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CN111936494A - 作为钠通道抑制剂的取代的氢-吡啶并-吖嗪 - Google Patents

作为钠通道抑制剂的取代的氢-吡啶并-吖嗪 Download PDF

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CN111936494A
CN111936494A CN201980022681.2A CN201980022681A CN111936494A CN 111936494 A CN111936494 A CN 111936494A CN 201980022681 A CN201980022681 A CN 201980022681A CN 111936494 A CN111936494 A CN 111936494A
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CN
China
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group
compound
alkyl
pain
pharmaceutically acceptable
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Application number
CN201980022681.2A
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史蒂文·麦克拉尔
布赖恩·萨尔瓦托雷·萨菲纳
亚历山大·科列斯尼科夫
张碧蓉
刘文锋
赖光华
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物或其药用盐；其中A、B、环C、R3、R4、R5、R6和R7具有如本文所述的含义，并且提供了含有这样的化合物的组合物和用于使用这样的化合物和组合物的方法。

Description

作为钠通道抑制剂的取代的氢-吡啶并-吖嗪
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年3月30日提交的国际申请号PCT/CN2018/081250的优先权。上面参考的申请的全部内容通过引用结合于此。
本发明涉及可用于哺乳动物的治疗的有机化合物，并且特别是涉及可用于治疗钠通道介导的疾病或病况(诸如疼痛)以及与钠通道调节有关的其他疾病和病况的钠通道(例如NaV1.7)抑制剂。
电压门控钠通道是在神经、肌肉和其他电可兴奋细胞中引发动作电位的跨膜蛋白，并且是并且是正常感觉、情感、思想和运动的必要组分(Catterall,W.A.,Nature(2001),Vol.409,pp.988-990)。这些通道由与辅助β亚基缔合的高度加工的α亚基组成。成孔α亚基对于通道功能是足够的，但是通道门控的动力学和电压依赖性部分地通过β亚基改变(Goldin等人,Neuron(2000),Vol.28,pp.365–368)。电生理学记录、生化纯化和分子克隆已经鉴定了十种不同的钠通道α亚基和四种β亚基(Yu,F.H.等人,Sci.STKE(2004),253；以及Yu,F.H.等人,Neurosci.(2003),20:7577-85)。
蛋白质的钠通道家族已得到广泛研究，并且显示出参与许多重要的身体功能。该领域的研究已经鉴定了导致通道功能和活性发生重大变化的α亚基的变体，其最终可能引起重大的病理生理病况。该蛋白质家族的成员表示为NaV1.1至NaV1.9。
NaV1.7是由基因SCN9A编码的河豚毒素敏感性电压门控钠通道。首先从神经内分泌细胞中克隆人NaV1.7(Klugbauer,N.等人,1995EMBO J.,14(6):1084-90.)，并且从嗜铬细胞瘤PC12细胞系中(Toledo-Aral,J.J.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1997),94:1527–1532)和从大鼠背根神经节中(Sangameswaran,L.等人,(1997),J.Biol.Chem.,272(23):14805-9)克隆大鼠NaV1.7。NaV1.7主要在周围神经系统中表达，尤其在伤害感受器以及嗅觉神经元和交感神经元中表达。已经显示出NaV1.7的抑制或阻断产生镇痛活性。在主要是感受伤害的感受神经元亚群中，NaV1.7表达的敲除导致对炎性疼痛的抗性(Nassar等人，参上)。同样，在人中功能丧失性突变导致先天性痛觉丧失(CIP)，其中个体对炎性疼痛和神经性疼痛二者具有抗性(Cox,J.J.等人,Nature(2006)；444:894-898；Goldberg,Y.P.等人,Clin.Genet.(2007)；71:311-319)。相反地，在两种人遗传性疼痛病况中(即原发性红斑性肢痛症(primary erythromelalgia)和家族性直肠痛(familial rectal pain))，已经确定了在NaV1.7中的功能获得性突变(Yang,Y.等人,J.Med.Genet.(2004),41(3):171-4)。另外，对通道门控的时间和电压依赖性具有非常精细影响的单核苷酸多态性(R1150W)对疼痛感知具有很大的影响(Estacion,M.等人,2009.Ann Neurol 66:862-6；Reimann,F.等人,Proc Natl Acad Sci U S A(2010),107:5148-53)。患有各种疼痛病况的患者中的约10％具有赋予对疼痛较大敏感性的等位基因，并且因此可能对NaV1.7的阻断更有可能作出反应。由于NaV1.7在感觉神经元和交感神经元二者中表达，所以人们可以期望增强的疼痛感知将伴随心血管异常(诸如高血压)，但是相关性尚未有报道。因此，CIP突变和SNP分析二者都提示，人疼痛反应对NaV1.7电流的变化比对自主神经功能紊乱更为敏感。
钠通道阻断剂已经显示可用于治疗疼痛(参见例如Wood,J.N.等人,J.Neurobiol.(2004),61(1),55-71。遗传和功能研究已经提供了支持NaV1.7的活性是哺乳动物疼痛信号传导的主要贡献者的证据。(参见Hajj等人,Nature Reviews Neuroscience；2013,vol 14,49-62；以及Lee等人,Cell；2014,vol 157；1-12)。现在，当前在临床上仅存在有限数量的治疗疼痛的具有最小的不良副作用的有效钠通道阻断剂。因此，仍然需要能够为治疗提供更大治疗指数的选择性电压门控钠通道调节剂(例如NaV1.7的调节剂)。
发明内容
在一个方面，本发明提供了可用于治疗疼痛的具有钠通道阻断活性的新化合物。
在第一实施方案中(实施方案1；简称为“E1”)，本发明提供了本发明的化合物，其是式(I)的化合物：
Figure BDA0002703697570000031
或其药用盐；其中，
A是6-12元芳基环，其任选地被一个或多个基团RA取代，RA独立地选自由以下组成的组：F、Cl、Br、I、-CN、-C(＝O)ORA1、-SO2RA1、-ORA1、-(XRA)-(3-15元碳环基)、-(XRA)-(6-12元芳基)、-(XRA)-(5-12元杂芳基)和-RA2，其中RA的所述3-15元碳环基、6-12元芳基和5-12元杂芳基任选地被1至5个取代基Ra取代，Ra独立地选自由以下组成的组：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、卤代(C1-4烷基)、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代(C1-4烷氧基)和-C(O)N(Rc)2；RA1选自由以下组成的组：氢、C1-8烷基、C2-8烯基、卤代(C1-8烷基)、C3-8环烷基、苯基和苄基；RA2选自由以下组成的组：任选地被一个或多个取代基取代的C1-8烷基，所述取代基独立地选自氧代(＝O)、氟、羟基、氨基、(C1-4烷基)氨基和二(C1-4烷基)氨基；XRA选自由以下组成的组：不存在、-C(＝O)-和C1-4亚烷基；其中XRA的任何C1-4亚烷基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的组：C1-4烷基、卤代(C1-4烷基)和苯基，所述苯基任选地被独立地选自以下的1至5个取代基取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、卤代(C1-4烷基)、C1-4烷氧基、卤代(C1-4烷氧基)、(C1-4烷基)氨基和二(C1-4烷基)氨基；
B是5-12元杂芳基或6-12元芳基环，其中环B任选地被一个或多个基团RB取代，RB独立地选自由以下组成的组：F、Cl、Br、I、-CN、-C(＝O)ORB1、-SO2RB1、-ORB1、-(XRB)-(3-15元碳环基)、-(XRB)-(6-12元芳基)、-(XRB)-(5-12元杂芳基)和-RB2，其中RB的所述3-15元碳环基、6-12元芳基和5-12元杂芳基任选地被1至5个取代基Rb取代，Rb独立地选自由以下组成的组：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、卤代(C1-4烷基)、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代(C1-4烷氧基)和-C(O)N(Rc)2；RB1选自由以下组成的组：氢、C1-8烷基、C2-8烯基、卤代(C1-8烷基)、C3-8环烷基、苯基和苄基；RB2选自由以下组成的组：任选地被一个或多个取代基取代的C1-8烷基，所述取代基独立地选自氧代(＝O)、氟、羟基、氨基、(C1-4烷基)氨基和二(C1-4烷基)氨基；XRB选自由以下组成的组：不存在、-C(＝O)-和C1-4亚烷基；其中XRB的任何C1-4亚烷基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的组：C1-4烷基、卤代(C1-4烷基)和苯基，所述苯基任选地被独立地选自以下的1至5个取代基取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、卤代(C1-4烷基)、C1-4烷氧基、卤代(C1-4烷氧基)、(C1-4烷基)氨基和二(C1-4烷基)氨基；
环C是5元、6元或7元杂环基，所述5元、6元或7元杂环基任选地被一个或多个基团RC取代，RC独立地选自由以下组成的组：C1-4烷基、卤代、氧代(＝O)、硫代(＝S)和卤代(C1-4烷基)；
R3、R4和R5各自独立地选自由以下组成的组：H、F、C1-8烷基、C3-8环烷基、卤代(C1-8烷基)和C1-8烷氧基；并且
R6选自由以下组成的组：H、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和芳基(C1-4烷基)；并且R7选自由以下组成的组：C1-8烷基、3-15元杂环基、5-12元杂芳基、-C(O)N(Rd)2和-C(＝NCN)N(Rd)2；或者R6和R7连同它们所连接的氮一起形成3-15元杂环基或5-12元杂芳基；其中任何C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、芳烷基、3-15元杂环基和5-12元杂芳基任选地被一个或多个基团Re取代，Re独立地选自由以下组成的组：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、卤代(C1-4烷基)、C1-4烷氧基、卤代(C1-4烷氧基)、(C1-4烷基)氨基和二(C1-4烷基)氨基；各Rd独立地选自由以下组成的组：氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基。
在第二实施方案中(实施方案2；简称为“E2”)，本发明提供了式I的化合物，其是式Ia的化合物：
Figure BDA0002703697570000041
其中X是CH2、O、S、SO或SO2；Y是H2或O；并且Z是CH2或O；条件是当Z是O时，X是CH2。
在另一个实施方案中(实施方案3；简称为“E3”)，本发明提供了式I的化合物，其是式Ib的化合物：
Figure BDA0002703697570000051
其中X是CH2、O、S、SO或SO2；Y是H2或O；Z是CH2或O；条件是当Z是O时，X是CH2；并且p是1、2、3或4，或其药用盐。
在另一个实施方案中(实施方案4；简称为“E4”)，本发明提供了式I的化合物，其是式Ic的化合物：
Figure BDA0002703697570000052
其中X是CH2、O、S、SO或SO2；Y是H2或O；Z是CH2或O；条件是当Z是O时，X是CH2；并且p是1、2、3或4，或其药用盐。
在另一个实施方案中(实施方案5；简称为“E5”)，本发明提供了式I的化合物，其是式Id的化合物：
Figure BDA0002703697570000053
其中X是CH2、O、S、SO或SO2；Y是H2或O；Z是CH2或O；条件是当Z是O时，X是CH2；p是1、2、3或4；并且o是1、2、3、4或5；或其药用盐。
在另一个实施方案中(实施方案6；简称为“E6”)，本发明提供了式I的化合物，其是式Ie的化合物：
Figure BDA0002703697570000061
其中Y是H2或O；p是1、2、3或4；并且o是1、2、3、4或5；或其药用盐。
在另一个实施方案中(实施方案7；简称为“E7”)，本发明提供了式I的化合物，其是式If的化合物：
Figure BDA0002703697570000062
其中X是CH2、O、S、SO或SO2；Y是H2或O；Z是CH2或O；条件是当Z是O时，X是CH2；并且o是1、2、3、4或5；或其药用盐。
在另一个实施方案中(实施方案8；简称为“E8”)，本发明提供了式I的化合物，其是式Ig的化合物：
Figure BDA0002703697570000063
其中Y是H2或O；并且o是1、2、3、4或5；或其药用盐。
下面描述了本发明的化合物的其他实施方案。
E9.E2、E3、E4、E5或E7的化合物，或其药用盐，其中X是O、S、SO或SO2；Y是H2；并且Z是CH2。
E10.E2、E3、E4、E5或E7的化合物，或其药用盐，其中X是O、S、SO或SO2；Y是O；并且Z是CH2。
E11.E6或E8的化合物，或其药用盐，其中Y是H2。
E12.E6或E8的化合物，或其药用盐，其中Y是O。
E13.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11或E12的化合物，或其药用盐，其中R3是H。
E14.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11或E12的化合物，或其药用盐，其中R4是H。
E15.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11或E12的化合物，或其药用盐，其中R5是H。
E16.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11或E12的化合物，或其药用盐，其中R3、R4和R5各自独立地选自由以下组成的组：H、F和C1-4烷基。
E17.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11或E12的化合物，或其药用盐，其中R3、R4和R5各自是H。
E18.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16或E17的化合物，或其药用盐，其中-NR6R7是：
Figure BDA0002703697570000071
E19.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16或E17的化合物，或其药用盐，其中-NR6R7是：
Figure BDA0002703697570000072
E20.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16或E17的化合物，或其药用盐，其中R6是H并且R7是5-6元杂芳基。
E21.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19或E20的化合物，或其药用盐，其中各RA独立地选自由以下组成的组：F、Cl、Br、I、-ORA1和-RA2，其中RA1选自由以下组成的组：C1-8烷基和卤代(C1-8烷基)，并且其中RA2是任选地被一个或多个取代基取代的C1-8烷基，所述取代基独立地选自由以下组成的组：氟和氯。
E22.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20或E21的化合物，或其药用盐，其中各RB独立地选自由以下组成的组：F、Cl、Br、I、-CN和-ORA1，其中RA1选自由以下组成的组：C1-8烷基和卤代(C1-8烷基)。
E23.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21或E22的化合物，或其药用盐，其中各RA独立地选自由以下组成的组：F、Cl、三氟甲氧基、CF2和CF3。
E24.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22或E23的化合物，或其药用盐，其中各RB独立地选自由以下组成的组：F、-CN和甲氧基。
在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的化合物或其药用盐，以及药用赋形剂。
在另一个方面，本发明提供了一种治疗哺乳动物中的疾病或病况的方法，所述疾病或病况选自由以下组成的组：疼痛(pain)、抑郁(depression)、心血管疾病(cardiovascular diseases)、呼吸疾病(respiratory diseases)和精神疾病(psychiatric diseases)以及它们的组合，其中所述方法包括向需要其的哺乳动物施用治疗有效量的如本文所述的化合物或其药用盐。在本发明的另一个方面，所述疾病或病况选自由以下组成的组：神经性疼痛(neuropathic pain)、炎性疼痛(inflammatory pain)、内脏疼痛(visceral pain)、癌性疼痛(cancer pain)、化疗疼痛(chemotherapy pain)、创伤疼痛(trauma pain)、手术疼痛(surgical pain)、术后疼痛(post-surgical pain)、分娩疼痛(childbirth pain)、产痛(labor pain)、神经原性膀胱障碍(neurogenic bladder)、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)、慢性疼痛(chronic pain)、持续性疼痛(persistentpain)、外周介导性疼痛(peripherally mediated pain)、中枢介导性疼痛(centrallymediated pain)、慢性头痛(chronic headache)、偏头痛(migraine headache)、窦性头痛(sinus headache)、紧张性头痛(tension headache)、幻肢痛(phantom limb pain)、牙痛(dental pain)、周围神经损伤(peripheral nerve injury)或者它们的组合。在本发明的另一个方面，所述疾病或病况选自由以下组成的组：与HIV有关的疼痛、HIV治疗诱发的神经病变(neuropathy)、三叉神经痛(trigeminal neuralgia)、疱疹后神经痛(post-herpeticneuralgia)、急性痛(eudynia)、热敏感性(heat sensitivity)、结节病(tosarcoidosis)、肠易激综合征(irritable bowel syndrome)、克罗恩病(Crohns disease)、与多发性硬化(multiple sclerosis，MS)有关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateralsclerosis，ALS)、糖尿病性神经病变(diabetic neuropathy)、周围神经病变(peripheralneuropathy)、关节炎(arthritis)、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、骨关节炎(osteoarthritis)、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、阵发性肌张力障碍(paroxysmaldystonia)、肌无力综合征(myasthenia syndromes)、肌强直(myotonia)、恶性高热(malignant hyperthermia)、囊性纤维化(cystic fibrosis)、假性醛固酮增多症(pseudoaldosteronism)、横纹肌溶解(rhabdomyolysis)、甲状腺功能减退(hypothyroidism)、双相抑郁(bipolar depression)、焦虑(anxiety)、精神分裂症(schizophrenia)、钠通道毒素相关的疾病(sodium channel toxin related illnesses)、家族性红斑性肢痛症(familial erythromelalgia)、原发性红斑性肢痛症(primaryerythromelalgia)、家族性直肠痛(familial rectal pain)、癌症(cancer)、癫痫(epilepsy)、局部性和全身性强直发作(partial and general tonic seizures)、不宁腿综合征(restless leg syndrome)、心律失常(arrhythmias)、纤维肌痛(fibromyalgia)、在由卒中(stroke)或神经创伤(neural trauma)引起的缺血状况下的神经保护(neuroprotection)、快速性心律失常(tach-arrhythmias)、心房纤颤(atrialfibrillation)和心室纤颤(ventricular fibrillation)。
在另一个方面，本发明提供了一种通过抑制哺乳动物中通过电压依赖性钠通道的离子通量来治疗哺乳动物中的疼痛的方法，其中所述方法包括向需要其的哺乳动物施用治疗有效量的如本文所述的化合物或其药用盐。
在另一个方面，本发明提供了一种减少哺乳动物的细胞中通过电压依赖性钠通道的离子通量的方法，其中所述方法包括使所述细胞与如本文所述的化合物或其药用盐接触。
在另一个方面，本发明提供了一种治疗哺乳动物中的瘙痒(pruritus)的方法，其中所述方法包括向需要其的哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物或其药用盐。
在另一个方面，本发明提供了一种治疗哺乳动物中的癌症的方法，其中所述方法包括向需要其的哺乳动物施用治疗有效量的如本文所述的化合物或其药用盐。
在另一个方面，本发明提供了一种治疗但不预防哺乳动物中的疼痛的方法，其中所述方法包括向需要其的哺乳动物施用治疗有效量的如本文所述的化合物或其药用盐。在本发明的另一个方面，疼痛选自由以下组成的组：神经性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛、癌性疼痛、化疗疼痛、创伤疼痛、手术疼痛、术后疼痛、分娩疼痛、产痛、神经原性膀胱障碍、溃疡性结肠炎、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导性疼痛、中枢介导性疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、牙痛、周围神经损伤或者它们的组合。在本发明的另一个方面，疼痛与选自由以下组成的组的疾病或病况有关：HIV、HIV治疗诱发的神经病变、三叉神经痛、疱疹后神经痛、急性痛、热敏感性、结节病、肠易激综合征、克罗恩病、与多发性硬化(MS)有关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、糖尿病性神经病变、周围神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解、甲状腺功能减退、双相抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关的疾病、家族性红斑性肢痛症、原发性红斑性肢痛症、家族性直肠痛、癌症、癫痫、局部性和全身性强直发作、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、在由卒中或神经创伤引起的缺血状况下的神经保护、快速性心律失常、心房纤颤和心室纤颤。
在另一个方面，本发明提供了一种用于治疗或预防动物中的疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸疾病或精神疾病或者它们的组合，所述方法包括施用有效量的如本文所述的化合物或其药用盐。
在另一个方面，本发明提供了如本文所述的化合物或其药用盐，其用作药物，所述药物用于治疗选自由以下组成的组的疾病和病症：疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸疾病和精神疾病或者它们的组合。
在另一个方面，本发明提供了如本文所述的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗选自由以下组成的组的疾病和病症：疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸疾病和精神疾病或者它们的组合。
在另一个方面，本发明提供了如本文所述的发明。
发明详述
定义
除非另外指明，否则如本文中所使用的，术语”烷基”本身或作为另一个取代基的一部分意指具有指定碳原子数的直链或支链烃基(即，C1-8意指一至八个碳)。烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
术语“烷氧基”、“烷基氨基”和“烷硫基”以其常规意义使用，并且是指经由氧原子(“氧基”)、氨基基团(“氨基”)或硫基基团与分子的其余部分连接的那些烷基基团。另外，对于二烷基氨基基团，烷基部分可以是相同或不同的。
除非另外指明，术语“卤代”本身或作为另一个取代基的一部分意指氟、氯、溴或碘原子。
术语“卤代(C1-x烷基)”是指具有1-x个碳原子并且被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)卤素基团取代的烷基。例如，该术语包括被一个或多个卤素基团取代的具有1-6个碳原子的烷基基团。术语卤代(C1-C6烷基)的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基和2,2,2-三氟乙基。
术语“卤代(C1-x烷氧基)”是指具有1-x个碳原子并且被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)卤素基团取代的烷氧基基团。例如，该术语包括被一个或多个卤素基团取代的具有1-6个碳原子的烷氧基基团。术语卤代(C1-C6烷基)的非限制性实例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。
如本文中所使用的术语“芳基”是指单个全碳芳环，或者其中至少一个环是芳族的多稠合全碳环体系。例如，在某些实施方案中，芳基基团具有6至12个碳原子。芳基包括苯基基团。芳基还包括具有约9至12个碳原子的多稠合环体系(例如，包含2、3或4个环的环体系)，其中至少一个环是芳族的，并且其中其他环可以是芳族的或非芳族的(即，碳环)。这样的多稠合环体系任选地在多稠合环体系的任何碳环部分上被一个或多个(例如，1、2或3个)氧代基团取代。多稠合环体系的环可以在符合价键要求的情况下通过稠合、螺键和桥键彼此连接。应理解的是，如上定义的，多稠合环体系的连接点可以位于环体系的任何位置，包括环的芳族或碳环部分。芳基基团的的非限制性实例包括但不限于苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基等。
术语“碳环”或“碳环基”是指具有3至7个碳原子的单个饱和(即环烷基)或单个部分不饱和(例如环烯基、环二烯基等)的全碳环(即(C3-C7)碳环)。术语“碳环”或“碳环基”还包括饱和和不饱和的多稠合全碳环体系(例如，包含2、3或4个碳环的环体系)。因此，碳环包括多环碳环，诸如二环碳环(例如，具有约6至15个或6至12个碳原子的二环碳环，诸如二环[3.1.0]己烷和二环[2.1.1]己烷)，以及多环碳环(例如，具有多达约15个碳原子的三环和四环碳环)。多稠合环体系的环可以在符合价键要求的情况下通过稠合、螺键和桥键彼此连接。例如，多环碳环可以经由单个碳原子彼此连接以形成螺环连接(例如，螺戊烷、螺[4,5]癸烷等)，经由两个相邻碳原子彼此连接以形成稠合连接(例如，诸如十氢萘、norsabinane、降蒈烷的碳环)，或者经由两个非相连碳原子彼此连接以形成桥接连接(例如，降冰片烷、二环[2.2.2]辛烷等)。“碳环”或“碳环基”也可以任选地被一个或多个(例如1、2或3个)氧代基团取代。在一个实施方案中，术语碳环包括C3-15碳环。在一个实施方案中，术语碳环包括C3-12碳环。在一个实施方案中，术语碳环包括C3-8碳环。在一个实施方案中，术语碳环包括C3-6碳环。在一个实施方案中，术语碳环包括C3-5碳环。碳环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环已-1-烯基、1-环已-2-烯基、二环[2.2.1]庚烷、蒎烷、金刚烷、降冰片烯、螺环C5-12烷烃和1-环已-3-烯基。在一个实施方案中，术语“环烷基”是指具有3至8个碳原子的单个饱和全碳环。碳环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文中所使用的术语“杂芳基”是指在环中具有至少一个除碳以外的原子的单个芳环，其中所述原子选自由氧、氮和硫组成的组；“杂芳基”还包括具有至少一个这样的芳环的多稠合环体系，所述多稠合环体系是如以下进一步描述的。因此，“杂芳基”包括具有约1至6个碳原子以及选自由氧、氮和硫组成的组的约1-4个杂原子的单个芳环。硫和氮原子也可以以氧化形式存在，条件是所述环是芳族的。示例性的杂芳环体系包括但不限于吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。“杂芳基”还包括多稠合环体系(例如，包含2、3或4个环的环体系)，其中如上定义的，杂芳基基团与选自以下的一个或多个环稠合：杂芳基(以形成例如萘啶基，诸如1,8-萘啶基)、杂环(以形成例如1,2,3,4-四氢萘啶基，诸如1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基)、碳环(以形成例如5,6,7,8-四氢喹啉基)和芳基(以形成例如吲唑基)，从而形成多稠合环体系。因此，杂芳基(单个芳环或多稠合环体系)在杂芳环内具有约1-20个碳原子和约1-6个杂原子。杂芳基(单个芳环或多稠合环体系)在杂芳环内也可以具有约5至12个或约5至10个成员。多稠合环体系可以任选地在稠环的碳环或杂环部分上被一个或多个(例如，1、2、3或4个)氧代基团取代。多稠合环体系的环可以在符合价键要求的情况下通过稠合、螺键和桥键彼此连接。应理解的是，多稠合环体系的各个环可以相对于彼此以任何顺序连接。还应理解的是，多稠合环体系(如上对于杂芳基所定义的)的连接点可以位于多稠合环体系的任何位置，包括多稠合环体系的杂芳基、杂环、芳基或碳环部分。还应理解的是，杂芳基或杂芳基多稠合环体系的连接点可以在杂芳基或杂芳基多稠合环体系的任何适合的原子(包括碳原子和杂原子(例如氮))处。示例性的杂芳基包括但不限于：吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、硫茚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮、三唑基、4,5,6,7-四氢-1H-吲唑和3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙[3,4]环-戊[1,2-c]吡唑。在一个实施方案中，术语“杂芳基”是指含有至少一个杂原子的单个芳环。例如，该术语包括包含一个或多个杂原子的5元和6元单环芳环。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻唑、嘧啶、噁唑和噻二唑。
如本文中所使用的术语“杂环基”或“杂环”是指在环中具有至少一个除碳以外的原子的单个饱和或部分不饱和环，其中所述原子选自由氧、氮和硫组成的组；该术语还包括具有至少一个这样的饱和或部分不饱和环的多稠合环体系，所述多稠合环体系是如以下进一步描述的。因此，该术语包括单个的饱和或部分不饱和环(例如，3、4、5、6或7元环)，其在环中具有约1至6个碳原子以及选自由氧、氮和硫组成的组的约1至3个杂原子。该环可以被一个或多个(例如，1、2或3个)氧代基团取代，并且硫和氮原子也可以以它们的氧化形式存在。示例性的杂环包括但不限于氮杂环丁基(azetidinyl)、四氢呋喃基和哌啶基。术语“杂环”还包括多稠合环体系(例如，包含2、3或4个环的环体系)，其中单个杂环(如上所定义的)可以与选自杂环(以形成例如1,8-十氢萘啶基)、碳环(以形成例如十氢喹啉基)和芳基的一个或多个基团稠合以形成多稠合环体系。因此，杂环(单个饱和或单个部分不饱和环或者多稠合环体系)在杂环内具有约2-20个碳原子和1-6个杂原子。这样的多稠合环体系可以任选地在多稠合环的碳环或杂环部分上被一个或多个(例如，1、2、3或4个)氧代基团取代。多稠合环体系的环可以在符合价键要求的情况下通过稠合、螺键和桥键彼此连接。应理解的是，多稠合环体系的各个环可以相对于彼此以任何顺序连接。因此，杂环(单个饱和或单个部分不饱和环或者多稠合环体系)在杂环环体系内具有约3-20个原子(包括约1-6个杂原子)。还应理解的是，多稠合环体系(如上对于杂环所定义的)的连接点可以位于多稠合环体系的任何位置，包括环的杂环、芳基和碳环部分。还应理解的是，杂环或杂环多稠合环体系的连接点可以在杂环或杂环多稠合环体系的任何适合的原子(包括碳原子和杂原子(例如氮))处。在一个实施方案中，术语杂环包括C2-20杂环。在一个实施方案中，术语杂环包括C2-7杂环。在一个实施方案中，术语杂环包括C2-5杂环。在一个实施方案中，术语杂环包括C2-4杂环。示例性的杂环包括但不限于：氮杂环丙基(aziridinyl)、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、二氢噁唑基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并噁嗪基、二氢噁唑基、色满基、1,2-二氢吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二噁烷基、螺[环丙烷-1,1’-异吲哚啉基]-3’-酮、异吲哚啉基-1-酮、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、咪唑烷-2-酮N-甲基哌啶、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑烷酮、乙内酰脲、二氧戊环、邻苯二甲酰亚胺、1,4-二噁烷、硫吗啉、硫吗啉-S-氧化物、硫吗啉-S,S-氧化物、吡喃、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氢噻吩、奎宁环、托烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、(1R,5S)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷、(1s,4s)-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷、(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.2]辛烷和吡咯烷-2-酮。在一个实施方案中，术语“杂环”是指单环的饱和或部分不饱和的具有至少一个杂原子的3-8元环。例如，该术语包括单环的饱和或部分不饱和的具有至少一个杂原子的4、5、6或7元环。杂环的非限制性实例包括氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌啶、哌嗪、氧杂环丙烷、吗啉和硫吗啉。如本文中所使用的术语“9元或10元杂二环”是指部分不饱和的或芳族的具有至少一个杂原子的稠合二环环体系。例如，术语9元或10元杂二环包括具有与含有一个或多个杂原子的5元或6元饱和环、部分不饱和环或芳环稠合的苯并环的二环环体系。
如本文中所使用的，术语“杂原子”意指包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。当可行时，氮和硫可以处于氧化形式。
如本文中所使用的，术语“手性”是指具有镜像配对物不可重叠性质的分子，而术语“非手性”是指可在其镜像配对物上重叠的分子。
如本文中所使用的，术语“立体异构体”是指具有相同化学组成、但是原子或基团在空间上的排列不同的化合物。
如本文中所使用的，与化学结构中的键相交的波浪线
Figure BDA0002703697570000151
表示该波浪键在化学结构中与分子的其余部分相交的键的连接点。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心并且其分子不是彼此成镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可以通过高分辨分析程序(诸如电泳和色谱)分离。
“对映异构体”是指作为彼此的不可重叠镜像的化合物的两种立体异构体。
本文中使用的立体化学定义和约定一般遵循S.P.Parker编辑,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(McGraw-Hill化学术语词典)(1984)McGraw-Hill BookCompany,New York；以及Eliel,E.和Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds(有机化合物的立体化学)”,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。本发明的化合物可以含有不对称或手性中心，并且因此以不同的立体异构形式存在。本发明的化合物的所有立体异构形式(包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体，以及其混合物，诸如外消旋混合物)都旨在形成本发明的一部分。许多有机化合物以旋光形式存在，即，它们能够使平面偏振光的平面旋转。在描述旋光化合物时，前缀D和L或R和S用于指示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)被用于指明化合物的平面偏振光的旋转标志，其中(-)或l意指化合物是左旋的。具有前缀(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些立体异构体是相同的，除了它们是彼此的镜像以外。具体的立体异构体还可以被称为对映异构体，并且这样的异构体的混合物经常被称为对映体混合物。对映异构体的50:50混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，其可以在化学反应或过程中已经不存在立体选择性或立体特异性的情况下出现。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指两个对映体物质的等摩尔混合物，不具有旋光性。
当本文中的化合物结构式中的键以非立体化学方式(例如平的)绘制时，该键所连接的原子包括所有立体化学可能性。当本文中的化合物结构式中的键以确定的立体化学方式(例如粗体、粗体-楔形、虚线或虚线-楔形)绘制时，应理解的是除非另有说明，该立体化学键所连接的原子在所描绘的绝对立体异构体中是富裕的。在一个实施方案中，化合物可以是至少51％的所描绘的绝对立体异构体。在另一个实施方案中，化合物可以是至少80％的所描绘的绝对立体异构体。在另一个实施方案中，化合物可以是至少90％的所描绘的绝对立体异构体。在另一个实施方案中，化合物可以是至少95％的所描绘的绝对立体异构体。在另一个实施方案中，化合物可以是至少97％的所描绘的绝对立体异构体。在另一个实施方案中，化合物可以是至少98％的所描绘的绝对立体异构体。在另一个实施方案中，化合物可以是至少99％的所描绘的绝对立体异构体。
如本文中所使用的，术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可通过低能垒互相转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子移变互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移进行的互相转化，诸如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(Valence tautomer)包括通过一些键合电子的重组进行的互相转化。
如本文中所使用的，术语“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子和本发明的化合物的缔合物或配合物。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指其中溶剂分子为水的配合物。
如本文中所使用的，术语“保护基”是指通常用于封闭或保护化合物上的特定官能团的取代基。例如，“氨基保护基”是封闭或保护化合物中的氨基官能团的连接至氨基基团的取代基。合适的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBZ)和9-芴基亚甲氧基羰基(Fmoc)。类似地，“羟基保护基”是指封闭或保护羟基官能团的羟基基团的取代基。合适的保护基包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基”是指封闭或保护羧基官能团的羧基基团的取代基。常见的羧基保护基包括苯基磺酰基乙基、氰基乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯基亚磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基等。对于保护基及其用途的一般描述，请参见P.G.M.Wuts和T.W.Greene,Greene’s Protective Groups in OrganicSynthesis第4版,Wiley-Interscience,New York,2006。
如本文中所使用的，术语“哺乳动物”包括但不限于人、小鼠、大鼠、豚鼠、猴、狗、猫、马、牛、猪和羊。
如本文中所使用的，Y是“H2”意指Y是两个氢，与Y所连接的碳一起形成CH2。
如本文中所使用的，术语“药用盐”意指包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于在本文所述的化合物上存在的具体取代基。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过将中性形式的这样的化合物与足够量的所需碱在纯净(neat)情况下或在合适的惰性溶剂中接触而获得碱加成盐。来源于药用无机碱的盐的实例包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌等。来源于药用有机碱的盐包括以下各项的盐：伯、仲和叔胺，包括取代胺，环胺，天然存在的胺等，诸如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过将中性形式的这样的化合物与足够量的所需酸在纯净(neat)情况下或在合适的惰性溶剂中接触而获得酸加成盐。药用酸加成盐的实例包括来源于无机酸(如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等)的那些，以及来源于相对无毒的有机酸(如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等)的盐。还包括氨基酸的盐诸如精氨酸盐等，以及有机酸(如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等)的盐(参见例如Berge,S.M.等人,“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。本发明的某些具体化合物含有碱性和酸性官能团二者，这允许该化合物转化为碱加成盐或酸加成盐。
化合物的中性形式可以通过使盐与碱或酸接触并且以常规方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式与各种盐形式在某些物理性质上不同，所述物理性质诸如在极性溶剂中的溶解性，但是在其他方面对于本发明目的而言，盐与化合物的母体形式相当。
除盐形式以外，本发明还提供前药形式的化合物。如本文中所使用的，术语“前药”是指在生理条件下容易发生化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。另外，前药可以通过化学或生物化学方法在离体环境中转化为本发明的化合物。例如，当将前药置于具有合适的酶或化学试剂的透皮贴剂储库中时，前药可以缓慢转化为本发明的化合物。
本发明的前药包括这样的化合物，其中氨基酸残基或两个以上(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键共价连接至本发明的化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团。氨基酸残基包括但不限于20种天然存在的氨基酸(通常以三字母符号表示)，并且还包括磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨酸(demosine)、异锁链赖氨酸、γ-羧基谷氨酸、马尿酸、八氢吲哚-2-甲酸、抑胃酶氨酸(statine)、1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸、青霉胺、鸟氨酸、3-甲基鸟氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、甲基丙氨酸、对苯甲酰苯基丙氨酸、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸、蛋氨酸砜和叔丁基甘氨酸。
还包括了另外类型的前药。例如，本发明的化合物的游离羧基可以衍生为酰胺或烷基酯。作为另一个实例，包含游离羟基的本发明化合物可以通过将羟基转化为诸如但不限于磷酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯或磷酰氧基甲氧基羰基的基团而衍生为前药，如Fleisher,D.等人,(1996)Improved oral drug delivery:solubility limitationsovercome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews,19:115中所述。还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药，羟基的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯也是如此。还包括将羟基衍生为(酰氧基)甲基醚和(酰氧基)乙基醚，其中酰基可以是任选地被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团取代的烷基酯，或者其中酰基是如上所述的氨基酸酯。J.Med.Chem.,(1996),39:10中描述了该类型的前药。更多具体实例包括用诸如(C1-6)烷酰氧基甲基、1-((C1-6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-6)烷酰氧基)乙基、(C1-6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-6)烷酰基、α-氨基(C1-4)烷酰基、芳酰基和α-氨酰基或α-氨酰基-α-氨酰基之类的基团替代醇基团的氢原子，其中每个α-氨酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(由移除半缩醛形式的糖类的羟基产生的基团)。
对于前药衍生物的另外的实例，参见例如，a)Design of Prodrugs,H.Bundgaard编辑,(Elsevier,1985)和Methods in Enzymology,第42卷,p.309-396,K.Widder等人编辑(Academic Press,1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development,Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑,第5章“Design and Application of Prodrugs”，H.Bundgaardp.113-191(1991)；c)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8:1-38(1992)；d)H.Bundgaard等人,Journal of Pharmaceutical Sciences,77:285(1988)；以及e)N.Kakeya等人,Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984)，它们中的每一个都通过引用具体结合于此。
另外，本发明提供了本发明化合物的代谢物。如本文中所使用的，“代谢物”是指通过在体内代谢特定化合物或其盐而产生的产物。这样的产物可以例如由施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶促裂解等产生。
代谢产物通常通过以下方式鉴定：制备本发明化合物的放射性标记(例如，14C或3H)同位素，将其以可检测剂量(例如，大于约0.5mg/kg)肠胃外施用至动物如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或施用至人，允许有足够的时间进行代谢(通常约30秒至30小时)并且从尿液、血液或其他生物样品中分离其转化产物。这些产物易于分离，因为它们被标记(其他通过使用能够结合在代谢物中存活的表位的抗体来分离)。代谢物结构以常规方式测定，例如通过MS、LC/MS或NMR分析。通常，以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究相同的方式进行代谢物的分析。只要代谢物产物在体内没有以其他方式发现，它们就可用于治疗性给药本发明化合物的诊断试验中。
药物组合物和施用
除了以上提供的一种或多种化合物(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药用盐或前药)以外，本发明还提供组合物和药物，其包含本发明的化合物和至少一种药用载体、稀释剂或赋形剂。本发明的组合物可以用于选择性地抑制患者(例如人)中的NaV1.7。
如本文中所使用的，术语“组合物”旨在包括包含特定量的特定成分的产品，以及直接或间接地由特定量的特定成分的组合产生的任何产品。“药用”意指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物(或药物)，其包含如本文所述的化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药用盐或前药)，以及药用载体、稀释剂或赋形剂。在另一个实施方案中，本发明提供了制备包含本发明化合物的组合物(或药物)。在另一个实施方案中，本发明提供了将本发明的化合物或和包含本发明的化合物的组合物施用至需要其的患者(例如人患者)。
组合物以与良好医学实践相一致的方式来配制、给药和施用。在这种情况下考虑的因素包括所治疗的具体病症、所治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床状况、病症的病因、药剂的递送位点、施用方法、施用时间表以及医学从业者已知的其他因素。待施用的化合物的有效量将由这样的考虑决定，并且是如预防或治疗不期望的疾病或病症如例如疼痛所需要的抑制NaV1.7活性所需的最小量。例如，这样的量可以低于对正常细胞或哺乳动物整体具有毒性的量。
在一个实例中，每剂量肠胃外施用的本发明化合物的治疗有效量的范围将为约0.01-100mg/kg、备选地约例如0.1至20mg/kg患者体重/天，所使用的化合物的典型初始范围为0.3至15mg/kg/天。在某些实施方案中，作为单日剂量或以每日两次至六次的分次剂量或以缓释形式给予日剂量。在70kg成年人的情况下，总日剂量将通常为约7mg至约1,400mg。可以调整该剂量方案以提供最佳治疗反应。化合物可以以每天1至4次的方案施用，优选每天一次或两次。
本发明的化合物可以以任何方便的施用形式施用，例如片剂、粉剂、胶囊、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。这样的组合物可以含有药物制备中的常规组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性剂。
本发明的化合物可以通过任何合适的方式施用，包括经口、局部(包括颊部和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内、以及病灶内(如果对于局部治疗需要)施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内、脑内、眼内、病灶内或皮下施用。
包含如本文所述的化合物或其实施方案的组合物通常按照标准药学实践配制成药物组合物。通过将本发明的化合物与稀释剂、载体或赋形剂混合来制备典型的制剂。合适的稀释剂、载体和赋形剂对于本领域技术人员是公知的，并且详细描述于例如Ansel,Howard C.等人,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington:The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；和Rowe,Raymond C.Handbook of PharmaceuticalExcipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005中。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂、稀释剂和其他已知的添加剂以提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的雅致呈现或帮助制备药物产品(即药物)。
合适的载体、稀释剂和赋形剂对于本领域技术人员是公知的，并且包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性和/或溶胀性聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等的材料。所使用的特定载体、稀释剂或赋形剂将取决于应用本发明化合物的方式和目的。通常基于本领域技术人员认为对于施用至哺乳动物是安全的(GRAS)的溶剂来选择溶剂。通常，安全的溶剂是无毒水性溶剂，诸如水和在水中可溶或可混溶的其他无毒溶剂。合适的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400，PEG 300)等，以及它们的混合物。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂和其他已知的添加剂以提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的雅致呈现或帮助制备药物产品(即药物)。
可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在采用的剂量和浓度下对接受者无毒，并且包括：缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(诸如氯化十八烷基二甲基苄基铵(octadecyldimethylbenzyl ammoniumchloride)；六甲氯铵(hexamethonium chloride)；苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、苄索氯铵(benzethonium chloride)；苯酚、丁醇或苯甲醇；对羟基苯甲酸烷基酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯；儿茶酚；间苯二酚(resorcinol)；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基的)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖类、二糖类和其他糖类，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖类，诸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；形成盐的抗衡离子，诸如钠；金属配合物(例如，Zn-蛋白质配合物)；和/或非离子表面活性剂，诸如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。本发明的活性药物成分(例如，本发明的化合物)还可以包埋于例如分别通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊(例如，羟甲基纤维素微胶囊或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)、胶体药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球体、微乳液、纳米粒子和纳米胶囊)或大乳液(macroemulsion)中。这样的技术公开于Remington:The Science and Practice ofPharmacy:Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005)第21版,Lippincott Williams&Wilkins,Philidelphia,PA中。
可以制备化合物的缓释制剂。缓释制剂的合适实例包括含有如本文所述的化合物的固体疏水性聚合物的半透性基质，所述基质处于成形制品(例如，薄膜或微胶囊)形式。缓释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯(美国专利号3,773,919)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸的共聚物(Sidman等人,Biopolymers 22:547,1983)、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯(Langer等人,J.Biomed.Mater.Res.15:167,1981)、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物诸如LUPRON DEPOTTM(可注射微球，其由乳酸-乙醇酸共聚物和乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)组成)以及聚-D-(-)-3-羟基丁酸(EP 133,988A)。缓释组合物还包括脂质体包埋的化合物，其可以通过本身已知的方法制备(Epstein等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82:3688,1985；Hwang等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.77:4030,1980；美国专利号4,485,045和4,544,545；以及EP102,324A)。通常，脂质体是小的(约200-800埃)单层类型，其中脂质含量大于约30mol％胆固醇，所选择的比例被调整用于最佳治疗。
制剂包括适合于本文详述的给药途径的那些。制剂可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过制药领域中公知的任何方法制备。技术和制剂通常公开于Remington:TheScience and Practice of Pharmacy:Remington the Science and Practice ofPharmacy(2005)第21版,Lippincott Williams&Wilkins,Philidelphia,PA中。这样的方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体缔合的步骤。
通常，通过以下方式制备制剂：使活性成分与液体载体、稀释剂或赋形剂或者细碎的固体载体、稀释剂或赋形剂或者二者均匀地且紧密地缔合，然后使产品成形(如果需要)。通过将本发明的化合物与载体、稀释剂或赋形剂混合来制备典型的制剂。可以使用常规溶解和混合程序制备制剂。例如，将大块药物(即，本发明的化合物或化合物的稳定形式(例如，与环糊精衍生物或其他已知配合剂的配合物)在一种或多种上述赋形剂的存在下溶解在合适的溶剂中。本发明的化合物通常配制成药物剂型以提供可容易控制的药物剂型，并且使得患者能够遵守处方方案。
在一个实例中，如本文所述的化合物可以通过在环境温度下、在合适的pH下以及以所需的纯度与生理上可接受的载体(即，在用于盖仑制剂给药形式的剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合进行配制。制剂的pH主要取决于具体的用途和化合物的浓度，但是无论何处，优选范围是约3至约8。在一个实例中，将本发明的化合物在pH 5下在乙酸盐缓冲液中配制。在另一个实施方案中，本发明的化合物是无菌的。化合物可以例如作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液储存。
适合于经口施用的如本文所述的化合物的制剂可以制备成离散单位，诸如丸剂、胶囊、扁囊剂或片剂，各自含有预定量的本发明化合物。
压制片剂可以通过在合适的机器中压制任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式(诸如粉末或颗粒)的活性成分来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状活性成分的混合物来制备。片剂可以任选地包衣或刻痕(scored)，并且任选地配制，以从中提供活性成分的缓释或控释。
片剂、糖锭剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉剂或颗粒、乳剂、硬或软胶囊(例如明胶胶囊)、糖浆或酏剂可以制备用于口服使用。旨在用于口服使用的如本文所述的化合物的制剂可以按照本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备，并且这样的组合物可以含有一种或多种试剂(包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂)，以提供可口的制剂。含有与适合于制备片剂的无毒药用赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，诸如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，诸如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，或者可以通过已知技术(包括微囊化)包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并且从而在较长时间内提供持续作用。例如，可以采用延时材料，诸如单独的或与蜡一起的甘油一硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。
合适的经口施用形式的实例是含有与约90-30mg无水乳糖、约5-40mg交联羧甲纤维素钠、约5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1-10mg硬脂酸镁混合的约1mg、5mg、10mg、25mg、30mg、50mg、80mg、100mg、150mg、250mg、300mg和500mg的本发明化合物的片剂。粉状成分首先混合在一起，然后与PVP的溶液混合。所得组合物可以干燥，造粒，与硬脂酸镁混合，并且使用常规设备压制成片剂形式。气溶胶制剂的实例可以通过如下制备：将本发明的化合物(例如5-400mg)溶于合适的缓冲液(例如，磷酸盐缓冲液)中，如有需要可加入张度剂(tonicifier)(例如盐，诸如氯化钠)。溶液可以过滤(例如，使用0.2微米过滤器)以除去杂质和污染物。
为了治疗眼睛或其他外部组织(例如口腔和皮肤)，制剂优选作为含有一种或多种活性成分(其量为例如0.075至20％w/w)的局部软膏或乳膏施用。当配制成软膏时，活性成分可以与石蜡的或水可混溶的软膏基剂一起使用。备选地，可以将活性成分与水包油乳膏基剂一起配制成乳膏。如有需要，乳膏基剂的水相可以包括多元醇，即具有两个以上羟基的醇，诸如丙二醇、丁烷1,3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。局部制剂可以理想地包括增强活性成分通过皮肤或其他受影响区域的吸收或渗透的化合物。这样的皮肤渗透促进剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。
本发明的乳液的油相可以以已知的方式由已知的成分构成。尽管该相可以仅包含乳化剂，但是期望地包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油二者的混合物。优选地，包括亲水乳化剂连同用作稳定剂的亲脂乳化剂。包含油和脂肪二者也是优选的。总之，一种或多种乳化剂与或不与一种或多种稳定剂构成所谓的乳化蜡，并且蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基剂，其形成乳膏制剂的油性分散相。适用于本发明制剂的乳化剂和乳液稳定剂包括
Figure BDA0002703697570000251
60、
Figure BDA0002703697570000252
80、鲸蜡硬脂醇、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。
在局部施用的一个方面，期望将有效量的根据本发明的药物组合物施用至目标区域，例如皮肤表面、粘膜等，其与待治疗的外周神经元相邻。该量的范围将通常为每次施用约0.0001mg至约1g的本发明化合物，这取决于待治疗的区域，用途是否为诊断性、预防性或治疗性，症状的严重度，和采用的局部载体的性质。优选的局部制剂是软膏，其中每cc软膏基剂使用约0.001至约50mg的活性成分。药物组合物可以配制成透皮组合物或透皮递送装置(“贴剂”)。这样的组合物包括例如背衬、活性化合物储库、控制膜、衬垫和接触粘合剂。这样的透皮贴剂可以用于根据需要提供本发明化合物的连续脉冲或按需递送。
如本文所述的化合物的水性混悬剂含有与适合于制备水性混悬剂的赋形剂混合的活性物质。这样的赋形剂包括：悬浮剂，诸如羧甲基纤维素钠、交联羧甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶，以及分散剂或湿润剂，诸如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七烷乙烯氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与来源于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性混悬剂还可以含有一种或多种防腐剂(诸如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂(诸如蔗糖或糖精)。
如本文所述的化合物的制剂可以是无菌的可注射制剂的形式，诸如无菌的可注射水性或油性混悬剂。可以按照已知技术，使用上文已经提及的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制该混悬剂。无菌的可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌的可注射溶液或混悬剂，诸如在1,3-丁二醇中的溶液，或者制备成冻干粉末。其中可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液(Ringer’s solution)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油(fixed oils)通常可以用作溶剂或悬浮介质。对于该目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸诸如油酸同样可以用于注射剂的制备。
可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和特定的给药方式而变化。例如，旨在口服施用至人的随时间释放制剂可以含有与适当和方便的量的载体物质混合的大约1至1000mg的活性物质，所述适当和方面的量可以在总组合物的约5至约95％(重量:重量)中变化。可以制备药物组合物以提供可容易测量的施用量。例如，旨在静脉内输注的水溶液可以含有约3至500μg活性成分/毫升溶液，以便可以以约30mL/小时的速率进行合适体积的输注。
适合于肠胃外施用的制剂包括：水性和非水性无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌混悬剂，其可以包含悬浮剂和增稠剂。
适于局部施用至眼睛的制剂还包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮于合适的载体中，尤其是活性成分的水性溶剂中。优选地，活性成分优选以约0.5至20％w/w、例如约0.5至10％w/w、例如约1.5％w/w的浓度存在于这样的制剂中。
适于在口中局部施用的制剂包括：锭剂，其包含调味基剂(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性成分；软锭剂，其包含惰性基剂(诸如明胶和甘油，或者蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分；以及漱口水，其包含合适的液体载体中的活性成分。
用于直肠施用的制剂可以作为具有包含例如可可脂或水杨酸盐的合适基剂的栓剂呈现。
适于肺内或经鼻施用的制剂具有例如在0.1至500微米(包括在0.1至500微米的范围内的粒度，以诸如0.5微米、1微米、30微米、35微米等的微米数增量)的范围内的粒度，其通过经由鼻孔快速吸入或通过经由口吸入进行施用以到达肺泡囊。合适的制剂包括活性成分的水性溶液或油性溶液。适于气溶胶或干粉施用的制剂可以根据常规方法制备，并且可以与其他治疗剂(诸如此前用于治疗下述病症的化合物)一起递送。
制剂可以包装在单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶中，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在立即使用前加入无菌液体载体(例如水)以用于注射。临时注射溶液和混悬剂由前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选的单位剂量制剂是含有如上文所述的日剂量或单位日亚剂量或其适当部分(fraction)的活性成分的那些制剂。
当结合靶标位于脑中时，本发明的某些实施方案提供如本文所述的化合物以穿过血脑屏障。某些神经变性疾病与血脑屏障的渗透性增加有关，使得本发明的化合物可以容易地引入脑中。当血脑屏障保持完整时，存在几种本领域已知的方法用于跨越血脑屏障运输分子，包括但不限于物理方法、基于脂质的方法以及基于受体和通道的方法。
跨越血脑屏障运输如本文所述的化合物的物理方法包括但不限于完全绕过血脑屏障，或通过在血脑屏障中产生开口来绕过血脑屏障。
绕过方法包括但不限于：直接注射到脑中(参见例如Papanastassiou等人,GeneTherapy 9:398-406,2002)，间质输注/对流增强递送(参见例如Bobo等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91:2076-2080,1994)，和在脑中植入递送装置(参见例如Gill等人,Nature Med.9:589-595,2003；以及Gliadel WafersTM,GuildfordPharmaceutical)。在屏障中产生开口的方法包括但不限于超声(参见例如美国专利公开号2002/0038086)，渗透压(例如，通过施用高渗甘露糖醇(Neuwelt,E.A.,Implication ofthe Blood-Brain Barrier and its Manipulation,第1和2卷,Plenum Press,N.Y.,1989))，以及通过例如缓激肽或透化剂A-7的透化(参见例如美国专利号5,112,596、5,268,164、5,506,206和5,686,416)。
跨越血脑屏障运输如本文所述的化合物的基于脂质的方法包括但不限于：将如本文所述的化合物囊封于与结合血脑屏障的血管内皮上的受体的抗体结合片段偶联的脂质体中(参见例如美国专利申请公开号2002/0025313)，以及将如本文所述的化合物包衣于低密度脂蛋白颗粒(参见例如美国专利申请公开号2004/0204354)或载脂蛋白E(参见例如美国专利申请公开号2004/0131692)。
跨越血脑屏障运输如本文所述的化合物的基于受体和通道的方法包括但不限于：使用糖皮质激素阻断剂以增加血脑屏障的渗透性(参见例如美国专利申请公开号2002/0065259、2003/0162695和2005/0124533)；激活钾通道(参见例如美国专利申请公开号2005/0089473)，抑制ABC药物转运体(参见例如美国专利申请公开号2003/0073713)；将如本文所述的化合物用转铁蛋白包衣并且调节一个或多个转铁蛋白受体的活性(参见例如美国专利申请公开号2003/0129186)，以及将抗体阳离子化(参见例如美国专利号5,004,697)。
对于脑内使用，在某些实施方案中，化合物可以通过输注至CNS的流体储器中而连续施用，但是推注可以是可接受的。抑制剂可以施用至脑室或以其他方式引入CNS或脊髓液中。可以通过使用留置导管和连续施用方式(诸如泵)来进行施用，或者可以通过植入(例如脑内植入缓释载体)来进行施用。更具体地，抑制剂可以通过长期植入的套管注射或在渗透性微型泵的帮助下长期输注。通过小管将蛋白质递送至脑室的皮下泵是可用的。高度精密的泵可以通过皮肤重新填充，并且可以在无需外科手术干预的情况下设定其递送速率。涉及皮下泵装置或通过完全植入的药物递送系统连续脑室内输注的合适的施用方案和递送系统的实例是用于向阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)患者和帕金森病(Parkinson’sdisease)的动物模型施用多巴胺、多巴胺激动剂和胆碱能激动剂的那些，如Harbaugh,J.Neural Transm.Suppl.24:271,1987；和DeYebenes等人,Mov.Disord.2:143,1987所描述的。
用于本发明的如本文所述的化合物以与良好医学实践相一致的方式来配制、给药和施用。在这种情况下考虑的因素包括所治疗的具体病症、所治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床状况、病症的病因、药剂的递送位点、施用方法、施用时间表以及医学从业者已知的其他因素。如本文所述的化合物不需要但是任选地与目前用于预防或治疗所讨论病症的一种或多种药剂一起进行配制。这样的其他药剂的有效量取决于制剂中存在的本发明化合物的量、病症或治疗的类型以及以上讨论的其他因素。
这些通常以相同的剂量并且以与本文所述的给药途径使用，或以本文所述剂量的约1％至99％使用，或以经验地/临床上确定的合适的任何剂量和任何途径使用。
为了预防或治疗疾病，如本文所述的化合物的合适剂量(当单独使用或与其他药剂组合使用时)将取决于所治疗的疾病的类型、化合物的性质、疾病的严重度和过程，化合物是否出于预防目的或治疗目的而施用、先前的疗法、患者的临床史以及对化合物的反应和主治医师的判断。将化合物以一次或经过一系列治疗来适当地施用至患者。取决于疾病的类型和严重度，约1μg/kg至15mg/kg(例如0.1mg/kg-10mg/kg)的化合物可以是向患者施用的初始候选剂量，无论是否例如通过一次或多次单独施用或者通过连续输注施用。一个典型的日剂量可以在约1μg kg至100mg/kg以上的范围内，这取决于以上提及的因素。对于数天或更长时间的重复施用，取决于病况，治疗通常将持续直至所需的疾病症状的抑制出现。本发明的化合物的一个示例性剂量将处于约0.05mg/kg至约10mg/kg的范围内。因此，可以向患者施用约0.5mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg或10mg/kg(或其任意组合)的一个或多个剂量。这样的剂量可以间歇地施用，例如每周或每三周(例如，从而患者接受约两个至约二十个或例如约六个剂量的抗体)。可以施用较高的初始负荷剂量，随后是一个或多个较低剂量。示例性给药方案包括施用约4mg/kg的初始负荷剂量，随后是约2mg kg的化合物的每周维持剂量。然而，其他剂量方案可以是有用的。该疗法的过程可以容易地通过常规技术和测定监测。
其他典型的日剂量范围可以为例如约1g/kg至高达100mg/kg以上(例如约1μg kg至1mg/kg、约1μg/kg至约5mg/kg、约1mg kg至10mg/kg、约5mg/kg至约200mg/kg、约50mg/kg至约150mg/mg、约100mg/kg至约500mg/kg、约100mg/kg至约400mg/kg和约200mg/kg至约400mg/kg)，这取决于以上提及的因素。通常，临床医师将施用化合物，直到剂量达到引起所治疗的疾病或病况的一个或多个症状的改善或任选的消除。该疗法的进展可以容易地通过常规测定监测。本文提供的一种或多种药剂可以一起施用或在不同的时间施用(例如，施用一种药剂，之后施用第二药剂)。可以使用不同的技术向受试者施用一种或多种药剂(例如，可以经口施用一种药剂，同时经由肌内注射或鼻内施用第二药剂)。可以施用一种或多种药剂，使得所述一种或多种药剂同时在受试者中具有药理作用。备选地，可以施用一种或多种药剂，使得在首先施用的药剂的药理活性失效之后施用一种或多种其次施用的药剂(例如1、2、3或4种其次施用的药剂)。
适应症和治疗方法
本发明的化合物调节(优选地抑制)哺乳动物(例如人)中通过电压依赖性钠通道的离子通量。任何这样的调节，无论其是离子通量的部分还是完全的抑制或阻止，有时在本文中被称为“阻断”并且相应的化合物被称为“阻断剂”或“抑制剂”。一般而言，本发明的化合物通过抑制钠通道的电压依赖性活性而向下调节钠通道的活性，和/或通过阻止钠通道活性(诸如离子通量)而减少或阻止跨越细胞膜的钠离子通量。
因此，本发明的化合物是钠通道阻断剂并且因此可用于治疗哺乳动物(例如人)和其他生物体中的疾病和病症，包括由异常电压依赖性钠通道生物活性造成的或可以通过电压依赖性钠通道生物活性的调节而改善的所有那些疾病和病症。特别地，本发明的化合物，即式(I)的化合物及实施方案和(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药用盐或前药)，可用于治疗哺乳动物(例如人)中的疾病和病症，所述疾病和病症由异常电压依赖性NaV1.7生物活性造成或可以通过NaV1.7生物活性的调节(优选抑制)而改善。在某些方面，相较于NaV1.5，本发明的化合物选择性地抑制NaV1.7。
如本文所定义的，钠通道介导的疾病或病况是指在哺乳动物(优选人)中在调节钠通道时改善的疾病或病况，并且包括但不限于：疼痛；中枢神经病况，诸如癫痫、焦虑、抑郁和双相疾病；心血管病况，诸如心律失常、心房纤颤和心室纤颤；神经肌肉病况，诸如不宁腿综合征和肌肉麻痹(muscle paralysis)或破伤风(tetanus)；针对卒中、神经创伤和多发性硬化的神经保护；以及通道病(channelopathy)，诸如红斑性肢痛症(erythromyalgia)和家族性直肠痛综合征。
在一个方面，本发明涉及化合物、药物组合物以及使用所述化合物和药物组合物治疗哺乳动物(优选人)中的以下疾病的方法：钠通道介导的疾病，并且优选与疼痛相关的疾病和病症、中枢神经病况诸如癫痫、焦虑、抑郁和双相疾病；心血管病况，诸如心律失常、心房纤颤和心室纤颤；神经肌肉病况，诸如不宁腿综合征和肌肉麻痹或破伤风；针对卒中、神经创伤和多发性硬化的神经保护；以及通道病，诸如红斑性肢痛症和家族性直肠痛综合征，所述方法通过向需要这样的治疗的哺乳动物(例如人)施用有效量的钠通道阻断剂调节剂(尤其是抑制剂)来进行。
钠通道介导的疾病或病况还包括与HIV有关的疼痛、HIV治疗诱发的神经病变、三叉神经痛、舌咽神经痛(glossopharyngeal neuralgia)、转移性浸润继发的神经病变(neuropathy secondary to metastatic infiltration)、痛性肥胖症(adiposisdolorosa)、丘脑损伤(thalamic lesions)、高血压(hypertension)、自身免疫病(autoimmune disease)、哮喘(asthma)、药物成瘾(例如，阿片制剂(opiate)、苯并二氮杂
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(benzodiazepine)、安非他明(amphetamine)、可卡因(cocaine)、酒精、丁烷吸入)、阿尔茨海默病(Alzheimer)、痴呆(dementia)、年龄相关性记忆损伤(age-related memoryimpairment)、科萨科夫综合征(Korsakoff syndrome)、再狭窄(restenosis)、泌尿功能障碍(urinary dysfunction)、失禁(incontinence)、帕金森病(Parkinson’s disease)、脑血管缺血(cerebrovascular ischemia)、神经症(neurosis)、胃肠疾病(gastrointestinaldisease)、镰状细胞性贫血(sickle cell anemia)、移植排异(transplant rejection)、心力衰竭(heart failure)、心肌梗塞(myocardial infarction)、再灌注损伤(reperfusioninjury)、间歇性跛行(intermittant claudication)、心绞痛(angina)、惊厥(convulsion)、呼吸系统病症(respiratory disorders)、大脑或心肌缺血(cerebral ormyocardial ischemias)、长QT综合征(long-QT syndrome)、儿茶酚胺能多形性室性心动过速(Catecholeminergic polymorphic ventricular tachycardia)、眼科疾病(ophthalmicdiseases)、痉挛(spasticity)、痉挛性截瘫(spastic paraplegia)、肌病(myopathy)、重症肌无力(myasthenia gravis)、先天性副肌强直(paramyotonia congentia)、高血钾性周期性麻痹(hyperkalemic periodic paralysis)、低血钾性周期性麻痹(hypokalemicperiodic paralysis)、脱发(alopecia)、焦虑症(anxiety disorders)、精神障碍(psychotic disorders)、躁狂症(mania)、偏执(paranoia)、季节性情感障碍(seasonalaffective disorder)、惊恐性障碍(panic disorder)、强迫症(obsessive compulsivedisorder，OCD)、恐怖症(phobias)、孤独症(autism)、阿斯伯格综合症(AspergersSyndrome)、雷特综合征(Retts syndrome)、崩解症(disintegrative disorder)、注意力缺陷障碍(attention deficit disorder)、攻击性(aggressivity)、冲动控制障碍(impulsecontrol disorders)、血栓形成(thrombosis)、先兆子痫(pre clampsia)、充血性心力衰竭(congestive cardiac failure)、心脏骤停(cardiac arrest)、弗里德赖希氏共济失调(Freidrich’s ataxia)、髓小脑性共济失调(Spinocerebellear ataxia)、脊髓病(myelopathy)、神经根病(radiculopathy)、系统性红斑狼疮(systemic lupuserythamatosis)、肉芽肿病(granulomatous disease)、橄榄体-脑桥-小脑萎缩(olivo-ponto-cerebellar atrophy)、脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia)、发作性共济失调(episodic ataxia)、肌纤维颤搐(myokymia)、进行性苍白球萎缩(progressivepallidal atrophy)、进行性核上性麻痹与痉挛(progressive supranuclear palsy andspasticity)、创伤性脑损伤(traumatic brain injury)、脑水肿(cerebral oedema)、脑积水损伤(hydrocephalus injury)、脊髓损伤(spinal cord injury)、神经性厌食症(anorexia nervosa)、贪食症(bulimia)、帕-魏二氏综合征(Prader-Willi syndrome)、肥胖(obesity)、视神经炎(optic neuritis)、白内障(cataract)、视网膜出血(retinalhaemorrhage)、缺血性视网膜病(ischaemic retinopathy)、色素性视网膜炎(retinitispigmentosa)、急性与慢性青光眼(acute and chronic glaucoma)、黄斑变性(maculardegeneration)、视网膜动脉阻塞(retinal artery occlusion)、舞蹈病(Chorea)、亨廷顿舞蹈病(Huntington’s chorea)、脑水肿(cerebral edema)、直肠炎(proctitis)、疱疹后神经痛、急性痛、热敏感性、结节病(sarcoidosis)、肠易激综合征、妥瑞症(Tourettesyndrome)、莱-奈二氏综合征(Lesch-Nyhan Syndrome)、Brugado综合征(Brugadosyndrome)、利德尔综合征(Liddle syndrome)、克罗恩病、多发性硬化和与多发性硬化(MS)有关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、播散性硬化(disseminated sclerosis)、糖尿病性神经病变、周围神经病变、夏-马-图三氏综合征(charcot marie tooth syndrome)、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、软骨钙质沉着病(chondrocalcinosis)、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、肌强直性营养不良(myotonic dystrophy)、肌营养不良(muscular dystrophy)、恶性高热、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解、心理缺陷(mental handicap)、甲状腺功能减退、双相抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关的疾病、家族性红斑性肢痛症、原发性红斑性肢痛症、直肠痛、癌症、癫痫、局部性和全身性强直发作、高热惊厥(febrile seizures)、失神发作(absence seizures)(癫痫小发作(petit mal))、肌阵挛发作(myoclonic seizures)、失张力发作(atonic seizures)、阵挛发作(clonic seizures)、Lennox Gastaut综合征(Lennox Gastaut)、West综合征(WestSyndome)(婴儿痉挛症(infantile spasms))、多重耐药发作(multiresistant seizures)、发作预防(seizure prophylaxis)(抗癫痫发作(anti-epileptogenic))、家族性地中海发热综合征(familial Mediterranean fever syndrome)、痛风(gout)、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、在由卒中或神经创伤引起的缺血状况下的神经保护、快速性心律失常(tachy-arrhythmias)、心房纤颤和心室纤颤以及作为全身或局部麻醉剂。
如本文中所使用的，术语“疼痛”是指所有种类的疼痛，并且被认为包括但不限于：神经性疼痛、炎性疼痛、伤害性疼痛(nociceptive pain)、自发性疼痛(idiopathic pain)、神经痛性疼痛(neuralgic pain)、口面疼痛(orofacial pain)、灼痛(burn pain)、灼口综合征(burning mouth syndrome)、躯体疼痛(somatic pain)、内脏疼痛、肌筋膜疼痛(myofacial pain)、牙痛、癌性疼痛、化疗疼痛、创伤疼痛、手术疼痛、术后疼痛、分娩疼痛、产痛、慢性区域性疼痛综合征(chronic regional pain syndrome，CRPS)、反射交感性营养不良(reflex sympathetic dystrophy)、臂丛撕脱伤(brachial plexus avulsion)、神经原性膀胱障碍、急性疼痛(例如肌肉骨骼和手术后疼痛)、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导性疼痛、中枢介导性疼痛、慢性头痛、偏头痛、家族性偏瘫性偏头痛(familial hemiplegicmigraine)、与头痛(cephalic pain)有关的病况、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、周围神经损伤、卒中后疼痛、丘脑损伤、神经根病(radiculopathy)、HIV疼痛、疱疹后疼痛(post-herpetic pain)、非心源性胸痛(non-cardiac chest pain)、肠易激综合征和与肠病和消化不良有关的疼痛以及它们的组合。
此外，钠通道阻断剂具有除了疼痛之外的临床用途。因此，本发明还涉及化合物、药物组合物以及使用所述化合物和药物组合物治疗疾病或病况(诸如癌症和瘙痒(发痒(itch))的方法。
瘙痒，通常称为发痒，是常见的皮肤病况。虽然瘙痒的确切病因是复杂且尚未完全理解的，但是长期以来的证据表明发痒涉及感觉神经元，尤其是C纤维，类似于介导疼痛的那些(Schmelz,M.等人,J.Neurosci.(1997),17:8003-8)。特别地，据信通过电压门控钠通道的钠流入对于从皮肤传播发痒感觉是必不可少的。发痒冲动的传送导致引起抓挠欲望或抓挠反射的不悦感觉。
引起发痒的多种原因和电学途径是已知的。在人中，瘙痒可以由组胺或PAR-2激动剂(诸如活化不同C纤维群体的藜豆蛋白酶(mucunain))引起(Namer,B.等人,J.Neurophysiol.(2008),100:2062-9)。在动物模型中，已知多种神经营养肽介导发痒(Wang,H.和Yosipovitch,G.,International Journal of Dermatology(2010),49:1-11)。发痒也可以由阿片样物质引起，证据在于来自疼痛反应的独特药理学。
在发痒和疼痛反应之间存在复杂的相互作用，部分是由于来自皮肤的重叠感觉输入(Ikoma,A.等人,Arch.Dermatol.(2003),139:1475-8)，并且还由于疼痛和瘙痒二者的不同病因。疼痛反应可以通过增强中枢敏感化加剧发痒或导致对疼痛抓挠的抑制。特别地，在不存在疼痛反应时出现几种慢性发痒形式，如在疱疹后发痒的情况中(Oaklander,A.L.等人,Pain(2002),96:9-12)。
本发明的化合物也可以用于治疗瘙痒。用电压门控钠通道(尤其是NaV1.7)的抑制剂治疗发痒的基本原理如下：
电活性在感受瘙痒能兴奋剂的C纤维中的传播需要钠通过电压门控钠通道进入。
NaV1.7在人皮肤的C纤维和角质形成细胞中表达(Zhao,P.等人,Pain(2008),139:90-105)。
引起红斑性肢痛症的NaV1.7(L858F)获得功能性突变也引起慢性发痒(Li,Y.等人,Clinical and Experimental Dermatology(2009),34:e313-e4)。
慢性发痒可以通过用钠通道阻断剂(诸如局部麻醉剂利多卡因)进行治疗而得到缓解(Oaklander,A.L.等人,Pain(2002),96:9-12；Villamil,A.G.等人,The AmericanJournal of Medicine(2005),118:1160-3)。在这些报道中，利多卡因在静脉内或局部(Lidoderm贴剂)施用时是有效的。利多卡因在系统性施用时达到的血浆浓度下可以具有多种活性，但是当局部施用时，血浆浓度仅为约1μM(药品评价与研究中心(Center for DrugEvaluation and Research)NDA 20-612)。在这些浓度下，利多卡因对钠通道阻断具有选择性，并且抑制C纤维中的自发电活性以及动物模型中的疼痛反应(Xiao,W.H.和Bennett,G.J..Pain(2008),137:218-28)。发痒或皮肤刺激的类型包括但不限于：
牛皮癣性瘙痒、由血液透析引起的发痒、水源性瘙痒以及由皮肤病症(例如，接触性皮炎)、系统性病症、神经病变、精神因素或其混合情况引起的发痒；
由变态反应、昆虫叮咬、过敏(例如，皮肤干燥、痤疮、湿疹、牛皮癣)、炎症病况或损伤引起的发痒；
与外阴前庭炎有关的发痒；以及
由施用另一种治疗剂(诸如例如，抗生素、抗病毒药和抗组胺药)引起的皮肤刺激或炎症作用。
本发明的化合物也可用于治疗哺乳动物(优选人)中的某些癌症，诸如激素敏感型癌症，诸如前列腺癌(腺癌)、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌和甲状腺肿瘤。已经证明电压门控钠通道在前列腺癌和乳腺癌细胞中表达。新生儿NaV1.5的上调作为人乳腺癌转移过程的不可缺部分而出现，并且可以充当转移表型新标记和治疗靶标二者(Clin.Cancer Res.(2005)，8月1日；11(15):5381-9)。在体外，电压门控钠通道α-亚基(具体是NaV1.7)的功能表达与前列腺癌(CaP)中的强转移潜能有关。使用对钠通道α亚基具有特异性的抗体进行的电压门控钠通道α-亚基免疫染色在前列腺组织中是明显的，并且在CaP患者中相对于在非CaP患者中显著更强(Prostate Cancer Prostatic Dis.,2005；8(3):266-73)。还参见Diss,J.K.J.等人,Mol.Cell.Neurosci.(2008),37:537–547，以及Kis-Toth,K.等人,The Journal ofImmunology(2011),187:1273–1280。
鉴于以上情形，在一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗哺乳动物中的钠通道介导的疾病(尤其是疼痛)或保护哺乳动物以免于发展钠通道介导的疾病(尤其是疼痛)的方法，所述方法包括向需要其的哺乳动物(尤其是人)施用治疗有效量的本发明化合物或者包含治疗有效量的本发明化合物的药物组合物，其中所述化合物调节一个或多个电压依赖性钠通道的活性。
在本发明的另一个实施方案中是一种治疗哺乳动物(优选人)中的疾病或病况的方法，其中所述疾病或病况选自由以下组成的组：疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸疾病和精神疾病以及它们的组合，并且其中所述方法包括向需要其的哺乳动物施用治疗有效量的如上所述的本发明化合物的实施方案(呈其立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物或者其药用盐、溶剂化物或前药的形式)，或者包含治疗有效量的如上所述的本发明化合物(呈其立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物或者其药用盐、溶剂化物或前药的形式)以及药用赋形剂的药物组合物。
该实施方案的一个实施方案是其中所述疾病或病况选自由以下组成的组：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛、癌性疼痛、化疗疼痛、创伤疼痛、手术疼痛、术后疼痛、分娩疼痛、产痛、神经原性膀胱障碍、溃疡性结肠炎、持续性疼痛、外周介导性疼痛、中枢介导性疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、周围神经损伤以及它们的组合。
该实施方案的另一个实施方案是其中所述疾病或病况选自由以下组成的组：与HIV有关的疼痛、HIV治疗诱发的神经病变、三叉神经痛、疱疹后神经痛、急性痛、热敏感性、结节病、肠易激综合征、克罗恩病、与多发性硬化(MS)有关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、糖尿病性神经病变、周围神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解、甲状腺功能减退、双相抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关的疾病、家族性红斑性肢痛症、原发性红斑性肢痛症、家族性直肠痛、癌症、癫痫、局部性和全身性强直发作、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、在由卒中或神经创伤引起的缺血状况下的神经保护、快速性心律失常、心房纤颤和心室纤颤。
本发明的另一个实施方案是一种治疗但不预防哺乳动物中的疼痛的方法，其中所述方法包括向需要其的哺乳动物施用治疗有效量的如上所述的本发明化合物(呈其立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物或者其药用盐、溶剂化物或前药的形式)，或者包含治疗有效量的如上所述的本发明化合物(呈其立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物或者其药用盐、溶剂化物或前药的形式)以及药用赋形剂的药物组合物。
该实施方案的一个实施方案是一种方法，其中疼痛选自由以下组成的组：神经性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛、癌性疼痛、化疗疼痛、创伤疼痛、手术疼痛、术后疼痛、分娩疼痛、产痛、牙痛、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导性疼痛、中枢介导性疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、周围神经损伤、三叉神经痛、疱疹后神经痛、急性痛、家族性红斑性肢痛症、原发性红斑性肢痛症、家族性直肠痛或纤维肌痛以及它们的组合。
该实施方案的另一个实施方案是一种方法，其中疼痛与选自以下的疾病或病况有关：HIV、HIV治疗诱发的神经病变、热敏感性、结节病、肠易激综合征、克罗恩病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、糖尿病性神经病变、周围神经病变、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解、甲状腺功能减退、双相抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关的疾病、神经原性膀胱障碍、溃疡性结肠炎、癌症、癫痫、局部性和全身性强直发作、不宁腿综合征、心律失常、由卒中或神经创伤引起的缺血状况、快速性心律失常、心房纤颤和心室纤颤。
本发明的另一个实施方案是通过抑制哺乳动物中通过电压依赖性钠通道的离子通量来治疗哺乳动物(优选人)中的疼痛的方法，其中所述方法包括向需要其的哺乳动物施用治疗有效量的如上所述的本发明化合物的实施方案(呈其立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物或者其药用盐、溶剂化物或前药的形式)，或者包含治疗有效量的如上所述的本发明化合物(呈其立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物或者其药用盐、溶剂化物或前药形式的形式)以及药用赋形剂的药物组合物。
本发明的另一个实施方案是治疗哺乳动物(优选人)中的瘙痒的方法，其中所述方法包括向需要其的哺乳动物施用治疗有效量的如上所述的本发明化合物的实施方案(呈其立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物或者其药用盐、溶剂化物或前药的形式)，或者包含治疗有效量的如上所述的本发明化合物(呈其立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物或者其药用盐、溶剂化物或前药的形式)以及药用赋形剂的药物组合物。
本发明的另一个实施方案是治疗哺乳动物(优选人)中的癌症的方法，其中所述方法包括向需要其的哺乳动物施用治疗有效量的如上所述的本发明化合物的实施方案(呈其立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物或者其药用盐、溶剂化物或前药的形式)，或者包含治疗有效量的如上所述的本发明化合物(呈其立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物或者其药用盐、溶剂化物或前药的形式)以及药用赋形剂的药物组合物。
本发明的另一个实施方案是减少哺乳动物的细胞中通过电压依赖性钠通道的离子通量的方法，其中所述方法包括使所述细胞与如上所述的本发明化合物的实施方案(呈其立体异构体、对映异构体或互变异构体或它们的混合物或者其药用盐、溶剂化物或前药的形式)接触。
本发明的另一个实施方案是在哺乳动物中相较于第二电压门控钠通道选择性地抑制第一电压门控钠通道的方法，其中所述方法包括向哺乳动物施用抑制量的式(I)的化合物或式(I)的化合物的实施方案。
本发明的另一个实施方案是相较于NaV1.5在哺乳动物或哺乳动物细胞中选择性地抑制NaV1.7的方法，其中所述方法包括向需要其的哺乳动物施用抑制量的式(I)的化合物或其实施方案的实施方案。
对于关于治疗哺乳动物中的疾病和病症的上述实施方案中的每一个，本发明还相关地涵盖用作治疗这样的疾病和病症的药物的如本文所述的化合物。
对于关于治疗哺乳动物中的疾病和病症的上述实施方案中的每一个，本发明还相关地涵盖如本文所述的化合物用于制备用于治疗这样的疾病和病症的药物的用途。
本发明的另一个实施方案是一种使用如本文所述的化合物作为确定测试化合物在调节电压依赖性钠通道的功效的体外或体内测定中的标准或对照的方法。
在本发明的另一个实施方案中，如本文所述的化合物被同位素标记，即，在其中的一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子替代。这样的同位素标记的(即，放射性标记的)化合物被认为在本发明的范围内。可以掺入化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如但不限于分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。这些同位素标记的化合物将可用于帮助确定或测量化合物的有效性，例如，通过表征钠通道上的作用位点或作用模式，或者对钠通道(特别是NaV1.7)上药理学上重要的作用位点的结合亲和力。某些同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)鉴于其易于掺入和有现成检测手段而特别可用于此目的。
利用较重的同位素诸如氘(即，2H)进行取代可以提供由较大的代谢稳定性产生的某些治疗优点，例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求，并且因此在某些情形中是优选的。
利用发射正电子的同位素诸如11C、18F、15O和13N进行取代可以用于正电子发射断层扫描(Positron Emission Topography，PET)研究以检查底物受体占用率。同位素标记的化合物通常可以使用适当的同位素标记的试剂代替先前采用的未标记试剂，通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与如在下文提出的实施例中描述的那些类似的方法制备。
测试化合物
可以使用下文所述的测定来确定本发明的化合物在介导(尤其是抑制)钠通道离子通量方面的评定。备选地，可以在用于证实化合物在治疗疼痛中的功效的工业标准动物模型中确立化合物在治疗人中的病况和疾病方面的评定。已经开发了人神经性疼痛病况的动物模型，其在持续的一段时间内导致可以通过感觉测试进行评估的可重现的感觉缺陷(异常性疼痛、痛觉过敏和自发性疼痛)。通过确定存在的机械、化学和温度诱导的异常性疼痛和痛觉过敏的程度，可以将在人中观察到的若干病理生理学病况建模，从而允许药物疗法的评估。
在周围神经损伤的大鼠模型中，受损神经中的异位活性对应于疼痛的行为体征。在这些模型中，钠通道阻断剂和局部麻醉剂利多卡因的静脉内应用可以在不影响一般行为和运动功能的浓度下抑制异位活性并逆转触觉异常性疼痛(Mao,J.和Chen,L.L,Pain(2000),87:7-17)。在这些大鼠模型中有效的剂量的异速生长放大(allometric scaling)转化成与在人中显示有效的那些类似的剂量(Tanelian,D.L.和Brose,W.G.,Anesthesiology(1991),74(5):949-951)。此外，
Figure BDA0002703697570000401
(以皮肤贴剂形式应用的利多卡因)目前是FDA批准的用于疱疹后神经痛的治疗(Devers,A.和Glaler,B.S.,Clin.J.Pain(2000),16(3):205-8)。
本发明容易地提供用于鉴定可用作治疗剂的钠通道调节剂的许多不同方式。钠通道调节剂的鉴定可以使用多种体外和体内测定(例如测量电流、测量膜电位、测量离子通量(例如钠或胍鎓)、测量钠浓度、测量第二信使和转录水平)以及使用例如电压敏感性染料、放射性示踪剂和膜片钳电生理学来评定。
一种这样的方案涉及筛选具有调节钠通道活性的能力的化学药剂，从而将其鉴定为调节剂。
Bean等人,J.General Physiology(1983),83:613-642和Leuwer,M.等人,Br.J.Pharmacol(2004),141(1):47-54中所述的典型测定使用膜片钳技术来研究通道的行为。这样的技术对于本领域技术人员是已知的，并且可以使用现有技术将其发展为低通量或中通量测定来评估化合物调节钠通道行为的能力。
测试化合物的通量是在选择待使用的筛选测定时的一个重要考虑因素。在将要测试数十万种化合物的一些策略中，不期望使用低通量方式。然而，在其他情况中，低通量可令人满意地鉴定有限数量的化合物之间的重要差异。通常将需要组合测定类型来鉴定具体的钠通道调节化合物。
使用膜片钳技术的电生理学测定被认为是详细表征钠通道化合物相互作用的金标准，并且如Bean等人(参上)和Leuwer,M.等人(参上)所述。存在手动的低通量筛选(LTS)方法，其每天可以比较2-10种化合物；最近开发的系统，其用于以每天20-50个膜片(即化合物)进行自动化中通量筛选(MTS)；以及来自Molecular Devices Corporation(Sunnyvale,CA)的技术，其允许以每天1000-3000个膜片(即化合物)进行自动化高通量筛选(HTS)。
一种自动化膜片钳系统利用平面电极技术来加速药物发现的速率。平面电极能够实现高电阻的细胞贴附式密封，随后是与常规记录相当的稳定的低噪声全细胞记录。合适的仪器为PatchXpress 7000A(Axon Instruments Inc,Union City,CA)。多种细胞系和培养技术(包括粘附细胞以及在悬浮液中自发生长的细胞)根据密封成功率和稳定性进行分级。稳定表达高水平的相关钠离子通道的永生化细胞(例如，HEK和CHO)可以适应高密度悬浮培养。
可以选择允许研究者鉴定化合物的其他测定，所述化合物阻断通道的特定状态(诸如开启状态、关闭状态或静息状态)，或阻断从开启至关闭、关闭至静息或静息至开启的转换。本领域技术人员通常熟悉这样的测定。
也可以采用结合测定。设计包括基于传统放射性滤器的结合测定，或可从EvotecOAI公司集团(Hamburg，德国)获得的基于共焦的荧光系统，二者均为HTS。
还可以使用放射性通量测定。在该测定中，通道受藜芦定(veratridine)或乌头碱(aconitine)刺激而开启，并且用毒素保持在稳定开启状态，并且通过其防止离子流入的能力来鉴定通道阻断剂。该测定可以使用放射性22[Na]和14[C]胍鎓离子作为示踪剂。在活细胞中的FlashPlate&Cytostar-T平板避免了分离步骤并且适用于HTS。闪烁平板技术也已经将该方法改进至HTS适用性。由于测定的功能性方面，所以信息量是相当良好的。
又一种形式使用可从Molecular Dynamics(Amersham Biosciences的一个部门，Piscataway，NJ)获得的FLIPR系统膜电位试剂盒(HTS)测量膜电位的再分布。该方法局限于缓慢的膜电位变化。化合物的荧光背景可能产生一些问题。测试化合物还可以直接影响细胞膜的流动性，并且导致细胞内染料浓度增加。尽管如此，由于测定的功能性方面，所以信息量是相当良好的。
可以使用钠染料来测量钠离子流入通过通道的速率或量。该类型的测定提供了关于潜在的通道阻断剂的极高信息量。该测定是功能性的，并且将直接测量Na+流入。可以使用CoroNa红、SBFI和/或钠绿(Molecular Probes,Inc.Eugene OR)测量Na流入；全部都是Na响应性染料。它们可以与FLIPR仪器组合使用。先前在文献中并未描述过在筛选中使用这些染料。钙染料在该形式中也可以具有潜力。
在另一个测定中，使用基于FRET的电压传感器来测量测试化合物直接阻断Na流入的能力。可商购获得的HTS系统包括VIPRTMII FRET系统(Life Technologies，或AuroraBiosciences Corporation,San Diego,CA，Vertex Pharmaceuticals,Inc.的一个部门)，其可以结合FRET染料使用，所述染料也可从Aurora Biosciences获得。该测定测量对电压变化的亚秒级响应。不需要通道功能调节剂。该测定测量去极化和超极化，并且提供了用于定量的比率度量的输出。该测定的略微较不昂贵的MTS型式采用FLEXstationTM(MolecularDevices Corporation)与来自Aurora Biosciences的FRET染料结合。测试本文中公开的化合物的其他方法也是本领域技术人员容易知道和可获得的。
然后，在多种体内模型中测试如此鉴定的调节剂以确定其是否在最少的不良事件情况下缓解疼痛，尤其是慢性疼痛或其他病况(诸如癌症和瘙痒(发痒))。下面在生物测定部分中描述的测定可用于评定本发明化合物的生物活性。
通常，本发明的化合物的功效由其IC50值(“抑制浓度-50％”)表示，其是在特定时间段内实现目标钠通道的活性的50％抑制所需的化合物量的量度。例如，在本文所述的膜片电压钳NaV1.7电生理学测定中，本发明的代表性化合物已经展现出在小于100纳摩尔至小于10微摩尔范围内的IC50。
在本发明的另一个方面，本发明的化合物可以作为示例性药剂用于体外或体内研究中以用于比较目的，从而发现也可用于治疗本文中公开的各种疾病或保护免受本文中公开的各种疾病的其他化合物。
本发明的另一个方面涉及抑制生物样品或哺乳动物(优选人)中的NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9活性(优选NaV1.7活性)，所述方法包括向哺乳动物(优选人)施用如本文所述的化合物或包含如本文所述的化合物的药物组合物，或者使所述生物样品接触如本文所述的化合物或包含如本文所述的化合物的药物组合物。如本文中所使用的，术语“生物样品”包括但不限于：细胞培养物或其提取物；获自哺乳动物的活检材料或其提取物；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其他体液或其提取物。
生物样品中NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9活性的抑制可用于本领域技术人员已知的多种目的。这样的目的的实例包括但不限于生物学和病理学现象中的钠离子通道的研究；以及新的钠离子通道抑制剂的比较性评估。
本发明的化合物(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药用盐或前药)和/或包含药用赋形剂以及一种或多种本发明化合物的如本文所述的药物组合物可以用于制备用于治疗哺乳动物中的钠通道介导的疾病或病况的药物。
组合疗法
在钠通道介导的疾病和病症的治疗中，本发明的化合物可以有用地与一种或多种其他本发明化合物或一种或多种其他治疗剂或其任何组合组合。例如，本发明的化合物可以与其他治疗剂组合同时地、顺序地或分开地施用，所述治疗剂包括但不限于：
阿片镇痛剂，例如吗啡(morphine)、海洛因(heroin)、可卡因(cocaine)、氧化吗啡(oxymorphine)、左啡诺(levorphanol)、左洛啡烷(levallorphan)、羟考酮(oxycodone)、可待因(codeine)、双氢可待因(dihydrocodeine)、丙氧芬(propoxyphene)、纳美芬(nalmefene)、芬太尼(fentanyl)、氢可酮(hydrocodone)、氢吗啡酮(hydromorphone)、meripidine、美沙酮(methadone)、纳洛芬(nalorphine)、纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)、丁丙诺啡(buprenorphine)、布托啡诺(butorphanol)、纳布啡(nalbuphine)和喷他佐辛(pentazocine)；
非阿片镇痛剂，例如对乙酰氨基酚(acetomeniphen)，水杨酸盐(例如阿司匹林)；
非甾体类抗炎药(NSAID)，例如布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、非诺洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、塞来昔布(celecoxib)、双氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflusinal)、依托度酸(etodolac)、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟苯柳(flufenisal)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、甲氯芬那酸(meclofenamicacid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼美舒利(nimesulide)、硝基氟吡洛芬(nitroflurbiprofen)、奥沙拉秦(olsalazine)、奥沙普秦(oxaprozin)、保泰松(phenylbutazone)、吡罗昔康(piroxicam)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)和佐美酸(zomepira)；
抗惊厥剂，例如卡马西平(carbamazepine)、奥卡西平(oxcarbazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、丙戊酸盐(valproate)、托吡酯(topiramate)、加巴喷丁(gabapentin)和普瑞巴林(pregabalin)；
抗抑郁剂，诸如三环抗抑郁剂，例如阿米替林(amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(despramine)、丙米嗪(imipramine)和去甲替林(nortriptyline)；
COX-2选择性抑制剂，例如塞来昔布(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、地拉考昔(deracoxib)、依托考昔(etoricoxib)和鲁米考昔(lumiracoxib)；
α-肾上腺素能药物，例如多沙唑嗪(doxazosin)、坦索罗辛(tamsulosin)、可乐定(clonidine)、胍法辛(guanfacine)、右美托咪定(dexmetatomidine)、莫达非尼(modafinil)和4-氨基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷亚磺酰氨基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；
巴比妥酸盐镇静剂，例如异戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbital)、仲丁比妥(butabarbital)、布他比妥(butabital)、甲苯比妥(mephobarbital)、美沙比妥(metharbital)、美索比妥(methohexital)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobartital)、司可巴比妥(secobarbital)、他布比妥(talbutal)、theamylal和戊硫代巴比妥(thiopental)；
速激肽(NK)拮抗剂，特别是NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，例如(αR,9R)-7-[3,5-双(三氟甲基)苄基)]-8,9,10,11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]二氮芳辛并[2,1-g][1,7]-萘啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]-甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦(aprepitant)、拉奈匹坦(lanepitant)、达匹坦(dapitant)或3-[[2-甲氧基5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基氨基]-2-苯基哌啶(2S,3S)；
煤焦油(coal-tar)镇痛剂，特别是扑热息痛(paracetamol)；
血清素再摄取抑制剂，例如帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、诺氟西汀(norfluoxetine)(氟西汀(fluoxetine)去甲基代谢物)、代谢物脱甲基舍曲林、’3氟伏沙明(’3fluvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)、西酞普兰(citalopram)、西酞普兰代谢物去甲基西酞普兰、依他普仑(escitalopram)、d,l-芬氟拉明(d,l-fenfluramine)、非莫西汀(femoxetine)、伊福西汀(ifoxetine)、氰基度硫平(cyanodothiepin)、利托西汀(litoxetine)、达泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、西文氯胺(cericlamine)、曲唑酮(trazodone)和氟西汀(fluoxetine)；
去甲肾上腺素(降肾上腺素)再摄取抑制剂，例如马普替林(maprotiline)、洛非帕明(lofepramine)、米氮平(mirtazepine)、羟丙替林(oxaprotiline)、非唑拉明(fezolamine)、托莫西汀(tomoxetine)、米安舍林(mianserin)、安非他酮(buproprion)、安非他酮代谢物羟基安非他酮、诺米芬新(nomifensine)和维洛沙秦(viloxazine)
Figure BDA0002703697570000461
)，尤其是选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，诸如瑞波西汀(reboxetine)，特别是(S,S)-瑞波西汀，以及文拉法辛(venlafaxine)度洛西汀(duloxetine)精神安定镇静剂/抗焦虑药；
双重血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，诸如文拉法辛(venlafaxine)、文拉法辛代谢物O-去甲基文拉法辛、氯米帕明(clomipramine)、氯米帕明代谢物去甲基氯米帕明、度洛西汀(duloxetine)、米那普仑(milnacipran)和丙咪嗪(imipramine)；
乙酰胆碱酯酶抑制剂，诸如多奈哌齐(donepezil)；
5-HT3拮抗剂，诸如昂丹司琼(ondansetron)；
亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)拮抗剂；
局部麻醉剂，诸如美西律(mexiletine)和利多卡因(lidocaine)；
皮质类固醇，诸如地塞米松(dexamethasone)；
抗心律失常药，例如美西律(mexiletine)和苯妥英(phenytoin)；
毒蕈碱拮抗剂，例如托特罗定(tolterodine)、丙哌维林(propiverine)、曲司氯铵(tropsium t chloride)、达非那新(darifenacin)、索利那新(solifenacin)、替米维林(temiverine)和异丙托铵(ipratropium)；
大麻素；
辣椒素受体激动剂(例如resinferatoxin)或拮抗剂(例如辣椒平(capsazepine))；
镇静剂，例如格鲁米特(glutethimide)、甲丙氨酯(meprobamate)、甲喹酮(methaqualone)和氯醛比林(dichloralphenazone)；
抗焦虑药，诸如苯并二氮杂
Figure BDA0002703697570000462
抗抑郁药，诸如米氮平(mirtazapine)，
局部药剂(例如利多卡因、辣椒碱(capsacin)和resiniferotoxin)；
肌肉松弛药，诸如苯并二氮杂
Figure BDA0002703697570000463
巴氯芬(baclofen)、卡立普多(carisoprodol)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、环苯扎林(cyclobenzaprine)、美索巴莫(methocarbamol)和邻甲苯海拉明(orphrenadine)；
抗组胺或H1拮抗剂；
NMDA受体拮抗剂；
5-HT受体激动剂/拮抗剂；
PDEV抑制剂；
Figure BDA0002703697570000471
胆碱能(烟碱)镇痛剂；
α-2-δ配体；
前列腺素E2亚型拮抗剂；
白细胞三烯B4拮抗剂；
5-脂氧合酶抑制剂；以及
5-HT3拮抗剂。
使用这样的组合可以治疗和/或预防的钠通道介导的疾病和病症包括但不限于：疼痛(中枢和外周介导的急性、慢性、神经性)以及与疼痛有关的其他疾病和其他中枢神经病症，诸如癫痫、焦虑、抑郁和双相疾病；或心血管病症，诸如心律失常、心房纤颤和心室纤颤；神经肌肉病症，诸如不宁腿综合征和肌肉麻痹或破伤风；针对卒中、神经创伤和多发性硬化的神经保护；以及离子通道病，诸如红斑性肢痛症和家族性直肠痛综合征。
如本文中所使用的，“组合”是指一种或多种本发明化合物和一种或多种其他本发明化合物或一种或多种另外的治疗剂的任何混合物或排列。除非上下文另有解释，否则“组合”可以包括同时或顺序递送本发明的化合物与一种或多种治疗剂。除非上下文另有解释，否则“组合”可以包括本发明的化合物与另一种治疗剂的剂型。除非上下文另有解释，否则“组合”可以包括本发明的化合物与另一种治疗剂的给药途径。除非上下文另有解释，否则“组合”可以包括本发明的化合物与另一种治疗剂的制剂。剂型、给药途径和药物组合物包括但不限于本文所述的那些。
通过参考以下实施例将更充分地理解本发明。然而，它们不应被视为限制本发明的范围。
实施例
这些实施例用于为技术人员提供制备和使用本发明的化合物、组合物和方法的指导。虽然描述了本发明的特定实施方案，但是技术人员将理解，可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下进行各种改变和修改。
可以容易地调整所述实施例中的化学反应以制备本发明的许多其他化合物，并且用于制备本发明的化合物的替代方法被视为在本发明的范围内。例如，可以通过对本领域技术人员而言显而易见的修改来成功地进行根据本发明的非示例性化合物的合成，例如通过利用除了上述那些以外的本领域已知的其他合适的试剂适当地保护干扰基团，和/或通过对反应条件进行常规修改。
在下面的实施例中，除非另有说明，否则所有温度均以摄氏度给出。除非另有说明，否则可商购获得的试剂购自供应商诸如Aldrich ChemicalCompany、Lancaster、TCI或Maybridge，并且在不进行进一步纯化的情况下使用。在氮气或氩气的正压力下或者用干燥管(除非另有说明)在无水溶剂中进行下面列出的反应，并且反应烧瓶典型地配备有橡胶隔片以用于通过注射器引入底物和试剂。玻璃器皿是烘箱干燥的和/或热干的。1H NMR谱是使用三甲基硅烷(TMS)或残余的非氘代溶剂峰作为参比标准在氘代CDCl3、d6-DMSO、CH3OD或d6-丙酮溶剂溶液中获得的(以ppm报告)。当报告峰多重性时，使用以下缩写：s(单峰)，d(二重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，br(加宽的)，dd(双二重峰)，dt(双三重峰)。当给出偶合常数时，偶合常数以Hz(赫兹)报告。
用于描述试剂、反应条件或仪器的所有缩写旨在与“标准缩写和缩略词列表”中列出的定义一致。本发明的离散化合物的化学名称使用ChemDraw命名程序的结构命名特征获得。
缩写
MeCN 乙腈
EtOAc 乙酸乙酯
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙胺
DEA 二乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
FA 甲酸
IPA 异丙醇
TFA 三氟乙酸
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
HCl 盐酸
HPLC 高压液相色谱
LCMS 液相色谱质谱
MeOH 甲醇
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
RPHPLC 反相高压液相色谱
RT 保留时间
SFC 超临界流体色谱
THF 四氢呋喃
TEA 三乙胺
实施例1&实施例2
Figure BDA0002703697570000491
(4aR,8aR)-1-(2,4’-二氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺&(4aS,8aS)-1-(2,4’-二氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
Figure BDA0002703697570000492
Figure BDA0002703697570000501
步骤1：
Figure BDA0002703697570000502
外消旋-反式-4-((4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-溴-5-氟-2-甲氧基苯胺(1.33g，6.02mmol)、7-氧杂-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯(1.0g，5.02mmol)在1,2-二氯乙烷(30mL)中的溶液中加入Sc(OTf)3(371mg，0.75mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。将混合物在真空中浓缩，并且将粗制残余物通过硅胶层析纯化(溶剂梯度：石油醚中的0-25％EtOAc)，得到标题化合物(1.1g，52％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.82(d,J＝6.4Hz,1H),6.54(d,J＝10.4Hz,1H),4.28-4.24(m,1H),4.06-4.00(m,1H),3.82(s,3H),3.54-3.46(m,1H),3.24-3.19(m,1H),2.75-2.88(m,2H),2.09-2.05(m,1H),1.45(s,9H),1.38-1.31(m,1H)。
步骤2：
Figure BDA0002703697570000511
外消旋-反式-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-甲酸叔丁酯
在0℃在氮气气氛下向外消旋-反式-4-((4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g，2.62mmol)在THF(12mL)中的溶液中加入NaH(260mg，6.56mmol)。在0℃搅拌0.5小时后，逐滴加入2-溴乙酸乙酯(0.46mL，4.2mmol)。将混合物温热至室温，并且搅拌另外16小时。将反应用NH4Cl饱和水溶液猝灭。将混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过硅胶层析纯化(溶剂梯度：石油醚中的0-20％EtOAc)，得到标题化合物(1.0g，83％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14-7.11(m,1H),6.97-6.92(m,1H),4.52-4.39(m,3H),4.20-4.10(m,1H),3.84-3.80(m,3H),3.78-3.71(m,1H),3.58-3.51(m,1H),2.73-2.55(m,2H),1.46(s,9H),1.40-1.28(m,2H)
步骤3：
Figure BDA0002703697570000512
外消旋-反式-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
向外消旋-(反式)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-甲酸叔丁酯(260mg，0.57mmol)在EtOAc(5mL)中的搅拌溶液中加入在EtOAc中的4M HCl(0.71mL，2.83mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。将反应用NaHCO3饱和水溶液(10mL)猝灭并且用EtOAc(10mL x 2)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到标题化合物(210mg，粗制)，为黄色油状物，其不需要进一步纯化。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49-7.40(m,1H),7.27-7.24(m,1H),4.32-4.21(m,2H),3.85-3.73(m,3H),3.57-3.46(m,2H),3.11-3.01(m,1H),2.85-2.72(m,1H),2.42-2.22(m,2H),1.33-1.15(m,2H)。
步骤4：
Figure BDA0002703697570000521
外消旋-反式-1-(3'-溴-2-氟-5-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
在-78℃向咪唑(1.99g，29.23mmol)和3-氨基异噁唑(787mg，9.35mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入SO2Cl2(0.77mL，9.35mmol)。然后将混合物温热至室温并且搅拌0.5小时。逐滴加入外消旋-反式-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮(210mg，0.58mmol)在DCM(4mL)中的溶液。将反应混合物加热至40℃达1小时。将反应混合物用水(20mL)猝灭并且用DCM(20mL)萃取。将有机层用盐水(5mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗制残余物通过硅胶层析纯化(溶剂梯度：DCM中的0-5％甲醇)，得到标题化合物(260mg，88％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),8.08-8.06(m,1H),7.14-7.10(m,1H),6.95-6.90(m,1H),6.42-6.38(m,1H),4.49-4.33(m,2H),3.84-3.79(m,3H),3.76-3.59(m,4H),2.82-2.67(m,2H),1.54-1.35(m,2H)。
步骤5：
Figure BDA0002703697570000531
外消旋-反式-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
向外消旋-反式-1-(3’-溴-2-氟-5-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(300mg，0.42mmol)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(59mg，0.08mmol)、Cs2CO3(258mg，0.79mmol)和CuCl(123mg，1.25mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸(259mg，1.25mmol)。将反应混合物在氮气气氛下加热至50℃达2小时。在冷却至室温后，将反应混合物用水(50mL)猝灭，用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过反相层析纯化(乙腈65-95/0.225％甲酸，在水中)，得到标题化合物(90mg，37％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z:589.0[M+H]+。
步骤6：
Figure BDA0002703697570000532
(4aR,8aR)-1-(2,4’-二氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺&(4aS,8aS)-1-(2,4’-二氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
通过使用手性SFC(Phenomenex C2(250mm*30mm，10um)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝60/40；50mL/min)分离外消旋-反式-1-(2,4’-二氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺，得到(4aR,8aR)-1-(2,4’-二氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(11mg，第一峰)，为白色粉末，以及(4aS,8aS)-1-(2,4’-二氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(11mg，第二峰)，为白色固体。绝对构型对于每个对映异构体是任意指定的。实施例1：LCMS(ESI)m/z:589.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73-8.66(m,1H),8.04-7.94(m,2H),7.71-7.63(m,1H),7.42-7.19(m,2H),6.37(s,1H),4.41-4.27(m,2H),3.88-3.78(m,4H),3.76-3.53(m,3H),2.83-2.69(m,2H),1.42-1.35(m,1H),1.41-1.23(m,2H)。实施例2：LCMS(ESI)m/z:589.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74-8.65(m,1H),8.03-7.92(m,2H),7.71-7.63(m,1H),7.43-7.18(m,2H),6.37(s,1H),4.41-4.27(m,2H),3.89-3.78(m,4H),3.76-3.53(m,3H),2.83-2.68(m,2H),1.42-1.19(m,2H)
实施例3&实施例4
Figure BDA0002703697570000541
(4aR,8aR)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺&(4aS,8aS)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
Figure BDA0002703697570000542
Figure BDA0002703697570000551
步骤1：
Figure BDA0002703697570000552
外消旋-反式-1-(2-氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-甲酸叔丁酯
向3-(三氟甲基)苯基硼酸(11.83g，62.27mmol)、外消旋-反式-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-甲酸叔丁酯(26.0g，56.61mmol)和K2CO3(23.47g，169.82mmol)在水(50mL)和1,4-二噁烷(260mL)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(6.54g，5.66mmol)。将反应混合物在氮气气氛下加热至100℃达16小时。在冷却至室温后，将反应混合物用水(50mL)稀释并且用EtOAc(150mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(160mL)、盐水(140mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗制残余物通过硅胶层析纯化(溶剂梯度：石油醚中的0-35％乙酸乙酯)，得到标题化合物(29g，98％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.75-7.64(m,2H),7.62-7.56(m,1H),7.05-6.94(m,2H),4.59-4.30(m,3H),4.26-4.00(m,1H),3.92-3.85(m,3H),3.84-3.78(m,1H),3.67-3.52(m,1H),2.85-2.54(m,2H),1.68-1.57(m,1H),1.48(s,9H),1.40-1.30(m,1H)。
步骤2：
Figure BDA0002703697570000561
外消旋-反式-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
向外消旋-反式-1-(2-氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-甲酸叔丁酯(29.0g，55.29mmol)在EtOAc(260mL)中的溶液中加入在EtOAc中的4M HCl(276mL，1105.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩以得到标题化合物(23g，98％)，为黄色固体，其不需要进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25-8.20(m,1H),7.78-7.75(m,1H),7.70-7.62(m,2H),7.60-7.50(m,1H),6.99-6.94(m,2H),4.55-4.41(m,2H),3.91-3.85(m,3H),3.83-3.54(m,2H),3.39-3.31(m,1H),3.09-2.98(m,1H),2.71-2.51(m,2H),1.62-1.24(m,2H)。
步骤3：
Figure BDA0002703697570000562
外消旋-反式-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
在-78℃向咪唑(18.45g，270.98mmol)和3-氨基异噁唑(7.29g，86.71mmol)在DCM(500mL)中的溶液中加入SO2Cl2(11.70g，86.71mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。然后逐滴加入在DCM(500mL)中的外消旋-反式-1-(2-氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮(23.0g，54.2mmol)。将反应混合物加热至40℃达1小时。将反应混合物用水(50mL)稀释并且用EtOAc(200mL)萃取。将有机层用水(50mL)、柠檬酸饱和水溶液(50mL)、盐水(40mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶层析纯化(溶剂梯度：石油醚中的0-25％EtOAc(10％MeOH))，得到标题化合物(22g，粗制)。将粗产物(28g)从丙-2-醇(90mL)中重结晶，得到标题化合物(18.7g，60％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z:571.1[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002703697570000571
(4aR,8aR)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺&(4aS,8aS)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
通过使用手性SFC(Chiralpak AD(250mm*50mm，10um))，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝60/40；200mL/min)分离外消旋-反式-1-(2-氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(18.7g)，得到(4aR,8aR)-1-(2-氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(5.92g，31.7％，第二峰)，为白色固体，以及(4aS,8aS)-1-(2-氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(7.93g，42％，第一峰)，为白色固体。绝对构型对于每个对映异构体是任意指定的。实施例3：LCMS(ESI)m/z:571.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),8.81-8.76(m,1H),7.95-7.90(m,2H),7.84-7.72(m,2H),7.42-7.19(m,2H),6.41-6.38(m,1H),4.41-4.27(m,2H),3.90-3.79(m,4H),3.73-3.56(m,3H),2.88-2.65(m,2H),1.53-1.18(m,2H)。实施例4：LCMS(ESI)m/z:571.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),8.81-8.76(m,1H),7.95-7.90(m,2H),7.84-7.72(m,2H),7.42-7.19(m,2H),6.41-6.38(m,1H),4.41-4.27(m,2H),3.90-3.79(m,4H),3.73-3.56(m,3H),2.88-2.65(m,2H),1.53-1.18(m,2H)。
实施例5&实施例6
Figure BDA0002703697570000581
(4aR,8aR)-1-(2,3’-二氟-5-甲氧基-5’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺&(4aS,8aS)-1-(2,3’-二氟-5-甲氧基-5’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
步骤1：
Figure BDA0002703697570000582
外消旋-反式-1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-5'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
按照实施例1、步骤5所述的程序并且根据需要进行非关键性修改以将(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸替换为(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)硼酸，得到外消旋-反式-1-(2,3’-二氟-5-甲氧基-5’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(150mg，43％收率)，为黄色油状物。
步骤2：
Figure BDA0002703697570000591
(4aR,8aR)-1-(2,3’-二氟-5-甲氧基-5’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺&(4aS,8aS)-1-(2,3’-二氟-5-甲氧基-5’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
通过使用手性SFC(chiralpak IC(250mm*30mm，5um)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝55/45；60mL/min)分离外消旋-反式-(4aR,8aR)-1-(2,3’-二氟-5-甲氧基-5’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(150mg)，得到(4aR,8aR)-1-(2,3’-二氟-5-甲氧基-5’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(15mg，第一峰)，为白色固体，以及(4aS,8aS)-1-(2,3’-二氟-5-甲氧基-5’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(16mg，第二峰)，为白色固体。绝对构型对于每个对映异构体是任意指定的。实施例5：LCMS(ESI)m/z:589.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),8.78-8.73(m,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.83-7.75(m,2H),7.45-7.20(m,2H),6.41-6.37(m,1H),4.45-4.26(m,2H),3.90-3.72(m,5H),3.71-3.58(m,2H),2.87-2.69(m,2H),1.53-1.20(m,2H)。实施例6：LCMS(ESI)m/z:589.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),8.80-8.71(m,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.83-7.76(m,2H),7.45-7.21(m,2H),6.41-6.37(m,1H),4.42-4.28(m,2H),3.91-3.71(m,5H),3.70-3.56(m,2H),2.86-2.69(m,2H),1.51-1.20(m,2H)。
实施例7&实施例8
Figure BDA0002703697570000601
(4aR,8aR)-1-(2,2’-二氟-5-甲氧基-5’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺&(4aS,8aS)-1-(2,2’-二氟-5-甲氧基-5’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
步骤1：
Figure BDA0002703697570000602
外消旋-反式-1-(2,2'-二氟-5-甲氧基-5'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
按照实施例1、步骤5所述的程序并且进行非关键性修改以将(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸替换为(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)硼酸，得到外消旋-反式-1-(2,2’-二氟-5-甲氧基-5’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(120mg，29％)，为黄色油状物。
步骤2：
Figure BDA0002703697570000603
(4aR,8aR)-1-(2,2’-二氟-5-甲氧基-5’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺&(4aS,8aS)-1-(2,2’-二氟-5-甲氧基-5’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
通过使用手性SFC(chiralpak IC(250mm*30mm，5um)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝60/40；50mL/min)分离外消旋-反式-1-(2,2’-二氟-5-甲氧基-5’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(120mg)，得到(4aR,8aR)-1-(2,2’-二氟-5-甲氧基-5’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(32mg，第一峰)，为白色固体，以及(4aS,8aS)-1-(2,2’-二氟-5-甲氧基-5’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(30mg，第二峰)，为白色固体。绝对构型对于每个对映异构体是任意指定的。实施例7：LCMS(ESI)m/z:589.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),8.70-8.61(m,1H),7.96-7.88(m,2H),7.62-7.57(m,1H),7.39-7.18(m,2H),6.33(s,1H),4.37-4.30(m,2H),3.82-3.74(m,4H),3.70-3.48(m,3H),2.79-2.60(m,2H),1.47-1.32(m,2H)。实施例8：LCMS(ESI)m/z:589.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),8.76-8.69(m,1H),7.96-7.88(m,2H),7.62-7.57(m,1H),7.39-7.18(m,2H),6.37-6.34(m,1H),4.38-4.28(m,2H),3.82-3.74(m,4H),3.72-3.50(m,3H),2.82-2.69(m,2H),1.49-1.34(m,2H)。
实施例9&实施例10
Figure BDA0002703697570000611
(4aR,8aR)-1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺&(4aS,8aS)-1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
步骤1：
Figure BDA0002703697570000621
外消旋-反式-1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
按照实施例1、步骤5所述的程序并且进行非关键性修改以将(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸替换为(3-氟苯基)硼酸，得到外消旋-反式-1-(2,3’-二氟-5-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(60mg，58％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z:521.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002703697570000622
(4aR,8aR)-1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺&(4aS,8aS)-1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
通过使用手性SFC(Phenomenex C2(250mm*30mm，5um)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝50/50；80mL/min)分离外消旋-反式-(4aR,8aR)-1-(2,3’-二氟-5-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(150mg)，得到(4aR,8aR)-1-(2,3’-二氟-5-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(28mg，第一峰)，为白色固体，以及(4aS,8aS)-1-(2,3’-二氟-5-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(29mg，第二峰)，为白色固体。绝对构型对于每个对映异构体是任意指定的。实施例9：LCMS(ESI)m/z:521.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),8.81-8.74(m,1H),7.59-7.43(m,3H),7.39-7.15(m,3H),6.41-6.36(m,1H),4.42-4.27(m,2H),3.89-3.78(m,4H),3.75-3.56(m,3H),2.88-2.68(m,2H),1.54-1.17(m,2H)。实施例10：LCMS(ESI)m/z:521.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),8.81-8.73(m,1H),7.59-7.42(m,3H),7.39-7.15(m,3H),6.41-6.36(m,1H),4.42-4.26(m,2H),3.90-3.78(m,4H),3.77-3.56(m,3H),2.88-2.70(m,2H),1.53-1.18(m,2H)。
实施例11&实施例12
Figure BDA0002703697570000631
(4aR,8aR)-1-(2,2’-二氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺&(4aS,8aS)-1-(2,2’-二氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
步骤1：
Figure BDA0002703697570000632
外消旋-反式-(4aR,8aR)-1-(2,2'-二氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
按照实施例1、步骤5所述的程序并且进行非关键性修改以将(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸替换为(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸，得到外消旋-反式-1-(2,2’-二氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(40mg，9％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z:589.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002703697570000641
(4aR,8aR)-1-(2,2'-二氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺&(4aS,8aS)-1-(2,2'-二氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
通过使用手性SFC(Chiralpak C2(250mm*30mm，5um)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝40/60；55mL/min)分离外消旋-反式-1-(2,2’-二氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(40mg)，得到(4aR,8aR)-1-(2,2’-二氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(12mg，第一峰)，为白色粉末，以及(4aS,8aS)-1-(2,2’-二氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(12mg，第二峰)，为白色粉末。绝对构型对于每个对映异构体是任意指定的。实施例11：LCMS(ESI)m/z:589.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),7.90-7.85(m,2H),7.56-7.51(m,1H),7.23-7.17(m,2H),6.24(s,1H),4.36-4.23(m,2H),3.83-3.74(m,3H),3.73-3.51(m,2H),3.48-3.36(m,2H),2.60-2.50(m,2H),1.45-1.20(m,2H)。实施例12：LCMS(ESI)m/z:589.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),7.92-7.83(m,2H),7.55-7.52(m,1H),7.25-7.15(m,2H),6.25(s,1H),4.37-4.22(m,2H),3.80-3.74(m,3H),3.70-3.52(m,2H),3.50-3.40(m,2H),2.60-2.50(m,2H),1.40-1.20(m,2H)。
实施例13&实施例14
Figure BDA0002703697570000651
(4aR,8aR)-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺&(4aS,8aS)-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
步骤1：
Figure BDA0002703697570000652
外消旋-反式-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
按照实施例1、步骤5所述的程序并且进行非关键性修改以将(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸替换为(3-氯苯基)硼酸，得到外消旋-反式-1-(3’-氯-2-氟-5-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(50mg，23％)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z:537.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002703697570000653
(4aR,8aR)-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺&(4aS,8aS)-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
通过使用手性SFC(Chiralpak C2 IC(250mm*30mm，5um)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝40/60；55mL/min)分离外消旋-反式-1-(3’-氯-2-氟-5-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(50mg)，得到(4aR,8aR)-1-(3’-氯-2-氟-5-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(4mg，第一峰)，为白色固体，以及(4aS,8aS)-1-(3’-氯-2-氟-5-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(7mg，第二峰)，为白色固体。绝对构型对于每个对映异构体是任意指定的。实施例13：LCMS(ESI)m/z:537.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),7.70-7.67(m,1H),7.57-7.51(m,2H),7.24-7.19(m,2H),6.25(s,1H),4.44-4.34(m,2H),3.87-3.80(m,3H),3.77-3.67(m,1H),3.67-3.40(m,3H),2.54-2.50(m,2H),1.45-1.20(m,2H)。实施例14：LCMS(ESI)m/z:537.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),7.68-7.63(m,1H),7.57-7.52(m,2H),7.48-7.46(m,1H),7.20-7.15(m,2H),6.19-6.17(m,1H),4.36-4.21(m,2H),3.83-3.76(m,3H),3.67-3.56(m,2H),3.53-3.39(m,2H),2.35-2.31(m,2H),1.42-1.20(m,2H)。
实施例15&实施例16
Figure BDA0002703697570000661
(4aR,8aR)-1-(3'-(二氟甲基)-2-氟-5-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺&
(4aS,8aS)-1-(3'-(二氟甲基)-2-氟-5-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
步骤1：
Figure BDA0002703697570000671
按照实施例1、步骤5所述的程序并且进行非关键性修改以将(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸替换为(3-(二氟甲基)-苯基)硼酸，得到外消旋-反式-1-(3’-(二氟甲基)-2-氟-5-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(30mg，14％)，为白色固体。
步骤2：
Figure BDA0002703697570000672
(4aR,8aR)-1-(3’-(二氟甲基)-2-氟-5-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺&(4aS,8aS)-1-(3'-(二氟甲基)-2-氟-5-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
通过使用手性SFC(Chiralpak C2 IC(250mm*30mm，5um)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝45/55；50mL/min)分离外消旋-反式-1-(3’-(二氟甲基)-2-氟-5-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(30mg)，得到(4aR,8aR)-1-(3’-(二氟甲基)-2-氟-5-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(6mg，第一峰)，为白色固体，以及(4aS,8aS)-1-(3’-(二氟甲基)-2-氟-5-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(8.5mg，第二峰)，为白色固体。绝对构型对于每个对映异构体是任意指定的。实施例15：LCMS(ESI)m/z:553.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),7.82-7.76(m,2H),7.69-7.65(m,2H),7.45-7.22(m,2H),7.20-7.00(m,1H),6.24(s,1H),4.39-4.30(m,2H),3.87-3.80(m,3H),3.77-3.67(m,1H),3.63-3.56(m,1H),3.47-3.40(m,3H),1.46-1.33(m,2H),1.32-1.23(m,1H)。实施例16：LCMS(ESI)m/z:553.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.82-7.75(m,2H),7.69-7.61(m,2H),7.45-7.22(m,2H),7.20-7.00(m,1H),6.24(s,1H),4.38-4.24(m,2H),3.87-3.80(s,3H),3.72-3.70(m,1H),3.65-3.56(m,1H),3.45-3.42(m,1H),3.29-3.26(m,2H),1.46-1.34(m,2H),1.30-1.23(s,1H)。
实施例17&实施例18
Figure BDA0002703697570000681
(4aR,8aR)-N-(异噁唑-3-基)-1-(3-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺&(4aS,8aS)-N-(异噁唑-3-基)-1-(3-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
Figure BDA0002703697570000682
Figure BDA0002703697570000691
步骤1：
Figure BDA0002703697570000692
外消旋-反式-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
按照实施例1、步骤1-4所述的程序并且进行非关键性修改以将4-溴-5-氟-2-甲氧基苯胺替换为4-溴-2-甲氧基苯胺，得到外消旋-反式-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(110mg，25％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z:487.0[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002703697570000693
外消旋-反式-N-(异噁唑-3-基)-1-(3-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
按照实施例1、步骤5所述的程序并且进行非关键性修改以将外消旋-反式-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺替换为外消旋-反式-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺，将(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸替换为(3-(三氟甲基)苯基)硼酸，得到外消旋-反式-N-(异噁唑-3-基)-1-(3-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(95mg，76％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z:553.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002703697570000701
(4aR,8aR)-N-(异噁唑-3-基)-1-(3-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺&(4aS,8aS)-N-(异噁唑-3-基)-1-(3-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
通过使用手性SFC(Chiralpak IC(250mm*30mm，5um)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝50/50；80mL/min)分离外消旋-反式-(4aR,8aR)-N-(异噁唑-3-基)-1-(3-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(90mg)，得到(4aR,8aR)-N-(异噁唑-3-基)-1-(3-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(20mg，第一峰)，为白色固体，以及(4aS,8aS)-N-(异噁唑-3-基)-1-(3-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(19mg，第二峰)，为白色固体。绝对构型对于每个对映异构体是任意指定的。实施例17：LCMS(ESI)m/z:553.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(s,1H),7.93-7.91(m,2H),7.69-7.63(m,2H),7.33-7.20(m,3H),6.44(s,1H),4.48-4.38(m,2H),4.03-4.01(m,1H),3.94-3.90(m,3H),3.76-3.72(m,3H),2.89-2.77(m,2H),1.44-1.48(m,1H),1.38-1.24(m,1H)。实施例18：LCMS(ESI)m/z:553.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.65(s,1H),7.94-7.86(m,2H),7.72-7.61(m,2H),7.39-7.20(m,3H),6.56(s,1H),4.51-4.32(m,2H),4.05-4.00(m,1H),3.97-3.88(m,3H),3.80-3.65(m,3H),2.95-2.70(m,2H),1.50-1.27(m,2H)。
实施例19&实施例20
Figure BDA0002703697570000711
(4aR,8aR)-1-(3-氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺&(4aS,8aS)-1-(3-氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
Figure BDA0002703697570000712
步骤1：
Figure BDA0002703697570000713
外消旋-反式-(4aR,8aR)-1-(4-溴-2-氟-6-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
按照实施例1、步骤1-4所述的程序并且进行非关键性修改以将4-溴-5-氟-2-甲氧基苯胺替换为4-溴-2-氟-6-甲氧基苯胺，得到外消旋-反式-(4aR,8aR)-1-(4-溴-2-氟-6-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(40mg，51％)，为绿色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.07-6.88(m,2H),6.49-6.44(m,1H),4.51-4.39(m,2H),4.05-4.00(m,1H),3.87-3.83(m,3H),3.82-3.73(m,2H),3.73-3.55(m,2H),3.50-3.45(m,1H),2.85-2.72(m,2H),1.59-1.43(m,2H)。
步骤2：
Figure BDA0002703697570000721
外消旋-反式-1-(3-氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
按照实施例1、步骤5所述的程序并且进行非关键性修改以将外消旋-反式-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺替换为外消旋-反式-1-(4-溴-2-氟-6-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺，将(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸替换为(3-(三氟甲基)苯基)硼酸，得到外消旋-反式-1-(3-氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(110mg，29％收率)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z:571.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),7.77(s,1H),7.74-7.65(m,2H),7.62-7.56(m,1H),7.02-6.98(m,1H),6.93-6.90(m,1H),6.48(s,1H),4.57-4.43(m,2H),4.17-4.07(m,1H),3.95-3.90(m,3H),3.85-3.65(m,3H),2.88-2.77(m,2H),2.06-2.04(m,1H),1.29-1.24(m,1H)。
步骤3：
Figure BDA0002703697570000731
(4aR,8aR)-1-(3-氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺&(4aS,8aS)-1-(3-氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
通过使用手性SFC(Chiralpak AD(250mm*30mm，5um)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝75/25；60mL/min)分离外消旋-反式-1-(3-氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(110mg)，得到(4aR,8aR)-1-(3-氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(30mg，第一峰)，为白色固体，以及(4aS,8aS)-1-(3-氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(25mg，第二峰)，为白色固体。绝对构型对于每个对映异构体是任意指定的。实施例19：LCMS(ESI)m/z:571.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝1.6Hz,1H),7.78(s,1H),7.74-7.65(m,2H),7.62-7.57(m,1H),7.03-6.99(m,1H),6.92(s,1H),6.48(d,J＝1.6Hz,1H),4.56-4.45(m,2H),4.10-4.05(m,1H),3.94(s,3H),3.84-3.74(m,3H),2.89-2.78(m,2H),1.64-1.60(m,2H)。实施例20：LCMS(ESI)m/z:571.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26-8.20(m,1H),8.12-8.05(m,2H),7.81-7.70(m,2H),7.40-7.25(m,2H),6.22(s,1H),4.44-4.28(m,2H),3.90(s,3H),3.75-3.70(m,1H),3.68-3.60(m,1H),3.45-3.40(m,2H),2.45-2.37(m,2H),1.45-1.31(m,2H)。
实施例21&实施例22
Figure BDA0002703697570000741
(4aR,8aR)-1-(5-氟-2-甲氧基-6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺&
(4aS,8aS)-1-(5-氟-2-甲氧基-6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
Figure BDA0002703697570000742
步骤1：
Figure BDA0002703697570000743
外消旋-反式-1-(6-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
按照实施例1、步骤1-4所述的程序并且进行非关键性修改以将4-溴-5-氟-2-甲氧基苯胺替换为6-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-胺，得到外消旋-反式-1-(6-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(290mg，45％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z:505.9[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002703697570000751
外消旋-反式-1-(5-氟-2-甲氧基-6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
按照实施例1、步骤5所述的程序并且进行非关键性修改以将外消旋-反式-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺替换为外消旋-反式-1-(6-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺，将(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸替换为(3-(三氟甲基)苯基)硼酸，得到外消旋-反式--1-(5-氟-2-甲氧基-6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(150mg，55％)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z:572.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002703697570000752
(4aR,8aR)-1-(5-氟-2-甲氧基-6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺&
(4aS,8aS)-1-(5-氟-2-甲氧基-6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
通过使用手性SFC(Chiralpak IC(250mm*30mm，5um)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝55/45；60mL/min)分离外消旋-反式-1-(5-氟-2-甲氧基-6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(150mg)，得到(4aR,8aR)-1-(5-氟-2-甲氧基-6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(55mg，第一峰)，为白色固体，以及(4aS,8aS)-1-(5-氟-2-甲氧基-6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(70mg，第二峰)，为白色固体。绝对构型对于每个对映异构体是任意指定的。实施例21：LCMS(ESI)m/z:572.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52-8.50(m,1H),8.29(d,J＝7.2Hz,1H),8.25(s,1H),8.09-7.84(m,2H),7.83-7.76(m,1H),6.35-6.26(m,1H),4.45-4.27(m,2H),4.02-3.90(m,3H),3.82-3.61(m,3H),3.54-3.50(m,1H),2.65-2.55(m,2H),1.47-1.40(m,1H),1.34-1.20(m,1H)。实施例22：LCMS(ESI)m/z:572.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47-8.44(m,1H),8.28(d,J＝7.2Hz,1H),8.25(s,1H),8.09-7.84(m,2H),7.83-7.76(m,1H),6.32-6.25(m,1H),4.45-4.27(m,2H),4.00-3.91(m,3H),3.82-3.59(m,3H),3.52-3.49(m,1H),2.63-2.54(m,2H),1.45-1.39(m,1H),1.32-1.17(m,1H)。
实施例23&实施例24
Figure BDA0002703697570000761
(4aR,8aR)-1-(5-氰基-2-氟-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺&(4aS,8aS)-1-(5-氰基-2-氟-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
Figure BDA0002703697570000771
步骤1：
Figure BDA0002703697570000772
外消旋-反式-4-((5-氯-2-氟-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)氨基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照实施例1、步骤1所述的程序并且进行非关键性修改以将4-溴-5-氟-2-甲氧基苯胺替换为5-氯-2-氟-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-胺，得到外消旋-反式-4-((5-氯-2-氟-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)氨基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，37％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.46-7.36(m,2H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),6.55(d,J＝13.2Hz,1H),4.39(s,1H),4.18-4.09(m,1H),3.95-3.85(m,1H),3.55-3.43(m,1H),3.31-3.18(m,1H),2.97-2.70(m,2H),2.08-1.97(m,1H),1.37(s,9H),1.36-1.34(m,1H)。
步骤2：
Figure BDA0002703697570000781
外消旋-反式-1-(5-氯-2-氟-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-甲酸叔丁酯
按照实施例1、步骤2所述的程序并且进行非关键性修改以将外消旋-反式-4-((4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯替换为外消旋-反式-4-((5-氯-2-氟-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)氨基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到外消旋-反式-1-(5-氯-2-氟-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-甲酸叔丁酯(6.1g，85％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),7.75-7.67(m,2H),7.65-7.56(m,2H),7.18-7.05(m,1H),4.63-4.35(m,3H),4.31-4.17(m,1H),3.95-3.53(m,2H),2.86-2.54(m,2H),1.48(s,9H),1.47-1.45(m,2H)。
步骤3：
Figure BDA0002703697570000791
外消旋-反式-1-(5-氰基-2-氟-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-甲酸叔丁酯
向外消旋-反式-1-(5-氯-2-氟-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-甲酸叔丁酯(400mg，0.76mmol)、KOAc(223mg，2.27mmol)和K4Fe(CN)6·3H2O(223mg，0.38mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和水(4mL)中的溶液中加入2-二叔丁基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(32mg，0.08mmol)和[(2-二叔丁基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯基)-2-(2’-氨基-1,1’-联苯基)]甲磺酸钯(II)(60mg，0.08mmol)。将反应混合物在氮气气氛下加热至100℃达16小时。在冷却至室温后，加入EtOAc(30mL)，并且用盐水(10mL)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将粗制残余物通过硅胶层析纯化(溶剂梯度：石油醚中的0-25％EtOAc)，得到标题化合物(200mg，51％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.79-7.62(m,4H),7.24-7.17(m,1H),4.68-4.36(m,3H),4.31-4.01(m,1H),3.83-3.55(m,2H),2.90-2.60(m,2H),1.50-1.40(m,11H)
步骤4：
Figure BDA0002703697570000792
外消旋-反式-6-氟-4-((4aR,8aR)-2-氧代八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-基)-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-3-甲腈
向外消旋-反式-1-(5-氰基-2-氟-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-甲酸叔丁酯在EtOAc(4mL)中的溶液中加入在EtOAc中的4M HCl(0.48mL，1.92mmol)。将溶液在室温搅拌2小时。将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液(30mL)猝灭并且用EtOAc(30mL)萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到标题化合物(180mg，粗制)，为黄色固体，其不需要进一步纯化。
步骤5：
Figure BDA0002703697570000801
外消旋-反式-1-(5-氰基-2-氟-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
按照实施例1、步骤4所述的程序并且进行非关键性修改以将外消旋-反式-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮替换为外消旋-反式-6-氟-4-((4aR,8aR)-2-氧代八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-基)-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-3-甲腈，得到外消旋-反式-1-(5-氰基-2-氟-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(120mg，49％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z:565.7[M+H]+。
步骤6：
Figure BDA0002703697570000802
(4aR,8aR)-1-(5-氰基-2-氟-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺&(4aS,8aS)-1-(5-氰基-2-氟-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
通过使用手性SFC(Phenomenex C2(250mm*30mm，5um)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝60/40；55mL/min)分离外消旋-反式-1-(5-氰基-2-氟-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(120mg)，得到(4aR,8aR)-1-(5-氰基-2-氟-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(25mg，第一峰)，为白色固体，以及(4aS,8aS)-1-(5-氰基-2-氟-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(23mg，第二峰)，为白色固体。绝对构型对于每个对映异构体是任意指定的。实施例23：LCMS(ESI)m/z:566.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),8.75(s,1H),8.42-8.30(m,1H),8.01(s,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.89-7.64(m,3H),6.40(s,1H),4.52-4.40(m,2H),4.08-3.98(m,1H),3.94-3.82(m,1H),3.81-3.67(m,1H),3.66-3.58(m,1H),2.88-2.75(m,2H),1.68-1.45(m,1H),1.34-1.19(m,1H)。实施例24：LCMS(ESI)m/z:566.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),8.75(s,1H),8.42-8.30(m,1H),8.01(s,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.89-7.64(m,3H),6.40(d,J＝1.6Hz,1H),4.52-4.40(m,2H),4.08-3.98(m,1H),3.94-3.82(m,1H),3.81-3.67(m,1H),3.66-3.58(m,1H),2.88-2.75(m,2H),1.68-1.45(m,1H),1.34-1.19(m,1H)。
实施例25&实施例26
Figure BDA0002703697570000811
(4aR,8aR)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺&(4aS,8aS)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
Figure BDA0002703697570000821
步骤1：
Figure BDA0002703697570000822
外消旋-反式-1-(2-氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-甲酸叔丁酯
在0℃在氮气气氛下向外消旋-反式-1-(2-氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-甲酸叔丁酯(1.76g，3.36mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入硼烷二甲硫醚配合物(1.01mL，10.07mmol)。然后将混合物在室温搅拌16小时。将混合物用MeOH(20mL)逐滴猝灭，然后加热至80℃达1小时。将反应混合物在真空中浓缩，并且将粗制残余物通过硅胶层析纯化(溶剂梯度：石油醚中的10-20％EtOAc)，得到标题化合物(1.27g，74％)，为无色油状物。
步骤2：
Figure BDA0002703697570000831
外消旋-反式-1-(2-氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪盐酸盐
向外消旋-反式-1-(2-氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-甲酸叔丁酯(600mg，1.18mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液中加入在EtOAc中的4M HCl(1.47mL，5.88mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩以得到标题化合物(480mg，粗制)，为无色油状物，其不需要进一步纯化。LCMS(ESI)m/z:411.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002703697570000832
外消旋-反式-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
在-78℃向咪唑(1.66g，24.37mmol)和3-氨基异噁唑(0.66g，7.8mmol)在DCM(15ml)中的溶液中加入SO2Cl2(0.64mL，7.8mmol)。在室温搅拌30分钟后，加入外消旋-反式-1-(2-氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪盐酸盐(400mg，0.97mmol)。将混合物在氮气气氛下加热至80℃达1小时。将反应用水(20mL)稀释并且用二氯甲烷(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL x 2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(EtOAc/石油醚＝1/1)，得到标题化合物(180mg，29％)，为浅黄色油状物。LCMS(ESI)m/z:557.2[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002703697570000841
(4aR,8aR)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺&(4aS,8aS)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
通过使用手性SFC(Chiralpak AD(250mm*30mm，10um)，超临界CO2/IPA+0.1％NH4OH＝70/30；50mL/min)分离外消旋-反式-1-(2-氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(180mg，0.32mmol)，得到(4aS,8aS)-1-(2-氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(32mg，第一峰)，为浅黄色固体，以及(4aR,8aR)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(45mg，第二峰)，为白色固体。绝对构型对于每个对映异构体是任意指定的。实施例25：LCMS(ESI)m/z:557.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),8.75(d,J＝1.6Hz,1H),7.86-7.90(m,2H),7.68-7.77(m,2H),7.17(d,J＝12.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.40(d,J＝1.6Hz,1H),3.84-3.85(m,4H),3.71-3.78(m,1H),3.64-3.70(m,1H),3.58-3.55(m,1H),3.26-3.31(m,1H),3.07(d,J＝8.0Hz,1H),2.87-2.93(m,2H),2.69-2.80(m,2H),1.83-1.78(m,1H),1.06-1.13(m,1H)。实施例26：LCMS(ESI)m/z:557.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),8.76(d,J＝1.6Hz,1H),7.86-7.91(m,2H),7.68-7.78(m,2H),7.18(d,J＝12.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.40(d,J＝1.6Hz,1H),3.84-3.85(s,4H),3.71-3.80(m,1H),3.64-3.70(m,1H),3.58-3.55(m,1H),3.27-3.31(m,1H),3.07(d,J＝12.0Hz,1H),2.88-2.94(m,2H),2.70-2.81(m,2H),1.83-1.78(m,1H),1.04-1.16(m,1H)。
实施例27&实施例28
Figure BDA0002703697570000851
(4aR,8aR)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺&
(4aS,8aS)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
Figure BDA0002703697570000852
步骤1：
Figure BDA0002703697570000861
N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-磺酰胺
向N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]嘧啶-4-胺(1.0g，4.08mmol)和1,1’-磺酰基二咪唑(3.23g，16.31mmol)在THF(2mL)中的溶液中逐滴加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M，12.23mL，12.23mmol)。然后将混合物在氮气气氛下加热至80℃达3小时。将反应用水(100mL)猝灭，用EtOAc(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶层析纯化(溶剂梯度：DCM中的0-5％MeOH)，得到标题化合物(2.2g，10％)，为浅黄色固体。LCMS(ESI)m/z:376.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002703697570000862
外消旋-反式-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
将20-mL小瓶装入在乙腈(10mL)中的外消旋-反式-1-(2-氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪(100mg，0.24mmol)、N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-磺酰胺(1.70g，0.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(110mg，0.85mmol)。将小瓶用PTFE加衬帽密封并且加热至130℃达5.5小时。在冷却至室温后，将混合物在真空中浓缩。将残余物用EtOAc(30mL)稀释。将有机层用柠檬酸饱和水溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过反相层析纯化(乙腈54-84％/0.225％甲酸，在水中)，得到标题化合物(10mg，7％)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z:568.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002703697570000871
(4aR,8aR)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺&(4aS,8aS)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
通过使用手性SFC(Phenomenex C2(250mm*30mm，10um)，超临界CO2/EtOH+0.1％NH4OH＝50/50；60mL/min)分离外消旋-反式-1-(2-氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(10mg)，得到(4aR,8aR)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(5mg，第一峰)，为白色固体，以及(4aS,8aS)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(嘧啶-4-基)六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(3mg，第二峰)，为白色固体。绝对构型对于每个对映异构体是任意指定的。实施例27：LCMS(ESI)m/z:568.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),8.08(s,1H),7.92-7.84(m,2H),7.79-7.67(m,2H),7.21-7.09(m,2H),6.82-6.78(m,1H),3.85-3.82(m,4H),3.81-3.70(m,1H),3.62-3.60(m,1H),3.49-3.46(m,2H),3.09-3.05(m,1H),2.91-2.57(m,4H),1.80-1.77(m,1H),1.17-1.06(m,1H)。实施例28：LCMS(ESI)m/z:568.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),8.10(s,1H),7.92-7.83(m,2H),7.78-7.67(m,2H),7.20-7.09(m,2H),6.84-6.81(m,1H),3.88-3.81(m,4H),3.80-3.70(m,1H),3.62-3.60(m,1H),3.51-3.47(m,2H),3.08-3.05(m,1H),2.90-2.70(m,3H),2.67-2.57(m,1H),1.81-1.78(m,1H),1.18-1.06(m,1H)。
实施例29&实施例30
Figure BDA0002703697570000881
(4aR,8aR)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺&(4aS,8aS)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
按照实施例3所述的程序并且进行非关键性修改以将3-(三氟甲基)苯基硼酸替换为3-(三氟甲氧基)苯基硼酸，得到(4aR,8aR)-1-(2-氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(第一峰)和(4aS,8aS)-1-(2-氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(第二峰)。绝对构型对于每个对映异构体是任意指定的。实施例29：LCMS(ESI)m/z:587.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),8.77(dd,J＝6.0,1.8Hz,1H),7.76–7.62(m,2H),7.60(s,1H),7.50–7.41(m,1H),7.30–7.15(m,2H),6.39(t,J＝2.1Hz,1H),4.43–4.28(m,2H),3.90–3.79(m,4H),3.79–3.66(m,1H),3.62(td,J＝9.7,4.4Hz,1H),2.89–2.69(m,2H),1.45(dd,J＝30.8,8.5Hz,2H)。实施例30：LCMS(ESI)m/z:587.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),8.75(dd,J＝6.3,1.8Hz,1H),7.70–7.63(m,2H),7.61(d,J＝9.9Hz,1H),7.50–7.41(m,1H),7.30–7.14(m,2H),6.39(t,J＝2.0Hz,1H),4.35(d,J＝15.4Hz,2H),3.89–3.79(m,4H),3.78–3.54(m,2H),3.42–3.34(m,1H),2.88–2.64(m,2H),1.56–1.19(m,2H)。
实施例31&实施例32
Figure BDA0002703697570000891
(4aR,8aR)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺&(4aS,8aS)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺
按照实施例25所述的程序并且进行非关键性修改以将外消旋-反式-1-(2-氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-甲酸叔丁酯替换为
外消旋-反式-1-(2-氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-2-氧代六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-甲酸叔丁酯，得到(4aR,8aR)-1-(2-氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(第一峰)和(4aS,8aS)-1-(2-氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)六氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(7H)-磺酰胺(第二峰)。实施例31：LCMS(ESI)m/z:573.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),8.76(d,J＝1.8Hz,1H),7.66–7.57(m,2H),7.55(dd,J＝2.3,1.3Hz,1H),7.42–7.36(m,1H),7.16(d,J＝12.1Hz,1H),7.10(d,J＝7.5Hz,1H),6.40(d,J＝1.8Hz,1H),3.90–3.84(m,1H),3.84(s,3H),3.75(td,J＝11.4,2.6Hz,1H),3.71–3.65(m,1H),3.62–3.53(m,1H),3.30–3.24(m,1H),3.07(d,J＝11.5Hz,1H),2.96–2.86(m,2H),2.83–2.69(m,2H),1.81(d,J＝13.1Hz,1H),1.17–1.02(m,1H)。实施例32：LCMS(ESI)m/z:573.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),8.76(d,J＝1.8Hz,1H),7.65–7.57(m,2H),7.55(dd,J＝2.5,1.4Hz,1H),7.40(ddt,J＝6.5,2.6,1.2Hz,1H),7.16(d,J＝12.1Hz,1H),7.10(d,J＝7.5Hz,1H),6.40(d,J＝1.8Hz,1H),3.91–3.85(m,1H),3.84(s,3H),3.75(td,J＝11.5,2.6Hz,1H),3.71–3.64(m,1H),3.62–3.53(m,1H),3.07(d,J＝11.5Hz,1H),2.90(tt,J＝9.3,2.5Hz,2H),2.74(t,J＝11.2Hz,2H),1.81(dd,J＝13.7,3.5Hz,1H),1.09(qd,J＝11.5,9.9,3.0Hz,1H)。
实施例33&实施例34
Figure BDA0002703697570000901
(4aR,8aR)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-2H-吡啶并[4,3-d][1,3]噁嗪-6(4H)-磺酰胺&(4aS,8aS)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-2H-吡啶并[4,3-d][1,3]噁嗪-6(4H)-磺酰胺
Figure BDA0002703697570000902
步骤1
Figure BDA0002703697570000903
外消旋-反式-2-氧代六氢-2H-吡啶并[4,3-d][1,3]噁嗪-6(4H)-甲酸叔丁酯
向外消旋-反式-八氢吡啶并[4,3-d][1,3]噁嗪-2-酮盐酸盐(500mg，2.59mmol)在MeOH(6mL)中的悬浮液中加入TEA(656mg，6.49mmol)。加入Boc2O(680mg，3.11mmol)。将混合物在室温搅拌18小时。然后将混合物浓缩。将残余物在DCM和水之间分配。将水层用DCM(2x)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。将粗产物通过硅胶急骤层析纯化(0-10％MeOH/DCM)，得到标题化合物(600mg，90％)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z 257[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002703697570000911
外消旋-反式-1-[5-氟-2-甲氧基-4-[3-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-氧代-4,4a,5,7,8,8a-六氢吡啶并[4,3-d][1,3]噁嗪-6-甲酸叔丁酯
将外消旋-反式-2-氧代-4,4a,5,7,8,8a-六氢-1H-吡啶并[4,3-d][1,3]噁嗪-6-甲酸叔丁酯(410mg，1.6mmol)、1-氟-5-碘-4-甲氧基-2-[3-(三氟甲基)苯基]苯(792mg，2.0mmol)、CuI(335mg，1.76mmol)、(+/-)-反式-1,2-二氨基环己烷(183mg，1.6mmol)和CsF(608mg，4.0mmol)在2-MeTHF(10mL)中的混合物在100℃加热18小时，然后在120℃加热48。将混合物过滤掉硅藻土，浓缩。将粗产物通过硅胶急骤层析纯化(0-100％iPrOAc/庚烷)，得到标题化合物(160mg，19％)，为褐色油状物。LCMS(ESI)m/z 525[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002703697570000912
外消旋-反式-1-[5-氟-2-甲氧基-4-[3-(三氟甲基)苯基]苯基]-4a,5,6,7,8,8a-六氢-4H-吡啶并[4,3-d][1,3]噁嗪-2-酮
向外消旋-反式-1-[5-氟-2-甲氧基-4-[3-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-氧代-4,4a,5,7,8,8a-六氢吡啶并[4,3-d][1,3]噁嗪-6-甲酸叔丁酯(160mg，0.301mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的溶液中加入HCl(4M，在二噁烷中，1.9mL)。将混合物在室温搅拌17小时。将混合物浓缩，用DCM稀释，用饱和NaHCO3洗涤。将水层用DCM(2x)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩，得到标题化合物(130mg，100％)，为黄色油状物，其直接用于下一个步骤中。LCMS(ESI)m/z 425[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002703697570000921
外消旋-反式-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-2H-吡啶并[4,3-d][1,3]噁嗪-6(4H)-磺酰胺
在-78℃向异噁唑-3-胺(128mg，1.53mmol)和咪唑(311mg，4.58mmol)在DCM(4mL)中的溶液中逐滴加入SO2Cl2(206mg，1.53mmol)。将混合物温热至室温并且搅拌30分钟。加入在DCM(1mL)中的外消旋-反式-1-[5-氟-2-甲氧基-4-[3-(三氟甲基)苯基]苯基]-4a,5,6,7,8,8a-六氢-4H-吡啶并[4,3-d][1,3]噁嗪-2-酮(129mg，0.305mmol)。将混合物在80℃加热30分钟。将混合物用水猝灭，用DCM(3x)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。将粗产物通过硅胶急骤层析纯化(0-10％MeOH/DCM)，得到标题化合物(121mg，69％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z 571[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002703697570000922
(4aR,8aR)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-2H-吡啶并[4,3-d][1,3]噁嗪-6(4H)-磺酰胺&(4aS,8aS)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-2H-吡啶并[4,3-d][1,3]噁嗪-6(4H)-磺酰胺
通过使用手性SFC(Whelko-01(150mm*21.2mm，5um)，超临界CO2/MeOH+0.1％NH4OH＝60/40；80mL/min)分离外消旋-反式-1-(2-氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-2H-吡啶并[4,3-d][1,3]噁嗪-6(4H)-磺酰胺，得到(4aR,8aR)-1-(2-氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-2H-吡啶并[4,3-d][1,3]噁嗪-6(4H)-磺酰胺(第一峰)&(4aS,8aS)-1-(2-氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代六氢-2H-吡啶并[4,3-d][1,3]噁嗪-6(4H)-磺酰胺(第二峰)，为灰白色固体。绝对构型对于每个对映异构体是任意指定的。实施例33：LCMS(ESI)m/z:571.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.75(dd,J＝5.7,1.7Hz,1H),7.92(d,J＝5.7Hz,2H),7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.75(t,J＝7.9Hz,1H),7.47–7.08(m,2H),6.39(d,J＝1.8Hz,1H),4.40–4.29(m,1H),4.11(p,J＝10.6Hz,1H),3.94–3.71(m,4H),3.69–3.52(m,2H),2.80–2.57(m,2H),2.24–1.95(m,1H),1.48–1.12(m,2H)。实施例34：LCMS(ESI)m/z:571.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.73(dd,J＝6.0,1.8Hz,1H),7.92(d,J＝6.1Hz,2H),7.86–7.68(m,2H),7.47–7.05(m,2H),6.38(d,J＝1.8Hz,1H),4.43–4.24(m,1H),4.12(q,J＝11.0Hz,1H),3.85(d,J＝26.2Hz,4H),3.71–3.47(m,2H),2.78–2.53(m,2H),2.22–1.95(m,1H),1.49–1.10(m,1H)。
实施例35、36、37和38
Figure BDA0002703697570000931
Figure BDA0002703697570000941
(4aR,8aR)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代八氢-1,6-萘啶-6(2H)-磺酰胺&(4aS,8aS)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代八氢-1,6-萘啶-6(2H)-磺酰胺&(4aS,8aR)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代八氢-1,6-萘啶-6(2H)-磺酰胺&(4aR,8aS)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代八氢-1,6-萘啶-6(2H)-磺酰胺
Figure BDA0002703697570000942
Figure BDA0002703697570000951
步骤1：
Figure BDA0002703697570000952
3-(3-乙氧基-3-氧代-丙基)-4-氧代-哌啶-1-甲酸苄酯
使用迪安-斯塔克分离器(Dean-Stark trap)将N-苄氧基羰基-4-哌啶酮(5g，21.4mmol)、吡咯烷(2.29g，32.2mmol)在苯(60mL)中的混合物在回流下加热20小时。然后将混合物浓缩。将残余物再次溶解在苯(60mL)中并且加入丙烯酸乙酯(4.29g，42.9mmol)。将混合物在回流下加热24小时，然后冷却至室温，并且过滤掉固体。将滤液浓缩。使用ELSD检测器将粗产物通过硅胶急骤层析纯化(0-75％iPrOAc/庚烷)，得到标题化合物(5.22g，73％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.43–7.30(m,5H),5.23–5.11(m,2H),4.31–4.05(m,3H),3.47–3.35(m,1H),3.07(s,1H),2.59–2.28(m,5H),2.14–2.02(m,1H),1.66–1.58(m,2H),1.32–1.17(m,3H)。
步骤2：
Figure BDA0002703697570000953
3-(1-苄氧基羰基-4-氧代-3-哌啶基)丙酸
将3-(3-乙氧基-3-氧代-丙基)-4-氧代-哌啶-1-甲酸苄酯(1.0g，3.0mmol)在THF(35mL)、MeOH(3mL)和LiOH(3M，4mL)中的混合物在室温搅拌3小时。将挥发物在减压下移除。将水性残余物用2N HCl酸化至pH～3，用iPrOAc萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩，得到标题化合物(950mg，定量收率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),7.49–7.23(m,5H),5.13(s,2H),4.14–3.84(m,2H),3.50–3.36(m,1H),3.23–2.95(m,1H),2.48–2.42(m,2H),2.39–2.29(m,1H),2.24(t,J＝7.6Hz,2H),1.85(dq,J＝14.4,7.3Hz,1H),1.56–1.29(m,1H)。
步骤3：
Figure BDA0002703697570000961
3-[1-苄氧基羰基-4-(4-溴-5-氟-2-甲氧基-苯胺基)-3-哌啶基]丙酸
向螺旋盖小瓶中加入3-(1-苄氧基羰基-4-氧代-3-哌啶基)丙酸(810mg，2.653mmol)、4-溴-5-氟-2-甲氧基-苯胺(584mg，2.653mmol)、甲苯(5.306mL)和苯基硅烷(574mg，5.306mmol)。将混合物在100℃加热3小时。将混合物用iPrOAc稀释，用2M Na2CO3洗涤。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。将粗产物通过硅胶急骤层析纯化(0-10％MeOH/DCM)，得到标题化合物(1.137g，84％)，为褐色油状物。LCMS(ESI)m/z 509[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002703697570000962
1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-氧代-4,4a,5,7,8,8a-六氢-3H-1,6-萘啶-6-甲酸苄酯
将3-[1-苄氧基羰基-4-(4-溴-5-氟-2-甲氧基-苯胺基)-3-哌啶基]丙酸(1.137g，2.232mmol)溶解在DMF(6mL)中。加入HATU(934mg，2.455mmol)，随后加入DIPEA(432.7mg，3.348mmol)。将混合物在室温搅拌4小时。将反应用2M Na2CO3猝灭，用iPrOAc(2x)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。将粗产物通过硅胶急骤层析纯化(0-100％iPrOAc/庚烷)，得到标题化合物(920mg，84％)，为褐色泡沫状物。LCMS(ESI)m/z 491[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.44–7.29(m,5H),7.10(dd,J＝8.3,6.1Hz,1H),6.89(dd,J＝29.0,8.2Hz,1H),5.24–5.05(m,2H),4.26–4.06(m,2H),3.87–3.72(m,3H),3.69–3.54(m,1H),3.20–3.04(m,1H),2.76–2.45(m,3H),2.40–2.20(m,1H),2.12–2.02(m,1H),1.90–1.65(m,3H)。
步骤5：
Figure BDA0002703697570000971
1-[5-氟-2-甲氧基-4-[3-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-氧代-4,4a,5,7,8,8a-六氢-3H-1,6-萘啶-6-甲酸苄酯
将3-(三氟甲基)苯基硼酸(480mg，2.527mmol)、1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-氧代-4,4a,5,7,8,8a-六氢-3H-1,6-萘啶-6-甲酸苄酯(920mg，1.872mmol)、Pd(PPh3)4(216mg，0.1872mmol)和K2CO3(776mg，5.617mmol)在1,4-二噁烷(9mL)和水(3mL)中的混合物在100℃在N2下加热1小时。将反应混合物用水稀释，用iPrOAc(3x)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。将粗产物通过硅胶急骤层析纯化(0-100％iPrOAc/庚烷)，得到标题化合物(1.1g，106％)，为灰白色泡沫状物。LCMS(ESI)m/z557[M+H]+。
步骤6：
Figure BDA0002703697570000981
1-[5-氟-2-甲氧基-4-[3-(三氟甲基)苯基]苯基]-3,4,4a,5,6,7,8,8a-八氢-1,6-萘啶-2-酮
将1-[5-氟-2-甲氧基-4-[3-(三氟甲基)苯基]苯基]-2-氧代-4,4a,5,7,8,8a-六氢-3H-1,6-萘啶-6-甲酸苄酯(560mg，1.006mmol)和炭载Pd(OH)2(494.5mg，0.3521mmol)在EtOAc(5mL)中的混合溶液在室温在H2气球下搅拌14小时。将混合物过滤掉固体，用EtOAc洗涤，浓缩。将粗产物通过硅胶急骤层析纯化(0-10％MeOH/DCM，具有1％NH4OH)，得到标题化合物(315mg，74％)，为褐色油状物。LCMS(ESI)m/z 423[M+H]+。
步骤7：
Figure BDA0002703697570000982
1-[5-氟-2-甲氧基-4-[3-(三氟甲基)苯基]苯基]-N-异噁唑-3-基-2-氧代-4,4a,5,7,8,8a-六氢-3H-1,6-萘啶-6-磺酰胺
在-78℃向异噁唑-3-胺(313mg，3.729mmol)和咪唑(761mg，11.19mmol)在DCM(9mL)中的溶液中逐滴加入SO2Cl2(503mg，3.729mmol)。将混合物温热至室温并且搅拌30分钟。然后加入在DCM(1mL)中的1-[5-氟-2-甲氧基-4-[3-(三氟甲基)苯基]苯基]-3,4,4a,5,6,7,8,8a-八氢-1,6-萘啶-2-酮(315mg，0.7457mmol)。将混合物在80℃加热30分钟。将反应用水猝灭，用DCM(3x)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。将粗产物通过硅胶急骤层析纯化(0-10％MeOH/DCM)，得到标题化合物(235mg，55％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z 569[M+H]+。
步骤8：
Figure BDA0002703697570000991
(4aR,8aR)-1-(2-氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代八氢-1,6-萘啶-6(2H)-磺酰胺&(4aS,8aS)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代八氢-1,6-萘啶-6(2H)-磺酰胺&(4aS,8aR)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代八氢-1,6-萘啶-6(2H)-磺酰胺&(4aR,8aS)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代八氢-1,6-萘啶-6(2H)-磺酰胺
通过使用手性SFC(Chiralpak ID(150mm*21.2mm，5um)，超临界CO2/MeOH+0.1％NH4OH＝70/30，70mL/min)分离1-[5-氟-2-甲氧基-4-[3-(三氟甲基)苯基]苯基]-N-异噁唑-3-基-2-氧代-4,4a,5,7,8,8a-六氢-3H-1,6-萘啶-6-磺酰胺，得到(4aR,8aR)-1-(2-氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代八氢-1,6-萘啶-6(2H)-磺酰胺(第一峰)&(4aS,8aS)-1-(2-氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代八氢-1,6-萘啶-6(2H)-磺酰胺(第二峰)&(4aS,8aR)-1-(2-氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代八氢-1,6-萘啶-6(2H)-磺酰胺(第三峰)&(4aR,8aS)-1-(2-氟-5-甲氧基-3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代八氢-1,6-萘啶-6(2H)-磺酰胺(第四峰)，为灰白色固体。绝对构型对于每个异构体是任意指定的。实施例35：LCMS(ESI)m/z:569.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.74(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),7.98–7.87(m,2H),7.85–7.66(m,2H),7.35–7.00(m,2H),6.39(d,J＝1.8Hz,1H),3.81(d,J＝22.3Hz,3H),3.72(t,J＝9.6Hz,1H),3.61(t,J＝12.7Hz,1H),3.53–3.36(m,1H),3.29–3.17(m,1H),2.78–2.57(m,2H),2.47–2.38(m,1H),1.88–1.71(m,2H),1.68–1.14(m,3H)。实施例36：LCMS(ESI)m/z:569.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.75(d,J＝1.8Hz,1H),7.92(d,J＝6.5Hz,2H),7.86–7.66(m,3H),7.24(d,J＝7.1Hz,1H),6.39(d,J＝1.8Hz,1H),3.82(s,3H),3.62–3.47(m,2H),3.14–2.97(m,1H),2.74–2.60(m,1H),2.47–2.25(m,2H),2.12–1.90(m,1H),1.90–1.51(m,3H)。实施例37：LCMS(ESI)m/z:569.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.66(d,J＝5.6Hz,1H),7.92(d,J＝6.8Hz,2H),7.86–7.66(m,2H),7.35–7.00(m,2H),6.37(d,J＝1.8Hz,1H),3.81(d,J＝22.7Hz,3H),3.76–3.52(m,2H),3.51–3.39(m,2H),2.72–2.53(m,2H),2.46–2.36(m,1H),1.87–1.69(m,2H),1.69–1.12(m,3H)。实施例38：LCMS(ESI)m/z:569.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),8.69(d,J＝1.8Hz,1H),7.90(d,J＝9.0Hz,2H),7.78(d,J＝7.9Hz,1H),7.73(t,J＝7.6Hz,1H),7.23(d,J＝7.2Hz,1H),7.18(d,J＝10.5Hz,1H),6.37(d,J＝1.7Hz,1H),3.82(s,3H),3.76–3.63(m,1H),3.59–3.50(m,2H),3.08(dd,J＝12.5,3.3Hz,1H),2.69(td,J＝12.1,3.0Hz,1H),2.46–2.38(m,2H),2.38–2.33(m,1H),2.04(td,J＝13.3,12.1,6.3Hz,1H),1.80–1.73(m,1H),1.71–1.60(m,2H)。
尽管游离碱或具体盐形式的制备可以在上述实施例中例举，但是应当理解，游离碱及其酸式盐或碱式盐形式可以使用标准技术互变。
实施例39A.与从异源地表达hNav1.7和β1亚基的细胞中分离的膜结合的氚化化合物
含有重组表达的钠通道的膜的制备：将冷冻的重组细胞团块在冰上解冻，并且用冰冷的50mM Tris HCl(pH 7.4)缓冲液稀释至细胞团块重量的4倍。使用机动的杜恩斯匀浆器(dounce homogeniser)将细胞悬浮液在冰上匀化。将匀浆用冰冷的50mM Tris HCl(pH7.4)缓冲液进一步稀释8.4倍，然后在4℃以200x g离心15分钟。收集上清液并且在4℃以10000x g离心50分钟。然后将团块重悬于含有1％v/v蛋白酶抑制剂(Calbiochem)的100mMNaCl、20mM Tris HCl(pH 7.4)缓冲液中，并且在冰上在再匀化。然后通过配备有26号针的注射器处理匀化的膜。通过Bradford测定确定蛋白质浓度并且将膜储存于-80℃。
放射性配体结合研究：饱和实验。将具有甲基的竞争性NaV1.7抑制剂氚化。并入三个氚来代替甲基氢以生成[3H]化合物。在室温下在5mL硼硅酸盐玻璃试管中进行该放射性配体的结合。通过向含有0.01％w/v牛血清白蛋白(BSA)的100mM NaCl、20mM Tris HCl(pH7.4)缓冲液中的递增浓度的[3H]化合物中添加膜达18小时来开始结合。在1μM未标记化合物的存在下确定非特异性结合。18小时后，通过预浸在0.5％w/v聚乙烯亚胺中的GF/C玻璃纤维过滤器过滤反应物。用含有0.25％BSA的15mL冰冷的100mM NaCl、20mM Tris HCl(pH7.4)缓冲液洗涤过滤器以将结合的配体与游离配体分开。通过液体闪烁计数来定量与过滤器结合的[3H]化合物。
竞争性结合实验：在室温下在96孔聚丙烯板中进行结合反应达18小时。在360μL中，将膜与100pM[3H]化合物和递增浓度的测试化合物一起温育。在1μM未标记化合物的存在下定义非特异性结合。转移反应物，并且通过用0.5％聚乙烯亚胺预浸的96孔玻璃纤维/C过滤板过滤。将过滤的反应物用含有0.25％BSA的200μL冰冷缓冲液洗涤5次。通过液体闪烁计数确定结合放射性。
数据分析：对于饱和实验，从总结合中减去非特异性结合以提供特异性结合，并且重新计算这些值，以每mg蛋白质结合的pmol配体表示。构建饱和曲线，并且使用单一位点配体结合模型计算解离常数：Beq＝(Bmax*X)/(X+Kd)，其中Beq为平衡时结合的配体的量，Bmax为最大受体密度，Kd为配体的解离常数，并且X为游离配体浓度。对于竞争研究，确定抑制百分比，并且利用XLfit使用4参数逻辑模型(抑制％＝(A+((B-A)/(1+((x/C)^D))))计算IC50值，其中A和B分别是最大抑制和最小抑制，C是IC50浓度，并且D是(Hill)斜率。
实施例39B.与从异源表达hNav1.7和β1亚基的的细胞中分离的膜结合的氚化化合物
含有重组表达的钠通道的膜的制备：按照实施例39A所述的程序，并且进行所需修改以：将上清液以100000x g而不是10000x g离心；将团块重悬于除100mM NaCl、20mM TrisHCl(pH 7.4)缓冲液以外还含有0.01％BSA以及1％v/v蛋白酶体抑制剂的缓冲液中；并且将膜以单独使用的等分试样(而不是合并的)储存于-80℃。
放射性配体结合研究：饱和实验：按照实施例243A所述的程序，并且进行所需修改以将[3H]化合物温育3小时而不是18小时。
竞争性结合实验：按照实施例243A所述的程序，并且进行所需修改以：在室温下进行结合实验达3小时而不是18小时；使用240uL的溶液和300pM的[3H]化合物，而不是360uL和100pM的[3H]化合物；并且将过滤的反应物洗涤2次而不是5次。
数据分析：按照实施例243A所述的程序分析数据。
实施例39C.电生理学测定(EP)(体外测定)
膜片电压钳电生理学允许直接测量和定量电压门控钠通道(NaV’s)的阻断，并且允许确定时间依赖性和电压依赖性阻断，这已被解释为与钠通道的静息、开启和失活状态的差异性结合(Hille,B.,Journal of General Physiology(1977),69:497-515)。
使用异源地表达Nav1.7或Nav1.5通道的细胞对代表性化合物进行以下电压钳电生理学研究。Nav1.7(NM_002977)和Nav1.5(AC137587)的cDNA分别在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞和CHL(中国仓鼠肺)细胞中稳定表达。使用Syncropatch 384PE(NanIon Technologies，德国)以全细胞配置测量钠电流。使用具有常规中等电阻和单孔模式的
Figure BDA0002703697570001021
芯片。内部溶液由以下组成(以mM计)：110CsCl、10CsCl、20EGTA和10Hepes(pH调整至7.2)；并且外部溶液含有(以mM计)：60NMDG、80NaCl、4KCl、1MgCl2、2CaCl2、2D-一水合葡萄糖、10Hepes(pH用NaOH调整至7.4)。
在系统冲洗后，将测试化合物溶解在含有0.1％Pluronic F-127的外部溶液中。将芯片移入测量头中，并且仪器使用外部和内部溶液灌注芯片。将10μl细胞从细胞库中添加到芯片，并且施加-50毫巴的负压以形成密封。用密封增强剂溶液处理并且用外部溶液冲洗后，施加-250毫巴的负压达1秒以实现全细胞配置，随后在外部溶液中进行三个洗涤步骤。在每个孔中将20μl的化合物添加到40μl(化合物的1:3稀释)，并且在混合后，移除20μl，使得体积保持在40ul。大约13分钟记录后，添加20μl/孔的2uM TTX或333uM丁卡因(Tetracaine)(对于Nav1.5)以实现完全阻断。
对于电压方案，在整个实验期间施加-50mV的保持电位。将去极化步骤施加至-10mV达10ms，随后进行超极化步骤至-150mV达20ms，以使通道从失活中恢复。从-150mV到-10mV施加第二去极化步骤达10ms，其中测量电流以得出化合物的阻断作用。基于7.5分钟的的化合物温育来确定抑制。
表1提供了代表性化合物的数据。
表1
Figure BDA0002703697570001031
Figure BDA0002703697570001041
Figure BDA0002703697570001051
Figure BDA0002703697570001061
Figure BDA0002703697570001071
Figure BDA0002703697570001081
实施例40由钠通道阻断剂引起的镇痛
由热诱发的甩尾潜伏期测试
在该测试中，可以通过小鼠中的由热诱发的甩尾来观察通过施用本发明的化合物所产生的镇痛作用。该测试包括由投射灯组成的热源，所述投射灯具有聚焦的并且指向待测试的小鼠尾巴上的一个点的光束。测量在药物治疗之前评定并且对有害的热刺激作出反应的甩尾潜伏期，即从对尾巴的背侧表面施加辐射热到发生甩尾的反应时间，并且在40、80、120和160分钟时进行记录。
对于该研究的第一部分，在连续两天内对65只动物每天一次地进行基线甩尾潜伏期的评定。然后，这些动物被随机分配到11个不同治疗组中的一组中，所述治疗组包括以30mg/Kg肌内施用的赋形剂对照、吗啡对照以及9种化合物。剂量施用后，密切监测动物的毒性体征，包括震颤或癫痫发作，活动过度，呼吸虚弱、急促或低沉，以及无精打采(failureto groom)。经由回归分析确定每种化合物的最佳温育时间。测试化合物的镇痛活性表示为最大可能作用的百分比(％MPE)并且使用下式来计算：
Figure BDA0002703697570001091
其中：
用药后潜伏期＝每个个别动物在接受药物后在从热源移开尾巴(甩尾)之前所耗的潜伏时间。
用药前潜伏期＝每个个别动物在接受药物前在从热源甩尾之前所耗的潜伏时间。
截止时间(10s)＝暴露于热源的最大值。
急性疼痛(福尔马林测试)
使用福尔马林测试作为急性疼痛的动物模型。在福尔马林测试中，在实验日前一天使动物在普列克斯玻璃(plexiglass)测试室中简短地习惯20分钟。在测试当天，将动物随机注射测试制品。药物施用后30分钟，将50μL的10％福尔马林皮下注射到大鼠左后爪的跖面。福尔马林施用后立即开始视频数据获取，持续90分钟。
使用Actimetrix Limelight软件采集图像(以*.llii扩展名存储文件)，然后将其转化成MPEG-4编码。然后使用行为分析软件“The Observer 5.1”(5.0版，NoldusInformation Technology，Wageningen，荷兰)分析视频。通过观察动物行为并且根据类型对每一行为进行评分并且定义行为时长来进行视频分析(Dubuisson and Dennis,1977)。评分的行为包括：(1)正常行为，(2)在爪上不施加重量，(3)举起爪，(4)舔/咬或抓挠爪。举起、偏袒或过度地舔、咬和抓挠所注射的爪表明疼痛反应。如果两只爪均停置在地板上并且不存在明显的偏袒、过度地舔、咬或抓挠所注射的爪，则表明来自化合物的镇痛反应或保护。
福尔马林测试数据的分析根据两个因素来进行：(1)最大潜在抑制作用百分比(％MPIE)和(2)疼痛评分。通过一系列步骤计算％MPIE，其中第一步骤是将每只动物的不正常行为(行为1、2、3)的时长相加。通过将赋形剂处理组内的所有评分取平均值而获得赋形剂组的单一值。以下计算得到每只动物的MPIE值：
MPIE(％)＝100–[(治疗总和/平均赋形剂值)X 100％]
由上述加权量度计算疼痛评分。将行为持续时间乘以加权值(反应严重度的等级)，并且除以观察总时长，以确定每只动物的疼痛等级。计算由下式表示：
疼痛等级＝[0(To)+1(T1)+2(T2)+3(T3)]/(To+T1+T2+T3)
由CFA诱发的慢性炎性疼痛
在该测试中，用校准的von Frey长丝来评定触觉异常性疼痛。对动物饲养设施适应一整周后，将150μL的“完全弗氏佐剂(Complete Freund’s Adjuvant)”(CFA)乳液(以0.5mg/mL的浓度悬浮于油/盐水(1:1)乳液中的CFA)皮下注射到经轻度异氟烷麻醉的大鼠左后爪的跖面中。使动物从麻醉中恢复，并且在施用CFA后一周时评定所有动物的基线热伤害感受阀值和基线机械伤害感受阀值。在实验开始前一天使所有动物习惯实验设备达20分钟。向动物施用测试制品和对照制品，并且在药物施用后在限定的时间点测量感受伤害阀值，以确定对六种可用治疗中每一种的镇痛反应。事先确定所使用的时间点，以示出每种测试化合物的最高镇痛作用。
使用Hargreaves测试评定动物的热伤害感受阀值。将动物置于放在具有加热单元的升高的玻璃平台顶部上的普列克斯玻璃(Plexiglas)盒中。对于所有测试试验，玻璃平台均被恒温控制在大约30℃的温度下。将动物置于该盒中之后，使其适应20分钟，直到所有探究行为停止为止。使用226型跖/尾刺激镇痛仪(IITC,Woodland Hills,CA)，将来自玻璃平台下方的辐射热束施加于后爪的跖面。所有测试试验期间，热源的空闲强度(idleintensity)和活动强度(active intensity)分别设定为1和45，并且使用20秒的截止时间以避免组织损伤。
在Hargreaves测试后使用2290型Electrovonfrey麻醉度计(IITC Life Science,Woodland Hills,CA)测量动物对触觉刺激的反应阀值。将动物置于放在陷入网(miremesh)表面上的升高的普列克斯玻璃盒中。适应10分钟后，由0.1g毛发开始按升序将预先校准的Von Frey毛发垂直施加到动物的两只爪的跖面，其中使用足够的力使抵靠爪的毛发轻微弯曲。继续测试直到确定具有引起爪快速甩开的最小力的毛发或达到大约20g的截止力时为止。使用该截止力，因为其代表大约10％的动物的体重，并且其用于防止由于使用更硬的毛发而导致的整个肢体的举高，这将改变刺激的性质。
伤害感受的术后模型
在该模型中，通过向爪施加增加的触觉刺激直到动物将其爪从施加的刺激中缩回为止，测量由爪中的平面内切口引起的痛觉过敏(hypealgesia)。当动物经由鼻锥递送的3.5％异氟烷下麻醉时，使用10号解剖刀在左后爪的跖面上穿过皮肤和筋膜，从脚后跟近边0.5cm处开始并且向趾延伸，形成1cm的纵向切口。切开后，使用2,3-0无菌丝缝线将皮肤缝合。受伤的部位用Polysporin和必达净(Betadine)覆盖。使动物回到其饲养笼中进行过夜恢复。
可以使用2290型Electrovonfrey麻醉度计(IITC Life Science,WoodlandHills,CA)测量动物的经手术的(同侧的)和未经手术的(对侧的)爪二者的触觉刺激的缩回阀值。将动物置于放在陷入网表面上的升高的普列克斯玻璃盒中。适应至少10分钟后，由10g毛发开始按升序将预先校准的Von Frey毛发垂直施加到动物的两只爪的跖面，其中使用足够的力使抵靠爪的毛发轻微弯曲。继续测试直到确定具有引起爪快速甩开的最小力的毛发或达到大约20g的截止力时为止。使用该截止力，因为其代表大约10％的动物的体重，并且其用于防止由于使用更硬的毛发而导致的整个肢体的举高，这将改变刺激的性质。
神经性疼痛模型；慢性缩窄性损伤
简单来说，使用10号解剖刀在动物左后腿的大腿中部水平处穿过皮肤和筋膜，形成大约3cm的切口。经过钝器解剖通过股二头肌使左坐骨神经暴露，小心操作以尽可能减少出血。使用4-0不可降解的无菌丝缝线沿着坐骨神经以1至2mm的间隔系四个松结。松结的张力是足够紧的，以在以4倍放大倍数的解剖显微镜下观察时诱发坐骨神经的轻微收缩。在进行假手术的动物中，暴露左坐骨神经而不进行进一步操作。将抗菌软膏直接涂敷于伤口上，并且使用无菌缝线缝合肌肉。将必达净(Betadine)涂敷于肌肉及其周围，随后用手术钳将皮肤闭合。
使用2290型Electrovonfrey麻醉度计(IITC Life Science,Woodland Hills,CA)测量动物对触觉刺激的反应阀值。将动物置于放在陷入网表面上的升高的普列克斯玻璃盒中。适应10分钟后，由0.1g毛发开始按升序将预先校准的Von Frey毛发垂直施加到动物的两只爪的跖面，其中使用足够的力使抵靠爪的毛发轻微弯曲。继续测试直到确定具有引起爪快速甩开的最小力的毛发或达到大约20g的截止力时为止。使用该截止力，因为其代表大约10％的动物的体重，并且其用于防止由于使用更硬的毛发而导致的整个肢体的举高，这将改变刺激的性质。
使用Hargreaves测试评定动物的热伤害感受阀值。测量触觉阈值后，将动物置于放在具有加热单元的升高的玻璃平台顶部上的普列克斯玻璃盒中。对于所有测试试验，玻璃平台均被恒温控制在大约24至26℃的温度下。将动物置于该盒中之后，使其适应10分钟，直到所有探究行为停止为止。使用226型跖/尾刺激镇痛仪(IITC,Woodland Hills,CA)，将来自玻璃平台下方的辐射热束施加于后爪的跖面。所有测试试验期间，热源的空闲强度(idle intensity)和活动强度(active intensity)分别设定为1和55，并且使用20秒的截止时间以避免组织损伤。
神经性疼痛模型：脊神经结扎
使用脊神经结扎(SNL)神经性疼痛模型作为神经性疼痛的动物(即大鼠)模型。在SNL测试中，紧紧地结扎脊神经L5和L6的腰神经根以造成神经损伤，这导致发展机械性痛觉过敏、机械性异常性疼痛和热过敏。在测试日前两周进行手术以便使疼痛状态在动物体内充分发展。使用若干脊神经结扎变型来表征本发明化合物的镇痛特性。
L5脊神经的结扎；
L5和L6脊神经的结扎；
L5脊神经的结扎和横切；
L5和L6脊神经的结扎和横切；或
L4脊神经的温和刺激与上述(1)-(4)中任一项的组合。
当动物在经由鼻锥递送的3.5％异氟烷下麻醉时，使用10号解剖刀在刚好位于背中线外侧的皮肤处形成大约2.5cm的纵向切口，使用后髂嵴的水平线作为切口的中点。切开后，将异氟烷再次调整至维持水平(1.5％-2.5％)。在骶骨中间区域，用解剖刀形成切口，沿着脊柱侧面滑动刀片(在矢状平面中)直到刀片碰到骶骨。剪刀尖通过切口引入并且从脊椎中移除肌肉和韧带以暴露2-3cm的脊柱。从脊椎椎骨中清除掉肌肉和筋膜以定位神经从椎骨离开的点。在脊神经的内侧放置一个小的玻璃钩，并且将脊神经从周围组织中轻轻抬起。一旦脊神经已经分离，就在玻璃钩顶端的球周围缠绕两圈小长度的不可降解的6-0无菌丝线并且绕回神经下。然后通过打结紧紧地结扎脊神经，确保神经在结扎处的两侧凸出。根据需要可以重复该程序。在一些动物中，可以用小的玻璃钩轻微摩擦L4脊神经(最多20次)以最大化地发展神经性疼痛。将抗菌软膏直接涂敷于切口上，并且使用无菌缝线缝合肌肉。将必达净(Betadine)涂敷于肌肉及其周围，随后用手术缝钉或无菌的不可吸收的单丝5-0尼龙缝线将皮肤闭合。
然后可以通过测量动物对机械触觉刺激的爪缩回阈值来观察向动物局部施用本发明的化合物所产生的镇痛作用。这些可以使用如下所述的机械性异常性疼痛程序或机械性痛觉过敏程序来测量。在通过任一方法建立适当的基线测量后，在同侧的脚踝和足部涂敷本发明化合物的局部制剂。然后将动物放在塑料隧道中达15分钟以防止它们舔舐所治疗的区域和移除化合物。将动物放在丙烯酸盒中达15分钟，之后通过如下所述的任一方法测试同侧的爪，并且在治疗后的0.5、1.0和2.0小时时记录反应。
机械性异常性疼痛方法
可以如下使用手动校准的von Frey长丝在手术后大约14天针对经手术的动物和对照动物二者测量动物对机械性异常性疼痛的疼痛阈值。将动物置于放在陷入网表面上的升高的普列克斯玻璃盒中。使动物适应20-30分钟。由2.0g毛发开始将预先校准的Von Frey毛发垂直施加到动物的同侧爪的跖面，其中使用足够的力使抵靠爪的毛发轻微弯曲，从而确定基线测量。刺激以连续的方式(即按升序或降序)呈现，直到记下反应的第一次变化，此后记录另外四次反应，总计六次反应。将六次反应(以克测量)代入如Chaplan,S.R.等人,J.Neurosci.Methods,1994年7月；53(1):55-63所述的公式中，并且计算50％缩回阈值。这构成机械性异常性疼痛值。
机械性痛觉过敏方法
使用2290型Electrovonfrey麻醉度计(IITC Life Science,Woodland Hills,CA)测量动物对触觉刺激的反应阀值。将动物置于放在丝网表面上的升高的普列克斯玻璃盒中。在该盒中适应15分钟后，将von Frey毛发垂直施加到动物的同侧后爪的跖面，其中使用足够的力(以克测量)引发爪的卷曲反应。反应表明因疼痛刺激而缩回并且构成疗效终点。数据表示为与以克测量的基线阈值相比的百分比变化。
实施例41用于治疗瘙痒的体内测定
通过使用啮齿动物模型的体内测试可以评估本发明的化合物作为止痒剂的活性。一种确定的关于外周引起的瘙痒的模型是通过向无毛大鼠的喙后区域(颈部)注射血清素。在血清素注射(例如，2mg/mL，50μL)之前，可以通过经口、静脉内或腹膜内途径全身性地或者局部地向固定直径(例如，18mm)的圆形区域涂敷一定剂量的本发明化合物。给药后，在局部给药区域给予血清素注射。在血清素注射后，通过视频记录20分钟至1.5小时来监测动物行为，并且将在此时间内的抓挠次数与赋形剂治疗的动物进行比较。因此，应用本发明的化合物可以在大鼠中抑制血清素诱发的抓挠。
本说明书中提到的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物均通过引用整体并入本文。
尽管已经相当详细地描述了前述发明以便于理解，但是显而易见的是，可以在所附权利要求的范围内实施某些变化和修改。因此，所描述的实施方案应被视为是示例性的，而非限制性的，并且本发明不限于本文给出的详细内容，而是可以在所附权利要求的范围和等同范围内进行修改。

Claims (33)

1.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0002703697560000011
或其药用盐；其中，
A是6-12元芳基环，其任选地被一个或多个基团RA取代，RA独立地选自由以下组成的组：F、Cl、Br、I、-CN、-C(＝O)ORA1、-SO2RA1、-ORA1、-(XRA)-(3-15元碳环基)、-(XRA)-(6-12元芳基)、-(XRA)-(5-12元杂芳基)和-RA2，其中RA的所述3-15元碳环基、6-12元芳基和5-12元杂芳基任选地被1至5个取代基Ra取代，Ra独立地选自由以下组成的组：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、卤代(C1-4烷基)、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代(C1-4烷氧基)和-C(O)N(Rc)2；RA1选自由以下组成的组：氢、C1-8烷基、C2-8烯基、卤代(C1-8烷基)、C3-8环烷基、苯基和苄基；RA2选自由以下组成的组：任选地被一个或多个取代基取代的C1-8烷基，所述取代基独立地选自氧代(＝O)、氟、羟基、氨基、(C1-4烷基)氨基和二(C1-4烷基)氨基；XRA选自由以下组成的组：不存在、-C(＝O)-和C1-4亚烷基；其中XRA的任何C1-4亚烷基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的组：C1-4烷基、卤代(C1-4烷基)和苯基，所述苯基任选地被独立地选自以下的1至5个取代基取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、卤代(C1-4烷基)、C1-4烷氧基、卤代(C1-4烷氧基)、(C1-4烷基)氨基和二(C1-4烷基)氨基；
B是5-12元杂芳基或6-12元芳基环，其中环B任选地被一个或多个基团RB取代，RB独立地选自由以下组成的组：F、Cl、Br、I、-CN、-C(＝O)ORB1、-SO2RB1、-ORB1、-(XRB)-(3-15元碳环基)、-(XRB)-(6-12元芳基)、-(XRB)-(5-12元杂芳基)和-RB2，其中RB的所述3-15元碳环基、6-12元芳基和5-12元杂芳基任选地被1至5个取代基Rb取代，Rb独立地选自由以下组成的组：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、卤代(C1-4烷基)、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代(C1-4烷氧基)和-C(O)N(Rc)2；RB1选自由以下组成的组：氢、C1-8烷基、C2-8烯基、卤代(C1-8烷基)、C3-8环烷基、苯基和苄基；RB2选自由以下组成的组：任选地被一个或多个取代基取代的C1-8烷基，所述取代基独立地选自氧代(＝O)、氟、羟基、氨基、(C1-4烷基)氨基和二(C1-4烷基)氨基；XRB选自由以下组成的组：不存在、-C(＝O)-和C1-4亚烷基；其中XRB的任何C1-4亚烷基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的组：C1-4烷基、卤代(C1-4烷基)和苯基，所述苯基任选地被独立地选自以下的1至5个取代基取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、卤代(C1-4烷基)、C1-4烷氧基、卤代(C1-4烷氧基)、(C1-4烷基)氨基和二(C1-4烷基)氨基；
环C是5元、6元或7元杂环基，所述5元、6元或7元杂环基任选地被一个或多个基团RC取代，RC独立地选自由以下组成的组：C1-4烷基、卤代、氧代(＝O)、硫代(＝S)和卤代(C1-4烷基)；
R3、R4和R5各自独立地选自由以下组成的组：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、卤代(C1-8烷基)和C1-8烷氧基；并且
R6选自由以下组成的组：H、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和芳基(C1-4烷基)；并且R7选自由以下组成的组：C1-8烷基、3-15元杂环基、5-12元杂芳基、-C(O)N(Rd)2和-C(＝NCN)N(Rd)2；或者R6和R7连同它们所连接的氮一起形成3-15元杂环基或5-12元杂芳基；其中任何C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、芳烷基、3-15元杂环基和5-12元杂芳基任选地被一个或多个基团Re取代，Re独立地选自由以下组成的组：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、卤代(C1-4烷基)、C1-4烷氧基、卤代(C1-4烷氧基)、(C1-4烷基)氨基和二(C1-4烷基)氨基；各Rd独立地选自由以下组成的组：氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基。
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式Ia的化合物：
Figure FDA0002703697560000021
Figure FDA0002703697560000031
其中X是CH2、O、S、SO或SO2；Y是H2或O；并且Z是CH2或O；条件是当Z是O时，X是CH2。
3.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式Ib的化合物：
Figure FDA0002703697560000032
其中X是CH2、O、S、SO或SO2；Y是H2或O；Z是CH2或O；条件是当Z是O时，X是CH2；并且p是1、2、3或4，或其药用盐。
4.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式Ic的化合物：
Figure FDA0002703697560000033
其中X是CH2、O、S、SO或SO2；Y是H2或O；Z是CH2或O；条件是当Z是O时，X是CH2；并且p是1、2、3或4，或其药用盐。
5.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式Id的化合物：
Figure FDA0002703697560000034
其中X是CH2、O、S、SO或SO2；Y是H2或O；Z是CH2或O；条件是当Z是O时，X是CH2；p是1、2、3或4；并且o是1、2、3、4或5；或其药用盐。
6.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式Ie的化合物：
Figure FDA0002703697560000041
其中Y是H2或O；p是1、2、3或4；并且o是1、2、3、4或5；或其药用盐。
7.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式If的化合物：
Figure FDA0002703697560000042
其中X是CH2、O、S、SO或SO2；Y是H2或O；Z是CH2或O；条件是当Z是O时，X是CH2；并且o是1、2、3、4或5；或其药用盐。
8.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式Ig的化合物：
Figure FDA0002703697560000043
其中Y是H2或O；并且o是1、2、3、4或5；或其药用盐。
9.根据权利要求2-5和7中任一项所述的化合物，或其药用盐，其中X是O、S、SO或SO2；Y是H2；并且Z是CH2。
10.根据权利要求2-5和7中任一项所述的化合物，或其药用盐，其中X是O、S、SO或SO2；Y是O；并且Z是CH2。
11.根据权利要求6或8所述的化合物，或其药用盐，其中Y是H2。
12.根据权利要求6或8所述的化合物，或其药用盐，其中Y是O。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，或其药用盐，其中R3是H。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，或其药用盐，其中R4是H。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，或其药用盐，其中R5是H。
16.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，或其药用盐，其中R3、R4和R5各自独立地选自由以下组成的组：H、F和C1-4烷基。
17.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，或其药用盐，其中R3、R4和R5各自是H。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，或其药用盐，其中-NR6R7是：
Figure FDA0002703697560000051
19.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，或其药用盐，其中-NR6R7是：
Figure FDA0002703697560000052
20.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，或其药用盐，其中R6是H并且R7是5-6元杂芳基。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，或其药用盐，其中各RA独立地选自由以下组成的组：F、Cl、Br、I、-ORA1和-RA2，其中RA1选自由以下组成的组：C1-8烷基和卤代(C1-8烷基)，并且其中RA2是任选地被一个或多个取代基取代的C1-8烷基，所述取代基独立地选自由以下组成的组：氟和氯。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，或其药用盐，其中各RB独立地选自由以下组成的组：F、Cl、Br、I、-CN和-ORA1，其中RA1选自由以下组成的组：C1-8烷基和卤代(C1-8烷基)。
23.根据权利要求1-20和22中任一项所述的化合物，或其药用盐，其中各RA独立地选自由以下组成的组：F、Cl、三氟甲氧基、CF2和CF3。
24.根据权利要求1-21和23中任一项所述的化合物，或其药用盐，其中各RB独立地选自由以下组成的组：F、-CN和甲氧基。
25.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
Figure FDA0002703697560000061
Figure FDA0002703697560000071
Figure FDA0002703697560000081
Figure FDA0002703697560000091
或其药用盐。
26.一种药物组合物，所述药物组合物包含：根据权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药用盐，以及药用赋形剂。
27.一种治疗哺乳动物中的疾病或病况的方法，所述疾病或病况选自由以下组成的组：疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸疾病和精神疾病以及它们的组合，其中所述方法包括向需要其的所述哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药用盐、或者根据权利要求26所述的组合物。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述疾病或病况选自由以下组成的组：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内脏疼痛、癌性疼痛、化疗疼痛、创伤疼痛、手术疼痛、术后疼痛、分娩疼痛、产痛、神经原性膀胱障碍、溃疡性结肠炎、持续性疼痛、外周介导性疼痛、中枢介导性疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、牙痛、周围神经损伤或者它们的组合。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述疾病或病况选自由以下组成的组：与HIV有关的疼痛感、HIV治疗诱发的神经病变、三叉神经痛、疱疹后神经痛、急性痛、热敏感性、结节病、肠易激综合征、克罗恩病、与多发性硬化(MS)有关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、糖尿病性神经病变、周围神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解、甲状腺功能减退、双相抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关的疾病、家族性红斑性肢痛症、原发性红斑性肢痛症、家族性直肠痛、癌症、癫痫、局部性和全身性强直发作、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、在由卒中或神经创伤引起的缺血状况下的神经保护、快速性心律失常、心房纤颤和心室纤颤。
30.一种通过抑制哺乳动物中通过电压依赖性钠通道的离子通量来治疗所述哺乳动物中的疼痛的方法，其中所述方法包括向需要其的所述哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药用盐。
31.一种减少哺乳动物的细胞中通过电压依赖性钠通道的离子通量的方法，其中所述方法包括使所述细胞与根据权利要求1-25中任一项所述的化合物接触。
32.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗选自由以下组成的组的疾病和病症：疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸疾病和精神疾病或者它们的组合。
33.如上所述的发明。
CN201980022681.2A 2018-03-30 2019-03-29 作为钠通道抑制剂的取代的氢-吡啶并-吖嗪 Pending CN111936494A (zh)

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