CN111454217A

CN111454217A - 阿普替尼中间体的制备方法

Info

Publication number: CN111454217A
Application number: CN202010431254.4A
Authority: CN
Inventors: 许学农
Original assignee: Suzhou Miracpharma Technology Co Ltd
Current assignee: Suzhou Miracpharma Technology Co Ltd
Priority date: 2020-05-20
Filing date: 2020-05-20
Publication date: 2020-07-28

Abstract

本发明揭示了一种阿普替尼(Avapritinib)中间体(S)‑1‑(4‑氟苯基)‑1‑[2‑(哌嗪‑1‑基)嘧啶‑5‑基]乙胺的制备方法，其步骤包括：以4‑氟苯乙酮为起始原料，依次经过亚胺化反应、有机金属催化下的加成反应和水解反应生成目标化合物(S)‑1‑(4‑氟苯基)‑1‑[2‑(哌嗪‑1‑基)嘧啶‑5‑基]乙胺。该制备方法工艺简洁，条件温和，安全环保，为阿普替尼的工业化生产提供了一条新的途径。

Description

阿普替尼中间体的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种抗肿瘤药阿普替尼中间体的制备方法。

背景技术

阿普替尼(Avapritinib)是由Blueprint Medicines开发的一种用于治疗胃肠道间质瘤和系统性肥大细胞增生症的药品。该药曾于2016年1月、2016年10月和2017年6月先后被美国FDA 授予孤儿药、快速通道和突破性疗法资格认定，并于2020年1月获得美国食品药品管理局(FDA) 批准在美国上市，用于治疗PDGFRA外显子18突变，包括PDGFRA D842V突变的不可切除或转移性胃肠道间质瘤成人患者。商品名为Ayvakit。阿普替尼是第一种被批准用于治疗基因组明确GIST患者的精准疗法。因该药物在我国还未正式上市，还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“阿普替尼”。

阿普替尼的化学名为：(S)-1-(4-氟苯基)-1-[2-[4-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三嗪-4-基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]乙胺。

国际专利WO2015057873A1、WO2015058129A1和中国专利CN109400610A均报道了阿普替尼及其类似物的合成方法。目前的合成思路均是根据目标分子的结构组成，首先分别制备两个合成“砌块”，即中间体A和B，再经过卤代反应得到阿普替尼。其合成路线为：

从阿普替尼的结构式可以看出，该化合物包含一个S构型的手性中心，如何引入或形成该手性中心，是该化合物制备的核心技术之一。显然，该手性的形成不外乎两个不同的时机，一种是在中间体A制备时引入手性中心，另一种则是在目标化合物生成时引入手性中心。现有文献如国际专利WO2015057873A1、WO2015058129A1和中国专利CN109400610A等报道表明：无论在中间体A或是在目标产物形成时引入手性，其引入方式均是以酮羰基为底物，首先形成手性亚磺酰亚胺，并在通过手性亚砜的手性诱导效应，立体选择性地与甲基格氏试剂进行碳氮双键加成，形成所需的S构型，完成目标产物阿普替尼制备。

由此可以看出，实现高转化率和高手性纯度是阿普替尼制备过程的重要技术环节。如何将现代合成的最新技术，结合目标产物的立体化学结构特征，寻找新的可替代的手性引入机制，形成一条经济、环保、绿色和可替代的工艺路线，对于丰富阿普替尼的制备技术和该原料药的经济技术发展至关重要。

发明内容

本发明的目的在于采用手性合成技术的发展成果，按照绿色化学的合成理念，提供一种改进的阿普替尼(Avapritinib)手性中间体(S)-1-(4-氟苯基)-1-[2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]乙胺(I)制备方法，可为阿普替尼的制备提供一条新的合成途径。该制备方法简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产，并能促进该原料药的经济技术的发展。

为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种阿普替尼中间体(S)-1-(4-氟苯基)-1-[2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]乙胺(I)的制备方法，

该方法包括如下步骤：4-氟苯乙酮(II)与对甲苯磺酰胺在催化剂作用下发生亚胺化反应生成N-对甲苯磺酰基-4-氟苯乙酮亚胺(III)；所述N-对甲苯磺酰基-4-氟苯乙酮亚胺(III)与2-(1-哌嗪基)嘧啶-5-三氟硼酸钾(IV)在有机金属催化剂和助催化剂的作用下发生加成反应生成(S)-N-对甲苯磺酰基-1-(4-氟苯基)-1-[2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]乙胺(V)，所述(S)-N-对甲苯磺酰基-1-(4-氟苯基)-1-[2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]乙胺(V)经水解反应生成阿普替尼中间体(S)-1-(4-氟苯基)-1-[2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]乙胺(I)。

反应路线示意如下：

此外，本发明还提供如下附属技术方案：

所述亚胺化反应的原料4-氟苯乙酮(II)与对甲苯磺酰胺的投料摩尔比为1:1～1:2，优选1:1.5。

所述亚胺化反应的催化剂为对甲苯磺酸。

所说亚胺化反应的催化剂对甲苯磺酸与原料4-氟苯乙酮(II)的投料摩尔百分比为5～15％，优选10％。

所述亚胺化反应的溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氧六环、苯或甲苯，优选甲苯。

所述亚胺化反应的温度为50～150℃，优选110℃。

所述加成反应原料N-对甲苯磺酰基-4-氟苯乙酮亚胺(III)与2-(1-哌嗪基)嘧啶-5-三氟硼酸钾 (IV)的投料摩尔比为1:2～1:4，优选1:3。

所述加成反应的有机金属催化剂为双[(2,3,5,6-η)-(1R,4R)-2,5-2,5-二(4-三氟甲基苯基)双环 [2.2.2]辛烷-2-二烯]二-μ-氯化铑络合物。

所述加成反应中的有机金属催化剂双[(2,3,5,6-η)-(1R,4R)-2,5-2,5-二(4-三氟甲基苯基)双环 [2.2.2]辛烷-2-二烯]二-μ-氯化铑络合物与原料N-对甲苯磺酰基-4-氟苯乙酮亚胺(III)的投料摩尔百分比为1～10％，优选5％。

所述加成反应的助催化剂为甲醇。

所述加成反应助催化剂甲醇与原料N-对甲苯磺酰基-4-氟苯乙酮亚胺(III)的投料摩尔比为 2:1～4:1，优选3:1。

所述加成反应的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、乙腈或二氧六环，优选二氧六环。

所述加成反应的温度为50～100℃，优选80℃。

所述水解反应为碱性水解，所选碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，优选碳酸钾。

所述水解反应所用碱与原料(S)-N-对甲苯磺酰基-1-(4-氟苯基)-1-[2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基] 乙胺(V)的投料摩尔比为3:1～7:1，优选5:1。

所述水解反应的催化剂为苯酚或苯硫醇，优选苯硫醇。

所述水解反应催化剂与原料(S)-N-对甲苯磺酰基-1-(4-氟苯基)-1-[2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基] 乙胺(V)的投料摩尔比为1:1～3:1，优选2:1。

所述水解反应的溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺，优选N,N-二甲基甲酰胺。

所述水解反应的温度为0～60℃，优选30℃。

有益效果

本发明所涉及的阿普替尼中间体的制备方法，通过常见原料4-氟苯乙酮，依次经过常见单元反应如亚胺化反应、加成反应和水解脱保护反应等，使其制备过程更加简洁，条件温和且安全环保。尤其是通过新型催化剂的应用，为手性的获得提供了又一合理和实用的途径，适合工业化生产。

具体实施方式

以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。其中所涉及的起始原料4-氟苯乙酮(II)的合成方法，可参见Green Chemistry，21(22)，6187-6193；2019 的报道。加成试剂2-(1-哌嗪基)嘧啶-5-三氟化硼钾盐(IV)的制备参见Journalof Medicinal Chemistry，35(24)，4516-25；1992、Synthesis,46(19),2579-2584；2014和European Journal of Organic Chemistry,(33),6393-6403；2010对相同或相似化合物的制备方法。有机金属催化剂双 [(2,3,5,6-η)-(1R,4R)-2,5-2,5-二(4-三氟甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-2-二烯]二-μ-氯化铑络合物的制备可参见文献Journal of the AmericanChemical Society,132(38),13168-13169；2010对相同化合物的制备方法。

实施例一：

于反应瓶中加入4-氟苯乙酮(II)(2.76g,20mmol)、对甲苯磺酰胺(8.73g，30mmol)、对甲苯磺酸(0.34g,2mmol)和甲苯100mL。搅拌下，升温至110℃，回流脱水反应24小时。减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，依次用纯水和盐水洗涤，干燥，减压蒸馏回收溶剂，所得油状物用乙酸乙酯和正己烷重结晶得类白色固体N-对甲苯磺酰基-4-氟苯乙酮亚胺(III)3.8g，收率为65.3％，EI-MS m/z:292[M+H]⁺。

实施例二：

氮气保护下，于三口瓶中加入N-对甲苯磺酰基-4-氟苯乙酮亚胺(III)(2.91g，10mmol)、2-(1- 哌嗪基)嘧啶-5-三氟硼酸钾(IV)(8.1g，30mmol)、有机金属催化剂双[(2,3,5,6-η)-(1R,4R)-2,5-2,5- 二(4-三氟甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-2-二烯]二-μ-氯化铑络合物(0.28g，0.5mmol)、助催化剂甲醇(0.96g，30mmol)和二氧六环100mL。升温至80℃，反应24小时。冷气至室温，过滤除去固体。减压浓缩至三分之一体积，用稀盐酸调节pH值至中性。升温至60℃，继续搅拌1小时。冷却，加入乙酸乙酯萃取3次。分出有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏回收溶剂，残余物用乙酸乙酯重结晶得浅黄色固体(S)-N-对甲苯磺酰基-1-(4-氟苯基)-1-[2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5- 基]乙胺(V)3.27g，收率为71.9％，EI-MS m/z:456[M+H]⁺。

实施例三：

于反应瓶中加入(S)-N-对甲苯磺酰基-1-(4-氟苯基)-1-[2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]乙胺(V) (2.28g,5mmol)、苯硫醇(1.1g，10mmol)、碳酸钾(3.45g，25mmol)和N,N-二甲基甲酰胺40mL， 30℃下搅拌反应6小时。加入10％盐酸40mL，室温搅拌30分钟。静置，分出水相，用乙醚萃取一次。水相用50％氢氧化钠调节pH＝4～5。用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏回收溶剂，所得残余物用乙酸乙酯重结晶得类白色固体(S)-1-(4-氟苯基)-1-[2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]乙胺(I)1.16g，收率为77.1％，EI-MS m/z:302[M+H]⁺。

实施例四：

于反应瓶中加入实施例三所得目标化合物(S)-1-(4-氟苯基)-1-[2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]乙胺 (I)(0.6g,2mmol)、4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(0.47g，2mmol)、N,N- 二异丙基乙胺(0.76g，6mmol)和二氧六环10mL，30℃下搅拌反应18小时。加入饱和氯化铵溶液调节pH至中性，用二氯甲烷萃取3次。合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，所得产品用异丙醇重结晶得到白色固体阿普替尼0.8g，收率为80％，EI-MS m/z:499[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO d₆)δ8.41(s,2H),8.03(s,1H),7.98(s,1H),7.87(s,1H),7.82(s,1H),7.47(m,2H),7.23 (s,1H),7.11(t,J₁＝18.0Hz,J₂＝9.0Hz,2H),4.09(m,4H),3.91(m,4H),3.86(s,3H),2.48(m,2H),1.73 (s,3H)。

需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种阿普替尼(Avapritinib)中间体((S)-1-(4-氟苯基)-1-[2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]乙胺(I)的制备方法，其中所述中间体的化学结构式如下：

其特征在于其制备方法包括如下步骤：4-氟苯乙酮与对甲苯磺酰胺在催化剂作用下发生亚胺化反应生成N-对甲苯磺酰基-4-氟苯乙酮亚胺；所述N-对甲苯磺酰基-4-氟苯乙酮亚胺与2-(1-哌嗪基)嘧啶-5-三氟硼酸钾在有机金属催化剂和助催化剂的作用下发生加成反应生成(S)-N-对甲苯磺酰基-1-(4-氟苯基)-1-[2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]乙胺，所述(S)-N-对甲苯磺酰基-1-(4-氟苯基)-1-[2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]乙胺经水解反应生成阿普替尼中间体(S)-1-(4-氟苯基)-1-[2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]乙胺。

2.根据权利要求1所述阿普替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述亚胺化反应的原料4-氟苯乙酮与对甲苯磺酰胺的投料摩尔比为1:1～1:2。

3.根据权利要求1所述阿普替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述亚胺化反应的催化剂为对甲苯磺酸；所述催化剂对甲苯磺酸与原料4-氟苯乙酮的投料摩尔百分比为5～15％。

4.根据权利要求1所述阿普替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述亚胺化反应的溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氧六环、苯或甲苯；所述亚胺化反应的温度为50～150℃。

5.根据权利要求1所述阿普替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述加成反应原料N-对甲苯磺酰基-4-氟苯乙酮亚胺与2-(1-哌嗪基)嘧啶-5-三氟硼酸钾的投料摩尔比为1:2～1:4。

6.根据权利要求1所述阿普替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述加成反应的有机金属催化剂为双[(2,3,5,6-η)-(1R,4R)-2,5-2,5-二(4-三氟甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-2-二烯]二-μ-氯化铑络合物；所述有机金属催化剂与原料N-对甲苯磺酰基-4-氟苯乙酮亚胺的投料摩尔百分比为1～10％。

7.根据权利要求1所述阿普替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述加成反应的助催化剂为甲醇；所述助催化剂甲醇与加成反应原料N-对甲苯磺酰基-4-氟苯乙酮亚胺的投料摩尔比为2:1～4:1。

8.根据权利要求1所述阿普替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述加成反应的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、乙腈或二氧六环；所述加成反应的温度为50～100℃。

9.根据权利要求1所述阿普替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述水解反应为碱性水解，所选碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂；所述碱与原料(S)-N-对甲苯磺酰基-1-(4-氟苯基)-1-[2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]乙胺的投料摩尔比为3:1～7:1。

10.根据权利要求1所述阿普替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述水解反应的催化剂为苯硫醇或苯酚；所述催化剂与原料(S)-N-对甲苯磺酰基-1-(4-氟苯基)-1-[2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]乙胺的投料摩尔比为1:1～3:1。

11.根据权利要求1所述阿普替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述水解反应的溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺；所述水解反应的温度为0～60℃。