | |
| CN105859548A (zh) | 一种催化合成1,4-环己烷二甲酸的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |