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CN112773793B - 表观遗传因子抑制剂40569z在制备抗肝癌药物增敏剂中的应用 - Google Patents

表观遗传因子抑制剂40569z在制备抗肝癌药物增敏剂中的应用 Download PDF

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刘博豪
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Abstract

本发明属于药学领域，具体涉及一种表观遗传因子抑制剂40569Z在制备抗肝癌药物增敏剂中的应用。本发明以sirt7为靶位点进行分子对接，其中对sirt7具有较强结合作用为抑制剂40569Z，并通过与抗肝癌药物联用进行体外细胞实验和体内抑制实验，证实了抑制剂40569Z能够显著降低化疗药IC50值，增强化疗药物对肝癌细胞的疗效，为有效治疗肝癌提供了新的途径。

Description

表观遗传因子抑制剂40569Z在制备抗肝癌药物增敏剂中的 应用
技术领域
本发明属于药学领域，具体涉及一种表观遗传因子抑制剂40569Z在制备抗肝癌药物增敏剂中的应用。
背景技术
肝癌是世界上最恶性的癌症之一，也是癌症死亡的第三大主要原因。传统的治疗方法主要是手术切除，化疗和放疗，手术切除被认为是治疗肝癌的最佳方法，但是肿瘤细胞易转移并侵袭其他组织，放疗和化疗法会杀死辐射范围内的所有细胞，选择性差且副作用严重，降低了患者的生活质量，因此探索治疗肝癌的有效方法非常迫切。
目前针对于肝癌的化疗药物，常用的药物为索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗、厄洛替尼、安卓健等；但是由于肝癌细胞的原发性和获得性耐药、抗肝癌药物毒性致使用浓度较低，较少杀伤活性等因素，使得化疗效果不佳，化学增敏剂是指在所用浓度或计量下没有抗肝癌作用或抗肝癌作用很小，但是能够影响已知抗肝癌作用药物的细胞毒作用，从而可增强抗肝癌药物对肝癌细胞的杀伤作用或降低其对正常组织细胞毒性的一类药物，因此，寻找高效、低毒的增敏剂在抗肝癌药物开发中具有重要的意义。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明通过采用分子对接方法与sirt7靶位点进行分子对接，筛选出特异性sirt7抑制剂40569Z，并通过小剂量抑制剂40569Z与抗肝癌药物联合用药对肝癌细胞HepG2的抑制实验和小鼠肝癌模型中肝癌细胞的抑制效果，在抑制剂40569Z小剂量时，对肝癌细胞的抑制作用小，而与抗肝癌药物联合使用时，能够显著增加抗肝癌药物的疗效。
本发明的目的提供了一种表观遗传因子抑制剂40569Z如式Ⅰ在制备抗肝癌药物增敏剂中的应用。
Figure GDA0003657648050000021
进一步的，所述所述抗肝癌药物为索拉菲尼。
基于同一发明构思的，本发明还提供了一种抗肝癌药物组合物，所述抗肝癌药物组合物包括抗肝癌药物和增敏剂，所述增敏剂为表观遗传因子抑制剂40569Z，所述抗肝癌药物为索拉菲尼。
进一步的，所述抗肝癌药物组合物还包括药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂和媒介物中的至少一种。
有益效果：
本发明第一次将如式Ⅰ所示的抑制剂40569Z作为抗肝癌化疗药物的增敏剂，抑制剂40569Z和化疗药物单独用药时，疗效均较差，当抑制剂40569Z与化疗药物联合用药时，能够克服肝癌对化疗药物产生的耐药性，显著增强化疗药物对肝癌细胞的疗效，为有效治疗肝癌提供了新的途径。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为本发明实施例提供的抑制剂40569Z、索拉菲尼以及二者联用对肝癌细胞的抑制作用对比图；
图2为本发明实施例提供的成瘤小鼠给药抑制剂40569Z、索拉菲尼以及二者联用后肝癌体积变化对比图。
具体实施方式
为使本发明要解决的技术问题、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图及具体实施例进行详细描述，但本发明的保护范围并不限于以下具体实施例。
除非另有定义，下文中所使用的所有专业术语与本领域技术人员通常理解含义相同。本文中所使用的专业术语只是为了描述具体实施例的目的，并不是旨在限制本发明的保护范围。
除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。所述抑制剂40569Z购自于陶素生化科技有限公司。
实施例1
体外细胞毒性实验
在DMEM培养基中加入10％的胎牛血清溶液，接种HEPG2细胞，在温度为37℃，5％CO2条件下培养一天，并将培养后的HEPG2细胞以3×104cells/ml的密度接种至96孔板上，培养24h后，随机分为四组，分别为：化疗药物索拉菲尼组(Sorafenib)，抑制剂40569Z组，(40569Z)，联合用药组(Sorafenib+40569Z)以及对照组(control)，其中，已知化疗药物索拉非尼的IC50值为10uM，配置化疗药物索拉菲尼的浓度为4uM，配置40569Z的浓度为6uM，向四组中分别加入上述浓度的索拉菲尼溶液、抑制剂40569Z溶液、索拉菲尼溶液和抑制剂、不加任何药物。采用分别记录12h、24h、36h的细胞活性，其结果如图1所示。
抑制剂40569Z细胞毒性实验：在DMEM培养基中加入10％的胎牛血清溶液，接种HEPG2细胞，在温度为37℃，5％CO2条件下培养一天，并将培养后的HEPG2细胞以3×104cells/ml的密度接种至96孔板上，培养24h后加入6uM的抑制剂40569Z，继续培养48h后进行CCK8实验分析细胞的活性。经测定，正常肝细胞在6uM的抑制剂40569Z浓度下，细胞活性可达90％，因此，浓度为6uM的40569Z的细胞毒性小，可以应用于肝癌的增敏剂。
由图1可知，单独使用索拉菲尼和抑制剂40569Z的条件下，对HEPG2细胞细胞毒性较差，而索拉菲尼和抑制剂40569Z联合用药组对HEPG2细胞具有较强的细胞毒性，在抗肝癌药物索拉非尼浓度为4uM时，HEPG2细胞的致死率大于50％，使得抗肝癌药物的IC50值大大降低，即40569Z可以显著增强索拉菲尼对HEPG2细胞的杀伤作用。
实施例2
体内抗肝癌实验
取成年小鼠20只，皮下注射1×106/HEPG2细胞于裸鼠体内，在SPF级环境下饲养小鼠2周，诱导成瘤，随机均分成四组，分别给药：抑制剂40569Z(给药量为2mg/kg)，索拉菲尼(给药量1mg/kg)、抑制剂40569Z(给药量为2mg/kg)+索拉菲尼(给药量1mg/kg)，每周采用腹腔注射的方式给药三次，给药两周，另一组不给药，作为空白对照，统计第2、4、6、8、10、12和14天小鼠肝癌体积，其结果如图2所示。
由图2可知，当索拉菲尼的给药剂量为1mg/kg、抑制剂40569Z给药剂量为2mg/kg时，其对小鼠肝癌的抑制作用较弱，14天后，肝癌体积约为1000mm3，与未给药组的结果相近，而对于索拉菲尼与抑制剂40569Z联合用药组，给药14天后，肝癌体积增长量不明显，对肝癌的抑制作用显著增强，即抑制剂40569Z显著增强了抗肝癌药物索拉非尼疗效，可以作为抗肝癌药物索拉菲尼的增敏剂。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (3)

1.一种表观遗传因子抑制剂40569Z如式Ⅰ在制备抗肝癌药物增敏剂中的应用，其特征在于，所述抗肝癌药物为索拉菲尼：
Figure FDA0003657648040000011
2.一种抗肝癌药物组合物，其特征在于，所述抗肝癌药物组合物包括抗肝癌药物和增敏剂，所述增敏剂为表观遗传因子抑制剂40569Z如式Ⅰ，所述抗肝癌药物为索拉菲尼：
Figure FDA0003657648040000012
3.根据权利要求2所述的抗肝癌药物组合物，其特征在于，所述抗肝癌药物组合物还包括药学上可接受的载体。
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Sirtuin7 oncogenic potential in human hepatocellular carcinoma and its regulation by the tumor suppressors MiR-125a-5p and MiR-125b;Jeong Kyu Kim等;《Hepatology》;20130331;第57卷(第3期);第1055-1067页 *

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