[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN1090627C - 2－氨基－1,2－二氢化茚化合物其制备方法和药物组合物 - Google Patents

2－氨基－1,2－二氢化茚化合物其制备方法和药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1090627C
CN1090627C CN98107709A CN98107709A CN1090627C CN 1090627 C CN1090627 C CN 1090627C CN 98107709 A CN98107709 A CN 98107709A CN 98107709 A CN98107709 A CN 98107709A CN 1090627 C CN1090627 C CN 1090627C
Authority
CN
China
Prior art keywords
indane
amino
compound
piperidines
dihydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN98107709A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1194983A (zh
Inventor
J·L·派格里昂
B·古门特
M·米兰
A·格伯特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Laboratoires Servier SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Servier SAS filed Critical Laboratoires Servier SAS
Publication of CN1194983A publication Critical patent/CN1194983A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1090627C publication Critical patent/CN1090627C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

一种新的外消旋混合物形式的和旋光异构体形式的2-氨基-1，2-二氢化茚：上式中：X1、X2、X3、X4、R、Ar和n的定义与说明书的相同。这些混合物和其生理上可耐受的酸加成盐可用作药物。

Description

2-氨基-1，2-二氢化茚化合物其制备方法和药物组合物
本发明涉及一种新的2-氨基-1，2-二氢化茚化合物，其制备方法和含此类化合物的药物组合物。
具体讲，本发明涉及下式I代表的以外消旋混合物形式或旋光异构体形式存在的2-氨基-1，2-二氢化茚化合物和其生理上可耐受的酸加成盐：
Figure C9810770900091
式中：--n为1或2；--Ar为：(其中X为氢或氟原子)--R为氢原子，直链或支链(C1-C5)烷基或芳烷基；--E为氢原子或甲基，和--X1，、X2、X3和X4可以相同或不同，*分别表示氢原子或卤原子、直链或支链(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基、三氟甲基、羟基、氰基或硝基、或基团
Figure C9810770900101
其中：R1、R2和R3可以相同或不同，分别表示氢原子或直链或支链(C1-C5)烷基，和R4为直链或支链(C1-C5)烷基，和/或*彼此相邻的两X同其相连接的苯环碳原子一起形成由选自碳原子、氧原子、氮原子和硫原子的原子组成的5-员或6-员环。
本发明的产品可用作业已证明与5-羟色胺能系统有关的疾病的药物，如：抑郁症、焦虑、恐惧症、精神分裂症、攻击行为、冲动性疾病、强迫观念与行为疾病等精神病；帕金森氏病、阿耳茨海默氏病等变性性疾病；疼痛、偏头疼、头疼、大脑血管意外伤害、食欲过盛、厌食、药物滥用，同中枢神经系统一样，心血管区也存在5-羟色胺能的系统，所以也可用作治疗心血管疾病(不稳定型绞痛)的药物。已鉴定了许多血清素受体，近来已将其克隆。根据这些受体的一级结构和与转导系统的连接方式，已将其分成5HT1--5HT7七大类(参见：F.G.Boess，5-羟色胺受体的分子生物学，Neuropharmacol.，1994，33，275)。这些类本身又分成亚型。已知亚型5HT1A、5HT1B(以前称为5HT1Dβ)和5HT1D(以前称为5HT1Dα)是5HT1受体的亚型(有关此命名法的最新评论和讨论参见：R.P.Hartig，Trends inPharmacol.Sciences.1996.17.103).
由于本发明的产品是5HT1B受体的有效和选择性配体，所以本申请特别涉及5HT1B受体。5HT1B受体位于大脑区突触后及外周交感神经末端、大脑血管和三叉初级传入神经上(G.J.Molderings.，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.，1990.342，371；E.Hamel，Mol.Pharmacol.，1993，44，242；A.T.Bruinvels，Eur.J.Pharmacol.，1992，227，375)。受体的位置就意味着有可能借助激活5HT1B受体种群，通过血管和神经原性作用用激动剂来治疗偏头疼和头疼。有可能通过作用于外周受体，用拮抗剂来治疗心血管系统疾病，例如不稳定型绞痛。此外，也以高浓度地存在于脊髓背角、基底神经节、海马和其它额皮层边缘结构的5HT1B受体种群(C.Del Arco，Naunyn-Schmiedeberg’sArch.Pharmacol.，1992，347，248；S.Lowther，Eur.J.Pharmacol.，1992，222，137；X Langlois，J.Neurochem.，1995，65，2671)可部分引起心情和行为疾病并有可能同感受伤害机制有关。根据受体的两种位置(一方面在突触后5-羟色胺能神经元上，另一方面在作为自身受体的细胞体上)，可容易地推断出它们与发病机制有关，从而将这些受体的选择性配体用于治疗抑郁症、焦虑、冲动性疾病和其它与5-羟色胺能转递机能障碍有关的神经病学疾病(C.Waeber，Neurochem.Res.，1990，15，567；K.Herrick-Davis，J.Neurochem.，1988，51，1906).
就5HT1B(以前称为-5HT1Dβ)受体而言，主要在人和豚鼠中枢神经系统。而且，仅5HT1B为自身受体，而5HT1D(以前称为5HT1Dα)受体则不然。WO96/00720和WO 96/12713专利申请中介绍了5HT1B/5HT1D受体配体：它们是萘哌嗪化合物。WO 96/19477专利申请中介绍了具有联苯结构的5HT1B/5HT1D受体拮抗剂。从这些结构根本导不出本发明化合物。WO95/07274专利申请中介绍了将具有4-氨基哌啶结构的化合物用于治疗中枢神经系统疾病。在此化合物通式中，环外氮通过烷烃与苯并二噁烷、四氢萘和苯并二氢吡喃环连接。这些结构导不出本发明化合物的结构。
披露于下述实施例30的药理学研究中已经用许多生物和药理学试验证明了本发明产品的活性。
可以通过结合实验，特别是通过与5HT1A受体的比较来体外评价5HT1B受体的选择性。
借助对豚鼠进行的低温实验(M.Stingle等J.ofPsychopharmacology，1994，8，14)可以确定本发明产物的激动剂或拮抗剂性质。
微量渗析实验证明了本发明产品在治疗各种中枢神经系统疾病中的价值。在产品能使血清素的释放增加的情况下，则有可能通过额皮层实验来观察其用于治疗抑郁、冲动性疾病和肥胖症的用途。如果它们能使血清素的释放减少，则其对于焦虑症、恐惧症、认知问题和药物滥用问题的治疗是有益的。最后一点是，如果它们能使多巴胺和/或去甲肾上腺素增加，则其对于精神分裂症的治疗是有益的，并且如上所述，则其对于抑郁和认知问题的治疗是有益的。
本发明还涉及药物组合物，所述组合物含有作为活性成分的式I化合物或其生理上可耐受的盐，其中混合或含有有一种或多种适宜的药物赋形剂。
这样获得的组合物一般以其中含有0.5-25mg活性成分的剂型存在。它们例如可以是片剂、糖衣丸、明胶囊、栓剂或可注射或可饮用的溶液剂等，并可经口、直肠或胃肠外给药，这视所用的剂型而定。
具体剂量视患者年龄和体重、给药途径和有关治疗而定，一般为0.5-25mg/1-3次/天。
本发明还涉及制备式I化合物的方法，其特征在于：将式II化合物
Figure C9810770900121
其中X1、X2、X3和X4的定义同前并且L是不稳定基团，如-OSO2CH3，-OSO2CF3，
Figure C9810770900122
或选自氯、溴和碘原子的卤原子，与式III的化合物反应：
Figure C9810770900131
其中R、E、n和Ar的定义同前；--该反应最好是在溶剂如甲基异丁基酮中、在碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾的存在下进行，或在甲苯中于三乙胺的存在下进行；--或者，在硼氢化钠存在下于四氢呋喃中，或在三乙酰氧基硼氢化钠存在下于二氯乙烷中，将化合物IV同上述定义的化合物III进行还原胺化反应，
Figure C9810770900132
IV中的X1、X2、X3和X4的定义同前；--或当E仅为氢原子时，在硼氢化钠存在下于四氢呋喃中或在三乙酰氧基硼氢化钠存在下于二氯乙烷中，将化合物V同其中n和Ar定义与上述相同的化合物VI进行还原胺化反应，得下述化合物I′
Figure C9810770900133
V中：X1、X2、X3、X4和R的定义同前，
Figure C9810770900134
Figure C9810770900141
I′中：X1、X2、X3、X4、R、Ar和n的定义同前，(化合物I′是化合物I的亚组)；--或，最后，当Ar为在溶剂如吡啶中，通过加热使化合物VII与化合物VIII进行反应得化合物II″，
Figure C9810770900143
VII中：
Hal为选自氯、溴和碘的卤素原子，
Figure C9810770900144
VIII中：
X1、X2、X3、X4、R、E和n的定义同前，I”中：X1、X2、X3、X4、R、E和n的定义同前，(化合物I”是化合物I的另一亚组)；和，当X1、X2、X3和X4取代基中一个或多个为羟基时，X1、X2、X3和X4取代基中一个或多个为羟基的上述定义的式I化合物可在200℃温度下，用吡啶盐酸盐处理相应的甲氧基化合物来制备；而且，如需要的话，当化合物I含有一个或多个不对称碳原子时，可由文献中记载的常规拆分方法来制备其旋光异构体。
旋光异构体也可由旋光原料来制备。
可根据以下实施例中所述的常规方法来制备式I化合物与可药用酸所形成的盐。
原料既可用已知产品，也可是如下述制备例1-13所述，根据已知方法从已知物质制得的产物。
下述的非限定性实施例是用于说明本发明的。
熔点是用Kofler热板(K)或在显微镜下用热板(MK)测定的。
原料的合成
按如下方法制备用于下述实施例的原料：·制备例1：1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)-4-氨基哌啶步骤1：4-羟基亚氨基四氢-4H-吡喃
于室温下，将40.6g(0.406mol)四氢-4H-吡喃-4酮，118.7g(1.71mol)羟胺盐酸盐和118.1g(1.44mol)乙酸钠混合在810ml乙醇中，把所得混合物回流加热20小时，然后让其冷却，滤出固体，乙醇漂洗，浓缩滤液。把残余物放在500ml乙醚中，充分搅拌2小时，得稍带白色的十分粘稠的不溶产物。过滤除去不溶物，浓缩滤液得49.5g(理论值：46.7g)含15％(重量计)乙酸的所要产物(校正产率：约90％)，直接使用该产物。步骤2：4-氨基四氢-4H-吡喃盐酸盐
将49.3g(≈0.405mol)上述化合物同15ml阮内镍混合于600ml乙醇中，然后于室温下，用压力为5×105帕的氢氢化4小时。滤去阮内镍后，加入200ml 4.1N的盐酸乙醚溶液(约为2当量)，蒸去溶剂，得52.6g(理论值：55.7g)所要产物，直接使用该产物。步骤3：1，5-二溴-3-氨基戊烷氢溴酸盐
室温下，将52.3g(380mmol)上述化合物溶解在380ml发烟氢溴酸(60％)中，然后将此溶液回流加热24小时。让其冷却后加入500ml水，几分钟后出现固体。用冰冷却后滤去固体后再用极少量的水漂洗，然后再用200ml乙醚使之成为浆状物，过滤后，用乙醚漂洗，再用氢氧化钾在真空中对其进行干燥，这样得所要的灰色粉状产物69.5g(产率：56％).步骤4：标题产物
室温下，将20g(59.0mmol)上述化合物同8.9g(58.9mmol)5-氨基-1，4-苯并二噁烷混合于120ml氯苯中，将此混合物回流下加热过夜，让其冷却后，产物沉积于三颈烧瓶壁上，倒出氯苯相，取出残余物放于50ml水中，然后再放于200ml 1N盐酸中，经乙醚洗涤(大量乳液)。冷却下，用浓氢氧化钠溶液将其调为碱性后，用200ml乙酸乙酯萃取，按此方式萃取三次。用硫酸镁对合并的有机相进行干燥、浓缩(15g)，用硅胶柱进行色谱纯化(洗脱剂：二氯乙烷/甲醇/氢氧化铵＝95/50/0.5)得浆状的所要产物4.7g，理论值：13.8g.·制备例2：1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)-4-甲基氨基哌啶步骤1：1-(2，3二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)-4-乙氧基羰基氨基哌啶
室温下，将2.1ml(14.9mmol)三乙胺加于制备例1标题化合物(1.6g，6.8mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，于30分钟内，向其中滴加氯甲酸乙酯0.71ml(7.5mmol)。室温下搅拌过夜，再加入100ml二氯甲烷，用100ml水、100ml 1N盐酸(洗涤两次)和100ml水洗涤。对经硫酸镁干燥的有机相浓缩得1.3g所需产物(产率：65％)。步骤2：标题产物
室温下，于15分钟内，将上述化合物(1.3g，4.2mmol)的四氢呋喃(13ml)溶液滴加到氢化铝锂(0.32g，8.5mmol)的四氢呋喃(7ml)溶液中。回流加热1小时30分钟。然后让其在室温下过夜，冷却下，依次用0.22ml水、0.18ml 20％的氢氧化钠溶液和0.81ml水进行水解。滤去盐并蒸去溶剂后，得到0.77g所要产物，产率：73％.·制备例3：1-(二氢苯并噻喃-8-基)-4-氨基哌啶步骤1：8-叔-丁氧羰基氨基二氢苯并噻喃
室温下，依次将9.0ml(64.4mmol)三乙胺和13.9ml(64.4mmol)二苯基磷酰基叠氮化物加到二氢苯并噻喃-8-甲酸(10g，51.5mmol)的甲苯(260ml)溶液中。90℃下加热2小时，滴加叔丁醇(4.8g(64.4mmol))的甲苯(10ml)溶液，接着在90℃下保持20小时。让其冷却后，用120ml水、120ml 0.1N盐酸、120ml水、120ml饱和碳酸氢钠水溶液和120ml水进行洗涤。经硫酸镁干燥后蒸发，取出残余物放于环己烷中，研制，滤去固体，浓缩滤液(13.3g)，用1kg硅胶进行色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷)得11.2g所要产物，产率：82％。步骤2：8-氨基二氢苯并噻喃
将上述步骤1所得的10g(37.7mmol)化合物的50ml二氯甲烷溶液同50ml三氟乙酸混合，室温下搅拌30分钟，然后蒸发至干，取出残余物放于乙醚中，滤出固体，用1N氢氧化钠溶液处理。用乙醚萃取水相，合并乙醚相，硫酸镁干燥并浓缩得所要产物4.48g，理论值：6.2g。步骤3：标题产物
按制备例1步骤4的方法，于60ml氯苯中，用上述步骤2所得的化合物(4.6g，27.8mmol)和制备例1步骤3中所述的1，5-二溴-3-氨基戊烷氢溴酸盐(9.4g，27.8mmol)为原料即可制得3.38g所要产物，产率：49％.·制备例4：1-(2，3-二氢[1，4]苯并氧硫杂英-5基)哌啶-4-酮步骤1：3-羟基环己基甲酸甲酯
按F.Fache等人(Tetrahedron Letters，1995，36(6)，p885-888)所述方法，还原30.4g(0.2mol)3-羟基苯甲酸甲酯即可制得14.6g所期待的产物(b.p./133.28Pa＝90-95℃)。步骤2：3-甲氧基羰基环己酮
按J.Org.Chem.，1965，30，145-150中所述方法，氧化步骤1中所制得的14.4g化合物即可制得11.7g所期待的产物(b.p./133.28Pa＝80-85℃)，产率：82％。步骤3：3-甲氧基羰基环己酮亚乙基单硫缩醛
回流下，对步骤2中所获的产品11.5g(73.6mmol)、2-巯基乙醇10.3g、对-甲苯磺酸50mg和甲苯10ml一起加热共沸蒸馏19小时，蒸去溶剂和过量的2-巯基乙醇后，蒸馏残余物即得6.2g所期待的产物(b.p./66.64Pa＝100-110℃)。步骤4：5-甲氧基羰基-2，3-二氢[1，4]苯并氧硫杂英
按J.Y.Stath(J.Chem.Soc.Chem.Com.，1985，1645-6)所述方法，对上述步骤所获得的产品34.1g(0.16mol)进行处理后，再用硅胶柱快速色谱(洗脱剂：二氯甲烷)纯化两次即可得1.7g所需的产物。步骤5：2，3-二氢[1，4]苯并氧硫杂英-5-甲酸
室温下，用2N的氢氧化钠溶液(8ml)和甲醇(8ml)处理步骤4中的产物(1.6g)，之后分离所需的酸(1.3g)。步骤6：N-(2，3-二氢[1，4]苯并氧硫杂英-5-基)氨基甲酸叔-丁酯
将上述步骤所获得的产物1.25g、1.12ml三乙胺、1.73ml二苯基磷酰叠氮化物和32ml甲苯混合于100ml两颈烧瓶中，90℃下加热3小时。于5分钟内，滴加1.2ml叔-丁醇，90℃下继续加热20小时。让此混合物冷却，加入70ml甲苯，用50ml 10％的碳酸钠溶液洗涤两次，然后用50ml水洗涤。干燥后蒸发得1.7g所需产物。步骤7：5-氨基-2，3-二氢[1，4]氧硫杂英
将上述步骤6所获得的化合物1.5g溶解于乙酸乙酯中，将此溶液冷却至0℃，然后导入5.5g氯化氢气体，搅拌此混合物24小时，经玻璃料过滤后得到所需产品的盐酸盐0.73g。步骤8：1-(2，3-二氢[1，4]苯并氧硫杂英-5-基)哌啶-4-醇
将步骤7所获得的游离碱0.44g同0.41gω，ω′-二氯戊-3-醇、0.20g碘化钠、0.72g碳酸钾和1ml二甲基甲酰胺进行混合，回流加热2小时，用50ml水稀释此混合物，乙醚萃取，盐水和蒸馏水洗涤，干燥，蒸发。经硅胶纯化得0.38g所需产品。步骤9：标题产物
5℃下，将步骤8的产品0.35g、二环己基碳化二亚胺0.87g、吡啶0.16ml、二甲基亚砜4ml和苯7.5ml进行混合。滴加0.1ml三氟乙酸，室温下搅拌21小时，经乙酸乙酯稀释，滤去不溶物，滤液经水洗涤后干燥，蒸发和硅胶柱纯化得0.28g所需产物。·制备例5：5-([1，2，4]三唑-4-基)-2，3二氢化茚-2-基胺步骤1：5-硝基-2-(2-苯二甲酰亚氨基)-1，3二氢化茚
将3.1g(17.2mmol)5-硝基-1，2-二氢化茚-2-基胺悬浮于23ml二甲基甲酰胺中。加入2.75g(18.6mmol)邻苯二甲酸酐。回流加热10分钟，冷却到室温后，把此反应混合物倒入500ml冰水混合物中得所需产物(m.p.(MK)：195-199℃).步骤2：5-氨基-2-(2-苯二甲酰亚氨基)-1，3二氢化茚
将上述步骤所获得的化合物2g(6.5mmol)悬浮于25ml甲醇中。加入氧化铂100mg。室温下，在大气压下进行氢化，滤去催化剂，蒸去溶剂，产出1.7g所需产物(m.p.(MK)：294-296℃)，产率：94％。步骤3：5-([1，2，4]三唑-4-基)-2-(2-苯二甲酰亚氨基)-1，2-二氢化茚
在17mg对-甲苯磺酸存在下，14ml甲苯中，将上述步骤2所获得的化合物0.5g(1.8mmol)和N，N-二甲基甲酰胺吖嗪回流加热17小时。滤去沉淀，甲苯洗涤，干燥，，得到0.22g所需产物(m.p.(MK)：224-226℃)，产率：37％。步骤4：标题产物
将步骤3获得的产物0.22g(0.6mmol)和水合肼43μl加入30ml乙醇中，回流加热30小时。加入100ml 1N盐酸后，滤去沉淀，用1N氢氧化钠溶液调节滤液呈碱性，经二氯甲烷萃取得0.13g所需产物，产率：100％。·制备例6：1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)吡咯烷-3-酮步骤1：1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)吡咯烷-3-醇
将10g(66mmol)5-氨基-2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯、7.65mlω，ω′-二溴丁烷-2-醇和18.25g碳酸钾的氯苯(125ml)溶液回流加热18小时。蒸去溶剂后，取出残余物放入二氯甲烷中，经水洗涤，干燥并蒸发得与预期产物相符的油状产物17.6g。步骤2：标题产物
向由步骤1的产品2g(9.04mmol)、N，N-二环己基碳化二亚胺5.6g(27mmol)、吡啶1.03ml、二甲基亚砜25.8g和苯48ml组成的混合物中滴加0.51ml三氟乙酸，同时将温度保持在5℃。室温下，搅拌此混合物20小时。经乙酸乙酯稀释后滤去不溶物，用水洗涤滤液，硫酸镁干燥，蒸发得产物2.5g，与预期产物相符的产物。·制备例7：1-(苯并二氢吡喃-8-基)-4氨基哌啶步骤1：1-(苯并二氢吡喃-8-基)哌啶-4-酮
按制备例4中的步骤8和9的方法，以8-氨基苯并二氢吡喃为原料来制备。步骤2：1-(苯并二氢吡喃-8-基)-4-羟基亚氨基哌啶
对由步骤1的1g(4.32mmol)产品、1.26g羟胺盐酸盐、1.26g乙酸钠和20ml乙醇组成的混合物回流加热1小时。蒸去溶剂后，取出残余物放入100ml二氯甲烷中，水洗涤，干燥蒸发得到所需产物0.9g。步骤3：标题产物
室温和大气压下，1ml阮内镍和1ml浓氢氧化铵存在下，于20ml甲醇中，对步骤2的产物(0.9g)进行氢化。接触5小时后，滤去催化剂，将滤液蒸发至干。取出残余物放入100ml二氯甲烷中，1N盐酸萃取，用浓氢氧化钠调节酸相呈碱性，二氯甲烷萃取，洗涤、干燥和蒸发后，分离所需产物0.76g。·制备例8：1-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-氨基哌啶
操作方法与制备例7中制备产品的相同，但需用步骤1中的7-氨基-2，3-二氢苯并呋喃。·制备例9：1-(苯并呋喃-7-基)-4-氨基哌啶
操作方法与制备例7中产品的相同，但在步骤1中使用7-氨基-苯并呋喃。·制备例10：1-(6-氟苯并二氢吡喃-8-基)哌啶-4-酮步骤1：6-氟苯并二氢吡喃-8-羧醛
将13.74g(90.28mmol)6-氟二氢吡喃溶解在250ml二氯甲烷中。让其冷却到0℃，滴加20.15ml四氯化钛，溶液变为棕色，室温下搅拌10分钟，加入8.78ml(99.3mmol)α，α-二氯甲醚，室温下搅拌过夜，倒入冰冷却的水中，倒出后对有机相进行干燥，蒸发后，用硅胶柱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/环己烷：50/50)17.7g残余物，得到所需产品6.3g，产氯率：38.7％。步骤2：6-氟苯并二氢吡喃-8-甲酸
将步骤1所得的醛溶解在52ml丙酮中，将此溶液冷却到0℃，缓慢加入17.43ml琼斯试剂，同时将温度保持在10℃以下。室温下搅拌4小时，蒸去丙酮，取出残余物放入60ml水中，乙醚萃取，乙醚相用1N氢氧化钠溶液萃取。用浓盐酸使碱相变为酸性，乙醚萃取，得5.31g所需产物，产氯：77.5％。步骤3：N-(6-氟苯并二氢吡喃-8-基)氨基甲酸苄基酯
90℃下，将由137ml甲苯、上述步骤获得的5.3g(27.07mmol)酸、4.72ml三乙胺和7.29ml(33.83mmol)二苯基磷酰叠氮化物组成的溶液加热2小时。在温度保持在90℃的同时，加入3.52ml苄基醇，此温度下恒温20小时，相继用水、0.5N盐酸、水、碳酸氢钠溶液和水洗涤。干燥和蒸发得所需产物8.2g。步骤4：8-氨基-6-氟苯并二氢吡喃
将步骤3的化合物8.1g溶于80ml乙醇中。在0.39g钯炭存在下，常压和室温下，对此溶液进行氢化。过滤和蒸发得与预期产物相符的4.6g液态产物。步骤5：标题产物
按制备例4的步骤8和9的方法，处理上述步骤中所获得的4.5g化合物，即可得2.9g所需产物。·制备例11：1-(4-乙酰氧基苯并二氢吡喃-8-基)-4-氨基哌啶步骤1：4-乙酰氧基-8-硝基苯并二氢吡喃
将5.7g(29.2mmol)4-羟基-8硝基苯并二氢吡喃溶于100ml二氯甲烷中，加入5ml三乙胺后缓慢地向其中加入2.6ml乙酰氯。让反应物接触1小时30分钟后，加入2ml三乙胺，再缓慢向其中加入1ml乙酰氯，让其在室温下再保温1小时。依次用二氯甲烷稀释、水洗、1N盐酸洗、5％碳酸钠溶液洗和100ml水洗涤后干燥，蒸发得到6.6g橙色油状物，此物与预期的产物相符。产率：95％。步骤2：4-乙酰氧基-8-氨基苯并二氢吡喃
将步骤1的产物6.6g(27.8mmol)溶解在85ml甲醇中。加入0.43g氧化铂，室温和常压下氢化4小时。滤去催化剂、漂洗、蒸发滤液得5.5g粘稠油状物，此物为所需的相应产物。产率：96％。步骤3：1-(4-乙酰氧基苯并二氢吡喃)哌啶-4-酮
按制备例4的步骤8和9的方法，处理上述步骤2中所获得的7.5g(30.7mmol)碱，即可得0.4g所需产物。步骤4：1-(4-乙酰氧基苯并二氢吡喃-8-基)-4-羟基氨基哌啶
按制备例7中步骤2的方法，处理上述步骤中所获得的0.4g化合物，即可得0.28g所需产物，产率：66％。步骤5：标题产物
将步骤4的0.28g化合物溶解于6ml乙醇溶液和0.3ml氢氧化铵溶液中，加入0.3ml阮内镍，室温和大气压下对其氢化。滤去催化剂，漂洗和蒸发，得0.25g所需产物，产率：96％.·制备例12：4-氨基-1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)-4-甲基哌啶步骤1：1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)-4-羟基-4-甲基哌啶
将3.5g(15mmol)1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)哌啶-4-酮溶解在30ml乙醚中。让此溶液冷却到0℃，将温度维持此该温度下的同时，加入10ml 3M甲基溴化镁溶液的乙醚溶液。0℃下搅拌1小时后，将其倒入100ml饱和氯化铵水溶液中，室温下水解半小时，用100ml乙醚萃取。将萃取液干燥和蒸发后得到残余物3.3g，后者用硅胶快速色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝90/10)。按此法分离，得到所需产物1.3g。步骤2：4-乙酰基氨基-1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)-4-甲基哌啶
将步骤1的产物1.03g(4.1mmol)溶解在4ml乙腈中，5分钟内滴加1ml浓硫酸，同时将温度维持在40℃以下。室温下搅拌过夜，然后将其倒入冰冷的1N氢氧化钠溶液(50ml)中，用二氯甲烷萃取，水洗，干燥并蒸发后得0.85g残余物，经快速色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝50/50，再用洗脱剂洗脱：二氯甲烷/乙醇＝98/2)得0.54g所需产物。步骤3：标题产物
用3ml 3N盐酸对步骤2所获得的化合物(0.51g 1.76mmol)回流处理一夜后，加入1ml浓盐酸，回流加热24小时，用2N的氢氧化钠使之成为碱性，用30ml二氯甲烷进行萃取，按此方式萃取三次。对经洗涤的有机相进行干燥得0.32g所需产物。产率：73％。·制备例13：6-氨基环戊二烯并[f][2.1.3]苯并噁二唑和其盐酸盐步骤1：2-乙酰氨基-5-氨基-6-硝基-1，2-二氢化茚
将1.62g硝酸钾分批加入到已冷却到0℃的2-乙酰基氨基-5-氨基-1，2-二氢化茚(2.85g，15mmol)的浓硫酸(7.5ml)溶液中，0℃下搅拌3小时，然后倒入冰冷的氢氧化钠溶液(6N)中，经搅拌、二氯甲烷萃取、洗涤、干燥和蒸发后，分离得2.8g黑色固形物，用硅胶柱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝97/3)。按此法分离得1.46g所需产物，产率：42％。步骤2：6-乙酰氨基环戊二烯并[f][2，1，3]苯并噁二唑
0℃下，依次将亚硝酸钠(0.46g，6.6mmol)和步骤1的产物(1.4g6mmol)的醋酸(10ml)溶液加到3ml硫酸中，0℃下，15分钟后，将此混合物倒于20g冰上，将如此获得的溶液滴加倒猛烈搅拌下的叠氮化钠(600mg9.2mmol)的水(12ml)溶液中，室温下，搅拌10分钟，每次用40ml二氯甲烷萃取，共萃取三次。有机相用10％的碳酸钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤后加入100ml无水甲苯。蒸去二氯甲烷，把如此获得的甲苯溶液回流加热3小时。让其冷却，滤去固体，甲苯洗涤，真空干燥。把固体溶解在50ml乙醇中，加入5ml亚磷酸三乙酯。回流加热1小时30分钟后蒸发分离得到0.91g所需产物。步骤3：标题产物
把步骤2所获得的0.87g产物溶解在10ml甲醇中，加入6N盐酸5ml，回流加热24小时，蒸发后，得到所需产物的盐酸盐0.88g。
实施例11-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)-4-[N-(1，2-二氢化茚-2-基)氨基]哌啶和其二盐酸盐
将由1，2-二氢化茚-2-醇甲苯磺酸酯(11g，38mmol)、制备例1的标题化合物9g(38mmol)、三乙胺(7.7g，76mmol)和甲苯(150ml)组成的混合物回流加热24小时。蒸发至干，把取出的残余物放如二氯甲烷和1N氢氧化钠溶液中，滗析后，用水洗涤有机相，硫酸镁干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝90/10)获得的产品与预期的结构相符，借助盐酸乙醚溶液的作用将其转化为二盐酸盐，产率：15％。M.P.＞260℃。
实施例21-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)-4-[N-(1，2-二氢化茚-2-基)-N-甲基氨基]哌啶和其富马酸盐
室温下，将制备例2的1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)-4-甲基氨基哌啶0.77g(3.1mmol)、1，2-二氢化茚-2-醇甲苯磺酸酯(0.89g，3.1mmol)、碳酸钾(1.3g 9.3mmol)和甲基异丁酮(32ml)进行混合后，回流加热26小时，在1小时30分钟、3小时30分钟、6小时30分钟和24小时后，再加0.2g(0.7mmol)1，2-二氢化茚-2-醇甲苯磺酸酯。蒸发至干，把取出的残余物放入100ml二氯甲烷中，每次用100ml水洗涤，如此共洗涤3次，经硫酸镁干燥并浓缩。1.3g残余物经130g硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝90/10，再用二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇＝90/10/1洗脱)获得游离碱形的所需产物0.16g。加入富马酸(1N)的乙醇溶液(2％)得到相应的富马酸盐，过滤和干燥后，得到具有熔点(MK)为188-189℃的固形标题化合物0.11g。产率：12％。
实施例31-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)-4-[N-(5，6-亚甲基二氧基-1，2-二氢化茚-2-基)氨基]哌啶和其富马酸盐
室温下，将制备例1所述的1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)-4-氨基哌啶(1.0g，4.3mmol)、5，6-亚甲基二氧基-1，2-二氢化茚-2-酮(0.75g，4.3mmol)和2g 4分子筛在16ml氯仿中搅拌一夜。滤去分子筛后用少量氯仿漂洗，浓缩滤液。取出残余物放入16ml甲醇和4ml四氢呋喃中，一次加入硼氢化钠0.32g(8.5mmol)，室温下搅拌过夜，蒸发至干，取出残余物放入100ml二氯甲烷中，每次用50ml水洗涤，共洗两次，硫酸镁干燥后浓缩，用硅胶(160g)色谱柱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝98/2)残余物(1.66g)得游离碱形的所需产物0.71g。
加入富马酸(1N)的乙醇溶液(2％)得到相应的富马酸盐，过滤和干燥后，得到具有熔点(MK)为255-259℃的所需的富马酸盐0.68g。产率：31％。
实施例44-[N-(1，2-二氢化茚-2-基)氨基]-1-(二氢苯并噻喃-8-基)哌啶
用与制备实施例3化合物相同的方法，但用制备例3的化合物代替4-氨基-1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)哌啶和用1，2-二氢化茚-2-酮代替5，6-亚甲基二氧基-1，2-二氢化茚-2-酮。硅胶柱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝98/2)后，得熔点(MK)为109-112℃的所需产物。产率：8％。
实施例51-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)-4-[N-(5，6-二甲氧基-1，2-二氢化茚-2-基)氨基]哌啶和其富马酸盐
用如实施例3的化合物的制备方法，但需用5，6-二甲氧基-1，2-二氢化茚-2-酮，而不用5，6-亚甲基二氧基-1，2-二氢化茚-2-酮，经硅胶纯化(用同样的洗脱剂)即可得到所需产物，该产物被转变为熔点(MK)为212-216℃的相应的富马酸盐。产率：12％。
实施例61-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)-4-[N-(5-甲基-1，2-二氢化茚-2-基)氨基]哌啶和其富马酸盐
用实施例3的化合物的制备方法，但需用5-甲基-1，2-二氢化茚-2-酮，而不用5，6-亚甲基二氧基-1，2-二氢化茚-2-酮，用同样条件纯化即可得到所需产物，和熔点(MK)为239-241℃的相应的富马酸盐。产率：19％。
实施例71-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)-4-[N-(5-氯-1，2-二氢化茚-2-基)氨基]哌啶和其富马酸盐
用实施例3的化合物的制备方法，但需用5-氯-1，2-二氢化茚-2-酮，而不用5，6-亚甲基二氧基-1，2-二氢化茚-2-酮，经硅胶纯化(用同样的洗脱剂)即可得到所需产物，该产物相应的富马酸盐的熔点(MK)为238-241℃的。产率：9％。
实施例81-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)-4-[N-(5-甲氧基-1，2-二氢化茚-2-基)氨基]哌啶和其富马酸盐
用实施例3的化合物的制备方法，但需用5-甲氧基-1，2-二氢化茚-2-酮，而不用5，6-亚甲基二氧基-1，2-二氢化茚-2-酮，所需产物的富马酸盐熔点(MK)为222-227℃。
实施例91-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)-4-[N-(5，6-二甲基-1，2-二氢化茚-2-基)氨基]哌啶和其富马酸盐
用实施例3的化合物的制备方法，但需用5，6-二甲基-1，2-二氢化茚-2-酮，而不用5，6-亚甲基二氧基-1，2-二氢化茚-2-酮，所需产物的富马酸盐熔点(MK)为232-235℃。
实施例101-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)-4-[N-(5-三氟甲基-1，2-二氢化茚-2-基)氨基]哌啶和其富马酸盐
用实施例3的化合物的制备方法，但需用5-三氟甲基-1，2-二氢化茚-2-酮，而不用5，6-亚甲基二氧基-1，2-二氢化茚-2-酮，所需产物的富马酸盐熔点(MK)为228-232℃。
实施例111-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)-4-[N-(4，7-二甲氧基-1，2-二氢化茚-2-基)氨基]哌啶和其半富马酸盐
用实施例3的化合物的制备方法，但需用4，7-二甲氧基-1，2-二氢化茚-2-酮，而不用5，6-亚甲基二氧基-1，2-二氢化茚-2-酮，所需产物的半富马酸盐的熔点(MK)为217-220℃。
实施例12：1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)-4-[N-(5-氟-1，2-二氢化茚-2-基)氨基]哌啶和其富马酸盐
用实施例3的化合物的制备方法，但需用5-氟-1，2-二氢化茚-2-酮，而不用5，6-亚甲基二氧基-1，2-二氢化茚-2-酮，所需产物的富马酸盐熔点(MK)为216-220℃。
实施例13：4-[N-(1，2-二氢化茚-2-基)-N-甲基氨基]-1-(2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-8-基)哌啶
将1.1g(6.5mmol)8-氯-2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶、3g(13mmol)4-[N-(1，2-二氢化茚-2-基)-N-甲基氨基]哌啶和5ml吡啶放于反应器中，130℃下加热8小时。冷却后，取出反应物放入甲苯中并浓缩。经130g硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵＝95/5/0.5)得熔点(MK)为167-170℃的产物。产率：8.5％。
实施例14：1-(2，3-二氢[1，4]苯并氧硫杂英-5-基)-4-(1，2-二氢化茚-2-基氨基)哌啶和其半富马酸盐
将0.17g(1mmol)1，2-二氢化茚盐酸盐加到7ml 1，2-二氯乙烷中，相继加入三乙胺(0.14ml，1.5mmol)、0.25g 1-(2，3-二氢[1，4]苯并氧硫杂英-5-基)哌啶-4-酮(制备例4)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.32g，1.5mmol)和乙酸(58μl，1mmol)。室温下搅拌20小时后，倒入10ml 1N的氢氧化钠溶液中，每次用25ml乙醚萃取(共两次)，对合并的有机相进行洗涤和干燥，蒸发得0.36g标题化合物，于乙醇中，通过2％的富马酸的乙醇溶液作用将其转变为半富马酸盐。如此获得0.27g半富马酸盐。M.p(MK)为220-223℃。
实施例151-(苯并二氢吡喃-8-基)-4-(1，2-二氢化茚-2-基氨基)哌啶和其富马酸盐
用实施例14的化合物的制备方法，但需用1-(苯并二氢吡喃-8-基)哌啶-4-酮，而不用制备例4的产品。相应富马酸盐的熔点(MK)为236-240℃。
实施例161-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)-3-(1，2-二氢化茚-2-基氨基)吡咯烷和其盐酸盐
用与制备实施例14的产物相同的方法，但不用制备例4的产物，而用制备例6的1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)吡咯烷-3-酮，用盐酸乙醚溶液制得熔点(MK)为245-248℃的标题产物的二盐酸盐。
实施例171-(6-氟苯并二氢吡喃-8-基)-4-(1，2-二氢化茚-2-基氨基)哌啶和其富马酸盐
用与制备实施例14的产物相同的方法，但不用制备例4的产物，而用制备例10的1-(6-氟苯并二氢吡喃-8-基)哌啶-4-酮，制得熔点(MK)为226-230℃的所需产物的富马酸盐。
实施例181-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)-4-(5-硝基-1，2-二氢化茚-2-基氨基)哌啶和其富马酸盐
用与制备实施例14的产物相同的方法，但不用制备例4的产物、1，2-二氢化茚-2-基胺盐酸盐，而用5-硝基-1，2-二氢化茚-2-基胺盐酸盐和1-(苯并二氢吡喃-8-基)哌啶-4-酮，制得熔点(MK)为234-237℃的标题产物的富马酸盐。
实施例191-(苯并二氢吡喃-8-基)-4-[5-(1，2，4-三唑-4-基)1，2-二氢化茚-2-基氨基]哌啶和其半富马酸盐
用与制备实施例14的产物相同的方法，但不用制备例4的产物、1，2-二氢化茚-2-基胺盐酸盐，而用制备例5的5-(1，2，4-三唑-4-基)1，2-二氢化茚-2-基胺盐酸盐和1-(苯并二氢吡喃-8-基)哌啶-4-酮，制得的富马酸盐在153-155℃(MK)熔化。
实施例201-(苯并二氢吡喃-8-基)-4-[(环戊二烯并[2，1，3]苯并 二唑-6-基)氨基]哌啶和其富马酸盐
用与制备实施例14的产物相同的方法，但不用制备例4的产物、1，2-二氢化茚-2-基胺盐酸盐，而用制备例13的6-氨基环戊二烯并[2，1，3]苯并噁二唑盐酸盐和1-(苯并二氢吡喃-8-基)哌啶-4-酮，标题产物的富马酸盐在225-227℃(MK)熔化。
实施例211-(苯并二氢吡喃-8-基)-4-[(5-氟-1，2-二氢化茚-2-基)氨基]哌啶和其富马酸盐
将0.49g(3.27mmol)5-氟-1，2-二氢化茚-2-酮和0.76g(3.27mmol)1-(苯并二氢吡喃-8-基)-4-氨基)哌啶(制备例7)混合于1，2-二氯乙烷(25ml)中，然后加入1.1g三乙酰氧基硼氢化钠和0.19ml醋酸。搅拌24小时，将此反应混合物倒入1N氢氧化钠溶液中后，用乙醚萃取，洗涤有机相，干燥和蒸发。残余物用硅胶色谱柱纯化，洗脱剂：二氯甲烷/乙醇＝98/2。
得0.64g与预期产物结构相符的液体。经2％的富马酸的乙醇溶液处理，得到所需产物的富马酸盐0.67g。熔点：(MK)227-231℃。
实施例221-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-[(5-氟-1，2-二氢化茚-2-基)氨基]哌啶和其半富马酸盐
用与制备实施例21的产物相同的方法，但不用制备例7的产物，而用制备例8的1-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-氨基哌啶，所需产物的半富马酸盐在225-229℃(MK)熔化。实施例231-(苯并二氢吡喃-8-基)-4-[(5，6-亚甲基二氧基-1，2-二氢化茚-2-基)氨基]哌啶和其富马酸盐
用与制备实施例21的产物相同的方法，但不用5-氟-1，2-二氢化茚-2-酮，而用5，6-亚甲基二氧基-1，2-二氢化茚-2-酮，制得的所需产物的富马酸盐在248-252℃(MK)熔化。
实施例241-(苯并呋喃-7-基)-4-[(5-氟-1，2-二氢化茚-2-基)氨基]哌啶和其半富马酸盐
用与制备实施例21的产物相同的方法，但不用制备例7的产物，而用制备例9的1-(苯并呋喃-7-基)-4-氨基哌啶，制得的所需产物的半富马酸盐在219-222℃(MK)熔化。
实施例251-(苯并二氢吡喃-8-基)-4-[(5-甲氧基-1，2-二氢化茚-2-基)氨基]哌啶和其富马酸盐
用与制备实施例21的产物相同的方法，但不用5-氟-1，2-二氢化茚-2-酮，而用5-甲氧基-1，2-二氢化茚-2-酮，制得的所需产物的富马酸盐在218-223℃(MK)熔化。
实施例261-(4-羟基苯并二氢吡喃-8-基)-4-[(5，6-亚甲基二氧基-1，2-二氢化茚-2-基)氨基]哌啶和其半富马酸盐步骤1：1-(4-乙酰氧基苯并二氢吡喃-8-基)-4-[(5，6-亚甲基二氧基-1，2-二氢化茚-2-基)氨基]哌啶
用与制备实施例21的产物相同的方法，但不用5-氟-1，2-二氢化茚-2-酮，而用5，6-亚甲基二氧基-1，2-二氢化茚-2-酮，不用制备例7的产物，而用制备例11的1-(4-乙酰氧基苯并二氢吡喃-8-基)-4-氨基哌啶，制得相当于所需产物的黄色油状物，经分离，以26％的产率获得产物。步骤2：标题产物
将步骤1的产物(100mg，0.22mmol)溶解在2ml甲醇和1.5ml 1N氢氧化钠溶液中，让反应物接触1夜，然后于60℃1小时，让温度降到室温后，蒸去甲醇，用水稀释残余物，二氯甲烷萃取，干燥和蒸发后，分离与预期结构相符的产物60mg，用2％的富马酸乙醇溶液将其转化为富马酸盐。分离得相当于所需产物的半富马酸盐，M.P.(MK)＝252-253℃。
实施例271-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)-4-(1，2-二氢化茚-2-基氨基)-4-甲基哌啶和其富马酸盐
用与制备实施例21的产物相同的方法，但不用5-氟-1，2-二氢化茚-2-酮，而用1，2-二氢化茚-2-酮，不用制备例7的产物，而用4-氨基-1-(2，3-5氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)-4-甲基哌啶(制备例12)，即得在218-223℃(MK)熔化的富马酸盐产物。
实施例281-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)-4-[N-(5-羟基-1，2-二氢化茚-2-基)氨基]哌啶和其半富马酸盐
于200℃下，将由实施例8的产物的二盐酸盐(1g，2.2mmol)和吡啶盐酸盐(0.77g，6.6mmol)组成的混合物加热1小时。让其冷却到室温，加入到二氯甲烷(100ml)和氢氧化铵的稀溶液(100ml)中。进行相分离，干燥有机相，蒸去溶剂，得到所需产品0.78g，转化为相应半富马酸盐(0.61g)的。熔点(MK)：250-260℃。
实施例291-(苯并二氢吡喃-8-基)-4-[N-(5-羟基-1，2-二氢化茚-2-基)氨基]哌啶和其半富马酸盐
按实施例28的步骤，用实施例25的产品，而不用实施例8的产品。所需产品的半富马酸盐在350℃以上熔化(MK)。
实施例30药理学研究◆结合研究·5-HT1B结合
a)制备膜
切下豚鼠脑，冷冻所提取的纹状体，然后在20体积(重量/体积)的含4mM CaCl2和0.1％抗坏血酸的Tris-HCl(50mM pH7.7，室温)中匀化。4℃以48,000g离心25分钟。分离上清液，将沉淀再悬浮于同体积的缓冲液中，尔后再于37℃下保温15分钟以提取内源血清素。最后，把悬浮液于4℃以48,000g离心25分钟，将沉淀再悬浮于80体积含10μM巴吉林的缓冲液中。
b)结合研究
在下述缓冲液中，用平行的三份样品进行结合研究([3H]-GR 125743)：含4mMCaCl2、0.1％抗坏血酸和10μM巴吉林的Tris-HCl 50mM(pH7.7，室温)。用100μl放射性配体、100μl缓冲液或待试验的化合物和300μl膜使之最终体积为500μl。用此血清素(10μM)确定非特异性结合。在竞争性试验中，[3H]-GR 125743的浓度为1nM。加入膜制品时开始保温，室温下继续保温60分钟。用经0.1％聚亚乙基亚胺预处理的Whatman GF/B滤膜迅速过滤来停止反应，接着用冷缓冲液漂洗3次。在放射性配体浓度接近Kd值时，特异结合约为总结合的90％。·数据分析
用PRISM程序(Graphpad Software Inc.，San Diego，CA)，用非线性回归来分析数据以确定Kd值(放射性配体的离解常数)、饱和试验的最大值(位点最大数量)及IC50值(50％抑制浓度)和竞争试验Hill数。根据下述Cheng-Prussof公式计算抑制常数：Ki＝IC50/1+L/Kd，其中L代表放射性配体浓度。结果表示为：pKi＝-logKi。
结果表明本发明化合物对于5-HTIB受体具有很好的亲和力。例如，实施例3的化合物的pKi＝8.5。·5-HT1A的结合
用文献(如参见S.J.Peroutka，J.Neurochem.，1986，47，529-40，M.J.Millan.J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，337-52)中介绍的已知方法，来研究5-HT1A的结合。结果也用pKi表示。本发明的化合物对5-HT1A受体有很低的亲合力。例如，实施例3中的化合物的pKi＝6.2。
这表明了本发明产品有优异的选择性。◆豚鼠低温试验
将豚鼠放在三个小室中，自由摄取水和食物，一周后再进行研究。每次试验前1小时，把豚鼠放在单个笼中，自由摄取水。试验结束后再放回到原室中。用数字温度计和直肠探针测体温。每一豚鼠均称重和测基础体温，然后经腹腔内或口注射待评定的本发明的化合物。在激动剂的情况下，每隔30分钟测一次豚鼠的体温，一共测2小时。
如是拮抗剂，每只豚鼠注射后15分钟再经腹腔内注射原型激动剂5-HT1B：GR46611(5mg/kg)。然后每隔30分钟测一次体温，共测2小时。
评定标准是在给定时间的体温同基础体温间的温差。对每剂产品和每次(t30、t60、t90、T120)，计算平均值和平均标准误差。
例如，为了说明经腹腔内给药本发明产物在t90的效果，作为拮抗剂的实施例1的化合物的结果列于下表中：注射1(a)                      注射2(a)                   ΔT℃(b)
                                                  (90分钟时)载体                           载体                      0±0.1载体                           GR46611                  -1.04±0.15
                           5mg/kg实施例1产                      GR46611                  -0.82±0.300.04mg/kg                      5mg/kg实施例1产品                    GR46611                  -0.75±0.220.16mg/kg                      5mg/kg实施例1产品                    GR46611                  -0.15*±0.100.63mg/kg                      5mg/kg(a)：给药途径为腹腔内(b)：该值是平均值±平均标准误差。每个值的N≥6*：根据Dunnett实验，与载体/GR46611比较，p＜0.05◆用大鼠作微量渗析实验
用戊巴比妥(60mg/kg经腹腔内给药)将大鼠麻醉。放于Kopf立体定位器中，按照Paxinos和Watson atlas(1982)的坐标：Ap：+2.2，L：±0.6，DV：-0.2将导管插入额皮层带中。将大鼠放入隔开的套笼中直到5天后才用于渗析实验。渗析当天，缓慢插入探针并将位置固定，以1μl/分的速度灌注用磷酸盐缓冲液(0..1M)调到pH7.3的147.2ml NaCl、4mM KCl和2.3mM CaCl2溶液。置入后2小时每隔20分钟取一次样，共取4小时。收集3个基础样品后再投给待实验的化合物。在整个实验过程中都将大鼠放于其单个笼中。实验结束时，断去大鼠头把取出的脑放入异戊烷中冷冻。切片100μm厚，用甲酚紫着色并让探针处于垂直位置。
按下述方法对多巴胺、去甲肾上腺素和血清素定量：用20μl流动相(NaH2PO4：75mM、EDTA：20μM、1-癸烷磺酸钠：1mM、甲醇：17.5％，三乙胺：0.01％、pH：5.70)对20μl的渗析样品进行稀释，用温度恒温在45℃的反向柱(Hypersil ODS 5μm，C18，150 X4.6mm，Thermo SeparationProduct，Les Ulis，France)高压液体色谱分析33μl样品并用库仑检测器进行定量。将库仑检测器的第一个电极的电压固定在-90mV(还原)，第二电极固定在+280mV(氧化)。以2ml/分的流速用Beckman116泵注射流动相。每个样品对多巴胺、去甲肾上腺素和血清素的灵敏度极限为0.55 fmol。按1.0ml/kg的体积经皮下注射本发明的所有化合物。将这些产品溶解在(如有必要的话)其中加有几滴乳酸的蒸馏水中。
如是激动剂，观察到血清素胞外浓度降低(见下表)。
如是拮抗剂，观察到激动剂GR46611使血清素胞外浓度减少的现象在20分钟后注射本发明待实验的化合物又使之恢复的情形(见下表)。
载体+载体 载体+GR46611(10.0mg/kg，s.c.) 实施例1产品(10.0mg/kg，s.c.)+载体 实施例1产品(10.0mg/kg，S.C.)+GR46611(10.0mg/kg，s.c.)
M±s.e.m.(n) M±s.e.m.(n) M±s.e.m.(n) M±s.e.m.(n)
+2.0±2.5(10) -40.7±2.3(5) -9.5±3.7(8) +0.7±3.4(6)
M±s.e.m.＝投用产品后各时间点效果的平均值±均值标准误差，n是动物数。神经递质数量为投用产品前三个基本值的平均数的函数并定义为0％。基础水平相当于0.59±0.08pg/20μl微量渗析物，n＝10评价。通过药物作为中间因素的差异分析用统计法来评价GR46611产生的血清素胞外浓度降低的逆转。

Claims (9)

1.下式I代表的以外消旋混合物形式或旋光异构体形式存在的2-氨基-1，2-二氢化茚化合物和其生理上可耐受的酸加成盐：
Figure C9810770900021
I式中：--n为2；--Ar为：其中X为氢或氟原子--R为氢原子，直链或支链C1-5烷基或芳烷基；--E为氢原子或甲基，和--X1，X2，X3和X4可以相同或不同，*分别表示氢原子或卤原子、直链或支链C1-5烷基或C1-5烷氧基、三氟甲基、羟基、氰基或硝基、或基团其中：R1、R2和R3可以相同或不同，分别表示氢原子或直链或支链C1-5烷基，并且R4为直链或支链C1-5烷基，和/或*彼此相邻的两X同其相连接的苯环碳原子一起形成由选自碳原子、氧原子、氮原子和硫原子的原子组成的5-员或6-员环。
2.根据权利要求1的化合物，选自：
1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)-4-[N-(1，2-二氢化茚-2-基)氨基]哌啶和其二盐酸盐
1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)-4-[N-(1，2-二氢化茚-2-基)-N-甲基氨基]哌啶和其富马酸盐
1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)-4-[N-(5，6-亚甲基二氧基-1，2-二氢化茚-2-基)氨基]哌啶和其富马酸盐
4-[N-(1，2-二氢化茚-2-基)氨基]-1-(二氢苯并噻喃-8-基)哌啶
1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)-4-[N-(5，6-二甲氧基-1，2-二氢化茚-2-基)氨基]哌啶和其富马酸盐
1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)-4-[N-(5-甲基-1，2-二氢化茚-2-基)氨基]哌啶和其富马酸盐
1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)-4-[N-(5-氯-1，2-二氢化茚-2-基)氨基]哌啶和其富马酸盐
1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)-4-[N-(5-甲氧基-1，2-二氢化茚-2-基)氨基]哌啶和其富马酸盐
1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)-4-[N-(5，6-二甲基-1，2-二氢化茚-2-基)氨基]哌啶和其富马酸盐
1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)-4-[N-(5-三氟甲基-1，2-二氢化茚-2-基)氨基]哌啶和其富马酸盐
1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)-4-[N-(4，7-二甲氧基-1，2-二氢化茚-2-基)氨基]哌啶和其半富马酸盐
1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)-4-[N-(5-氟-1，2-二氢化茚-2-基)氨基]哌啶和其富马酸盐
4-[N-(1，2-二氢化茚-2-基)-N-甲基氨基]-1-(2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-8-基)哌啶
1-(2，3-二氢[1，4]苯并氧硫杂英-5-基)-4-(1，2-二氢化茚-2-基氨基)哌啶和其半富马酸盐
1-(苯并二氢吡喃-8-基)-4-(1，2-二氢化茚-2-基氨基)哌啶和其富马酸盐
1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)-3-(1，2-二氢化茚-2-基氨基)吡咯烷和其二盐酸盐
1-(6-氟苯并二氢吡喃-8-基)-4-(1，2-二氢化茚-2-基氨基)哌啶和其富马酸盐
1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)-4-(5-硝基-1，2-二氢化茚-2-基氨基)哌啶和其富马酸盐
1-(苯并二氢吡喃-8-基)-4-[5-(1，2，4-三唑-4-基)1，2-二氢化茚-2-基氨基]哌啶和其半富马酸盐
1-(苯并二氢吡喃-8-基)-4-[(环戊二烯并[f][2，1，3]苯并
Figure C9810770900041
二唑-6-基)氨基]哌啶和其富马酸盐
1-(苯并二氢吡喃-8-基)-4-[(5-氟-1，2-二氢化茚-2-基)氨基]哌啶和其富马酸盐
1-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-[(5-氟-1，2-二氢化茚-2-基)氨基]哌啶和其半富马酸盐
1-(苯并二氢吡喃-8-基)-4-[(5，6-亚甲基二氧基-1，2-二氢化茚-2-基)氨基]哌啶和其富马酸盐
1-(苯并呋喃-7-基)-4-[(5-氟-1，2-二氢化茚-2-基)氨基]哌啶和其半富马酸盐
1-(苯并二氢吡喃-8-基)-4-[(5-甲氧基-1，2-二氢化茚-2-基)氨基]哌啶和其富马酸盐
1-(4-羟基苯并二氢吡喃-8-基)-4-[(5，6-亚甲基二氧基-1，2-二氢化茚-2-基)氨基]哌啶和其半富马酸盐
1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)-4-(1，2-二氢化茚-2-基氨基)-4-甲基哌啶和其富马酸盐
1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)-4-[N-(5-羟基-1，2-二氢化茚-2-基)氨基]哌啶和其半富马酸盐
1-(苯并二氢吡喃-8-基)-4-[N-(5-羟基-1，2-二氢化茚-2-基)氨基]哌啶和其半富马酸盐。
3.根据权利要求1或2的化合物，该化合物是1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)-4-[N-(1，2-二氢化茚-2-基)氨基]哌啶或其二盐酸盐。
4.根据权利要求1或2的化合物，该化合物是1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)-4-[N-(5，6-亚甲基二氧基-1，2-二氢化茚-2-基)氨基]哌啶或其富马酸盐。
5.根据权利要求1或2的化合物，该化合物是1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)-4-[N-(5-氟-1，2-二氢化茚-2-基)氨基]哌啶或其富马酸盐。
6.根据权利要求1或2的化合物，该化合物是1-(苯并二氢吡喃-8-基)-4-(1，2-二氢化茚-2-基氨基)哌啶或其富马酸盐。
7.根据权利要求1或2的化合物，该化合物是1-(2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯-5-基)-4-[N-(5-羟基-1，2-二氢化茚-2-基)氨基]哌啶或其半富马酸盐。
8.制备权利要求1化合物的方法，其特征在于：
--将化合物II
Figure C9810770900051
其中X1、X2、X3和X4如权利要求1所定义并且L是一不稳定基团，与式III化合物反应
Figure C9810770900061
其中R、E、n和Ar如权利要求1所定义，--或在硼氢化钠存在下于四氢呋喃中，或在三乙酰氧基硼氢化钠存在下于二氯乙烷中，将化合物IV
Figure C9810770900062
其中X1、X2、X3和X4如前文所定义，同如上所定义的化合物III进行还原胺化反应，--或当E仅为氢原子时，在硼氢化钠存在下于四氢呋喃中，或在三乙酰氧基硼氢化钠存在下于二氯乙烷中，将化合物V其中X1、X2、X3、X4和R如前所定义，同式VI化合物：
Figure C9810770900064
其中n和Ar如前所定义，进行还原胺化反应，得式I′的化合物：其中X1、X2、X3、X4、R、Ar和n如前所定义，化合物I′是化合物I的亚组；--或，最后，当基团Ar表示在适宜溶剂中，通过加热使化合物VII其中Hal表示选自氯、溴和碘原子的卤原子，与式VIII化合物：其中X1、X2、X3、X4、R、E和n如前所定义，进行反应得化合物II″
Figure C9810770900081
化合物I″是化合物I的另一亚组；并且，当X1、X2、X3和X4取代基中一个或多个为羟基时，X1、X2、X3和X4取代基中一个或多个为羟基的上述定义的式I化合物可在200℃温度下，用吡啶盐酸盐处理相应的甲氧基化合物来制备；而且，如需要的话，当化合物I含有一个或多个不对称碳原子时，可由文献中记载的常规拆分方法或用旋光物质来制备其旋光异构体；并且，可选择性地将由此得到的化合物I用可药用酸处理以得到相应的酸加成盐。
9.用于治疗与5-羟色胺能传递机能障碍有关的抑郁症、焦虑症、冲动行为、肥胖和精神病的药物组合物，该组合物含有1-6项权利要求任一项的化合物作为活性成分和一种或多种药学上适宜的赋形剂。
CN98107709A 1997-02-27 1998-02-26 2－氨基－1,2－二氢化茚化合物其制备方法和药物组合物 Expired - Fee Related CN1090627C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9702360A FR2760014B1 (fr) 1997-02-27 1997-02-27 Nouveaux composes de 2-amino indane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR9702360 1997-02-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1194983A CN1194983A (zh) 1998-10-07
CN1090627C true CN1090627C (zh) 2002-09-11

Family

ID=9504253

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN98107709A Expired - Fee Related CN1090627C (zh) 1997-02-27 1998-02-26 2－氨基－1,2－二氢化茚化合物其制备方法和药物组合物

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5968954A (zh)
EP (1) EP0861837B1 (zh)
JP (1) JPH10237071A (zh)
CN (1) CN1090627C (zh)
AT (1) ATE265451T1 (zh)
AU (1) AU725756B2 (zh)
BR (1) BR9800763A (zh)
CA (1) CA2231025C (zh)
DE (1) DE69823411T2 (zh)
DK (1) DK0861837T3 (zh)
ES (1) ES2219853T3 (zh)
FR (1) FR2760014B1 (zh)
HK (1) HK1014945A1 (zh)
HU (1) HU224312B1 (zh)
NO (1) NO314307B1 (zh)
NZ (1) NZ329853A (zh)
PL (1) PL190240B1 (zh)
PT (1) PT861837E (zh)
ZA (1) ZA981680B (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI274750B (en) 1999-01-12 2007-03-01 Abbott Gmbh & Co Kg Triazole compounds showing high affinity to dopamine D3 receptor and pharmaceutical composition comprising the same
SE0103650D0 (sv) * 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic heterocyclic compounds
BR0206512A (pt) 2001-01-16 2004-01-06 Astrazeneca Ab Composto, método de tratamento de um ser humano ou animal que sofre de depressão, ansiedade generalizada, distúrbios da alimentação, demência, distúrbio do p nico, distúrbios do sono, distúrbios gastrointestinais, distúrbios motores, distúrbios endócrinos, vasoespasmo e disfunção sexual, uso de um composto, e, processo para preparar um composto.
EP1408976B3 (en) 2001-07-20 2010-08-25 Psychogenics Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
JP2005343790A (ja) * 2002-05-31 2005-12-15 Ajinomoto Co Inc カルシウムチャネル拮抗薬を含有する医薬組成物
US20050165025A1 (en) * 2004-01-22 2005-07-28 Recordati Ireland Ltd. Combination therapy with 5HT 1A and 5HT 1B-receptor antagonists
CA2587749A1 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 Astellas Pharma Inc. Piperidine derivative and process for producing the same
UY29892A1 (es) * 2005-11-04 2007-06-29 Astrazeneca Ab Nuevos derivados de cromano, composiciones farmaceuticas conteniendolos, procesos de preparacion y aplicaciones
WO2020183011A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Institut Curie Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995007274A1 (en) * 1993-09-06 1995-03-16 Knoll Ag Bicyclic aromatic compounds as therapeutic agents
EP0745598A1 (fr) * 1995-05-31 1996-12-04 Adir Et Compagnie Nouveaux composés de la pipérazine, de la pipéridine et de la 1,2,5,6-tétra-hydropyridine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995007274A1 (en) * 1993-09-06 1995-03-16 Knoll Ag Bicyclic aromatic compounds as therapeutic agents
EP0745598A1 (fr) * 1995-05-31 1996-12-04 Adir Et Compagnie Nouveaux composés de la pipérazine, de la pipéridine et de la 1,2,5,6-tétra-hydropyridine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
NO314307B1 (no) 2003-03-03
CA2231025C (fr) 2003-09-16
DE69823411T2 (de) 2005-02-17
HU9800422D0 (en) 1998-04-28
FR2760014A1 (fr) 1998-08-28
PL324982A1 (en) 1998-08-31
CA2231025A1 (fr) 1998-08-27
CN1194983A (zh) 1998-10-07
ZA981680B (en) 1998-09-04
US5968954A (en) 1999-10-19
EP0861837B1 (fr) 2004-04-28
DK0861837T3 (da) 2004-08-16
HUP9800422A1 (hu) 1999-12-28
JPH10237071A (ja) 1998-09-08
PT861837E (pt) 2004-07-30
ES2219853T3 (es) 2004-12-01
NO980803L (no) 1998-08-28
ATE265451T1 (de) 2004-05-15
BR9800763A (pt) 1999-12-07
HU224312B1 (hu) 2005-07-28
PL190240B1 (pl) 2005-11-30
HK1014945A1 (en) 1999-10-08
EP0861837A1 (fr) 1998-09-02
DE69823411D1 (de) 2004-06-03
NO980803D0 (no) 1998-02-26
NZ329853A (en) 1999-01-28
FR2760014B1 (fr) 1999-04-09
AU5635998A (en) 1998-09-03
AU725756B2 (en) 2000-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1090628C (zh) 新的n－芳基哌啶化合物,其制备方法和含有它们的药物组合物
Lucchesi et al. CB2-selective cannabinoid receptor ligands: Synthesis, pharmacological evaluation, and molecular modeling investigation of 1, 8-naphthyridin-2 (1 H)-one-3-carboxamides
Neelamegam et al. Imaging evaluation of 5HT2C agonists,[11C] WAY-163909 and [11C] vabicaserin, formed by Pictet–Spengler Cyclization
JP2000063276A (ja) ５ＨＴ１Ａリガンドとしてのピロロ［１，２―ａ］ピラジン誘導体
MX2007001282A (es) Compuestos de isoindolona y su uso como potenciadores del receptor metabotropico.de glutamato.
CN1426396A (zh) 取代苯甲酸酰胺及其在抑制血管生成中的应用
SK10802002A3 (sk) 1,3-Disubstituované pyrolidíny, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje
CN1090627C (zh) 2－氨基－1,2－二氢化茚化合物其制备方法和药物组合物
JP2000506883A (ja) 置換１，２，３，４―テトラヒドロナフタレン誘導体
JPH06500546A (ja) ピペラジニル誘導体
TWI627956B (zh) 用於治療精神分裂症之氘化１－哌－３－苯基－二氫茚
NO316913B1 (no) Benzotiadiazoler og derivater
CN1437597A (zh) 取代的苯基－哌嗪衍生物及其制备和用途
JPH06502165A (ja) 治療上有用な２−アミノテトラリン誘導体
JPH07188207A (ja) １−［２ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン誘導体
Berg et al. (R)-(+)-2-[[[3-(Morpholinomethyl)-2 H-chromen-8-yl] oxy] methyl] morpholine Methanesulfonate: A New Selective Rat 5-Hydroxytryptamine1B Receptor Antagonist
CN1122666C (zh) 新的2,3－二氢化茚醇化合物,其制备方法和包含它们的药物组合物
Rossino et al. Bitopic sigma 1 receptor modulators to shed light on molecular mechanisms underpinning ligand binding and receptor oligomerization
JP2000072748A (ja) 新規なインダン―１―オ―ル化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物
JP4505135B2 (ja) Ｄ２及びｄ３ドーパミンならびに５ｈｔ１ａ及び５ｈｔ２セロトニンのレセプターのリガンドとしての８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−メタンアミン誘導体
Del Bello et al. The versatile 2‐substituted imidazoline nucleus as a structural motif of ligands directed to the serotonin 5‐HT1A receptor
JP2008503559A (ja) Ｃｎｓ障害を治療するためのピリジルピペラジン
Peglion et al. 2-aminoindan compounds as 5HT 1B antagonists
JPS62103078A (ja) ヘテロ環式アミノ化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee