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CN112601738B - 含杂环氨基酸化合物及其盐、络合物、组合物、肥料以及植物生长调节剂 - Google Patents

含杂环氨基酸化合物及其盐、络合物、组合物、肥料以及植物生长调节剂 Download PDF

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CN112601738B CN201980056236.8A CN201980056236A CN112601738B CN 112601738 B CN112601738 B CN 112601738B CN 201980056236 A CN201980056236 A CN 201980056236A CN 112601738 B CN112601738 B CN 112601738B
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Abstract

本发明为通式(1)所示的含杂环氨基酸化合物或其盐。(式中，R1和R2可以相同也可以不同，表示氢原子或羧基的保护基。R3表示羧基或羟基。n为1或2。)

Description

含杂环氨基酸化合物及其盐、络合物、组合物、肥料以及植物 生长调节剂
技术领域
本发明涉及新型的含杂环氨基酸化合物或其盐及其用途。
背景技术
各种微量金属元素参与植物的生长和机能的维持，缺乏这些微量金属元素时，植物无法正常生长。例如，铁是呼吸、光合作用、DNA合成等所必需的元素，尤其是叶绿素的生物合成所必需的酶的活性中心金属。因此，缺乏铁时，导致叶子变黄的萎黄病(缺铁黄化症)。
另一方面，被认为不适合耕种的不良土壤占据世界全部陆地的约67％，其中一半是碱性的土壤。这种碱性土壤中，铁以不溶于水的3价氢氧化铁(Fe(OH)3)的形式存在，因此植物无法从根充分吸收铁，造成铁缺乏症，这成为问题。
已知大麦、水稻、小麦、玉米等禾本科植物从根分泌下述式(A)所示的脱氧麦根酸(DMA)等能形成螯合物的物质，该螯合物形成性物质与铁形成络合物从而使铁溶解，该麦根酸类与铁的络合物借助特异性转运蛋白而被吸收至植物体内。
由此，能够从碱性土壤吸收铁离子，但也存在很多禾本科植物在碱性强的土壤中通常麦根酸类的分泌量不充分，生长受到限制。
鉴于上述那样的状况，本发明人等致力于开发出为了使碱性的不良土壤也能耕种而能够作为肥料供给的具有铁吸收能力的螯合剂。而且，迄今为止开发了一种含杂环氨基酸化合物或其盐，其能够用作肥料及植物生长调节剂，在碱性土壤中也对禾本科植物等植物的生长发挥效果，并且能够廉价地合成(例如参照专利文献1)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2017/082111号
发明内容
发明要解决的问题
专利文献1的含杂环氨基酸化合物为麦根酸的类似物，能用作肥料、植物生长调节剂等，例如施用于碱性土壤时，能够使铁成分高效地吸收，提高叶色。肥料、植物生长调节剂等有时将其性状设为液体，此时，包括含杂环氨基酸化合物或其盐溶解于水而形成的酸性水溶液。使用这种液体的肥料、植物生长调节剂等的情况下，有时会长期保管，因此期望酸性水溶液具有优异的保存稳定性。
本发明的目的在于，提供具有与麦根酸类等同或更高的金属吸收能力、且与麦根酸类相比在酸性水溶液中的稳定性更高、不易分解的新型含杂环氨基酸化合物。另外，本发明的目的在于，提供含有新型含杂环氨基酸化合物的肥料或植物生长调节剂。
用于解决问题的方案
本发明人等鉴于上述问题而进行了深入研究。其结果，找到了具有与麦根酸类等同或更高的金属吸收能力、且在溶解于水而制备的酸性水溶液进行保管时稳定性比麦根酸类更高的、换言之不易分解的新型含杂环氨基酸化合物或其盐。
本发明如下所述。
项1所述的发明为一种含杂环氨基酸化合物或其盐，其特征在于，由通式(1)表示。
(式中，R1和R2可以相同也可以不同，表示氢原子或羧基的保护基。R3表示羧基或羟基。n为1或2。)
项2所述的发明为一种含杂环氨基酸化合物或其盐，其特征在于，上述通式(1)所示的含杂环氨基酸化合物为通式(1A)所示的化合物。
(式中，R1、R2、R3和n与上述相同。)
项3所述的发明为一种含杂环氨基酸化合物或其盐，其特征在于，上述通式(1)所示的含杂环氨基酸化合物为通式(1B)所示的化合物。
(式中，R1、R2、R3和n与上述相同。)
项4所述的发明为一种含杂环氨基酸化合物或其盐，其特征在于，上述通式(1)、(1A)或(1B)中的R1和R2为氢原子。
项5所述的发明为一种含杂环氨基酸化合物或其盐，其特征在于，根据项1～4，上述通式(1)、(1A)或(1B)中的n为1。
项6所述的发明为一种络合物，其特征在于，含有项1～5中任一项所述的含杂环氨基酸化合物或其盐、且含有金属。
项7所述的发明为一种络合物，其特征在于，上述金属为铁。
项8所述的发明为一种组合物，其特征在于，含有项1～5中任一项所述的含杂环氨基酸化合物或其盐、且含有金属化合物。
项9所述的发明为一种组合物，其特征在于，上述金属化合物为铁化合物。
项10所述的发明为一种组合物，其特征在于，根据项8或9，用于肥料或用于植物生长调节剂。
项11所述的发明为一种肥料，其特征在于，含有项1～5中任一项所述的含杂环氨基酸化合物或其盐、项6或7所述的络合物、或者项8～10中任一项所述的组合物。
项12所述的发明为一种植物生长调节剂，其特征在于，含有项1～5中任一项所述的含杂环氨基酸化合物或其盐、项6或7所述的络合物、或者项8～10中任一项所述的组合物。
发明的效果
根据本发明的一个方式，含杂环氨基酸化合物或其盐具有与麦根酸类等同或更高的金属吸收能力。另外，将该化合物溶解于水时，形成酸性水溶液，但该酸性水溶液与麦根酸类的酸性水溶液相比稳定性更高。换言之，本发明的含杂环氨基酸化合物或其盐在水中不易分解。
另外，本发明的含杂环氨基酸化合物或其盐可以适宜地用作肥料及植物生长调节剂的原料成分。肥料或植物生长调节剂包含水的情况下，由于水溶液保管时的本发明的含杂环氨基酸化合物或其盐的稳定性高，因此，即使使用经长期保存的肥料等，也能够可靠地作用于植物。特别是对碱性土壤中的禾本科植物等植物的生长发挥大的效果。
附图说明
图1为示出酸性水溶液中的稳定性试验中的试验例和参考例的结果的图表。
图2为示出栽培试验中的试验例和参考例的结果的图表。
具体实施方式
针对本发明的含杂环氨基酸化合物或其盐(以下称为“含杂环氨基酸化合物(1)或其盐”)及其用途，详细进行说明。
另外，本说明书中，“含有”或“包含”的表达方式包括“含有”、“包含”、“实质上由……组成”及“仅由……组成”的概念。
1.含杂环氨基酸化合物(1)或其盐
通式(1)中，R1和R2可以相同也可以不同，为氢原子或羧基的保护基。R1和R2所示的羧基的保护基没有特别限制，例如可列举出甲基、乙基、n-丙基、iso-丙基、n-丁基、iso-丁基、tert-丁基、n-己基、环己基等碳数1～6的直链状、支链状或环状的烷基；苄基、p-硝基苄基、o-硝基苄基、m-硝基苄基、2,4-二硝基苄基、p-氯苄基、p-溴苄基、p-甲氧基苄基等任选具有取代基的芳烷基；乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、丙酰氧基甲基、n-丁酰氧基甲基、iso-丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基等碳数1～6的烷基羰氧基烷基等。这些保护基之中，优选碳数1～6的烷基、更优选乙基或tert-丁基、特别优选乙基。
需要说明的是，“n-”是指“正”，“iso-”是指“异”，“tert-”是指“叔”，“o-”是指“邻”，“m-”是指“间”，“p-”是指“对”。
进而，通式(1)中，R3为羧基或羟基。
本发明中，含杂环氨基酸化合物(1)或其盐优选的是：R1和R2可以相同也可以不同，为氢原子、或者碳数1～6的直链烷基或支链烷基，且R3为羧基或羟基的化合物或其盐。
本发明中，含杂环氨基酸化合物(1)或其盐更优选的是：R1和R2可以相同也可以不同，为氢原子或乙基或tert-丁基，且R3为羧基或羟基的化合物或其盐；进一步优选的是：R1和R2可以相同也可以不同，为氢原子或乙基，且R3为羧基或羟基的化合物或其盐；特别优选的是：R1和R2为氢原子，且R3为羧基或羟基的化合物或其盐。
需要说明的是，例如，R1和R2分别为氢原子时的含杂环氨基酸化合物(1)由下述通式(1C-1)表示。
(式中，n为1或2)
另外，也可以由下述式(1C-2)表示含杂环氨基酸化合物(1)。
(式中，n为1或2)
含杂环氨基酸化合物(1)或其盐中，通式(1)中的n为1或2。通式(1)中，n为1时的含杂环氨基酸化合物(1)为下述式(1-1)所示的化合物，n为2时的含杂环氨基酸化合物(1)为下述式(1-2)所示的化合物。另外，优选的化合物是n为1的化合物。
含杂环氨基酸化合物(1)或其盐可以具有光学异构体、立体异构体、位置异构体等异构体。例如，含杂环氨基酸化合物(1)或其盐中存在光学异构体时，从外消旋体分离出的光学异构体也包括在化合物(1)或其盐内。
作为含杂环氨基酸化合物(1)或其盐，优选的光学异构体为下述通式(1A)和(1B)所示的化合物或它们的盐。
(式中，R1、R2、R3和n如上所述)
(式中，R1、R2、R3和n如上所述)
通式(1A)和(1B)所示的化合物或它们的盐优选R1和R2分别为氢原子且n为1或2的化合物或它们的盐，特别优选R1和R2分别为氢原子、R3为羟基或羧基、且n为1的化合物或它们的盐。
含杂环氨基酸化合物(1)的盐没有特别限定。作为这种盐，例如可列举出盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐等无机酸盐；乙酸盐、甲磺酸盐等有机酸盐；钠盐、钾盐等碱金属盐；镁盐、钙盐等碱土金属盐；二甲基铵、三乙基铵等季铵盐等。这些盐适于农业领域。
2.含杂环氨基酸化合物(1)或其盐的制造方法
含杂环氨基酸化合物(1)或其盐可以通过例如依次具备工序1、工序2、工序3、工序4和工序5的方法(以下称为“第1方法”)或依次具备工序1、工序2、工序3’和工序4’的方法(以下称为“第2方法”)来制造。具体而言，通过第1方法，能够制造通式(1)中的R3为羟基的含杂环氨基酸化合物或其盐。
(式中，R10和R20可以相同也可以不同，表示羧基的保护基。R30表示羟基的保护基。R50表示氨基的保护基。n为1或2。)
需要说明的是，作为羧基的保护基的R10和R20与前述R1、R2所示的各保护基的含义相同。
另外，通过第2方法，能够制造通式(1)中的R3为羧基的含杂环氨基酸化合物或其盐。
(式中，R10、R20和R40可以相同也可以不同，表示羧基的保护基。
首先，对第1方法的各工序进行说明。
工序1为使通式(5)所示的化合物(以下称为“化合物(5)”)的乙烯基氧化裂解而制成醛，使该醛与通式(6)所示的化合物(以下称为“化合物(6)”)进行反应(还原氨基化反应)，得到通式(4)所示的化合物(以下称为“化合物(4)”)的工序。
化合物(5)为具有包含羧基的保护基R20的-CO2R20以及包含氨基的保护基R50的-NHR50的化合物。
作为氨基的保护基R50，可列举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、tert-丁氧基羰基(Boc)等任选用卤素取代的烷氧基羰基；乙烯氧基羰基等烯氧基羰基；苄氧基羰基(Cbz)、9-芴基甲氧基羰基等芳烷氧基羰基；苄基、p-硝基苄基、o-硝基苄基、m-硝基苄基、2,4-二硝基苄基、p-氯苄基、p-溴苄基、p-甲氧基苄基等任选具有取代基的芳烷基；甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等酰基；p-甲苯磺酰基、苯磺酰基等芳磺酰基；甲磺酰基等烷基磺酰基等。
它们之中，氨基的保护基R50优选为烷氧基羰基或芳烷氧基羰基，更优选为Boc或Cbz。
作为化合物(5)，优选使用羧基被保护基R20保护且氨基被保护基R50保护了的烯丙基甘氨酸。作为特别优选的化合物(5)，例如可列举出Boc-L-烯丙基甘氨酸、Cbz-L-烯丙基甘氨酸、以及它们的羧基被保护基保护而得到的化合物等。作为化合物(5)，可以使用市售品，没有市售品的情况下，Boc-L-烯丙基甘氨酸及Cbz-L-烯丙基甘氨酸可以由市售的L-烯丙基甘氨酸、根据例如PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS(T.W.Green；P.G.M.Wuts著)中记载的方法来制造。
作为化合物(6)，例如可列举出脯氨酸、哌啶酸等。
工序1具备使化合物(5)的乙烯基氧化裂解而得到醛的工序、以及使该醛与化合物(6)进行还原氨基化反应的工序。化合物(5)及化合物(6)的使用比例没有特别限制，可以从宽的范围中适当选择。化合物(6)的用量相对于化合物(5)1摩尔通常为1～5摩尔左右、优选为1～2摩尔左右。
氧化裂解反应在氧化剂的存在下进行。作为氧化剂，例如可列举出臭氧(O3)、高锰酸盐、RuCl3、OsO4-NaIO4等。它们之中，优选臭氧。该氧化剂的用量没有特别限制。作为氧化剂，使用臭氧的情况下，例如可以使用由臭氧气体发生器等发生的气体。
使用臭氧的氧化裂解反应例如可以通过向使化合物(5)溶解于溶剂而成的溶液中吹入臭氧气体(鼓泡)来实施。作为溶剂，可列举出甲醇、乙醇等醇系溶剂；二氯甲烷、氯仿等氯系溶剂；乙酸乙酯等有机溶剂，优选甲醇。
对氧化裂解工序中的反应温度及反应时间没有特别限制。作为氧化剂，使用臭氧气体，将其鼓泡的情况下，反应温度优选采用约-100℃～-50℃的低温条件。另外，关于臭氧气体的鼓泡，当利用臭氧的氧化裂解结束，臭氧在溶液中饱和时，溶液会着色为蓝色，因此，臭氧气体的鼓泡优选进行至溶液着色为蓝色为止。
臭氧气体的鼓泡后，为了去除过剩的臭氧，优选向溶液中鼓泡例如氧气、氮气、氩气等，直至溶液的蓝色消失为止。由此，能够得到醛。
接着，醛与化合物(6)的还原氨基化反应在还原剂的存在下进行。还原氨基化反应可以在氧化裂解反应后接着以一锅法实施。或者，也可以在氧化裂解反应后得到醛后，以其它的反应体系实施。作为还原剂，例如可列举出氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等硼化合物。它们之中，优选三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)。
对还原剂的用量没有特别限制，可以从宽的范围中适当选择。还原剂的用量相对于化合物(5)1摩尔通常为1～5摩尔左右、优选为1～2摩尔左右。另外，还原氨基化反应中的pH通常为约4～7、优选为约6～7。进而，还原氨基化反应的反应温度及反应时间也没有特别限定。还原氨基化反应在冷却下、室温下及加热下进行均可。反应时间例如在25～50℃左右的温度条件下可以设为30分钟～24小时。
对于由工序1得到的反应混合物，例如可以在冷却后通过过滤、浓缩、提取等分离操作来分离粗反应产物，通过柱层析、离子交换树脂、重结晶等通常的纯化操作而将化合物(4)分离纯化。需要说明的是，也可以将反应混合物用于后续的工序2，而不将化合物(4)分离纯化。
工序2为通过用保护基R10保护化合物(4)的羧基，并将氨基的保护基R50脱保护，从而得到通式(3)所示的化合物(以下称为“化合物(3)”)或其盐的工序。
对用保护基R10保护化合物(4)的羧基的反应没有特别限制，可以使用公知的方法。上述路线中，采用了使用醇R10OH的方法，为化合物(4)与醇R10OH的脱水缩合反应。作为该反应中使用的醇，例如可列举出甲醇、乙醇、tert-丁醇等。
对氨基的保护基R50的脱保护反应没有特别限制，例如可以根据文献记载的公知方法(参照有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)、T.W.Greene、John Wiley&Sons(1981))或以其为准的方法，应用(i)使用酸或碱的脱保护方法、(ii)利用接触还原的脱保护方法等。
作为脱保护反应(i)中使用的酸，例如可列举出氯化氢(或盐酸)、溴化氢(或氢溴酸)、氟化氢(或氢氟酸)、碘化氢(或氢碘酸)、氯化铝、溴化铝、三氯化硼、三溴化硼、硫酸、磷酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、甲磺酸、p-甲苯磺酸、三氟甲磺酸等有机酸等。另外，也可以使用酸性离子交换树脂。
作为脱保护反应(i)中使用的碱，例如可列举出氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁等无机碱；金属醇盐类、有机胺类、季铵盐等有机碱。另外，也可使用碱性离子交换树脂。
对酸或碱的用量没有特别限制，相对于化合物(4)1摩尔，通常为1～50摩尔、优选为1～30摩尔。
使用酸或碱的脱保护反应(i)可以在无溶剂条件下或在溶剂中进行。使用溶剂的情况下，该溶剂只要是不会对反应产生不良影响的溶剂就没有特别限制。作为溶剂，可列举出甲醇、乙醇等醇系溶剂；乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)等非质子性极性溶剂；二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷(DCE)等卤代烃系溶剂等。这些溶剂可以单独使用，也可以组合使用2种以上。
示出包含脱保护反应(i)的工序2的具体例。化合物(4)的R50为Boc基等的情况下，通过使化合物(4)与盐酸/乙醇溶液反应，能够同时进行用作为保护基R10的乙基保护羧基的反应、以及氨基的保护基R50的脱保护反应(i)。所使用的盐酸/乙醇溶液例如可以通过将乙酰氯(AcCl)添加至过量乙醇的方法、向乙醇中鼓泡氯化氢气体的方法等来制备。对乙酰氯与乙醇的比例没有特别限制，例如相对于乙酰氯1容量，可以设为乙醇约20～50倍容量。
向乙醇中鼓泡氯化氢气体的方法中，可以通过将预先称量的乙醇与鼓泡氯化氢气体后的乙醇的重量进行比较来设定盐酸的溶解量。在工序2的反应结束后，可以将反应混合物例如减压浓缩后，向其中添加甲苯等，并通过共沸蒸馏使溶剂馏去。进而，在共沸蒸馏后，也可以用例如真空泵等抽吸来进行干燥。
脱保护反应(i)的反应温度及反应时间没有特别限定。关于脱保护反应(i)的反应条件，在冷却下、室温下及加热下均可。反应时间例如在0℃～100℃左右的温度条件下优选为1～30小时左右。
另外，利用接触还原的脱保护方法(ii)例如可以应用于化合物(4)的R50为加氢分解的基团的情况。作为该脱保护反应(ii)，例如可列举出使用利用Pd、Pt、Ru、Rh等过渡金属催化剂的加氢分解来进行的方法；使用利用Pd-碳、氢氧化钯-碳(Pearlman催化剂)等负载有过渡金属的催化剂的加氢分解来进行的方法；Birch还原方法等。这些方法之中，优选使用Pd-碳的方法。进而，过渡金属催化剂的用量相对于化合物(4)1摩尔通常为0.01～5摩尔、优选为0.05～0.2摩尔左右。
利用接触还原的脱保护反应(ii)的反应温度及反应时间没有特别限定。关于脱保护反应(i)的反应条件，在冷却下、室温下及加热下均可。反应时间在10℃～40℃左右的温度条件下优选为1～24小时。进而，利用接触还原的脱保护反应(ii)中的压力也没有特别限定，通常在1～4个大气压的氢气气氛下反应，优选的反应压力为1～2个大气压。
利用接触还原的脱保护反应(ii)通常在溶剂中实施。作为溶剂，只要不参与反应就没有特别限制，可列举出甲醇、乙醇等醇系溶剂；四氢呋喃(THF)、甲基-tert-丁基醚(MTBE)、二噁烷、二乙基醚、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯系溶剂；DCM、DCE等卤代烃系溶剂；水等。这些溶剂可以单独使用，也可以组合使用2种以上。作为该溶剂，优选甲醇、乙醇等醇系溶剂。
对于由工序2得到的反应混合物，例如可以在冷却后通过过滤、浓缩、提取等分离操作来分离粗反应产物，通过柱层析、离子交换树脂、重结晶等通常的纯化操作而将化合物(3)分离纯化。另外，也可以将反应混合物用于后续的工序3，而不将化合物(3)分离纯化。
需要说明的是，由工序2得到的化合物(3)具有游离的氨基，但也可以使用公知的方法将该氨基转化为盐酸、硫酸等酸的盐。
工序3为通过使化合物(3)与通式(2)所示的醛化合物(以下称为“醛化合物(2)”)进行还原氨基化反应而得到通式(1')所示的化合物(以下称为“化合物(1')”)的工序。
醛化合物(2)为在一端侧具有包含羟基的保护基R30的-OR30的化合物。
作为羟基的保护基R30，可列举出甲基、乙基、n-丙基、iso-丙基、n-丁基、iso-丁基、tert-丁基、n-己基等碳数1～6的直链状或支链状的烷基；苄基、p-硝基苄基、o-硝基苄基、m-硝基苄基、2,4-二硝基苄基、p-氯苄基、p-溴苄基、p-甲氧基苄基等任选具有1～5个取代基的芳烷基；三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、tert-丁基二甲基甲硅烷基等三烷基甲硅烷基；四氢吡喃-2-基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基等缩醛型保护基；tert-丁氧基羰基等烷氧基羰基等。
它们之中，羟基的保护基R30优选为碳数1～6的烷基或三烷基甲硅烷基，更优选为乙基、tert-丁基及tert-丁基二甲基甲硅烷基(TBS)，特别优选为TBS。
作为醛化合物(2)，可列举出用tert-丁基二甲基甲硅烷基(TBS)保护了的3-羟基丙醛等。另外，关于醛化合物(2)，例如可以使用Nishimaru,T,et al.Peptide Science2006,42,263-266.中记载的方法或以该方法为准而制造的物质。工序3中的醛化合物(2)的用量相对于化合物(3)1摩尔通常为至少1摩尔、优选为1～5摩尔左右。
工序3的反应可以在溶剂中、还原剂的存在下进行。作为还原剂，可以使用在工序1的还原氨基化反应中可使用的化合物，优选为氰基硼氢化钠(NaBH3CN)。还原剂的用量相对于化合物(3)1摩尔通常为0.5～10摩尔、优选为1～6摩尔左右。
作为溶剂，只要是不会对反应造成不良影响的溶剂即可，可列举出甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇等醇系溶剂；乙腈、DMF、DMSO等非质子性极性溶剂等。这些溶剂可以单独使用，也可以组合使用2种以上。
还原氨基化反应的反应温度及反应时间没有特别限定。关于还原氨基化反应的反应条件，在冷却下、室温下及加热下均可。反应时间在0℃～100℃左右的温度条件下优选为1～30小时左右。
进而，也可以根据需要使用公知的方法，将还原氨基化反应所得到的化合物的仲氨基用氨基的保护基进行保护。作为氨基的保护基，可列举出作为上述R50而例示的官能团。
对于由工序3得到的反应混合物，例如可以在冷却后通过过滤、浓缩、提取等分离操作来分离粗反应产物，通过柱层析、离子交换树脂、重结晶等通常的纯化操作而将化合物(1')分离纯化。另外，也可以将反应混合物用于后续的工序4，而不将化合物(1')分离纯化。
工序4为通过将化合物(1')中的羟基的保护基R30脱保护，从而得到通式(1”)所示的化合物(以下称为“化合物(1”)”)的工序。该化合物(1”)为本发明的含杂环氨基酸化合物(1)。
作为工序4中的脱保护的方法，可列举出使用酸或碱的脱保护方法、利用接触还原的脱保护方法、它们的组合等。这些脱保护方法均可使用工序2中的脱保护方法(i)和(ii)等公知的方法来实施。例如，保护基R30为能利用酸进行脱保护的保护基的情况下，可以应用使用酸的脱保护方法。另外，保护基R30为能利用碱进行脱保护的保护基的情况下，可以应用使用碱的脱保护方法。
使用酸或碱的脱保护方法可以在溶剂中进行。作为溶剂，可列举出水；甲醇、乙醇、tert-丁醇等醇系溶剂；DCM、氯仿、DCE等卤代烃系溶剂；THF、MTBE、二噁烷、二乙基醚、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；乙酸乙酯；丙酮、甲基乙基酮等酮系溶剂；乙酸等。这些溶剂可以单独使用，也可以组合使用2种以上。
示出工序4的具体例。化合物(1')的保护基R30为tert-丁基二甲基甲硅烷基的情况下，优选进行利用酸的脱保护。作为酸，可列举出乙酸、三氟乙酸等。另外，作为溶剂，优选THF与水的混合溶剂。
使用酸或碱的脱保护方法中，对它们的用量没有特别限制。酸或碱的用量相对于化合物(1')1摩尔通常为1～20摩尔、优选为1～10摩尔。进而，使用酸或碱的脱保护方法中，酸或碱自身为液体的情况下，也可以起到溶剂的作用。因此，也可以过量使用酸或碱。
脱保护方法的反应温度及反应时间没有特别限定。关于脱保护方法中的反应条件，在冷却下、室温下及加热下均可。反应时间在0℃～85℃左右的温度条件下优选为30分钟～30小时。
对于由工序4得到的反应混合物，例如可以在冷却后通过过滤、浓缩、提取等分离操作来分离粗反应产物，通过柱层析、离子交换树脂、重结晶等通常的纯化操作而将化合物(1”)分离纯化。另外，可以通过这些操作来分离各种异构体。
工序5为通过将化合物(1”)中的羧基的保护基R10、R20脱保护，从而得到通式(1”-2)所示的化合物(以下称为“化合物(1”-2)”)的工序。该化合物(1”-2)为本发明的含杂环氨基酸化合物(1)的盐。
作为工序5中的脱保护的方法，可列举出使用酸或碱的脱保护方法、利用接触还原的脱保护方法、它们的组合等。这些脱保护方法均可使用工序2中的脱保护方法(i)和(ii)等公知的方法来实施。例如，保护基R10、R20为能利用酸进行脱保护的保护基的情况下，可以应用使用酸的脱保护方法。另外，保护基R10、R20为能利用碱进行脱保护的保护基的情况下，可以应用使用碱的脱保护方法。
使用酸或碱的脱保护方法可以在溶剂中进行。作为溶剂，例如可列举出水；甲醇、乙醇、tert-丁醇等醇系溶剂；DCM、氯仿、DCE等卤代烃系溶剂；THF、MTBE、二噁烷、二乙基醚、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；乙酸乙酯；丙酮、甲基乙基酮等酮系溶剂；乙酸等。这些溶剂可以单独使用，也可以组合使用2种以上。
示出工序5的具体例。化合物(1”)的保护基R10、R20为乙基的情况下，优选利用碱的脱保护。此时，作为碱，更优选使用氢氧化钠。
使用酸及碱的脱保护方法中，对它们的用量没有特别限制。酸或碱的用量相对于化合物(1”)1摩尔通常为1～20摩尔、优选为1～10摩尔。另外，使用酸及碱的脱保护方法中，酸及碱自身为液体的情况下，也可以起到溶剂的作用。因此，也可以过量使用酸及碱。
脱保护方法的反应温度及反应时间没有特别限定。脱保护方法中的反应条件在冷却下、室温下及加热下均可。反应时间在0℃～85℃左右的温度条件下优选为30分钟～30小时。
对于由工序5得到的反应混合物，例如可以在冷却后通过过滤、浓缩、提取等分离操作来分离粗反应产物，通过柱层析、离子交换树脂、重结晶等通常的纯化操作而将化合物(1”-2)分离纯化。
接着，针对制造通式(1)中的R3为羧基的含杂环氨基酸化合物(1)或其盐的第2方法的工序3’及工序4’进行说明。
工序3’为通过使工序2的反应产物即化合物(3)与通式(2')所示的醛化合物(以下称为“醛化合物(2')”)进行还原氨基化反应，从而得到通式(1”')所示的化合物(以下称为“化合物(1”')”)的工序。该化合物(1”')为本发明的含杂环氨基酸化合物(1)。
醛化合物(2')为具有包含羧基的保护基R40的-CO2R40的化合物。
羧基的保护基R40优选为tert-丁基二甲基甲硅烷(TBS)基。
作为醛化合物(2')，可列举出用tert-丁基二甲基甲硅烷基(TBS)保护了的琥珀酸半醛等。
醛化合物(2')的用量相对于化合物(3)1摩尔通常为至少1摩尔、优选为1～5摩尔左右。
工序3’的反应可以在溶剂中、还原剂的存在下进行。作为还原剂，可以使用在工序1的还原氨基化反应中可使用的化合物。还原剂的用量相对于化合物(3)1摩尔通常为0.5～10摩尔、优选为1～6摩尔。
作为溶剂，只要是不会对反应造成不良影响的溶剂即可，可列举出甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇等醇系溶剂；乙腈、DMF、DMSO等非质子性极性溶剂等。这些溶剂可以单独使用，也可以组合使用2种以上。
还原氨基化反应的反应温度及反应时间没有特别限定。关于还原氨基化反应的反应条件，在冷却下、室温下及加热下均可。反应时间在0℃～100℃左右的温度条件下优选为1～30小时左右。
进而，也可以根据需要使用公知的方法，将还原氨基化反应所得到的化合物的仲氨基用氨基的保护基进行保护。作为氨基的保护基，可列举出作为上述R50而例示的官能团。
对于由工序3’得到的反应混合物，例如可以在冷却后通过过滤、浓缩、提取等分离操作来分离粗反应产物，通过柱层析、离子交换树脂、重结晶等通常的纯化操作而将化合物(1”')分离纯化。另外，也可以将反应混合物用于后续的工序4’，而不将化合物(1”')分离纯化。
工序4’为通过将化合物(1”')中的羧基的保护基R10、R20、R40脱保护，从而得到通式(1”'-2)所示的化合物(以下称为“化合物(1”'-2)”)的工序。该化合物(1”'-2)为本发明的含杂环氨基酸化合物(1)的盐。
该工序4’在将羧基的保护基脱保护的方面可以应用与工序5同样的前述脱保护方法，因此省略其说明。
通过工序4’，可以在1个工序中将化合物(1”')中所含的羧基的3个保护基进行脱保护。因此，与包含羟基的保护基的情况相比，可以少1个工序。
3.含有含杂环氨基酸化合物(1)或其盐且含有金属的络合物
可以使用含杂环氨基酸化合物(1)或其盐，形成包含金属元素的络合物。含有含杂环氨基酸化合物(1)或其盐且含有金属的络合物例如可以通过将含杂环氨基酸化合物(1)或其盐与后述金属化合物溶解于水、缓冲液等适宜的溶剂来制造。
金属元素没有特别限制，例如可列举出镁(苦土、Mg)、钙(Ca)等大量元素；铁(Fe)、锰(Mn)、锌(Zn)、钼(Mo)、铜(Cu)等微量元素等。它们之中，优选的金属元素从是在植物体内特别必需的金属出发为铁或铜，更优选的金属元素为铁。这些金属元素在络合物中通常以金属离子(1价、2价、3价等的金属离子)的状态存在，但也有时以0价金属的状态存在。本发明的络合物中所含的金属元素可以为单独1种，也可以为2种以上。
本发明的络合物中，对金属元素的含量没有特别限制，可以根据目标而采用适宜的含量。该金属元素的含量相对于含杂环氨基酸化合物(1)或其盐通常为0.1～100摩尔％、优选为50～100摩尔％。
4.含有含杂环氨基酸化合物(1)及其盐且含有金属化合物的组合物
本发明的组合物含有含杂环氨基酸化合物(1)或其盐且含有金属化合物。该组合物例如可以通过将含杂环氨基酸化合物(1)及其盐与金属化合物混合而制造。
金属化合物没有特别限定，例如可以使用包含在植物体内必需的金属元素的化合物。具体而言，可列举出镁化合物、钙化合物、铁化合物、锰化合物、硼化合物、锌化合物、钼化合物、铜化合物等。
作为镁化合物，可列举出氢氧化镁、氯化镁等。作为钙化合物，可列举出氢氧化钙、碳酸钙、氯化钙等。作为铁化合物，可列举出硫酸铁、硝酸铁、氧化铁(Fe2O3)、氯化铁(FeCl3)或它们的水合物等。
另外，作为锰化合物，可列举出二氧化锰、硫酸锰5水合物、氯化锰4水合物等。作为硼化合物，可列举出四硼酸钠10水合物、硼酸等。作为锌化合物，可列举出硫酸锌、锌白等。作为钼化合物，可列举出钼酸钠、钼酸铵等。作为铜化合物，可列举出硫酸铜、硝酸铜等。
本发明的组合物中含有的金属化合物可以采用单独1种或2种以上。本发明中，优选的金属化合物为铁化合物或铜化合物，更优选为铁化合物，特别优选为硫酸铁及氯化铁(6水合物)。另外，金属化合物的含量没有特别限制，可以根据目标而采用适宜的含量。金属化合物的含量相对于含杂环氨基酸化合物(1)及其盐优选为0.1～100摩尔％、更优选为50～100摩尔％。
本发明的组合物可以根据用途而进一步含有水、有机溶剂、分散剂等其它成分。
本发明的组合物仅由固体成分组成的情况下，组合物的性状为固体。本发明的组合物含有液体成分的情况下，虽然也依赖于其含有比例，但组合物的性状通常为液体。
本发明中，可以应用使用含杂环氨基酸化合物(1)或其盐或络合物且适于农业领域的其它组合物。其它组合物如下例示。
(a)包含2种以上的含杂环氨基酸化合物(1)的组合物
(b)包含2种以上的含杂环氨基酸化合物(1)的盐的组合物
(c)包含2种以上的络合物的组合物
(d)包含含杂环氨基酸化合物(1)和其盐的组合物
(e)包含含杂环氨基酸化合物(1)和络合物的组合物
(f)包含含杂环氨基酸化合物(1)的盐和络合物的组合物
(g)包含含杂环氨基酸化合物(1)和其盐和络合物的组合物
(h)包含络合物和其它化合物(金属化合物等)的组合物
5.含杂环氨基酸化合物(1)或其盐、络合物及组合物的用途
含杂环氨基酸化合物(1)或其盐、络合物及组合物可以用作肥料及植物生长调节剂等。此处，所谓植物生长调节剂的术语是指植物生长促进剂或植物生长抑制剂(植物生长阻化剂)。另外，所谓植物生长调节剂的术语是也包括激素的含义。
本发明的肥料或植物生长调节剂中含有的含杂环氨基酸化合物(1)或其盐可以为仅1种，也可以为2种以上。进而，本发明的肥料或植物生长调节剂除了含杂环氨基酸化合物(1)或其盐、络合物及组合物之外，还可以含有公知的肥料、植物生长调节剂等中所含的有效成分、植物激素等。需要说明的是，本发明的肥料或植物生长调节剂中所含的含杂环氨基酸化合物(1)或其盐优选为上述通式(1)中的R1和R2为氢原子的化合物或其盐，另外，R1和R2为羧基的保护基时，优选为乙基。
另外，作为可应用肥料或植物生长调节剂的作物，包括一直以来栽培的全部农业/园艺用植物。具体而言，可列举出水稻、小麦、玉米等禾本科植物、蔬菜、果树、花卉及观叶植物等。
实施例
以下，利用实施例具体说明含杂环氨基酸化合物或其盐、及其制造方法，但本发明不限定于实施例。
有时使用以下的简写。
Ac：乙酰基
Et：乙基
Bu：丁基
MeOH：甲醇
EtOH：乙醇
TLC：薄层色谱法
Boc：tert-丁氧基羰基
TBS：tert-丁基二甲基甲硅烷基
M：摩尔浓度(mol/L)
另外，对于通过有机反应而得到的反应产物，使用Bruker公司制的NMR装置“AV500”(型号名)，进行1H NMR测定。化学位移以重水作为内标来确定。裂分模式如下所述。
s：单峰、d：二重峰、t：三重峰、q：四重峰、m：多重峰、b：宽峰实施例1
示出通式(1)中的R1和R2为乙基、R3为羟基且n为1的化合物(1”a)以及作为通式(1)中的R1和R2为氢原子、R3为羟基且n为1的化合物的盐的化合物(1”a-2)(以下也称为“衍生物(X)”)的制造例。
(1)工序1
将Boc-L-烯丙基甘氨酸(5a)2.6g(9.58mmol)的甲醇溶液冷却至-78℃，鼓泡臭氧气体直至溶液变蓝为止。然后，鼓泡氮气直至蓝色消失为止，向该溶液中添加L-脯氨酸(6a)2.21mg(19.2mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)4.07g(19.2mmol)，以室温(25℃)进行6小时搅拌，使其反应。用TLC来确认反应的结束，将该反应液在减压下浓缩。接着，将得到的残渣溶于1M的氢氧化钠水溶液，用二乙基醚清洗。向回收的水层中添加氯仿/甲醇混合溶剂(CHCl3:MeOH＝9:1)，冷却至0℃。然后，添加1M的硫酸氢钾水溶液，向该混合液中添加氯仿/甲醇混合溶剂(CHCl3:MeOH＝9:1)并进行提取，将回收的有机层用硫酸镁进行干燥。然后，进行过滤，将滤液减压浓缩，得到无色油状的化合物(4a)3.47g。
(2)工序2
在化合物(4a)3.47g(9.34mmol)中添加经冷却的无水HCl/EtOH(由乙酰氯8mL和乙醇40mL制备的HCl/EtOH)，以50℃进行16小时搅拌，从而保护羧基并将氨基的保护基脱保护。用TLC来确认反应的结束，将该反应液在减压下浓缩。接着，将得到的残渣用二乙基醚清洗，在回收的水层中添加0.1M的氢氧化钠水溶液。向该混合液中添加二氯甲烷并进行提取，将回收的有机层用硫酸镁进行干燥。然后，进行过滤，将滤液减压浓缩，得到无色油状的化合物(3a)1.85g。
(3)工序3
在化合物(3a)464.4mg(1.7mmol)的甲醇溶液17mL中添加醛化合物(2a)386mg(2.05mmol)，冷却至0℃。在该混合液中添加乙酸4.9mL(85.6mmol)和NaBH3CN 1.18mg(1.88mmol)，以0℃进行2小时搅拌，从而使化合物(3a)与醛化合物(2a)反应。接着，用TLC来确认反应的结束，向该反应溶液中添加饱和的碳酸氢钠水溶液。向该混合液中添加二氯甲烷并进行提取，将回收的有机层用硫酸镁进行干燥。然后，进行过滤，将滤液减压浓缩。将得到的残渣通过闪式柱层析进行纯化，从而得到无色油状的化合物(1'a)382mg(0.86mmol、51％)。闪式柱层析的展开溶剂为n-己烷:乙酸乙酯＝2:1→1:1。
化合物(1'a)
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ4.16(q,J＝7.0Hz,2H),4.15(q,J＝7.0Hz,2H),3.69(t,J＝5.7Hz,2H),3.31-3.30(m,1H),3.20-3.08(m,2H),2.77(ddd,J＝15.4,11.6,9.1Hz,1H),2.64(dt,J＝11.3,7.0Hz,1H),2.54(dt,J＝11.3,7.0Hz,1H),2.45(ddd,J＝12.3,8.3,4.8Hz,1H),2.35(qd,J＝8.3,2.3Hz,1H),2.11(m,1H),1.91-1.73(m,5H),1.69(quintet,J＝6.8Hz,2H),1.26(t,J＝7.0Hz,3H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H),0.89(s,9H),0.05(s,6H).
(4)工序4
在化合物(1'a)382mg(0.86mmol)中添加乙酸2.4mL、THF0.8mL及水0.8mL，以室温(25℃)进行16小时搅拌，从而进行脱保护反应。用TLC来确认反应的结束，将该反应液在减压下浓缩。接着，将得到的残渣溶解于乙酸乙酯，添加饱和的碳酸氢钠水溶液。然后，向该混合液中添加二氯甲烷并进行提取，将回收的有机层用硫酸镁进行干燥。然后，进行过滤，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣通过闪式柱层析进行纯化，从而得到无色油状的化合物(1”a)147.1mg(0.45mmol、52％)。闪式柱层析的展开溶剂为乙酸乙酯:甲醇＝100:1→0:100。
化合物(1”a)
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ4.17(q,J＝7.3Hz,2H),4.16(q,J＝7.3Hz,2H),3.34(m,1H),3.21-3.09(m,2H),2.80(m,1H),2.68(dt,J＝11.6,7.0Hz,1H),2.56(dt,J＝11.3,6.8Hz,1H),2.45(ddd,J＝13.3,8.8,4.8Hz,1H),2.34(qd,J＝8.3,2.5Hz,1H),2.10(m,1H),1.92-1.74(m,5H),1.70(quintet,J＝6.5Hz,2H),1.26(t,J＝7.3Hz,3H),1.25(t,J＝7.3Hz,3H).
(5)工序5
将化合物(1”a)147.1mg(0.45mmol)溶解于水后，将该水溶液4.4mL冷却至0℃。接着，在该水溶液中添加1M的氢氧化钠水溶液0.97mL，升温至室温(25℃)进行17小时搅拌，从而进行脱保护反应。用TLC来确认反应的结束，将该反应液在减压下浓缩。在得到的残渣中添加1M的氯化氢水溶液4.4mL，以室温(25℃)进行2小时搅拌，从而进行酸水解反应。然后，将该反应液在减压下浓缩，从而以与氯化钠的混合物的形式得到黄色无定形的化合物(1”a-2)202.8mg。
化合物(1”a-2)
1H NMR(500MHz,D 2O):δ4.32(dd,J＝9.8,7.0Hz,1H),4.06(dd,J＝7.0,4.7Hz,1H),3.86(ddd,J＝11.4,7.9,3.8Hz,1H),3.73(t,J＝6.0Hz,2H),3.64(ddd,J＝13.0,9.8,6.6Hz,1H),3.45(ddd,J＝13.0,9.8,5.7Hz,1H),3.26(m,1H),3.25(t,J＝7.6Hz,2H),2.57(m,1H),3.46-2.33(m,2H),2.28-2.18(m,2H),2.04(m,1H),1.97(quintet,J＝6.3Hz,2H).
实施例2
示出通式(1)中的R1和R2为乙基、R3为羟基且n为1的化合物(1”b)以及作为通式(1)中的R1和R2为氢原子、R3为羟基且n为1的化合物的盐的化合物(1”b-2)(以下也称为“衍生物(X’)”)的制造例。
(1)工序1
将Boc-D-烯丙基甘氨酸(5b)401.2mg(1.87mmol)的甲醇溶液冷却至-78℃，鼓泡臭氧气体直至溶液变蓝为止。然后，鼓泡氮气直至蓝色消失为止，向该反应液中添加L-脯氨酸(6a)430mg(3.73mmol)及氰基硼氢化钠(NaBH 3CN)235mg(3.74mmol)，以室温(25℃)进行2小时搅拌，使其反应。用TLC来确认反应的结束，将该反应液在减压下浓缩。接着，将得到的残渣通过闪式柱层析进行纯化，得到白色油状的化合物(4b)689.3mg。闪式柱层析的展开溶剂为乙酸乙酯:甲醇＝1:1→0:1。
(2)工序2
在化合物(4b)689.3mg中添加经冷却的无水HCl/EtOH(由乙酰氯1.8mL和乙醇9mL制备的HCl/EtOH)，以50℃进行17小时搅拌，从而保护羧基并将氨基的保护基脱保护。用TLC来确认反应的结束，将该反应液在减压下浓缩。接着，将得到的残渣用二乙基醚清洗，向回收的水层中添加0.1M的氢氧化钠水溶液。向该混合液中添加二氯甲烷并进行提取，将回收的有机层用硫酸镁进行干燥。然后，进行过滤，将滤液减压浓缩，得到无色油状的化合物(3b)525.3mg。
(3)工序3
在化合物(3b)525.3mg(1.93mmol)的甲醇溶液18mL中添加醛化合物(2a)435mg(2.31mmol)，冷却至0℃。向该混合液中添加乙酸5.5mL(96.1mmol)和NaBH3CN 135mg(2.15mmol)，以0℃进行16小时搅拌，从而使化合物(3b)与醛化合物(2a)反应。接着，用TLC来确认反应的结束，向该反应溶液中添加饱和的碳酸氢钠水溶液。添加二氯甲烷对该反应液进行提取，将回收的有机层用硫酸镁进行干燥。然后进行过滤，将滤液减压浓缩。将得到的残渣通过闪式柱层析进行纯化，从而得到无色油状的化合物(1’b)372.6mg(0.84mmol、44％)。闪式柱层析的展开溶剂为n-己烷:乙酸乙酯＝1:1→0:1。
化合物(1’b)
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ4.16(q,J＝7.3Hz,2H),4.15(q,J＝7.3Hz,2H),3.69(t,J＝5.7Hz,2H),3.36-3.30(m,1H),3.20-3.10(m,2H),2.81(dt,J＝12.0,7.8Hz,1H),2.66(dt,J＝11.3,7.0Hz,1H),2.58(dt,J＝11.3,7.0Hz,1H),2.46(ddd,J＝13.0,7.5,5.5Hz,1H),2.32(m,1H),2.12(m,1H),1.91-1.78(m,5H),1.70(quintet,J＝6.3Hz,2H),1.26(t,J＝7.3Hz,3H),1.25(t,J＝7.3Hz,3H),0.89(s,9H),0.05(s,6H).
(4)工序4
在化合物(1’b)372.6mg(0.84mmol)中添加乙酸2.4mL、THF0.8mL及水0.8mL，以室温(25℃)进行17小时搅拌，然后，将混合液升温至40℃，进一步进行2小时搅拌，从而进行脱保护反应。用TLC来确认反应的结束，将该反应液在减压下浓缩。接着，将得到的残渣溶解于乙酸乙酯，添加饱和的碳酸氢钠水溶液。然后，向该混合液中添加二氯甲烷并进行提取，将回收的有机层用硫酸镁进行干燥。然后，进行过滤，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣通过闪式柱层析进行纯化，从而得到无色油状的化合物(1”b)111.6mg(0.34mmol、40％)。闪式柱层析的展开溶剂为乙酸乙酯:甲醇＝5:1。
化合物(1”b)
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ4.18(q,J＝7.0Hz,2H),4.17(q,J＝7.0Hz,2H),3.61(t,J＝6.2Hz,2H),3.34(t,J＝6.3Hz,1H),3.20-3.11(m,2H),2.82(dt,J＝12.0,7.8Hz,1H),2.68(dt,J＝11.3,7.0Hz,1H),2.60(dt,J＝11.3,7.0Hz,1H),2.47(m,1H),2.32(qd,J＝8.3,2.8Hz,1H),2.11(m,1H),1.89-1.78(m,5H),1.70(quintet,J＝6.8Hz,2H),1.26(t,J＝7.0Hz,3H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H).
(5)工序5
将化合物(1”b)溶解于水后，将该水溶液冷却至0℃。接着，向该水溶液中添加1M的氢氧化钠水溶液，升温至室温(25℃)并搅拌，从而进行脱保护反应。将该反应液在减压下浓缩。对得到的残渣添加1M的氯化氢水溶液，以室温(25℃)进行2小时搅拌，从而进行酸水解反应。然后，将该反应溶液在减压下浓缩，从而得到黄色无定形的化合物(1”b-2)。
化合物(1”b-2)
1H NMR(500MHz,D 2O):δ4.38(dd,J＝9.8,7.3Hz,1H),4.12(dd,J＝7.9,5.7Hz,1H),3.86(ddd,J＝11.1,7.6,3.8Hz,1H),3.72(t,J＝6.0Hz,2H),3.62(ddd,J＝12.6,9.5,6.0Hz,1H),3.61(m,1H),3.28(m,1H),3.25(t,J＝7.6Hz,2H),2.59(m,1H),2.50-2.38(m,2H),2.28-2.18(m,2H),2.07(m,1H),1.97(quintet,J＝6.6Hz,2H).
实施例3
示出使用由实施例1得到的化合物(3a)作为原料的、通式(1)中的R1和R2为乙基、R3为tert-丁基且n为1的化合物(1”'a)以及作为通式(1)中的R1和R2为氢原子、R3为羧基且n为1的化合物的盐的化合物(1”'a-2)(以下也称为“衍生物(Y)”)的制造例。
(1)工序3'
在化合物(3a)209.3mg(0.77mmol)的甲醇溶液7.7mL中添加醛化合物(2c)150mg(0.95mmol)，冷却至0℃。在该混合液中添加乙酸2.2mL(38.4mmol)和NaBH3CN 53mg(0.84mmol)，以0℃进行14小时搅拌，从而使化合物(3a)与醛化合物(2c)反应。接着，用TLC来确认反应的结束，向该反应溶液中添加饱和的碳酸氢钠水溶液。向该混合液中添加乙酸乙酯并进行提取，将回收的有机层用硫酸镁进行干燥。然后，进行过滤，将滤液减压浓缩。将得到的残渣通过闪式柱层析进行纯化，从而得到无色油状的化合物(1”'a)143.7mg(0.35mmol)。闪式柱层析的展开溶剂为n-己烷:乙酸乙酯＝2:1→0:1。
化合物(1”'a)
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ4.17(q,J＝7.3Hz,2H),4.16(q,J＝7.3Hz,2H),3.34-3.32(m,1H),3.14(m,1H),2.79(ddd,J＝12.0,8.6,7.3Hz,1H),2.58(dt,J＝11.8,7.6Hz,1H),2.45(m,1H),2.34(br q,J＝8.3Hz,1H),2.26(t,J＝7.3Hz,2H),2.10(m,1H),1.92-1.66(m,7H),1.49(s,9H),1.26(t,J＝7.0Hz,3H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H).
(2)工序4'
将化合物(1”'a)96.1mg(0.23mmol)溶解于水后，将该水溶液2.3mL冷却至0℃。接着，向该水溶液中添加1M的氢氧化钠水溶液0.5mL，升温至室温(25℃)进行19小时搅拌，从而进行脱保护反应。用TLC来确认反应的结束，将该反应液在减压下浓缩。向得到的残渣中添加1M的氯化氢水溶液2.3mL，以室温(25℃)进行2小时搅拌，从而进行酸水解反应。然后，将该反应液在减压下浓缩，从而以与氯化钠的混合物的形式得到黄色无定形的化合物(1”'a-2)133.7mg。
化合物(1”'a-2)
1H NMR(500MHz,D2O):δ4.33(dd,J＝9.5,7.0Hz,1H),4.07(dd,J＝8.5,4.5Hz,1H),3.86(ddd,J＝11.4,7.9,4.1Hz,1H),3.64(ddd,J＝12.9,9.8,6.3Hz,1H),3.45(ddd,J＝12.9,9.8,5.6Hz,1H),3.29(m,1H),3.20(t,J＝7.8Hz,2H),2.57(m,1H),2.56(t,J＝7.0Hz,2H),2.47-2.34(m,2H),2.27-2.18(m,2H),2.11-1.98(m,3H).
[评价]
对于上述得到的衍生物(X)、(X’)和(Y)进行以下的评价。
(1)酸性水溶液中的稳定性试验
该稳定性试验中，评价使用衍生物(X)、(X’)和(Y)以及2’-脱氧麦根酸(DMA)及具有下述结构的化合物(以下称为“PDMA”)而制备的各酸性水溶液随着时间推移是否稳定、即衍生物是否不易分解。
试验例1～3及参考例1～2
使用衍生物(X)、(X’)和(Y)，准备下述试验液(a)、(b)和(c)。另外，使用DMA及PDMA，准备下述试验液(d)和(e)。对于试验液(a)，使物质3μmol溶解于重水0.5mL来制备。另外，对于其它试验液，将物质0.03mmol溶解于重水0.5mL来制备。试验液的pH为2。
试验例1用的试验液(a)：衍生物(X)的酸性水溶液
试验例2用的试验液(b)：衍生物(X’)的酸性水溶液
试验例3用的试验液(c)：衍生物(Y)的酸性水溶液
参考例1用的试验液(d)：DMA的酸性水溶液
参考例2用的试验液(e)：PDMA的酸性水溶液
将试验液(a)～(e)分别填充于NMR测定管(关东化学株式会社制、)，进行1H NMR测定。需要说明的是，1H NMR在试验液刚刚制作后(0天)、10天后、20天后及27天后进行测定。试验液以将其装入NMR测定管的密闭状态在室温(25℃)下遮光保管。
着眼于1H NMR谱中的、DMA 4.4ppm(1H,q)、PDMA 4.4ppm(1H,q)、衍生物(X)4.3ppm(1H,dd)、衍生物(X’)4.3ppm(1H,dd)、衍生物(Y)4.3ppm(1H,dd)。在试验液(a)、(b)和(c)的情况下，即使保管期间设为27天，1H NMR谱也未见变化。另一方面，在试验液(d)和(e)的情况下，随着保管时间的经过，检测到源自DMA及PDMA的分解物的峰。该峰的化学位移在DMA的情况下为4.5ppm(t,1H)，在PDMA的情况下为4.5ppm(1H,t)，因此由其积分值以下述算式算出10天后、20天后及27天后的DMA或PDMA的剩余率(参照表1及图1)。
(测定化合物的积分值)/{(测定化合物的积分值)+(分解物的积分值)}×100
[表1]
表1
(剩余率的推移)
如表1及图1所示，涉及衍生物(X)、衍生物(X’)及衍生物(Y)的试验例1～3中，自最初制备试验液起经过27天后，未检测到源自分解物的峰，剩余率一直维持在100％，可知稳定性极高。另一方面，参考例1～2中，至第10天为止DMA及PDMA的剩余率已经大幅降低，其后也继续降低，可知与本发明的衍生物(X)、衍生物(X’)及衍生物(Y)相比，酸性水溶液的稳定性差。
(2)栽培试验
试验例4～6及参考例3～4
在自来水中播种水稻的品种“日本晴”，在根和芽出现时将苗浸泡于水培液(园内试验配方)。在株高达到约5cm时，将苗移栽至pH9的贝壳化石土壤。然后，准备下述肥料(f)～(h)而用于试验例4～6，准备下述肥料(i)而用于参考例3。
接着，对于彼此独立的每个苗，分别将肥料(f)～(i)仅给药1次(衍生物的给药量：90μmol)，然后，每周三次灌水直至土壤达到饱和容水量。在将各肥料给药后第11天测定水稻的叶色(SPAD值)。需要说明的是，参考例4是仅通过灌水来栽培而不施加肥料的例子，与试验例4等同样在第11天测定SPAD值。将其结果示于图2。
试验例4用的肥料(f)：衍生物(X)及硫酸铁的1:1混合物
试验例5用的肥料(g)：衍生物(X’)及硫酸铁的1:1混合物
试验例6用的肥料(h)：衍生物(Y)及硫酸铁的1:1混合物
参考例3用的肥料(i)：Fe-EDDHA
参考例4：无肥料
如图2所示可知，使用了包含本发明的衍生物(X)、(X’)或(Y)的肥料的试验例4～6中，第11天的SPAD值均为33～38，均具有高的生长效果。另一方面，使用了由属于常规合成螯合物铁络合物的Fe-EDDHA(铁-乙二胺-N,N’-双(2-羟基苯基乙酸))构成的肥料的参考例3中，SPAD值为28～29，无肥料的参考例4中，SPAD值为19～26。如此可知，使用本申请发明的肥料时，不仅与不施加肥料的情况相比，而且与使用了常规合成螯合物铁络合物的情况相比，也是水稻叶色深且良好生长。
根据以上可知，本发明的含杂环氨基酸化合物或其盐兼具优异的作为铁螯合剂的作用以及在酸性水溶液中伴随时间经过而不易分解的稳定性。
产业上的可利用性
本发明的含杂环氨基酸化合物或其盐可以用于肥料及植物生长调节剂等用途、技术领域。

Claims (6)

1.一种含杂环氨基酸化合物或其盐，其由通式(1A)或通式(1B)表示，
式中，R1和R2表示氢原子，R3表示羧基或羟基，n为1。
2.一种络合物，其含有权利要求1所述的含杂环氨基酸化合物或其盐，且含有铁。
3.一种组合物，其含有权利要求1所述的含杂环氨基酸化合物或其盐，且含有铁化合物。
4.根据权利要求3所述的组合物，其用于肥料或用于植物生长调节剂。
5.一种肥料，其含有权利要求1所述的含杂环氨基酸化合物或其盐、权利要求2所述的络合物、或者权利要求3所述的组合物。
6.一种植物生长调节剂，其含有权利要求1所述的含杂环氨基酸化合物或其盐、权利要求2所述的络合物、或者权利要求3所述的组合物。
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