CN110183355B - 一种高纯度邻氯扁桃腈的精制方法 - Google Patents
一种高纯度邻氯扁桃腈的精制方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种高纯度邻氯扁桃腈的精制方法，所述方法包括以下步骤：(a)将邻氯扁桃腈母液减压蒸馏得浓缩液；(b)将步骤(a)所得的浓缩液加入到烷烃类溶剂中得混合溶液；(c)将步骤(b)所得的混合溶液降温至0‑10℃析晶、抽滤、烘干得到邻氯扁桃腈。本发明提供的方法操作简便，产品纯度高，收率。
Description
技术领域
本发明涉及化学制药技术领域，具体涉及一种制备高纯度邻氯扁桃腈的精制方法。
背景技术
邻氯扁桃酸是一种具有广泛用途的药物中间体和精细化工产品,在医药生产、不对称合成、光学拆分等多个领域都有广泛的应用，其中(R)-邻氯扁桃酸可以合成新型安全高效的抗血小板聚集药物氯吡格雷。氯吡格雷于1998年在美国和英国上市，2001年8月在中国上市，目前是市场上占有率最高的抗血栓药物。
邻氯扁桃腈是合成邻氯扁桃酸重要原料，结构式如下所示：
目前邻氯扁桃腈相关文献报道较少，急需一种操作简便、条件温和、适于大规模生产的精制方法。
发明内容
为实现上述目的，本发明提供一种高纯度邻氯扁桃腈的精制方法，其包括以下步骤：
(a)将邻氯扁桃腈母液减压蒸馏得浓缩液；
(b)将步骤(a)所得的蒸馏后浓缩液加入到烷烃类混合溶剂中，得混合溶液；
(c)将上述混合溶液降温析晶、抽滤、烘干得到邻氯扁桃腈。
其中，步骤(a)中所述邻氯扁桃腈母液为通过本领域已知的常规方法制备得到的未经精制的含邻氯扁桃腈的溶液，其可通过例如以下方法制备得到：将邻氯苯甲醛与氰化钠水溶液在作为溶剂的甲基叔丁基醚与水中反应，即得所述邻氯扁桃氰母液。
优选地，步骤(a)中所述减压蒸馏的温度为20-50℃，优选为35-40℃。温度低于20℃的情况下，减压蒸馏的时间较长，不能有效的除去母液中的MTBE；温度高于50℃，可能导致邻氯扁桃腈变质。
优选地，所述邻氯扁桃腈母液减压蒸馏至理论产量的1.07～1.13倍。
优选地，步骤(b)中所述烷烃类溶剂为甲基叔丁基醚(MTBE)、石油醚(PE)、正己烷和乙酸乙酯中的任一种或二种或多种的混合物，优选为甲基叔丁基醚与石油醚或正己烷的混合物。
优选地，步骤(b)中所述烷烃类溶剂为体积比为1:5～1:19的MTBE与石油醚或正己烷的混合物，优选为体积比为1:8的MTBE与正己烷的混合物。
优选地，步骤(b)中所述浓缩液与所述烷烃类溶剂的质量比为1:0.9～1:1.1，优选为1:0.94～1:1.1。
本发明所述的烷烃类溶剂能够有效的得到纯度高的邻氯扁桃腈固体，收率高，操作简便，无需特种设备，适合工业化大生产。
优选地，步骤(c)中所述析晶的温度为-5～20℃，进一步优选为0～10℃。
优选地，步骤(c)中所述析晶的时间为0.5～3h，进一步优选为1-2h。
优选地，步骤(c)中所述干燥的温度为20-35℃，进一步优选为20-25℃。
本发明提供的精制方法操作简单，且获得产品质量好，得到的邻氯扁桃腈为白色固体，纯度(HPLC)≥99％，能够满足生产氯吡格雷对高质量中间体的要求。
具体实施方式
以下对实施例对本发明技术作具体阐述，但本发明的内容不限于此。
参考例1：邻氯扁桃腈母液的制备
本参考例提供了邻氯扁桃腈母液的制备，其中，所述邻氯扁桃腈母液通过如下步骤制备得到：向2L反应釜加入一水合柠檬酸150g，纯化水500ml，邻氯苯甲醛70g，甲基叔丁基醚500ml，在15℃滴加氰化钠水溶液400ml，滴加结束后升温至23℃搅拌反应5～6小时。反应结束后，分去水层，有机层加入500ml纯化水洗涤，分去水层，得到有机层加入干燥剂干燥。2～3小时后抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，合并滤液，即得邻氯扁桃腈母液。
实施例1：邻氯扁桃腈的精制
将参考例1所得滤液(约700ml)抽入，减压，控制温度37℃，浓缩母液至90g得浓缩液，降温至25℃备用。向500ml反应瓶加入烷烃溶剂120ml，(MTBE:PE＝1:5.7(体积比))，加入浓缩液，搅拌降温至5℃以下，搅拌析晶1小时，抽滤，在25℃烘干，得到白色固体邻氯扁桃腈，称重：70.13g，收率：84.03％，纯度：99.73％。
实施例2：邻氯扁桃腈的精制
将参考例1所得滤液(约700ml)抽入，减压，控制温度35℃，浓缩母液至85g得浓缩液，降温至25℃备用。向500ml反应瓶加入烷烃溶剂120ml，(MTBE：PE＝1:9(体积比))，加入浓缩液，搅拌降温至5℃以下，搅拌降温析晶1小时，抽滤，在25℃烘干，得到白色固体邻氯扁桃腈，称重：74.43g，收率：89.18％，纯度：100％。
实施例3：邻氯扁桃腈的精制
将参考例1所得滤液(约700ml)抽入，减压，控制温度40℃，浓缩母液至95g，降温至25℃备用。向500ml反应瓶加入烷烃溶剂120ml，(MTBE：PE＝1:19(体积比))，加入浓缩液，搅拌降温至5℃以下，搅拌降温析晶1小时，抽滤，在25℃烘干，得到白色固体邻氯扁桃腈，称重：74.41g，收率：89.16％，纯度：100％。
实施例4：邻氯扁桃腈的精制
将参考例1所得滤液(约700ml)抽入，减压，控制温度38℃，浓缩母液至87g，降温至25℃备用。向500ml反应瓶加入烷烃溶剂90g，(MTBE：正己烷＝1:8(体积比))，加入浓缩液，搅拌降温至5℃以下，搅拌降温析晶1小时，抽滤，在25℃烘干，得到白色固体邻氯扁桃腈，称重：73.95g，收率：88.61％，纯度：100％。
实施例5：邻氯扁桃腈的精制
将参考例1所得滤液(约700ml)抽入，减压，控制温度40℃，浓缩母液至95g，降温至25℃备用。向500ml反应瓶加入正己烷90g，，加入浓缩液，搅拌降温至5℃以下，搅拌降温析晶1小时，抽滤，在25℃烘干，得到白色固体邻氯扁桃腈，称重：73.34g，收率：87.83％，纯度：100％。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施例对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种高纯度邻氯扁桃腈的精制方法，其特征在于包括以下步骤：
(a)将邻氯扁桃腈母液减压蒸馏得浓缩液；
(b)将步骤(a)所得的浓缩液加入到烷烃类溶剂中，得混合溶液；所述烷烃类溶剂为体积比1:19的MTBE与石油醚混合物，或体积比为1:8的MTBE与正己烷的混合物；
所述浓缩液与所述烷烃类溶剂的质量比为1:0.9～1:1.1；
(c)将上述混合溶液降温析晶、抽滤、烘干得到邻氯扁桃腈；析晶的温度为0-10℃，时间为1-2h。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)中所述邻氯扁桃腈母液通过如下方法制备得到：将邻氯苯甲醛与氰化钠水溶液在作为溶剂的甲基叔丁基醚与水中反应，即得。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)中所述减压蒸馏的温度为20-50℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)中所述减压蒸馏的温度为35-40℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述邻氯扁桃腈母液减压蒸馏至理论产量的1.07～1.13倍。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(b)中所述浓缩液与所述烷烃类溶剂的质量比为1：0.94～1：1.1。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(c)中所述干燥温度为20-35℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(c)中所述干燥温度为为20～25℃。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(c)中所述的干燥时间为2～5h。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(c)中所述的干燥时间为2～3h。
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