JP3462501B2

JP3462501B2 - 置換された３−（アミノアルキルアミノ）−１，２−ベンゾイソキサゾールおよび関連化合物

Info

Publication number: JP3462501B2
Application number: JP51335294A
Authority: JP
Inventors: パラーモウ，マーク・ジー; オーマリー，ジエラード・ジエイ
Original assignee: アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド
Priority date: 1992-11-23
Filing date: 1993-11-22
Publication date: 2003-11-05
Anticipated expiration: 2018-11-05
Also published as: NO304980B1; US5580982A; ES2187518T3; ATE232529T1; FI952481A; NZ258747A; AU690529B2; PT669920E; JPH08506094A; FI952481A0; DE69332691D1; DK0669920T3; US6046203A; EP0669920B1; MX9307332A; DE69332691T2; EP0669920A4; NO952018L; AU5676594A; EP0669920A1

Description

【発明の詳細な説明】本特許出願は、係属中の1992年11月23日に出願された
米国特許出願第980,021号の部分継続出願である。

本発明は、式の化合物およびこれらの化合物の医薬的に許容し得る付
加塩およびこれらの化合物の光学的および幾何学的異性
体またはラセミ混合物に関するものである。

上記式において、 R¹は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、アリール（C₁〜
C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシカルボニル、アリ
ールオキシカルボニル、アリール（C₁〜C₆）アルコキシ
カルボニル、アミノカルボニル、（C₁〜C₆）アルキルア
ミノカルボニルまたはジ（C₁〜C₆）アルキルアミノカル
ボニルであり；Ｘは、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコ
キシ、（C₁〜C₆）アルコキシメチレンオキシ、アリール
（C₁〜C₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミ
ノ、（C₁〜C₆）アルキルアミノ、ジ（C₁〜C₆）アルキル
アミノ、アリール（C₁〜C₆）アルキルアミノ、（C₁〜
C₆）アルカノイルアミノ、アミノカルボニルオキシ、
（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ（C₁
〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、テトラヒド
ロイソキノリルカルボニルオキシ、アリール（C₁〜
C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₆）ア
ルコキシカルボニルオキシ、アリール（C₁〜C₆）アルキ
ルカルボニルオキシであり；Ｙは、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）またはNR¹⁰（式中、R
¹⁰は水素、（C₁〜C₆）アルキル、アリールまたはアリー
ル（C₁〜C₆）アルキルである）であり； R²は、であり；または、R¹およびR²は、これらが結合している窒素と
一緒になって、環を形成し； R³は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、アリール（C₁〜
C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルキルカルボニル、（C₁〜
C₆）アルコキシカルボニル、（C₃〜C₆）アルケニル、
（C₃〜C₆）アルキニル、アリール、アミノ（C₁〜C₆）ア
ルキル、モノ（C₁〜C₆）アルキルアミノ（C₁〜C₆）アル
キルまたはジ（C₁〜C₆）アルキルアミノ（C₁〜C₆）アル
キルであり； R⁴は、水素または（C₁〜C₆）アルキルであり； R⁵は、水素、ヒドロキシ、（C₁〜C₆）アルコキシ、ア
ミノ（C₁〜C₆）アルキル、モノアリール（C₁〜C₆）アル
キルアミノ（C₁〜C₆）アルキル、ジアリール（C₁〜C₆）
アルキルアミノ（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルカ
ノイルオキシまたはアリール（C₁〜C₆）アルキルであ
り； R⁶は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、アリール、アリー
ル（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルキルカルボニ
ル、アリール（C₁〜C₆）アルキルカルボニルまたは（C₁
〜C₆）アルコキシカルボニルであり； R⁷は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₂〜C₆）アルケ
ニル、（C₃〜C₆）アルキニル、フェニル、アリール（C₁
〜C₆）アルキル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニ
ル、ピラジニルまたはキノリニルであり； R⁸およびR⁹は、独立して、水素、（C₁〜C₆）アルキル
またはアリール（C₁〜C₆）アルキルであり； R¹¹は、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキ
シ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロ
メチルであり；ｍは、２〜７の整数であり；ｎは、０〜３の整数であり；ｐは、１〜３の整数であり；ｒは、０〜２の整数であり；そしてｓは、０〜６の整数である。

これらの化合物は、アルツハイマー病のような減少し
たコリン作動機能により特徴づけられる種々な記憶機能
不全の治療に有用である。本発明の化合物は、また、モ
ノアミノオキシダーゼを阻害しそしてそれ故に抗うつ薬
として有用である。

特にことわらない限り、明細書および請求の範囲を通
して次の定義が適用される。

（C₁〜C₆）アルキルまたは（C₁〜C₁₀）アルキルなる
用語は、直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、第２ブチル、第３ブチルおよび直鎖状
および分枝鎖状のペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよび
デシルを意味する。

ハロゲンなる用語は、弗素、塩素、臭素または沃素を
意味する。

フェニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピリジニルお
よびキノリニルなる用語は、独立して（C₁〜C₆）アルキ
ル、（C₁〜C₆）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニ
トロまたはトリフルオロメチルである０、１または２個
の置換分により置換されたそれぞれの基を意味する。

ピリジルなる用語は、独立して（C₁〜C₆）アルキル、
（C₁〜C₆）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ
またはトリフルオロメチルである０、１または２個の置
換分により置換された２−ピリジル、３−ピリジルまた
は４−ピリジル基を意味する。

明細書および請求の範囲を通じて、与えられた化学式
または名称は、異性体が存在する場合は、すべての立体
的異性体、光学的異性体、エナンチオマー異性体および
互変異性体を含む。

本発明の化合物の一つのクラスは、〔式中、Ｘ、R¹、ｎおよびｍは上述した通りでありそし
てＺは、 R³は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、アリール（C₁〜
C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルキルカルボニル、（C₁〜
C₆）アルコキシカルボニル、（C₃〜C₆）アルケニル、
（C₃〜C₆）アルキニルまたはアリールであり、 R⁴は、水素または（C₁〜C₆）アルキルであり、 R⁵は、水素、ヒドロキシ、（C₁〜C₆）アルコキシ、
（C₁〜C₆）アルカノイルオキシまたはアリール（C₁〜
C₆）アルキルであり、 R⁶は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、アリール、アリー
ル（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルキルカルボニ
ル、アリール（C₁〜C₆）アルキルカルボニルまたは（C₁
〜C₆）アルコキシカルボニルであり、 R¹¹は、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキ
シ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロ
メチルであり、ｍは、２〜７の整数であり、ｎは、０〜３の整数であり、そしてｒは、０〜２の整数である〕の化合物である。

このクラスの一つの好適な具体例は、式〔式中、Ｘは、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコ
キシ、（C₁〜C₆）アルコキシメチレンオキシ、アリール
（C₁〜C₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、（C₁〜
C₆）アルカノイルアミノ、アミノカルボニルオキシ、
（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ（C₁
〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、アリール（C
₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₆）
アルコキシカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリ
ルカルボニルオキシまたはアリール（C₁〜C₆）アルキル
カルボニルオキシであり、 R¹は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、アリール（C₁〜
C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシカルボニル、アリ
ールオキシカルボニル、アリール（C₁〜C₆）アルコキシ
カルボニル、アミノカルボニル、（C₁〜C₆）アルキルア
ミノカルボニルまたはジ（C₁〜C₆）アルキルアミノカル
ボニルであり、ｍは、２〜７の整数であり、ｎは、０〜３の整数である〕の化合物およびこれらの
化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩およびこれらの混
合物の光学的および幾何学的異性体またはラセミ混合物
である。

この具体例において、好ましくは、Ｘは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（C₁〜C₆）アル
キル、（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁〜C₈）アルキルアミ
ノカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリルカルボ
ニルオキシ、ジ（C₁〜C₈）アルキルアミノカルボニルオ
キシまたはアリール（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニ
ルオキシであり、 R¹は、水素または（C₁〜C₆）アルキルであり、ｎは、１または２であり、そしてｍは、２、３または４である。

もっとも好ましくは、Ｘは、水素、５−ヒドロキシ、５−メトキシ、５−メ
チルアミノカルボニルオキシ、５−ジメチルアミノカル
ボニルオキシ、５−メチルエチルアミノカルボニルオキ
シ、５−ブロモ、７−ブロモ、５−フェニルメチルアミ
ノカルボニルオキシ、６−ヒドロキシ、６−メトキシ、
６−メチルアミノカルボニルオキシ、６−メチルエチル
アミノカルボニルオキシ、６−ジメチルアミノカルボニ
ルオキシ、６−フェニルメチルアミノカルボニルオキ
シ、５−ヘキシルアミノカルボニルオキシ、５−ヘプチ
ルアミノカルボニルオキシ、５−テトラヒドロイソキノ
ール−２−イルカルボニルオキシ、６−ヘキシルアミノ
カルボニルオキシ、６−ヘプチルアミノカルボニルオキ
シまたは６−テトラヒドロキノール−２−イルカルボニ
ルオキシであり、 R¹は、水素またはメチルであり、そしてｍは、２である。

本発明はこのクラスの他の好ましい具体例において、
式〔式中、Ｘは、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコ
キシ、（C₁〜C₆）アルコキシメチレンオキシ、アリール
（C₁〜C₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、（C₁〜
C₆）アルカノイルアミノ、アミノカルボニルオキシ、
（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ（C₁
〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、アリール（C
₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₆）
アルコキシカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリ
ルカルボニルオキシまたはアリール（C₁〜C₆）アルキル
カルボニルオキシであり、 R¹は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、アリール（C₁〜
C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシカルボニル、アリ
ールオキシカルボニル、アリール（C₁〜C₆）アルコキシ
カルボニル、アミノカルボニル、（C₁〜C₆）アルキルア
ミノカルボニルまたはジ（C₁〜C₆）アルキルアミノカル
ボニルであり、ｍは、２〜７であり、そしてｎは、０〜３の整数である〕の化合物およびこれらの
化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩およびこれらの化
合物の光学的および幾何学的異性体またはラセミ混合物
である。

この具体例において、好ましくは、Ｘは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（C₁〜C₆）アル
キル、（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁〜C₆）アルコキシメ
チレンオキシ、（C₁〜C₈）アルキルアミノカルボニルオ
キシ、テトラヒドロイソキノリルカルボニルオキシ、ジ
（C₁〜C₈）アルキルアミノカルボニルオキシまたはアリ
ール（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニルオキシであ
り、 R¹は、水素または（C₁〜C₆）アルキルであり、ｎは、１または２であり、そしてｍは、２、３または４である。

もっとも好ましくは、Ｘは、水素、５−ヒドロキシ、５−メトキシ、５−メ
チルアミノカルボニルオキシ、５−ジメチルアミノカル
ボニルオキシ、５−メチルエチルアミノカルボニルオキ
シ、５−ブロモ、７−ブロモ、６−メトキシメトキシ、
５−フェニルメチルアミノカルボニルオキシ、６−ヒド
ロキシ、６−メトキシ、６−メチルアミノカルボニルオ
キシ、６−メチルエチルアミノカルボニルオキシ、６−
ジメチルアミノカルボニルオキシ、６−フェニルメチル
アミノカルボニルオキシ、５−ヘキシルアミノカルボニ
ルオキシ、５−ヘプチルアミノカルボニルオキシ、５−
テトラヒドロイソキノール−２−イルカルボニルオキ
シ、６−ヘキシルアミノカルボニルオキシ、６−ヘプチ
ルアミノカルボニルオキシまたは６−テトラヒドロイソ
キノール−２−イルカルボニルオキシであり、 R¹は、水素またはメチルであり、そしてｍは、２である。

本発明のこのクラスの他の好ましい具体例において、
式〔式中、Ｘは、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコ
キシ、（C₁〜C₆）アルコキシメチレンオキシ、アリール
（C₁〜C₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、（C₁〜
C₆）アルカノイルアミノ、アミノカルボニルオキシ、
（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ（C₁
〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、アリール（C
₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₆）
アルコキシカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリ
ルカルボニルオキシまたはアリール（C₁〜C₆）アルキル
カルボニルオキシであり、 R¹は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、アリール（C₁〜
C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシカルボニル、アリ
ールオキシカルボニル、アリール（C₁〜C₆）アルコキシ
カルボニル、アミノカルボニル、（C₁〜C₆）アルキルア
ミノカルボニルまたはジ（C₁〜C₆）アルキルアミノカル
ボニルであり、 R⁶は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、アリール、アリー
ル（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルキルカルボニ
ル、アリール（C₁〜C₆）アルキルカルボニルまたは（C₁
〜C₆）アルコキシカルボニルであり、ｍは、２〜７の整数であり、そしてｎは、０〜３の整数である〕の化合物およびこれらの
化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩およびこれらの化
合物の光学的および幾何学的異性体またはラセミ混合物
である。

この具体例において、好ましくは、Ｘは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（C₁〜C₆）アル
キル、（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁〜C₈）アルキルアミ
ノカルボニルオキシ、ジ（C₁〜C₈）アルキルアミノカル
ボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリルカルボニルオ
キシまたはアリール（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニ
ルオキシであり、 R¹は、水素または（C₁〜C₆）アルキルであり、 R⁶は、（C₁〜C₆）アルキルまたはアリール（C₁〜C₆）
アルキルであり、ｎは、１または２であり、そしてｍは、２、３または４である。

もっとも好ましくは、Ｘは、水素、５−ヒドロキシ、５−メトキシ、５−メ
チルアミノカルボニルオキシ、５−ジメチルアミノカル
ボニルオキシ、５−メチルエチルアミノカルボニルオキ
シ、５−ブロモ、７−ブロモ、５−フェニルメチルアミ
ノカルボニルオキシ、６−ヒドロキシ、６−メトキシ、
６−ジメチルアミノカルボニルオキシ、５−ヘプチルア
ミノカルボニルオキシ、６−メチルアミノカルボニルオ
キシ、６−メチルエチルアミノカルボニルオキシ、６−
フェニルメチルアミノカルボニルオキシ、５−ヘキシル
アミノカルボニルオキシ、５−テトラヒドロイソキノー
ル−２−イルカルボニルオキシ、６−ヘキシルアミノカ
ルボニルオキシ、６−ヘプチルアミノカルボニルオキシ
または６−テトラヒドロイソキノール−２−イルカルボ
ニルオキシであり、 R¹は、水素またはメチルであり、 R⁶は、フェニルメチルであり、そしてｍは、２である。

本発明のこのクラスの他の好ましい具体例において、
式〔式中、Ｘは、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコ
キシ、（C₁〜C₆アルコキシメチレンオキシ、アリール
（C₁〜C₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、（C₁〜
C₆）アルカノイルアミノ、アミノカルボニルオキシ、
（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ（C₁
〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、アリール（C
₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₆）
アルコキシカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリ
ルカルボニルオキシまたはアリール（C₁〜C₆）アルキル
カルボニルオキシであり、 R¹は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、アリール（C₁〜
C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシカルボニル、アリ
ールオキシカルボニル、アリール（C₁〜C₆）アルコキシ
カルボニル、アミノカルボニル、（C₁〜C₆）アルキルア
ミノカルボニルまたはジ（C₁〜C₆）アルキルアミノカル
ボニルであり、 R¹¹は、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキ
シ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロ
メチルであり、ｍは、２〜７の整数であり、ｎは、０〜３の整数であり、ｒは、０〜２の整数である〕の化合物およびこれらの
化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩およびこれらの化
合物の光学的および幾何学的異性体またはラセミ混合物
である。

もっとも好ましくは、Ｘは、水素、５−ヒドロキシ、５−メトキシ、５−メ
チルアミノカルボニルオキシ、５−ジメチルアミノカル
ボニルオキシ、５−メチルエチルアミノカルボニルオキ
シ、５−ブロモ、７−ブロモ、５−フェニルメチルアミ
ノカルボニルオキシ、６−ヒドロキシ、６−メトキシ、
６−メチルアミノカルボニルオキシ、６−メチルエチル
アミノカルボニルオキシ、６−ジメチルアミノカルボニ
ルオキシ、６−フェニルメチルアミノカルボニルオキ
シ、５−ヘキシルアミノカルボニルオキシ、５−ヘプチ
ルアミノカルボニルオキシ、５−テトラヒドロイソキノ
ール−２−イルカルボニルオキシ、６−ヘキシルアミノ
カルボニルオキシ、６−ヘプチルアミノカルボニルオキ
シまたは６−テトラヒドロイソキノール−２−イルカル
ボニルオキシであり、 R¹は、水素またはメチルであり、そしてｍは、２である。

本発明のこのクラスの他の具体例において、式〔式中、Ｘは、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコ
キシ、（C₁〜C₆）アルコキシメチレンオキシ、アリール
（C₁〜C₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、（C₁〜
C₆）アルカノイルアミノ、アミノカルボニルオキシ、
（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ（C₁
〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、アリール（C
₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₆）
アルコキシカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリ
ルカルボニルオキシまたはアリール（C₁〜C₆）アルキル
カルボニルオキシであり、 R¹は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、アリール（C₁〜
C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシカルボニル、アリ
ールオキシカルボニル、アリール（C₁〜C₆）アルコキシ
カルボニル、アミノカルボニル、（C₁〜C₆）アルキルア
ミノカルボニルまたはジ（C₁〜C₆）アルキルアミノカル
ボニルであり、 R⁶は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、アリール、アリー
ル（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルキルカルボニ
ル、アリール（C₁〜C₆）アルキルカルボニルまたは（C₁
〜C₆）アルコキシカルボニルであり、ｍは、２〜７の整数であり、そしてｎは、０〜３の整数である〕の化合物およびこれらの
化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩およびこれらの化
合物の光学的および幾何学的異性体またはラセミ混合物
である。

この具体例において、好ましくは、Ｘは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（C₁〜C₆）アル
キル、（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁〜C₈）アルキルアミ
ノカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリルカルボ
ニルオキシ、ジ（C₁〜C₈）アルキルアミノカルボニルオ
キシまたはアリール（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニ
ルオキシであり、 R¹は、水素または（C₁〜C₆）アルキルであり、 R⁶は、アリール（C₁〜C₆）アルキルであり、ｎは、１または２であり、そしてｍは、２、３または４である。

この具体例において、好ましくは、Ｘは、水素、５−ヒドロキシ、５−メトキシ、５−メ
チルアミノカルボニルオキシ、５−ジメチルアミノカル
ボニルオキシ、５−メチルエチルアミノカルボニルオキ
シ、５−ブロモ、７−ブロモ、５−フェニルメチルアミ
ノカルボニルオキシ、６−ヒドロキシ、６−メトキシ、
６−メチルアミノカルボニルオキシ、６−メチルエチル
アミノカルボニルオキシ、６−ジメチルアミノカルボニ
ルオキシ、６−フェニルメチルアミノカルボニルオキ
シ、５−ヘキシルアミノカルボニルオキシ、５−ヘプチ
ルアミノカルボニルオキシ、５−テトラヒドロイソキノ
ール−２−イルカルボニルオキシ、６−ヘキシルアミノ
カルボニルオキシ、６−ヘプチルアミノカルボニルオキ
シまたは６−テトラヒドロイソキノール−２−イルカル
ボニルオキシであり、 R¹は、水素またはメチルであり、 R⁶は、フェニルメチルであり、そしてｍは２である。

本発明のこのクラスの他の具体例において、式〔式中、Ｘは、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコ
キシ、（C₁〜C₆）アルコキシメチレンオキシ、アリール
（C₁〜C₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、（C₁〜
C₆）アルカノイルアミノ、アミノカルボニルオキシ、
（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ（C₁
〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、アリール（C
₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₆）
アルコキシカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリ
ルカルボニルオキシまたはアリール（C₁〜C₆）アルキル
カルボニルオキシであり、 R¹は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、アリール（C₁〜
C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシカルボニル、アリ
ールオキシカルボニル、アリール（C₁〜C₆）アルコキシ
カルボニル、アミノカルボニル、（C₁〜C₆）アルキルア
ミノカルボニルまたはジ（C₁〜C₆）アルキルアミノカル
ボニルであり、 R³は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、アリール（C₁〜
C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルキルカルボニル、（C₁〜
C₆）アルコキシカルボニル、（C₃〜C₆）アルケニル、
（C₃〜C₆）アルキノイル、アリール、アミノ（C₁〜C₆）
アルキル、モノ（C₁〜C₆）アルキルアミノ（C₁〜C₆）ア
ルキルまたはジ（C₁〜C₆）アルキルアミノ（C₁〜C₆）ア
ルキルであり、 R⁴は、水素または（C₁〜C₆）アルキルであり、ｍは、２〜７の整数であり、そしてｎは、０〜３の整数である〕の化合物およびこれらの
医薬的に医薬的に許容し得る酸付加塩およびこれらの化
合物の光学的および幾何学的異性体またはラセミ混合物
である。

この具体例において、好ましくは、Ｘは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（C₁〜C₆）アル
キル、（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁〜C₈）アルキルアミ
ノカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリルカルボ
ニルオキシ、ジ（C₁〜C₈）アルキルアミノカルボニルオ
キシまたはアリール（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニ
ルオキシであり、 R¹は、水素または（C₁〜C₆）アルキルであり、 R³は、（C₁〜C₆）アルキルであり、 R⁴は、水素であり、ｎは、１または２であり、そしてｍは、２、３または４である。

もっとも好ましくは、Ｘは、水素、５−ヒドロキシ、５−メトキシ、５−メ
チルアミノカルボニルオキシ、５−ジメチルアミノカル
ボニルオキシ、５−メチルエチルアミノカルボニルオキ
シ、５−ブロモ、７−ブロモ、５−フェニルメチルアミ
ノカルボニルオキシ、６−ヒドロキシ、６−メトキシ、
６−メチルアミノカルボニルオキシ、６−メチルエチル
アミノカルボニルオキシ、６−ジメチルアミノカルボニ
ルオキシ、６−フェニルメチルアミノカルボニルオキ
シ、５−ヘキシルアミノカルボニルオキシ、５−ヘプチ
ルアミノカルボニルオキシ、５−テトラヒドロイソキノ
ール−２−イルカルボニルオキシ、６−ヘキシルアミノ
カルボニルオキシ、６−ヘプチルアミノカルボニルオキ
シまたはテトラヒドロイソキノール−２−イルカルボニ
ルオキシであり、 R¹は、水素またはメチルであり、 R³は、メチルであり、 R⁴は、水素であり、そしてｍは、２である。

本発明の他のクラスの化合物は、式〔式中、Ｘは、上述した通りであり、Ｕは、Ｎ−R⁷、（CH₂）_ｓアミノ（アミノ基は置換さ
れていないかまたは１個または２個の（C₁〜C₆）アルキ
ルまたはアリール（C₁〜C₆）アルキルにより置換されて
おりそしてｓは１〜６の整数である）であり、そして R⁷は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、フェニル、フェニ
ル（C₁〜C₆）アルキル、（C₂〜C₆）アルケニル、（C₃〜
C₆）アルキニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニ
ル、ピラジニルまたはキノリニルである〕の化合物であ
る。

このクラスの一つの好ましい具体例は、式〔式中、Ｘは、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコ
キシ、（C₁〜C₆）アルコキシメチレンオキシ、アリール
（C₁〜C₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、（C₁〜
C₆）アルカノイルアミノ、アミノカルボニルオキシ、
（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ（C₁
〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、アリール（C
₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₆）
アルコキシカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリ
ルカルボニルオキシまたはアリール（C₁〜C₆）アルキル
カルボニルオキシであり、ｎは、０〜３の整数である〕の化合物およびこれらの
化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩およびこれらの化
合物の光学的および幾何学的異性体またはラセミ混合物
である。

この具体例において好ましくはＸは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（C₁〜C₆）アル
キル、（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁〜C₈）アルキルアミ
ノカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリルカルボ
ニルオキシ、ジ（C₁〜C₈）アルキルアミノカルボニルオ
キシまたはアリール（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニ
ルオキシであり、そしてｎは、１または２である。

もっとも好ましくは、Ｘは、水素、５−ヒドロキシ、５−メトキシ、５−メ
チルアミノカルボニルオキシ、５−ジメチルアミノカル
ボニルオキシ、５−メチルエチルアミノカルボニルオキ
シ、５−ブロモ、７−ブロモ、５−フェニルメチルアミ
ノカルボニルオキシ、６−ヒドロキシ、６−メトキシ、
６−メチルアミノカルボニルオキシ、６−メチルエチル
アミノカルボニルオキシ、６−ジメチルアミノカルボニ
ルオキシ、６−フェニルメチルアミノカルボニルオキ
シ、５−ヘキシルアミノカルボニルオキシ、５−ヘプチ
ルアミノカルボニルオキシ、５−テトラヒドロイソキノ
ール−２−イルカルボニルオキシ、６−ヘキシルアミノ
カルボニルオキシ、６−ヘプチルアミノカルボニルオキ
シまたは６−テトラヒドロイソキノール−２−イルカル
ボニルオキシである。

本発明の更に他の具体例において、式〔式中、Ｘは、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコ
キシ、（C₁〜C₆）アルコキシメチレンオキシ、アリール
（C₁〜C₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、（C₁〜
C₆）アルカノイルアミノ、アミノカルボニルオキシ、
（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ（C₁
〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、アリール（C
₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₆）
アルコキシカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリ
ルカルボニルオキシまたはアリール（C₁〜C₆）アルキル
カルボニルオキシであり、ｎは、０〜３の整数である〕の化合物およびこれらの
化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩およびこれらの化
合物の光学的および幾何学的異性体またはラセミ体であ
る。

この具体例において、好ましくはＸは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（C₁〜C₆）アル
キル、（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁〜C₈）アルキルアミ
ノカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリルカルボ
ニルオキシ、ジ（C₁〜C₈）アルキルアミノカルボニルオ
キシ、アリール（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニルオ
キシであり、そしてｎは、１または２である。

もっとも好ましくは、Ｘは、水素、５−ヒドロキシ、５−メトキシ、５−メ
チルアミノカルボニルオキシ、５−ジメチルアミノカル
ボニルオキシ、５−メチルエチルアミノカルボニルオキ
シ、５ブロモ、７−ブロモ、５−フェニルメチルアミノ
カルボニルオキシ、６−ヒドロキシ、６−メトキシ、６
−メチルアミノカルボニルオキシ、６−メチルエチルア
ミノカルボニルオキシ、６−ジメチルアミノカルボニル
オキシ、６−フェニルメチルアミノカルボニルオキシ、
５−ヘキシルアミノカルボニルオキシ、５−ヘプチルア
ミノカルボニルオキシ、５−テトラヒドロイソキノール
−２−イルカルボニルオキシ、６−ヘキシルアミノカル
ボニルオキシ、６−ヘプチルアミノカルボニルオキシま
たは６−テトラヒドロイソキノール−２−イルカルボニ
ルオキシである。

本発明のこのクラスの他の具体例において、式（式中、ＸおよびR⁷は、上述した通りである）の化合物
である。

本発明のこのクラスの好ましい具体例は、式〔式中Ｘは、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコ
キシ、（C₁〜C₆）アルコキシメチレンオキシ、アリール
（C₁〜C₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、（C₁〜
C₆）アルカノイルアミノ、アミノカルボニルオキシ、
（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ（C₁
〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、アリール（C
₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₆）
アルコキシカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリ
ルカルボニルオキシまたはアリール（C₁〜C₆）アルキル
カルボニルオキシであり、ｎは、０〜３の整数である〕の化合物およびこれらの
化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩およびこれらの化
合物の光学的および幾何学的異性体またはラセミ混合物
である。

本発明のこのクラスの一つの好ましい具体例は、式〔式中、Ｘは、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコ
キシ、（C₁〜C₆）アルコキシメチレンオキシ、アリール
（C₁〜C₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、（C₁〜
C₆）アルカノイルアミノ、アミノカルボニルオキシ、
（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ（C₁
〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、アリール（C
₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₆）
アルコキシカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリ
ルカルボニルオキシまたはアリール（C₁〜C₆）アルキル
カルボニルオキシであり、ｎは、０〜３の整数である〕の化合物およびこれらの
化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩およびこれらの化
合物の光学的および幾何学的異性体またはラセミ混合物
である。

この具体例において、好ましくは、Ｘは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（C₁〜C₆）アル
キル、（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁〜C₈）アルキルアミ
ノカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリルカルボ
ニルオキシ、ジ（C₁〜C₈）アルキルアミノカルボニルオ
キシまたはアリール（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニ
ルオキシであり、そしてｎは、１または２である。

本発明の他の具体例は、式〔式中、Ｘは、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコ
キシ、（C₁〜C₆）アルコキシメチレンオキシ、アリール
（C₁〜C₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、（C₁〜
C₆）アルカノイルアミノ、アミノカルボニルオキシ、
（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ（C₁
〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、アリール（C
₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₆）
アルコキシカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリ
ルカルボニルオキシまたはアリール（C₁〜C₆）アルキル
カルボニルオキシであり、ｎは、０〜３の整数である〕の化合物およびこれらの
化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩およびこれらの化
合物の光学的および幾何学的異性体またはラセミ体であ
る。

本発明このクラスの一つの好ましい具体例は、式〔式中、Ｘは、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコ
キシ、（C₁〜C₆）アルコキシメチレンオキシ、アリール
（C₁〜C₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、（C₁〜
C₆）アルカノイルアミノ、アミノカルボニルオキシ、
（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ（C₁
〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、アリール（C
₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₆）
アルコキシカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリ
ルカルボニルオキシまたはアリール（C₁〜C₆）アルキル
カルボニルオキシであり、 R¹¹は、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキ
シ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロ
メチルであり、ｎは、０〜３であり、そしてｒは、０〜２の整数である〕の化合物およびこれらの
化合物の酸付加塩およびこれらの化合物の光学的および
幾何学的異性体またはラセミ混合物である。

この具体例において、好ましくはＸは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（C₁〜C₆）アル
キル、（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁〜C₈）アルキルアミ
ノカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリルカルボ
ニルオキシ、ジ（C₁〜C₈）アルキルアミノカルボニルオ
キシまたはアリール（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニ
ルオキシであり、 R¹¹は、（C₁〜C₆）アルキルまたはハロゲンであり、ｎは、１または２でありそしてｒは、０または１である。

もっとも好ましくは、Ｘは、水素、５−ヒドロキシ、５−メトキシ、５−メ
チルアミノカルボニルオキシ、５−ジメチルアミノカル
ボニルオキシ、５−メチルエチルアミノカルボニルオキ
シ、５−ブロモ、７−ブロモ、５−フェニルメチルアミ
ノカルボニルオキシ、６−ヒドロキシ、６−メトキシ、
６−メチルアミノカルボニルオキシ、６−メチルエチル
アミノカルボニルオキシ、６−ジメチルアミノカルボニ
ルオキシ、６−フェニルメチルアミノカルボニルオキ
シ、５−ヘキシルアミノカルボニルオキシ、５−ヘプチ
ルアミノカルボニルオキシ、５−テトラヒドロイソキノ
ール−２−イルカルボニルオキシ、６−ヘキシルアミノ
カルボニルオキシ、６−ヘプチルアミノカルボニルオキ
シまたはテトラヒドロイソキノール−２−イルカルボニ
ルオキシであり、 R¹¹は、メチルであり、そしてｒは、０または１である。

本発明のさらに他の具体例は、式〔式中、Ｘは、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコ
キシ、（C₁〜C₆）アルコキシメチレンオキシ、アリール
（C₁〜C₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、（C₁〜
C₆）アルカノイルアミノ、アミノカルボニルオキシ、
（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ（C₁
〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、アリール（C
₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₆）
アルコキシカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリ
ルカルボニルオキシまたはアリール（C₁〜C₆）アルキル
カルボニルオキシであり、 R¹¹は、ハロゲン、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）
アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロまたはトリフルオロメ
チルであり、ｎは、０〜３の整数であり、そしてｒは０〜２の整数である〕の化合物およびこれらの化
合物の医薬的に許容し得る酸付加塩およびこれらの化合
物の光学的および幾何学的異性体またはラセミ混合物で
ある。

この具体例において、好ましくはＸは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（C₁〜C₆）アル
キル、（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁〜C₈）アルキルアミ
ノカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリルカルボ
ニルオキシ、ジ（C₁〜C₈）アルキルアミノカルボニルオ
キシ、アリール（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニルオ
キシであり、 R¹¹は、（C₁〜C₆）アルキルまたはハロゲンであり、ｎは、１または２であり、そしてｒは、０または１である。

もっとも好ましくは、Ｘは、水素、５−ヒドロキシ、５−メトキシ、５−メ
チルアミノカルボニルオキシ、５−ジメチルアミノカル
ボニルオキシ、５−メチルエチルアミノカルボニルオキ
シ、５−ブロモ、７−ブロモ、５−フェニルメチルアミ
ノカルボニルオキシ、６−ヒドロキシ、６−メトキシ、
６−メチルアミノカルボニルオキシ、６−メチルエチル
アミノカルボニルオキシ、６−ジメチルアミノカルボニ
ルオキシ、６−フェニルメチルアミノカルボニルオキ
シ、５−ヘキシルアミノカルボニルオキシ、５−ヘプチ
ルアミノカルボニルオキシ、５−テトラヒドロイソキノ
ール−２−イルカルボニルオキシ、６−ヘキシルアミノ
カルボニルオキシ、６−ヘプチルアミノカルボニルオキ
シまたは６−テトラヒドロイソキノール−２−イルカル
ボニルオキシであり、そして R¹¹が４−クロロである。

本発明のもう一つの具体例は、式〔式中、Ｘは、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコ
キシ、（C₁〜C₆）アルコキシメチレンオキシ、アリール
（C₁〜C₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、（C₁〜
C₆）アルカノイルアミノ、アミノカルボニルオキシ、
（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ（C₁
〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、アリール（C
₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₆）
アルコキシカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリ
ルカルボニルオキシまたはアリール（C₁〜C₆）アルキル
カルボニルオキシであり、 R¹¹は、ハロゲン、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）
アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロまたはトリフルオロメ
チルであり、ｎは、０〜３の整数であり、そしてｒは、０〜２の整数である〕の化合物およびこれらの
化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩およびこれらの化
合物の光学的および幾何学的異性体またはラセミ混合物
である。

この具体例において、好ましくはＸは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（C₁〜C₆）アル
キル、（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁〜C₈）アルキルアミ
ノカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリルカルボ
ニルオキシ、ジ（C₁〜C₈）アルキルアミノカルボニルオ
キシまたはアリール（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニ
ルオキシであり、 R¹¹は、ハロゲンまたは（C₁〜C₆）アルキルであり、ｎは、１または２であり、そしてｒは、０または１である。

もっとも好ましくは、Ｘは、水素、５−ヒドロキシ、５−メトキシ、５−メ
チルアミノカルボニルオキシ、５−ジメチルアミノカル
ボニルオキシ、５−メチルエチルアミノカルボニルオキ
シ、５−ブロモ、７−ブロモ、５−フェニルメチルアミ
ノカルボニルオキシ、６−ヒドロキシ、６−メトキシ、
６−メチルアミノカルボニルオキシ、６−メチルエチル
アミノカルボニルオキシ、６−ジメチルアミノカルボニ
ルオキシ、６−フェニルメチルアミノカルボニルオキ
シ、５−ヘキシルアミノカルボニルオキシ、５−ヘプチ
ルアミノカルボニルオキシ、５−テトラヒドロイソキノ
ール−２−イルカルボニルオキシ、６−ヘキシルアミノ
カルボニルオキシ、６−ヘプチルアミノカルボニルオキ
シまたは６−テトラヒドロイソキノール−２−イルカル
ボニルオキシであり、そして R¹¹は、５−クロロである。

本発明のこのクラスの他の具体例は、式〔式中、Ｘは、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコ
キシ、（C₁〜C₆）アルコキシメチレンオキシ、アリール
（C₁〜C₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、（C₁〜
C₆）アルカノイルアミノ、アミノカルボニルオキシ、
（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ（C₁
〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、アリール（C
₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₆）
アルコキシカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリ
ルカルボニルオキシまたはアリール（C₁〜C₆）アルキル
カルボニルオキシであり、 R¹¹は、ハロゲン、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）
アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロまたはトリフルオロメ
チルであり、ｎは、０〜３の整数であり、そしてｒは、０〜２の整数である〕の化合物およびこれらの
化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩およびこれらの化
合物の光学的および幾何学的異性体またはラセミ混合物
である。

本発明のもう一つの具体例は、式〔式中、Ｘは、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコ
キシ、（C₁〜C₆）アルコキシメチレンオキシ、アリール
（C₁〜C₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、（C₁〜
C₆）アルカノイルアミノ、アミノカルボニルオキシ、
（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ（C₁
〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、アリール（C
₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₆）
アルコキシカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリ
ルカルボニルオキシまたはアリール（C₁〜C₆）アルキル
カルボニルオキシであり、 R¹¹は、ハロゲン、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）
アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロまたはトリフルオロメ
チルであり、ｎは、０〜３であり、そしてｒは、０〜２である〕の化合物およびこれらの化合物
の医薬的に許容し得る酸付加塩およびこれらの化合物の
光学的および幾何学的異性体またはラセミ混合物であ
る。

この具体例において、好ましくはＸは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（C₁〜C₆）アル
キル、（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁〜C₈）アルキルアミ
ノカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリルカルボ
ニルオキシ、ジ（C₁〜C₈）アルキルアミノカルボニルオ
キシまたはアリール（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニ
ルオキシであり、ｎは、１または２であり、そしてｒは、０または１である。

もっとも好ましくは、Ｘは、水素、５−ヒドロキシ、５−メトキシ、５−メ
チルアミノカルボニルオキシ、５−ジメチルアミノカル
ボニルオキシ、５−イソプロピルアミノカルボニルオキ
シ、５−ブロモ、７−ブロモ、５−フェニルメチルアミ
ノカルボニルオキシ、６−ヒドロキシ、６−メトキシ、
６−メチルアミノカルボニルオキシ、６−メチルエチル
アミノカルボニルオキシ、６−ジメチルアミノカルボニ
ルオキシ、６−フェニルメチルアミノカルボニルオキ
シ、５−ヘキシルアミノカルボニルオキシ、５−ヘプチ
ルアミノカルボニルオキシ、５−テトラヒドロイソキノ
ール−２−イルカルボニルオキシ、６−ヘキシルアミノ
カルボニルオキシ、６−ヘプチルアミノカルボニルオキ
シまたは６−テトラヒドロイソキノール−２−イルカル
ボニルオキシであり、ｒは、０または１であり、そして R¹¹は、メチルである。

本発明のなお更にもう一つの具体例は、式〔式中、Ｘは、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコ
キシ、（C₁〜C₆）アルコキシメチレンオキシ、アリール
（C₁〜C₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、（C₁〜
C₆）アルカノイルアミノ、アミノカルボニルオキシ、
（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ（C₁
〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、アリール（C
₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₆）
アルコキシカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリ
ルカルボニルオキシまたはアリール（C₁〜C₆）アルキル
カルボニルオキシであり、 R¹¹は、ハロゲン、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）
アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロまたはトリフルオロメ
チルであり、ｎは、０〜３でありそしてｒは、０〜２である〕の化合物およびこれらの化合物
の医薬的に許容し得る酸付加塩およびこれらの化合物の
光学的および幾何学的異性体またはラセミ混合物であ
る。

この具体例において、好ましくはＸは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（C₁〜C₆）アル
キル、（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁〜C₈）アルキルアミ
ノカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリルカルボ
ニルオキシ、ジ（C₁〜C₈）アルキルアミノカルボニルオ
キシまたはアリール（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニ
ルオキシであり、ｎは、１または２であり、ｒは、０または１である。

もっとも好ましくは、Ｘは、水素、５−ヒドロキシ、５−メトキシ、５−メ
チルアミノカルボニルオキシ、５−ジメチルアミノカル
ボニルオキシ、５−メチルエチルアミノカルボニルオキ
シ、５−ブロモ、７−ブロモ、５−フェニルメチルアミ
ノカルボニルオキシ、６−ヒドロキシ、６−メトキシ、
６−メチルアミノカルボニルオキシ、６−メチルエチル
アミノカルボニルオキシ、６−ジメチルアミノカルボニ
ルオキシ、６−フェニルメチルアミノカルボニルオキ
シ、５−ヘキシルアミノカルボニルオキシ、５−ヘプチ
ルアミノカルボニルオキシ、５−テトラヒドロイソキノ
ール−２−イルカルボニルオキシ、６−ヘキシルアミノ
カルボニルオキシ、６−ヘプチルアミノカルボニルオキ
シまたは６−テトラヒドロイソキノール−２−イルカル
ボニルオキシであり、そして R¹¹は、水素、トリフルオロメチルまたは塩素であ
る。

限定するものではないが、本発明の化合物の例は、次
の化合物を包含する。

６−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−モルホ
リニル）エチル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−３−
アミン；３−〔〔２−（４−モルホリニル）−エチル〕メチル
アミノ〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−６−オール；３−〔〔２−（４−モルホリニル）−エチル〕メチル
アミノ〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−６−イルメチ
ルカルバメート；３−〔〔２−（４−モルホリニル）エチル〕メチルア
ミノ〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−６−イルフェニ
ルメチルカルバメート；３−〔〔２−（４−モルホリニル）−エチル〕メチル
アミノ〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−６−イル１−
メチルエチル−カルバメート；Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチ
ル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−３−アミン；Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−1,2−ベ
ンゾイソキサゾール−３−アミン；６−メトキシ−Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチ
ル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−３−アミン；３−〔〔２−（４−モルホリニル）エチル〕アミノ〕
−1,2−ベンゾイソキサゾール−６−オール；３−〔〔２−（４−モルホリニル）−エチル〕メチル
アミノ〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−５−オール；３−〔〔２−（４−モルホリニル）−エチル〕アミ
ノ〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−６−イルメチルカ
ルバメート；３−〔〔２−（４−モルホリニル）エチル〕アミノ〕
−1,2−ベンゾイソキサゾール−５−イルメチルカルバ
メート；６−クロロ−Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチ
ル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−３−アミン；１−メチル−Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチ
ル〕−1,2−インダゾール−３−アミン；Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチ
ル〕−1,2−ベンゾイソチアゾール−３−アミン；５−メトキシ−Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチ
ル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−３−アミン；７−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−〔２−（４−モルホ
リニル）エチル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−３−
アミン；５−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−〔２−（４−モルホ
リニル）エチル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−３−
アミン；３−〔〔２−（４−モルホリニル）エチル〕アミノ〕
−1,2−ベンゾイソキサゾール−６−イルジメチルカル
バメート；３−〔〔（メチルアミノ）カルボニル〕〔２−（４−
モルホリニル）エチル〕−アミノ〕−1,2−ベンゾイソ
キサゾール−６−イルメチルカルバメート；３−〔〔（メチルアミノ）カルボニル〕〔２−（４−
モルホリニル）エチル〕−アミノ〕−1,2−ベンゾイソ
キサゾール−５−イルメチルカルバメート；６−メトキシメトキシ−Ｎ−〔２−（４−チオモルホ
リニル）エチル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−３−
アミン；３−〔〔２−（４−チオモルホリニル）エチル〕アミ
ノ〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−６−オール；６−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−（１−
フェニルメチル）ピペルジニル〕−1,2−ベンゾイソキ
サゾール−３−アミン；７−ブロモ−３−〔Ｎ−メチル,N−２−（４−モルホ
リニル）エチル〕アミノ−1,2−ベンゾイソキサゾール
−６−オール；および７−ブロモ−３−〔Ｎ−メチル,N−２−（４−モルホ
リニル）エチル〕アミノ−1,2−ベンゾイソキサゾール
−６−イルジメチルカルバメート。

本発明の化合物は、以下に記載した合成方法の１また
は２以上の方法により製造される。

合成スキームの記載を通じて、記号Ｘ、R¹、R²、R³、
R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹およびＹは、とくに
ことわらない限りは、上述したそれぞれの意義を有しそ
して他の記号は、上述したそれぞれの意義を有す。

さらにくわしくは、反応スキームＡに示したように、
式IIIのクロロ化合物を、式IVのアミノ化合物と反応さ
せて式Ｖの化合物を得る。この反応は、典型的には、密
閉管中において約100℃〜約200℃、好ましくは約120℃
〜約180℃、もっとも好ましくは約130℃〜約150℃の温
度で約1.0時間〜約100時間、好ましくは約12時間〜約72
時間、もっとも好ましくは約30時間〜約60時間正味で実
施される。

Ｘがアルコキシである場合は、式Ｖの化合物を酸、例
えば48％臭化水素酸で処理して式VIの相当するヒドロキ
シ化合物を得ることができる。反応は、典型的には、約
１時間〜約12時間、好ましくは約２時間〜約４時間還流
温度で実施される。

式VIのヒドロキシ化合物は、適当なイソシアネート、
カルバモイルクロライドまたはカルボニルジイミダゾー
ルおよびアミンで処理して式VII（式中、R⁷は、（C₁〜C
₁₀）アルキルまたはアリール（C₁〜C₁₀）アルキルであ
る）の化合物を得ることができる。反応は、場合によっ
ては例えば塩化銅（Ｉ）のような触媒の存在下におい
て、例えば酢酸エチルのような不活性有機溶剤中で約0.
5時間〜約24時間実施される。

さらに、式VIのヒドロキシ化合物は、当業者に知られ
ているように、塩基性の条件下でアルキル、アリールま
たはアルアルキルハロゲン化物、例えばハロゲン化ベン
ジルで処理して式Ｖの相当するアルコキシ、アリールオ
キシまたはアリールアルコキシ化合物を得ることができ
る。

また、R¹が水素である化合物は、反応スキームＢに示
したようにして合成される。式VIIIのアミノ化合物を式
IXのハロ、好ましくはクロロ化合物と反応させて式Ｘの
化合物を得る。反応は、典型的には、極性の不活性溶
剤、例えばジメチルホルムアミド（DMF）中で実施され
る。式VIIIのアミノ化合物を、はじめに、その相当する
塩に変換する、例えば周囲温度で１時間水素化ナトリウ
ムと反応させることによりナトリウム塩に変換する。次
に、この塩を単離することなしに、約周囲温度〜約150
℃、好ましくは約100℃〜約130℃で約１時間ハロ化合物
と反応させる。

Ｘがアルコキシである場合、式Ｘの化合物を、実質的
に式VIの化合物に対して説明したようにして式XIの相当
するヒドロキシ化合物に変換する。次に、イソシアネー
トで処理して式XIIのモノ置換された化合物および式XII
Iのジ置換された化合物を得る。式XIIおよび式XIIIの化
合物の混合物は、当業者に知られている方法、たとえば
クロマトグラフィー的に分離することができる。

R¹およびR²が一緒になって環を形成する場合において
は、反応スキームＣに示されるように、式III（式中、
Ｘはアルコキシである）のクロロ化合物を、式XVIまた
はXVIIの環状アミノ化合物と反応させて、それぞれ式XV
IIIまたはXVIXの化合物を得る。反応は、典型的には、
密閉管中において、約100℃〜約200℃、好ましくは約12
0℃〜約180℃、もっとも好ましくは約130℃〜約150℃の
温度で約1.0時間〜約100時間、好ましくは約１時間〜約
72時間、もっとも好ましくは約２時間〜約48時間正味で
実施される。

R⁷が水素である場合は、式XVIIIの化合物を、それか
ら、場合によってはトリエチルアミンまたは重炭酸ナト
リウムのような塩基の存在下において、適当なハロ化合
物と反応させてR⁷、R⁸およびR⁹が水素でない所望の化合
物を得ることができる。反応は、典型的には、例えば塩
化メチレン、ジメチルホルムアミドまたはエタノールの
ような有機溶剤中で実施される。また、R⁷、R⁸およびR⁹
は、この反応スキームに示した第一の工程において水素
以外の基であってもよい。

それから、アルコキシ化合物を反応スキームＡに示し
たように反応させる。

Ｘがアミノまたは置換されたアミノである場合におい
ては、これらの化合物は、既知の方法による還元、例え
ば接触還元によって、相当するニトロ化合物から製造さ
れる。次に、このアミノ化合物は、当業者に知られてい
る方法によりアシル化して本発明のアミド化合物を得る
ことができる。ニトロ化合物は、当業者に知られている
方法により式IIIまたはIVの化合物のニトロ化によって
製造することができる。

式IIIの出発化合物は、当該技術において知られてい
る手段、例えばYevich J.P.等、J.Med.Chem.29,359−69
（1986）に記載されている手段により製造される。

式VIIIの出発化合物は、反応スキームＤに示されるよ
うに、相当するオルトフルオロベンゾニトリルまたはオ
ルトニトロベンゾニトリルから製造される。

特に、式XIV（Ｑは弗素またはニトロでありそしてＸ
は上述した通りまたはニトロである）のベンゾニトリル
を、例えばカリウム第３ブトキシドのような塩基の存在
下例えばDMFのような不活性の極性溶剤中でアセトヒド
ロキサム酸と反応させて直接式VIIIのアミノ化合物を得
る。または、式XIVのベンゾニトリルを、例えば水素化
ナトリウムのような塩基の存在下でアセトンオキシムと
反応させて式XVの相当するメチルエチリデンアミノオキ
ソベンゾニトリルを得る。次に、式XVの化合物を、例え
ば塩酸のような酸で処理することにより環化して式VIII
の相当するアミノ化合物を得る。

式IIIまたはVIII（式中、Ｘはアルコキシである）の
出発化合物は、当該技術において知られている手段によ
り臭素化して相当するブロム化合物を得ることができ
る。

さらにくわしくは、反応スキームＥに示されるよう
に、式IIIの化合物は、約周囲温度で例えば酢酸のよう
な酸中で臭素化するそして式XVIの化合物は、低温度、
好ましくは約−50℃で例えばメタノールのような溶剤中
で臭素化する。

本発明の化合物は、アルツハイマー病のような減少し
たコリン作動性機能により特徴づけられる種々な記憶機
能不全の治療に有用である。本発明の化合物は、またモ
ノアミンオキシダーゼを阻害しそしてそれ故に抗うつ薬
として有用である。

コリンエステラーゼ阻害検査コリンエステラーゼは、体全体、脳および血清におい
て見出される。しかしながら、脳のアセチルコリンエス
テラーゼ（AChE）分布のみが、中枢コリン作動性神経支
配と相互関係がある。この同じ神経支配は、アルツハイ
マー患者において弱化されることが示唆されている。本
発明者等は、ラットの線条体におけるアセチルコリンエ
ステラーゼ活性の試験管内阻害を測定した。

ラットの線条体におけるアセチルコリンエステラーゼ活
性の試験管内阻害しばしば真性または特異的コリンエステラーゼと称さ
れるアセチルコリンエステラーゼ（AChE）は、神経細
胞、骨格筋、平滑筋、種々な腺および赤血細胞において
見出される。AChEは、基質および阻害剤特異性によって
および局所分布によって他のコリンエステラーゼから区
別することができる。脳におけるその分布は、概略的に
コリン作動性神経支配と相互関係がありそしてサブフラ
クショネーション（subfractionation）は、神経終末に
おいてもっとも高いレベルを示す。

一般に、AChEの生理学的役割が、アセチルコリンの急
速な加水分解および不活性化であることは認められてい
る。AChEの阻害剤は、コリン作動的−神経支配効果器に
おいて顕著なコリン様作用を示しそして緑内障、重症筋
無力症および麻痺性イレウスの治療に治療的に使用され
ている。しかしながら、最近の研究は、AChE阻害剤は、
また、アルツハイマー病の治療に有利であることを示唆
している。

本発明において、コリンエステラーゼ活性を検査する
ために、以下に記載する方法を使用した。この方法は、
Ellman等、Biochem.Pharmacol.７,88（1961）の方法の
変形方法である。

操作： A.試薬 1. 0.05M燐酸塩緩衝液（pH7.2）（ａ）NaH₂PO₄・H₂O 6.85g/蒸留H₂O 100m （ｂ）NaHPO₄・7H₂O 13.40g/蒸留H₂O 100m （ｃ）pHが7.2に達するまで（ａ）を（ｂ）に加える（ｄ）希釈（1:10）する。

2. 緩衝液中の基質（ａ）198mgのアセチルチオコリンクロライド（10mM）（ｂ）0.05M燐酸塩緩衝液（pH7.2）（試薬１）で100m
にする。

3. 緩衝液中のDTNB （ａ）19.8mgの5,5−ジチオビスニトロ安息香酸（DTN
B）（0.5mM）（ｂ）0.05M燐酸塩緩衝液（pH7.2）（試薬１）で100m
にする。

4. 試薬薬剤の2mM原液を適当な溶剤中で製造しそして
0.5mM DTNB（試薬３）で所定の容量にする。薬剤は、最
終濃度（キュベット中の）が10^-4Mであるように連続的
に希釈（1:10）しそして活性についてスクリーニングす
る。もし活性である場合は、次の濃度の阻害活性からIC
₅₀値を測定する。

B.組織標本雄のウィスターラットを断首し、脳を急速に取出し、
体の線条体をばらばらに切開し、計量そしてPotter−El
vehjemホモゲナイザを使用して0.05M燐酸塩緩衝液（pH
7.2）19容量中で均質化する（約蛋白質7mg/m）。この
均質化液25ミクロリットルを1.0ミリリットルのベヒク
ルまたは種々な濃度の試験薬剤に加えそして37℃で10分
予備培養する。

C.検査酵素活性をBeckman DU−50分光光度計を使用して測定
する。この方法は、IC₅₀測定およびカイネチックコンス
タント（kinetic constant）の測定に対して使用するこ
とができる。

装置設定 Kinetics Soft−Pac Module ＃598273（10）プログラム＃6 Kindata ソース（Source）−Vis 波長−412nm シッパー（Sipper）−なしキュベット−オート６−サンプラーを使用した2mの
キュベットブランク−それぞれの基質濃度に対して１間隔時間−15秒（カイネチックスに対して15または30
秒）全時間−５分（カイネチックスに対して５または10
分）プロット（Plot）−イエススパン（Span）−オートスケールスロープ−増加結果−イエス（スロープを与える）ファクター−１試薬を、以下の通りブランクおよびサンプルキュベッ
トに加える。

ブランク：燐酸塩緩衝液/DTNB 0.8m 緩衝液／基質 0.8m コントロール：燐酸塩緩衝液/DTNB/酵素 0.8m 燐酸塩緩衝液／基質 0.8m 薬剤：燐酸塩緩衝液/DTNB/薬剤／酵素 0.8m 燐酸塩緩衝液／基質 0.8m 基質の非−酵素加水分解に対してコントロールするた
めにそれぞれの方法に対してブランク値を測定しそして
これらの値は、Kinetics Soft−Pac Moduleに対して利
用できるKindataプログラムにより自動的に減じられ
る。このプログラムは、またそれぞれのキュベットに対
する吸収変化の割合を計算する。

IC₅₀測定：基質濃度は、10mMであって、検査において希釈（1:
2）して、5mMの最終濃度を与える。DTNB濃度は、0.5mM
であって、0.25mMの最終濃度を与える。

IC₅₀値は、log−プロビット分析から計算される。

本発明の若干の化合物およびフィソスチグミン（参照
化合物）に対するこの検査の結果は、表Ｉに示される通
りである。

有用性は、さらに酵素モノアミンオキシダーゼを阻害
し、生体アミンの脳レベルを増加しそして抗うつ薬とし
て作用するこれらの化合物の能力によって証明される。

ラットの脳シナプトソームにおけるＡ型およびＢ型モノ
アミンオキシダーゼ活性の阻害目的:2種の形態のモノアミンオキシダーゼ（MAO）の選
択的阻害の測定序説：アミンの代謝的脱アミン化は、100年にわたって知ら
れているが、最近Johnston（１）は、“Ａ型”および
“Ｂ型”と称する２種の形態のモノアミンオキシダーゼ
を報告している。この２種の形態の存在は、異なる基質
および阻害特異性に基づいている。セロトニン（5HT）
およびノルエピネフリン（NE）は、Ａ型MAOに対する基
質であり、β−フェネチルアミン（PEA）およびベンジ
ルアミンは、Ｂ型MAOに対する基質である。しかしなが
ら、ドパミン（OA）およびチラミンは、両方の型のMAO
に対する基質である。クロルギリンは、Ａ型酵素の選択
的阻害剤であり、デプレニルおよびパルギリンはＢ型酵
素の選択的阻害剤でありそしてトラニルシプロミンおよ
びイプロニアジドは非選択的阻害剤である（２）。MAO
阻害剤は、抗うつ薬の性質を有しているということが認
められている。

MAO活性を測定する種々の方法が利用され得るけれど
も、本明細書に記載した方法は、〔³H〕−5HTまたは〔
¹⁴C〕−β−フェネチルアミンの放射線標識した脱アミ
ノ化代謝産物の抽出からなる。この操作は、MAO−Ａお
よびMAO−Ｂ活性を、同時にまたは個々に測定すること
を可能にする（３）。

操作 A.試薬 1. 燐酸塩緩衝液（0.5M）（pH7.4）： NaH₂PO₄・7H₂O 134.4gを蒸留H₂O中で１にする
（Ａ）。NaH₂PO₄ 17.3gを蒸留H₂O中で250mにする
（Ｂ）。ＡのpHを、Ｂの徐々な添加によって、7.4に調
節する。

蒸留H₂O中で希釈（1:10）する（0.05M PO₄緩衝液、pH
7.4）。

2. 0.25Mスクロース（PO₄緩衝化）：スクロース21.4gを、0.05M PO₄緩衝液で250mにす
る。

3. MAO−Ａに対する基質：（ａ）セロトニンクレアチニンSO₄（5TH）は、Sigma Ch
emical Companyから得た。5mM原液を0.01N HCl中で製造
する。これを使用して〔³H〕−5HTの比放射能をうすめ
る。

（ｂ）〔³H〕−５−ヒドロキシトリプタミンクレアチニ
ンSO₄（20〜30Ci/ミリモル）は、New England Nuclear
から得た。

（ｃ）〔³H〕−5HT 12μを5mM 5HT溶液2mに加える
（検査における最終アミン濃度は200μＭである：以下
参照）。

4. MAO−Ｂに対する基質：（ａ）β−フェネチルアミン（PEA）は、Sigma Chemica
l Companyから得た。5mM原液を0.01N HCl中で製造す
る。これを使用して〔¹⁴C〕−PEAの比放射能をうすめ
る。

（ｂ）β−〔エチル−１−¹⁴C〕−フェネチルアミン塩
酸塩（40〜50mCi/ミリモル）は、New England Nuclear
から得た。

（ｃ）〔¹⁴C〕−PEA 12μを5mM PEA溶液2mに加える
（検査における最終アミン濃度は、200μＭである：以
下参照）。

5. 両方のMAO型を同時に試験するために、MAO−Ａ（5H
T）およびMAO−Ｂ（PEA）基質の等量を合する、すなわ
ち、2.5mM 5HTおよび2.5mM PEAの混合原液を得る。この
混合溶液40μは、検査においてそれぞれのアミンの20
0μＭの最終濃度を与える。一方のMAO型のみを試験する
場合は、40μを培養混合物に加える前に、同じ200μ
Ｍの最終アミン濃度を与えるために、個々の5mM原液を
希釈（1:1）しなければならない。

B.組織標本体重150〜250gの雄のウィスターラットを犠牲にしそ
して脳を急速に取り出す。全脳−小脳を、Potter−Elve
jhemホモゲナイザーを使用して、氷冷した燐酸塩−緩衝
化された0.25Mスクロース30容量中で均質化する。この
均質化物を、1000gで10分遠心分離しそして上澄液
（S₁）を傾潟分離しそして18,000gで20分再遠心分離す
る。得られたペレット（P₂）を、新鮮な0.25Mスクロー
ス中で再懸濁しそして糸粒体MAOに対する組織源として
使用する。

C.検査 0.5M PO₄緩衝液（pH7.4） 10μ H₂Oまたは適当な薬剤濃度 50μ 組織懸濁液 400μ 管を37℃で15分予備培養しそして合した基質（〔³H〕
−5HTおよび〔¹⁴C〕−PEA）40μを15秒の間隔で加え
ることにより検査を開始する。この管を37℃で30分培養
しそして反応を2N HCl 0.3mの添加により中止する。
放射性基質前に酸を添加することによって組織ブランク
値を測定した。反応の酸化性生成物を、酢酸エチル／ト
ルエン（1:1）で抽出する。この混合物5mを、管に加
える。得られた混合物を15秒旋回して脱アミノ化代謝産
物を有機相中に抽出しそして後者の有機相を水性相から
分離する。管をアセトン／ドライアイス中において水性
層を凍結させる。この層が凍結したときに、頂部の有機
相をシンチレーションバイアルに注加する。リクイシン
ト（Lquiscint）10mを加えそして試料を、一つのチャ
ンネルにおける¹⁴Cおよび第二のチャンネルにおける³H
に対するウィンドウセッティング（Window settings）
を使用してカウントする。IC₅₀値は、log−プロビット
分析によって測定する。

文献 1. Johnston J.P.:脳組織におけるモノアミンオキシダ
ーゼの新規な阻害剤に対する若干の観察。Biochem.Phar
macol.17:1285〜1297（1968）。

2. Fowler C.J.およびRoss S.B.:モノアミンオキシダ
ーゼＡおよびＢの選択的阻害剤、生化学的、薬理学的お
よび臨床学的性質。Med.Res.Rev.４:323〜328（198
4）。

3. Kindt M.V.,Youngster S.K.,Sonsalla,P.K.,Duvois
in R.C.およびHeikkile R.E:MPTP類似体、２′Me−MPTP
の生物活性および黒質線条件ドパミン作動性神経毒性に
おけるモノアミンオキシダーゼ−Ａ（MOA−Ａ）の増
加。Eur.J.Pharmacol.46:313〜318（1988）。

本発明の代表的化合物に対するモノアミンオキシダー
ゼ阻害検査の結果は、表IIに示される通りである。

生体外モノアミンオキシダーゼ阻害検査酵素モノアミンオキシダーゼ（MAO）は、MAO−Ａおよ
びMAO−Ｂと称する触媒的に区別できる形態で存在す
る。ラットにおいて生体外でMAOを阻害する本発明の化
合物の能力は、The Journal of Pharmacology and Expe
rimental Therapeutics,Vol.248,No.1（1989）、400〜4
14頁に記載されている操作から改良した操作を使用して
測定した。

操作試験される化合物は、雄のウィスターラットに経口的
に投与する。投与後特定の時間において、ラットを斬首
しそして小脳を含まない全脳を急速に切開しそしてドラ
イアイス上で凍結した。試料をMAO活性の測定まで−80
℃で貯蔵した。解凍後、組織をガラスホモゲナイザーを
使用して、0.1モル／の燐酸カリウム緩衝液（pH7.4）
５容量中で均質化した。MAO活性は、実質的にWurtmanお
よびAxelrod〔Biochem.Pharmacol.12:1439〜1441（196
3）〕により記載されているようにして測定する。

酵素反応は、MAO−Ａ基質〔³H〕−5HT（0.96mCi/ミリ
モル、最終アミン濃度は200μＭである）またはMAO−Ｂ
基質〔¹⁴C〕PEA（0.192mCi/ミリモル、最終アミン濃度
は200μＭである）の80μの添加により開始しそして
培養を37℃で10分つづけた。それから、反応を2N HCl 2
00μの添加により中止しそしてジエチルエーテル（5H
T−抽出）またはｎ−ヘプタン（PEA−抽出）5mと一緒
に10分はげしく振盪することにより、脱アミノ化代謝産
物を抽出した。遠心分離（100×g;30秒）後、水相をド
ライアイス中で凍結しそして有機層をシンチレーション
カクテル5mを含有するプラスチックバイアルに注加し
た。最後に、放射能を、シンチレーションスペクトロメ
ーター中で測定した。均質化物を欠いている以外は上述
した反応混合物をブランクとして使用した。

結果は、表IIIに示される通りである。

本発明の化合物の有効量は、種々な方法で、例えばカ
プセルまたは錠剤として経口的に、滅菌された溶液また
は懸濁液の形態で非経口的におよびある場合においては
滅菌された溶液の形態で静脈内的に投与することができ
る。遊離塩基の最終生成物は、それ自体で有効である
が、安定性、結晶化の便宜さ、増大した溶解性などの目
的のために、その医薬的に許容し得る酸付加塩の形態で
処方しそして投与することができる。

本発明の医薬的に許容し得る酸付加塩を製造するため
に有用な酸は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸、燐酸および過塩素酸、ならびに有機酸、例え
ば酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フ
マール酸、２−ナフタレンスルホン酸および蓚酸を包含
する。

本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈剤または可
食担体と一緒に投与することができ、これらの化合物
は、ゼラチンカプセルに封入することができまたはこれ
らの化合物は錠剤に圧縮することができる。経口的治療
投与の目的に対しては、本発明の活性化合物を賦形剤と
混合しそして錠剤、トローチ、カプセル、エリキサー、
懸濁液、シロップ、ウエハース、チューインガムなどの
形態で使用することができる。これらの製剤は、活性化
合物少なくとも0.5％を含有しなければならないけれど
も、特定の形態によって変化することができそして有利
には単位の重量の約４〜70％の間にある。このような組
成物中の活性化合物の量は、適当な投与量が得られるよ
うな量である。本発明による好ましい組成物および製剤
は、経口的投与単位形態が活性化合物1.0〜300mgを含有
するように製造される。

錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、また、次の
成分、すなわち、結合剤、例えば微小結晶性セルロー
ス、トラガントゴムまたはゼラチン；賦形剤例えば澱粉
またはラクトース；崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモ
ゲル、トウモロコシ澱粉など；滑沢剤、例えばステアリ
ン酸マグネシウムまたはステロテックス；滑走剤、例え
ばコロイド二酸化珪素；および甘味剤、例えばスクロー
スまたはサッカリン；風味剤、例えばハッカ、サリチル
酸メチルまたはオレンジ風味料を含有することができ
る。投与単位形態がカプセルである場合は、それは、上
記型の物質のほかに、液状担体、例えば脂肪油を含有す
ることができる。他の投与単位形態は、投与単位の物理
的形態を変性する他の種々の物質、例えば被膜を含有す
ることができる。すなわち、錠剤またはピルは、糖、シ
ェラックまたは他のエンテリック被覆剤で被覆すること
ができる。シロップは、活性化合物のほかに、甘味剤と
してのスクロースおよびある防腐剤、染料、着色剤およ
び風味料を含有することができる。これらの種々な組成
物の製造に使用される物質は、医薬的に純粋でありそし
て使用される量において非毒性であらねばならない。

非経口的治療投与の目的に対しては、本発明の活性化
合物を、溶液または懸濁液に混合することができる。こ
れらの製剤は、活性化合物少なくとも0.1％を含有しな
ければならないけれども、製剤の重量の約0.5〜30％の
間に変化することができる。このような組成物中の活性
化合物の量は、適当な投与量が得られるような量であ
る。本発明による好ましい組成物および製剤は、非経口
的投与単位が活性化合物0.5〜100mgを含有するように製
造される。

これらの溶液または懸濁液は、また次の成分、すなわ
ち、滅菌した希釈剤、例えば注射用の水、生理食塩溶
液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリ
ン、プロピレングリコールまたは他の合成溶剤；抗菌
剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；
抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または酸性亜硫酸ナト
リウム、キレート剤、例えばエチレンジアミンテトラ酢
酸；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩お
よび張度調節剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキスト
ロースを含有することができる。非経口的製剤は、ガラ
スまたはプラスチックから製造した使い捨て注射器また
は多数回使用バイアル中に封入することができる。

以下の実施例は、さらに本発明を説明するために示す
ものであって、如何なる点においても本発明を限定する
ものではない。表IVおよびＶにおいて、本発明の典型的
な化合物を記載する。表Ｖの後に、本発明の化合物の例
示的製造を示す。

実施例１６−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−モルホリ
ニル）エチル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−３−ア
ミン密閉管に、３−クロロ−６−メトキシ−1,2−ベンゾ
イソキサゾール（6.0g）およびＮ−メチル−Ｎ−〔２−
（４−モルホリニル）エチル〕アミン（13.8g）を加え
た。反応混合物を48時間にわたり140℃に加熱しそして
それから室温に冷却した。残留物を酢酸エチル（EtOA
c）と水との間に分配し、EtOAcで再び抽出しそして有機
相を硫酸マグネシウム（MgSO₄）上で乾燥しそして真空
濃縮した。溶離剤として１％メタノール／ジクロロメタ
ン（MeOH/DCM）を使用してフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー処理（シリカゲル）し、生成物（4.7g）を得
た。融点43〜44℃ 分析値（C₁₅H₂₁N₃O₃に対する）計算値:C 61.84％ H 7.26％ N 14.42％実測値:C 61.75％ H 6.98％ N 14.46％実施例２３−〔〔２−（４−モルホリニル）エチル〕メチルアミ
ノ〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−６−オール６−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−モルホ
リニル）エチル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−３−
アミン（7.0g）を、48％臭化水素酸（130m）に溶解し
そして窒素下で３時間加熱還流した。反応混合物を、室
温に冷却し、飽和炭酸ナトリウム（Na₂CO₃）で中和し、
酢酸エチルで抽出し、MgSO₄上で乾燥しそして真空濃縮
した。溶離剤として2:1のヘプタン／アセトンを使用し
てフラッシュクロマトグラフィー処理（シリカゲル）
し、生成物（6.0g）を得た。融点91〜92℃ 分析値（C₁₄H₁₉N₃O₃に対する）計算値:C 60.63％ H 6.91％ N 15.15％実測値:C 60.36％ H 6.94％ N 14.96％実施例３３−〔〔２−（４−モルホリニル）エチル〕メチルアミ
ノ〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−６−イルメチルカ
ルバメート EtOAc（60m）中の３−〔〔２−（４−モルホリニ
ル）エチル〕メチルアミノ〕−1,2−ベンゾイソキサゾ
ール−６−オール（2g）および塩化銅（Ｉ）（0.3g）の
撹拌溶液に、イソシアン酸メチル（0.5g）を加えた。3.
5時間後に、薄層クロマトグラフィー（TLC）（シリカゲ
ル,10％ MeOH/DCM）は、出発物質が存在しないことを示
した。反応混合物を、溶離剤としてEtOAc（２）を使
用して、中性アルミナを通して濾過しそして濾液を真空
濃縮して生成物1.2gを得た。融点94〜95℃ 分析値（C₁₆H₂₂N₄O₄に対する）計算値:C 57.47％ H 6.63％ N 16.76％実測値:C 57.61％ H 6.67％ N 16.60％実施例４３−〔〔２−（４−モルホリニル）メチル〕メチルアミ
ノ〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−６−イルフェニル
メチルカルバメート EtOAc（80m）中の３−〔〔２−（４−モルホリニ
ル）エチル〕メチルアミノ〕−1,2−ベンゾイソキサゾ
ール−６−オール（2.3g）および1,8−ジアザビシクロ
〔5.4.0〕ウンデカ−７−エン（0.2g）の撹拌溶液に、
イソシアン酸フェニルメチル（1.3g）を加えた。24時間
後に、さらに１当量のイソシアン酸フェニルメチルを加
えた。TLC（シリカゲル,10％ MeOH/DCM）は、出発物質
が存在しないことを示した。反応混合物を真空濃縮し
た。溶離剤として１％MeOH/DCMを使用してフラッシュク
ロマトグラフィー処理（シリカゲル）し、生成物（2.4
g）を得た。融点106〜107℃ 分析値（C₂₂H₂₆N₄O₄に対する）計算値:C 64.38％ H 6.38％ N 13.65％実測値:C 64.34％ H 6.34％ N 13.55％実施例５３−〔〔２−（４−モルホリニル）エチル〕メチルアミ
ノ〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−６−イルメチルエ
チルカルバメート EtOAc（50m）中の３−〔〔２−（４−モルホリニ
ル）エチル〕メチルアミノ〕−1,2−ベンゾイソキサゾ
ール−６−オール（2.2g）および塩化同（Ｉ）（0.1g）
の撹拌溶液に、イソシアン酸１−メチルエチル（0.8g）
を加えた。24時間後に、TLC（シリカゲル,10％MeOH/DC
M）は、出発物質が存在しないことを示した。反応混合
物を、溶離剤としてEtOAc（３）を使用して、中性ア
ルミナを通して濾過しそして濾液を真空中で濃縮した。
白色の固体を、溶離剤として１％MeOH/DCMを使用してシ
リカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理し、生
成物1.2gを得た。融点99〜100℃ 分析値（C₁₈H₂₆N₄O₄に対する）計算値:C 59.65％ H 7.23％ N 15.46％実測値:C 59.78％ H 6.98％ N 15.11％実施例６Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕
−1,2−ベンゾイソキサゾール−３−アミン密閉管に、３−クロロ−1,2−ベンゾイソキサゾール
（3.0g）およびＮ−メチル−Ｎ−〔２−（４−モルホリ
ニル）エチル〕アミン（12.7g）を加えた。反応混合物
を72時間にわたり140℃に加熱しそしてそれから室温に
冷却した。残留物をEtOAcと水との間に分配し、EtOAcで
再び抽出しそして有機相をMgSO₄上で乾燥しそして真空
中で濃縮した。溶離剤として１〜３％MeOH/DCMを使用し
てフラッシュカラムクロマトグラフィー処理（シリカゲ
ル）し、油として生成物（1.2g）を得た。

分析値（C₁₄H₁₉N₃O₂に対する）計算値:C 64.35％ H 7.33％ N 16.08％実測値:C 64.28％ H 7.03％ N 15.88％実施例７Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−1,2−ベン
ゾイソキサゾール−３−アミン N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）（100m）中の３
−アミノ−1,2−ベンゾイソキサゾール（3.5g）の溶液
に窒素下で水素化ナトリウム（0.8g）を加えた。反応混
合物を、周囲温度で１時間撹拌した。DMF（50m）中の
４−（２−クロロエチル）モルホリン（4.0g）の溶液を
加え、次いで120℃に１時間加熱した。TLC（５％MeOH/D
CM）分析は、出発物質の不存在を示した。反応を水で停
止しそしてEtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾
燥（MgSO₄）しそして真空中で濃縮した。溶離剤として
1.5〜2.5％MeOH/DCMを使用してフラッシュカラムクロマ
トグラフィー処理（シリカゲル）し、生成物（2.5g）を
得た。融点79〜80℃ 分析値（C₁₃H₁₇N₃O₂に対する）計算値:C 63.14％ H 6.93％ N 16.99％実測値:C 63.47％ H 6.87％ N 16.95％実施例８６−メトキシ−Ｎ−〔２−（４−モルホリン）エチル〕
−1,2−ベンゾイソキサゾール−３−アミン a. ３−アミノ−６−メトキシ−1,2−ベンゾイソキサ
ゾール方法Ａ無水のN,N−ジメチルホルムアミド（400m）中のア
セトヒドロキサム酸（24.6g）の撹拌溶液に、窒素下で
カリウム第３ブトキシド（36.8g）を加えそして撹拌を
１時間つづけた。２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾ
ニトリル（33g）を反応混合物に加えそして撹拌を６時
間つづけた。10％アセトン／クロロホルムを使用したTL
C（シリカゲル）は、出発物質が存在しないことを示
す。反応混合物を酢酸エチル（〜３）でうすめそして
吸引濾過した。濾液を集めそして食塩水（４×１）で
洗浄し、乾燥（MgSO₄）しそして真空中で濃縮した。得
られた固体をジクロロメタン／石油エーテルから再結晶
して生成物20gを得た。

また、４−メトキシ−２−ニトロ−ベンゾニトリル
を、２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾニトリルの代
りに使用して同じ生成物を得ることができる。

方法Ｂ DMF 20m中にアセトンオキシム（0.74g）次いで水素
化ナトリウム（0.30g）を溶解した。この混合物を30分
撹拌した後、４−メトキシ−２−ニトロ−ベンゾニトリ
ル（1.50g）を加えた。さらに30分後に、反応混合物を
水（500m）に注加しそして濾過した。固体を集めそし
てDCM（250m）に溶解し、乾燥（MgSO₄）しそして真空
中で濃縮した。得られた固体をエタノールから再結晶し
て４−メトキシ−２−〔〔（１−メチルエチリデン）ア
ミノ〕オキシ〕ベンゾニトリル1.5gを得た。融点78〜79
℃ 分析値（C₁₁H₁₂N₂O₂に対する）計算値:C 64.69％ H 5.92％ N 13.72％実測値:C 64.51％ H 5.77％ N 13.49％また２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾニトリルを
４−メトキシ−２−ニトロベンゾニトリルの代りに使用
することができる。

３−アミノ−６−メトキシ−1,2−ベンゾイソキサゾ
ールは、４−メトキシ−２−〔〔（１−メチルエチリデ
ン）アミノ〕オキシ〕−ベンゾニトリルから出発して実
質的に実施例25aの方法により製造される。

４−メトキシ−２−〔〔（１−メチルエチリデン）アミ
ノ〕ベンゾニトリル乾燥したN,N−ジメチルホルムアミド20mに、アセト
ンオキシム（0.74g）次いで水素化ナトリウム（0.30g）
を溶解した。この混合物を30分撹拌した後、４−メトキ
シ−２−ニトロ−ベンゾニトリル（1.50g）を加えた。
さらに30分後に、反応混合物を水（500m）に注加しそ
して濾過した。固体を集めそしてジクロロメタン（250m
）に溶解し、乾燥し（MgSO₄）しそして真空中で濃縮
した。得られた固体をエタノールから再結晶した。生成
物（1.5g）を得た。融点141〜142℃ 分析値（C₁₁H₁₂N₂O₂に対する）計算値:C 64.69％ H 5.92％ N 13.72％実測値:C 64.51％ H 5.77％ N 13.49％ b. ６−メトキシ−Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エ
チル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−３−アミン N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）（100m）中の３
−アミノ−６−メトキシ−1,2−ベンゾイソキサゾール
（5.5g）の溶液に、窒素下で水素化ナトリウム（1.2g）
を加えた。反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。
DMF（50m）中の４−（２−クロロエチル）モルホリン
（5.4g）の溶液を反応混合物に加えそして125℃に１時
間加熱した。TLC（５％MeOH/DCM）は、出発物質の不存
在を示す。反応を水（１）で停止しそしてEtOAc（２
）で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）
しそして真空中で濃縮した。溶離剤として３〜４％MeOH
/DCMを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィー処
理（シリカゲル）し、生成物（4.5g）を得た。融点85〜
86℃ 分析値（C₁₄H₁₉N₃O₃に対する）計算値:C 60.63％ H 6.91％ N 15.15％実測値:C 60.55％ H 6.97％ N 15.28％実施例９３−〔〔２−（４−モルホリニル）エチル〕アミノ〕−
1,2−ベンゾイソキサゾール−６−オール６−メトキシ−Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチ
ル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−３−アミン（2.9
g）を、48％臭化水素酸（50m）に溶解しそして窒素下
で３時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、飽
和炭酸ナトリウム（Na₂CO₃）溶液で中性となし、そして
EtOAcで抽出した。有機相をMgSO₄上で乾燥しそして真空
中で濃縮した。溶離剤として3:2のアセトン／ヘプタン
を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理（シリカ
ゲル）しそして次にDCM/ヘプタンでタイトレーションし
て生成物（1.0g）を得た。融点151〜152℃ 分析値（C₁₃H₁₇N₃O₃に対する）計算値:C 59.30％ H 6.51％ N 15.96％実測値:C 58.97％ H 6.56％ N 15.95％実施例 10 ３−〔〔２−（４−モルホリニル）エチル〕メチルアミ
ノ〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−５−オール５−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−モルホ
リニル）エチル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−３−
アミン（2.6g）を、48％臭化水素酸（40m）に溶解し
そして窒素で６時間加熱還流した。反応混合物を室温に
冷却し、飽和Na₂CO₃溶液で中和しそしてEtOAcで抽出し
た。有機相をMgSO₄上で乾燥しそして真空中で濃縮し
た。溶離剤として1:1:20のアセトン/MeOH/DCMを使用し
てフラッシュクロマトグラフィー処理（シリカゲル）
し、純粋な生成物（2.1g）を得た。融点153〜154℃ 分析値（C₁₃H₁₇N₃O₃に対する）計算値:C 59.30％ H 6.51％ N 15.96％実測値:C 59.00％ H 6.50％ N 15.78％実施例 11 ３−〔〔２−（４−モルホリニル）エチル〕アミノ〕−
1,2−ベンゾイソキサゾール−６−イルメチルカルバメ
ート EtOAc（60m）中の３−〔〔２−（４−モルホリニ
ル）エチル〕アミノ〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−
６−オール（2g）および塩化銅（Ｉ）（0.3g）の撹拌溶
液に、イソシアン酸メチル（0.5g）を加えた。3.5時間
後に、TLC（シリカゲル,10％ MeOH/DCM）は、出発物質
が存在しないことを示した。反応混合物を、溶離剤とし
てEtOAc（２）を使用して、中性アルミナを通して濾
過しそして濾液を真空中で濃縮した。溶離剤として1:1:
20のアセトン/MeOH/DCMを使用してフラッシュカラムク
ロマトグラフィー処理（シリカゲル）し、白色の固体を
得、そしてこの固体をEtOAc/石油エーテルから再結晶し
て予期された生成物0.7gを得た。融点127〜128℃ 分析値（C₁₅H₂₀N₄O₄に対する）計算値:C 56.24％ H 6.29％ N 17.49％実測値:C 56.25％ H 6.32％ N 17.55％実施例 12 ３−〔〔２−（４−モルホリニル）エチル〕アミノ〕−
1,2−ベンゾイソキサゾール−５−イルメチルカルバメ
ート EtOAc（100m）中の３−〔〔２−（４−モルホリニ
ル）エチル〕アミノ〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−
５−オール（1g）および接触量の塩化銅（Ｉ）（0.05
g）の撹拌溶液に、イソシアン酸メチル（0.26g）を加え
た。24時間後に、TLC（シリカゲル,1:1:20のアセトン/M
eOH/DCM）は、出発物質が存在しないことを示す。反応
混合物を、溶離剤としてEtOAc（１）を使用して、中
性アルミナを通して濾過しそして濾液を真空濃縮した。
残留物を、1:1:20のアセトン/MeOH/DCMを使用してフラ
ッシュクロマトグラフィー処理（シリカゲル）により精
製して生成物0.4gを得た。融点135〜136℃ 分析値（C₁₅H₂₀N₄O₄に対する）計算値:C 56.24％ H 6.29％ N 14.49％実測値:C 56.09％ H 6.25％ N 17.50％実施例 16 ６−クロロ−Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕
−1,2−ベンゾイソキサゾール−３−アミン a. ４−クロロ−２−〔〔（１−メチルエチリデン）ア
ミノ〕オキシ〕ベンゾニトリル乾燥したN,N−ジメチルホルムアミド75mに、アセト
ンオキシム（1.21g）次いでカリウム第３ブトキシド
（1.85g）を溶解しそして窒素下で撹拌した。30分後
に、４−クロロ−２−ニトロ−ベンゾニトリル（2.00
g）を加えた。さらに30分後に、反応混合物を水（500m
）に注加しそして濾過する。固体を集めそしてDCM（2
50m）に溶解し、乾燥（MgSO₄）しそして真空中で濃縮
した。得られた固体をエタノールから再結晶して生成物
1.5gを得た。融点83〜84℃ 分析値（C₁₀H₉N₂OClに対する）計算値:C 57.57％ H 4.35％ N 13.43％実測値:C 57.52％ H 3.95％ N 13.33％ b. ３−アミノ−６−クロロ−1,2−ベンゾイソキサゾ
ール３−アミノ−６−クロロ−1,2−ベンゾイソキサゾー
ルは、実質的に実施例25aの操作によって実施例16aの生
成物から製造される。

また、同じ生成物は、４−クロロ−２−ニトロベンゾ
ニトリルまた２−フルオロ−４−クロロベンゾニトリル
から得られる。

c. ６−クロロ−Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチ
ル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−３−アミン６−クロロ−Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチ
ル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−３−アミンは、実
質的に実施例8aの操作によって実施例16bの生成物から
製造される。

実施例 18 ３−〔〔２−（４−モルホリニル）エチル〕アミノ〕−
1,2−ベンゾイソキサゾール−６−イルジメチルカルバ
メート 1,2−ジクロロエタン（40m）中の３−〔〔２−（４
−モルホリニル）エチル〕アミノ〕−1,2−ベンゾイソ
キサゾール−６−オール（実施例９）（1.5g）および1,
8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−７−エン（0.13
g）の撹拌溶液に、塩化ジメチルカルバミル（0.65g）を
加えた。混合物をN₂下で24時間還流した。TLC（シリカ
ゲル,10％MeOH/DCM）は、出発物質が存在しないことを
示す。反応混合物を濾過しそして濾液を真空中で濃縮し
た。溶離剤として５％アセトン/5％MeOH/CH₂Cl₂を使用
してフラッシュクロマトグラフィー処理（シリカゲル）
し、そして残留物を結晶化して生成物0.5gを得た。融点
150℃ 分析値（C₁₆H₂₂N₄O₄に対する）計算値:C 57.47％ H 6.63％ N 16.76％実測値:C 56.97％ H 6.36％ N 16.67％実施例 22 ６−メトキシメトキシ−Ｎ−〔２−（４−チオモルホリ
ニル）エチル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−３−ア
ミン a. ３−アミノ−６−（メトキシメトキシ）−1,2−ベ
ンゾイソキサゾール N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）（120m）中のア
セトヒドロキサム酸（3.88g）の撹拌溶液に、N₂下でカ
リウム第３ブトキシド（tBuOK）（5.80g）を加えた。１
時間の撹拌後に２−フルオロ−４−（メトキシメトキ
シ）−ベンゾニトリル（6.0g）を加えた。撹拌を16時間
つづけた。10％アセトン/CHCl₃を使用したTLC（シリカ
ゲル）は、出発物質の存在を示す。さらにDMF（120m
）中の１当量のアセトヒドロキサム酸およびtBuOKを
加えた。１時間後に、反応混合物をEtOAc（２）でう
すめ、濾過し、濾液を食塩水（４×１）で洗浄し、乾
燥（MgSO₄）し、そして真空中で濃縮した。溶離剤とし
て2.5％アセトン/CH₂Cl₂溶液を使用してフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル）を遂行し、生成物
8.1gを得た。融点88〜89℃ 分析値（C₉H₁₀N₂O₃に対する）計算値:C 55.67％ H 5.19％ N 14.32％実測値:C 55.73％ H 4.80％ N 14.29％ b. ６−メトキシメトキシ−Ｎ−〔２−（４−チオモル
ホリニル）エチル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−３
−アミン N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）（50m）中の３
−アミノ−６−メトキシメトキシ−1,2−ベンゾイソキ
サゾール（4.0g）の溶液に、窒素下で水素化ナトリウム
（0.74g）を加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹
拌した。DMF（25m）中の４−（２−クロロエチル）チ
オモルホリン（3.6g）の溶液を反応混合物に加えそして
125℃に３時間加熱した。TLC（５％MeOH/CH₂Cl₂）は、
出発物質の不存在を示す。反応混合物をEtOAc（１）
でうすめ、食塩水（４×500m）で洗浄し、乾燥（MgSO
₄）しそして真空中で濃縮した。溶離剤として５％アセ
トン/CH₂Cl₂を使用してフラッシュカラムクロマトグラ
フィー処理（シリカゲル）し、生成物（2.0g）を得た。

分析値（C₁₅H₂₁N₃O₃Sに対する）計算値:C 55.71％ H 6.54％ N 12.99％実測値:C 55.21％ H 6.65％ N 12.58％実施例 25 ５−メトキシ−Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチ
ル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−３−アミン a. ５−メトキシ−２−〔〔（１−メチルエチリデン）
アミノ〕オキシ〕ベンゾニトリル DMF 400m中に、アセトンオキシム（34.5g）次いで
カリウムｔ−ブトキシド（51g）を溶解した。この混合
物を30分撹拌した後、５−メトキシ−２−ニトロ−ベン
ゾニトリル（70g）を加えた。一夜撹拌した後、反応混
合物をエーテル（〜４）でうすめそして濾過した。こ
の濾液を酢酸エチルで洗浄しそして合した有機相を水
（３×1.5）で洗浄し、乾燥（MgSO₄）しそして真空中
で濃縮した。溶離剤として4:1のヘプタン/EtOAcを使用
して分取用液体クロマトグラフィー（シリカゲル）にか
けて、予期された生成物（10g）を得た。

b. ３−アミノ−５−メトキシ−1,2−ベンゾイソキサ
ゾール乾燥したメタノール125mに、５−メトキシ−２−
〔〔（１−メチルエチリデン）アミノ〕オキシ〕ベンゾ
ニトリル（10g）を溶解し次いでエーテル性塩酸125m
を加えた。反応混合物を窒素下で一夜撹拌した。反応混
合物を飽和炭酸ナトリウム溶液で中和しそしてEtOAcで
抽出した。有機層を乾燥しそして真空中で濃縮した。残
留物をジクロロメタン／石油エーテルから再結晶して予
期された生成物（6.8g）を得た。

c. ５−メトキシ−Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エ
チル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−３−アミン５−メトキシ−Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチ
ル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−３−アミンは、実
質的に実施例8bの操作によって、実施例25bの生成物か
ら製造される。

実施例 26 ３−〔〔（メチルアミノ）カルボニル〕〔２−（４−モ
ルホリニル）エチル〕アミノ〕−1,2−ベンゾイソキサ
ゾール−６−イルメチルカルバメート EtOAc（150m）中の３−〔〔２−（４−モルホリニ
ル）エチル〕アミノ〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−
６−オール（実施例９）（1.77g）および接触量の塩化
銅（Ｉ）（0.05g）の撹拌溶液に、イソシアン酸メチル
（0.46g）を加えた。24時間後に、TLC（シリカゲル,1:
1:20のアセトン/MeOH/DCM）は、出発物質が存在しない
ことを示す。反応混合物を、溶離剤として10％ MeOH/Et
OAc（２）を使用して中性アルミナを通して濾過しそ
して濾液を真空濃縮した。残留物を溶離剤として1:1:20
のアセトン/MeOH/DCMを使用してフラツシュクロマトグ
ラフィー（シリカゲル）により精製した。得られた固体
をEtOAc/石油エーテルから再結晶して生成物0.5gを得
た。融点138〜139℃ 分析値（C₁₇H₂₃N₅O₅に対する）計算値:C 54.10％ H 6.14％ N 18.56％実測値:C 54.08％ H 6.34％ N 18.61％実施例 27 ３−〔〔（メチルアミノ）カルボニル〕〔２−（４−モ
ルホリニル）エチル〕アミノ〕−1,2−ベンゾイソキサ
ゾール−５−イルメチルカルバメート EtOAc（100m）中の３−〔〔２−（４−モルホリニ
ル）エチル〕アミノ〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−
５−オール（実施例10）（1g）および接触量の塩化銅
（Ｉ）（0.05g）の撹拌溶液に、イソシアン酸メチル
（0.26g）を加えた。24時間後に、TLC（シリカゲル,1:
1:20のアセトン/MeOH/DCM）は、出発物質が存在しない
ことを示す。反応混合物を、溶離剤としてEtOAc（２
）を使用して、中性アルミナを通して濾過しそして濾
液を真空中で濃縮した。残留物を、溶離剤として1:1:20
のアセトン/MeOH/DCMを使用したフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカゲル）によって精製した。得られた固
体をEtOAc/石油エーテルから再結晶して生成物0.6gを得
た。融点141〜142℃ 分析値（C₁₇H₂₃N₅O₅に対する）計算値:C 54.10％ H 6.14％ N 18.56％実測値:C 54.31％ H 6.26％ N 18.66％実施例 28 ７−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−
（４−モルホリニル）エチル〕−1,2−ベンゾイソキサ
ゾール−３−アミン a. ７−ブロモ−３−クロロ−６−メトキシ−1,2−ベ
ンゾイソキサゾール酢酸（200m）中の３−クロロ−６−メトキシ−1,2
−ベンゾイソキサゾール（25g）の撹拌溶液に、N₂下周
囲温度で酢酸（100m）中の臭素（32.6g）の溶液を滴
加した。混合物を一夜撹拌した。TLC（シリカゲル,5％
アセトン/CCl₄）は、出発物質の存在を示した。さら
に、酢酸（50m）中の臭素（11g）を加えそして反応混
合物を一夜撹拌した。反応混合物を濾過しそして水で洗
浄した。沈殿を集めそしてメタノールから再結晶して所
望の化合物を得た。融点134〜135℃ 分析値（C₈H₅NO₂BrClに対する）計算値:C 36.61％ H 1.92％ N 5.34％実測値:C 36.49％ H 1.87％ N 5.40％ b. ７−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２
−（４−モルホリニル）エチル〕−1,2−ベンゾイソキ
サゾール−３−アミン７−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−
（４−モルホリニル）エチル〕−1,2−ベンゾイソキサ
ゾール−３−アミンは、実質的に実施例１の操作によっ
て実施例28aの化合物から得られる。

実施例 29 ５−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−〔２−（４−モルホリ
ニル）エチル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−３−ア
ミン a. ３−アミノ−５−ブロモ−６−メトキシ−1,2−ベ
ンゾイソキサゾールメタノール（１）中の３−アミノ−６−メトキシ−
1,2−ベンゾイソキサゾール（14g）の撹拌溶液に、N₂下
−50℃で、臭素（13.6g）およびメタノール（200m）
の溶液を滴加した。混合物を、添加完了後、室温に加温
した。24時間後に、さらに1/4当量の臭素を加えた。24
時間後に、TLC（10％アセトン/CHCl₃）は、出発物質が
存在しないことを示す。反応混合物を飽和K₂CO₃溶液で
中和し、飽和Na₂SO₃溶液で処理し、水とともにすりつぶ
し、濾過しそして水で洗浄した。この粗製生成物を真空
中で乾燥して生成物14gを得た。融点226〜227℃ 分析値（C₈H₇N₂O₂Brに対する）計算値:C 39.53％ H 2.90％ N 11.53％実測値:C 39.93％ H 2.59％ N 11.42％ b. ５−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−〔２−（４−モル
ホリニル）エチル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−３
−アミン５−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−〔２−（４−モルホ
リニル）エチル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−３−
アミンは、実質的に８（ｂ）で使用した操作によって、
実施例29（ａ）の化合物から製造される。

実施例 30 ３−〔〔２−（４−チオモルホリニル）エチル〕アミ
ノ〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−６−オール６−メトキシメトキシ−Ｎ−〔２−（４−チオモルホ
リニル）エチル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−３−
アミン（実施例22,1.6g）を、メタノール性塩酸（40m
）に溶解しそして窒素下で24時間撹拌した。反応混合
物を飽和Na₂CO₃溶液で中和しそしてEtOAcで抽出した。
有機相をMgSO₄上で乾燥しそして真空中で濃縮した。得
られた残留物を、溶離剤として５％MeOH/DCMを使用し
て、シリカゲルを通して濾過し、真空中で濃縮しそして
次にEtOAcでタイトレーションして生成物（1.0g）を得
た。

分析値（C₁₃H₁₇N₃O₂Sに対する）計算値:C 55.89％ H 6.13％ N 15.04％実測値:C 55.68％ H 5.89％ N 14.61％実施例 31 ６−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔４−（１−フ
ェニルメチル）ピペルジニル〕エチル〕−1,2−ベンゾ
イソキサゾール−３−アミンセスキ塩酸塩密閉管に、３−クロロ−６−メトキシ−1,2−ベンゾ
イソキサゾール（1.0g）および４−（２−メチルアミノ
エチル）−１−フェニルメチルピペルジン（5.0g）を加
えた。反応混合物を、140℃に72時間にわたって加熱し
そしてそれから室温に冷却した。残留物を、EtOAcと食
塩水との間に分配し、食塩水（４×）で洗浄しそして有
機相をMgSO₄上で乾燥しそして真空中で濃縮した。溶離
剤として５％アセトン/CH₂Cl₂を使用してフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー処理（シリカゲル）し、蒸発し
て残留物（0.6g）を得、これをエーテルに溶解しそして
エーテル性塩酸で酸性にした。沈殿を真空中で乾燥して
予期された生成物1.2gを得た。

分析値（C₂₃H₂₉N₃O₂・³/₂HClに対する）計算値:C 63.62％ H 7.08％ N 9.68％実測値:C 63.40％ H 6.84％ N 9.44％実施例 32 ７−ブロモ−３−〔Ｎ−メチル,N−２−（４−モルホリ
ニル）エチル〕アミノ−1,2−ベンゾイソキサゾール−
６−オール N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）（100m）中の７
−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（モ
ルホリニル）エチル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−
３−アミン（4.0g）および臭化リチウム（4.7g）の撹拌
溶液を、N₂下で３時間加熱還流した。反応混合物をEtOA
c（１）でうすめ、濾過し、食塩水（４×）で洗浄
し、MgSO₄上で乾燥しそして真空中で濃縮した。溶離剤
として1:1:40のアセトン/MeOH/CH₂Cl₂を使用してフラッ
シュカラムクロマトグラフィー処理（シリカゲル）し生
成物1gを得た。融点は、186〜187℃であった。

実施例 33 ７−ブロモ−３−〔Ｎ−メチル,N−２−（４−モルホリ
ニル）エチル〕アミノ−1,2−ベンゾイソキサゾール−
６−イルジメチルカルバメート 1,2−ジクロロエタン（30m）中の７−ブロモ−３−
〔Ｎ−メチル,N−２−（４−モルホリニル）エチル〕ア
ミノ−1,2−ベンゾイソキサゾール−６−オール（0.7
g）および1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−７
−エン（0.09g）の撹拌溶液に、塩化ジメチルカルバミ
ル（0.25g）を加えた。混合物をN₂下で24時間還流し
た。TLC（シリカゲル,10％ MeOH/DCM）は、若干の出発
物質の存在を示す。さらに塩化ジメチルカルバミル1/2
当量を加えそして24時間以上還流した。反応混合物を濾
過しそして濾液を真空中で濃縮した。溶離剤として５％
アセトン/5％MeOH/CH₂Cl₂を使用してフラッシュクロマ
トグラフィー処理（シリカゲル）し、残留物を結晶化さ
せて予期された化合物0.5gを得た。

分析値（C₁₇H₂₃N₄O₄Brに対する）計算値:C 47.79％ H 5.43％ N 13.11％実測値:C 47.77％ H 5.42％ N 12.86％実施例 34 ６−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（２−ピリジ
ル）エチル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−３−アミ
ン塩酸半水和物密閉管に、３−クロロ−６−メトキシ−1,2−ベンゾ
イソキサゾール（2.5g）および２−（２−メチルアミノ
エチル）ピリジン（11.0g）を加えた。反応混合物を72
時間にわたって140℃に加熱しそしてそれから室温に冷
却した。残留物をEtOAcと食塩水との間に分配し、食塩
水（４×）で洗浄し、そして有機相をMgSO₄上で乾燥し
そして真空中で濃縮した。溶離剤として５％アセトン/C
H₂Cl₂を使用して分取用液体クロマトグラフィー（シリ
カゲル）にかけ、蒸発によって残留物（1.5g）を得、こ
れをエーテルに溶解しそしてエーテル性塩酸で酸性にし
た。沈殿を真空中で乾燥しそしてエタノールから再結晶
して生成物0.9gを得た。融点152〜153℃ 分析値（C₁₆H₁₇N₃O₂・Hcl・1/2H₂Oに対する）計算値:C 61.84％ H 7.26％ N 14.42％実測値:C 61.75％ H 6.98％ N 14.46％実施例35〜41の化合物は、実質的に実施例２〜５およ
び18に記載した操作によって、実施例34の化合物をもっ
て出発して製造される。

実施例42〜48の化合物は、実質的に実施例２〜５およ
び18に記載した操作によって実施例31の化合物から製造
される。

実施例 49 ６−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔１−（４−フ
ェニルメチル）ピペラジニル〕エチル〕−1,2−ベンゾ
イソキサゾール−３−アミンジフマール酸塩密閉管に、３−クロロ−６−メトキシ−1,2−ベンゾ
イソキサゾール（1.32g）および１−（２−メチルアミ
ノエチル）−４−フェニルメチルピペラジン（6.7g）を
加えた。反応混合物を、24時間にわたり140℃に加熱し
そしてそれから室温に冷却した。残留物をEtOAcと食塩
水との間に分配し、食塩水（４×）で洗浄しそして有機
相をMgSO₄上で乾燥しそして真空中で濃縮した。溶離剤
として2.5％MeOH/EtOAcを使用してフラッシュカラムク
ロマトグラフィー処理（シリカゲル）し、蒸発によって
残留物（0.8g）を得、これをエーテルに溶解しそしてエ
ーテル性フマール酸で酸性にした。沈殿を真空中で乾燥
して生成物1.0gを得た。融点215〜216℃ 分析値（C₂₂H₂₈N₄O₂・2C₄H₄O₄に対する）計算値:C 58.82％ H 5.92％ N 9.15％実測値:C 59.26％ H 5.78％ N 9.43％実施例50〜56の化合物は、実質的に実施例２〜５およ
び18に記載した操作によって実施例49の化合物をもって
出発して製造される。

実施例 57 ６−メトキシ−Ｎ−〔２−（メチルアミノ）エチル〕−
1,2−ベンゾイソキサゾール−３−アミン密閉管に、３−クロロ−６−メトキシ−1,2−ベンゾ
イソキサゾール（2.0g）およびＮ−メチルエチレンジア
ミン（4.8g）を加えた。反応混合物を48時間にわたって
140℃に加熱しそしてそれから室温に冷却した。残留物
をEtOAcと食塩水との間に分配し、食塩水（４×）で洗
浄しそして有機相をMgSO₄上で乾燥しそして真空中で濃
縮した。溶離剤として５％アセトン/CH₂Cl₂を使用して
フラッシュクロマトグラフィー処理（シリカゲル）し、
蒸発により残留物（0.4g）を得た。融点136〜137℃ 分析値（C₁₁H₁₅N₃O₂に対する）計算値:C 59.71％ H 6.83％ N 18.99％実測値:C 59.52％ H 6.68％ N 18.54％実施例58〜64の化合物は、実質的に実施例２〜５およ
び18に記載した操作によって実施例57の化合物から出発
して製造される。

実施例 65 ６−メトキシ−３−（１−ピペラジニル）−1,2−ベン
ゾイソキサゾール半水和物密閉管に、３−クロロ−６−メトキシ−1,2−ベンゾ
イソキサゾール（3.0g）およびピペラジン（6.0g）を加
えた。反応混合物を４時間にわたり140℃に加熱しそし
てそれから室温に冷却した。残留物をMeOHに溶解しそし
てさらにEtOAc（１）でうすめた。沈殿を濾過しそし
て濾液をMgSO₄上で乾燥しそして真空中で濃縮した。溶
離剤として30％MeOH/EtOAcを使用してフラッシュクロマ
トグラフィー処理（シリカゲル）し、蒸発により残留物
（3.6g）を得た。融点79〜80℃ 分析値（C₁₂H₁₅N₃O₂・1/2H₂Oに対する）計算値:C 59.49％ H 6.65％ N 17.34％実測値:C 59.25％ H 6.28％ N 17.30％実施例66〜72の化合物は、実質的に実施例２〜５およ
び18に記載された操作によって実施例65の化合物から製
造される。

実施例 73 ６−メトキシ−３−〔１−（４−アミノメチル）ピペリ
ジル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール密閉管に、３−クロロ−６−メトキシ−1,2−ベンゾ
イソキサゾール（2.0g）および４−アミノメチルピペリ
ジン（6.2g）を加えた。反応混合物を24時間にわたり14
0℃に加熱しそしてTLC（シリカゲル）（30％MeOH/EtOA
c）によって監視しそして反応を完了させた。反応混合
物をMeOHでうすめそして真空中で濃縮した。得られた残
留物を、溶離剤として30％MeOH/EtOAcを使用してフラッ
シュクロマトグラフィー処理（シリカゲル）し、蒸発後
白色の固体を得た。この固体を15％MeOH/EtOAc/石油エ
ーテルから再結晶して生成物1.0gを得た。融点89〜90℃ 分析値（C₂₈H₃₁N₃O₂に対する）計算値:C 64.35％ H 7.33％ N 16.08％実測値:C 64.26％ H 7.49％ N 16.20％実施例74〜80の化合物は、実質的に実施例２〜５およ
び18に記載された操作によって実施例73の化合物から出
発して製造される。

実施例 81 ６−メトキシ−３−〔１−〔４−（N,N−ジフェニルメ
チル）アミノメチル〕ピペリジル〕−1,2−ベンゾイソ
キサゾール CH₂Cl₂（30m）中の６−メトキシ−３−〔１−（４
−アミノメチル）ピペリジル〕−1,2−ベンゾイソキサ
ゾール（1.0g）、トリエチルアミン（0.8g）の撹拌溶液
に、α−ブロモトルエン（1.3g）をN₂下で加えた。反応
をTLC（シリカゲル）（10％MeOH/CH₂Cl₂）により監視し
そして24時間後に反応が完了した。反応混合物をCH₂Cl₂
（30m）でうすめ、水および食塩水で洗浄し、MgSO₄上
で乾燥しそして真空中で濃縮した。溶離剤として５％Me
OH/EtOAcを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー処理（シリカゲル）し、蒸発によって固体を得、これ
をCH₂Cl₂/石油エーテルから再結晶して生成物0.25gを得
た。融点107〜108℃ 分析値（C₂₈H₃₁N₃O₂に対する）計算値:C 76.16％ H 7.08％ N 9.52％実測値:C 76.23％ H 7.40％ N 9.66％実施例82〜88の化合物は、実施例81の化合物から出発
しそして実質的に実施例２〜５および18に記載された操
作によって製造される。

実施例 89 ６−メトキシ−３−〔１−〔４−（２−プロピニル）〕
ピペラジニル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール CH₂Cl₂（75m）中の６−メトキシ−３−（１−ピペ
ラジニル）−1,2−ベンゾイソキサゾール（1.32g）、ト
リエチルアミン（0.63g）の撹拌溶液に、N₂下で３−ブ
ロモプロピン（1.42g）を加えた。24時間後に、TLC（シ
リカゲル）（５％MeOH/EtOAc）により監視された反応は
完了した。反応混合物を食塩水および水で洗浄し、MgSO
₄上で乾燥しそして真空中で濃縮した。得られた残留物
を、溶離剤として2.5％MeOH/EtOAcを使用してフラッシ
ュクロマトグラフィー処理（シリカゲル）し、蒸発後白
色の固体を得た。この固体をCH₂Cl₂/石油エーテルから
再結晶して生成物（0.4g）を得た。融点114〜115℃ 分析値（C₁₅H₁₇N₃O₂に対する）計算値:C 66.40％ H 6.32％ N 15.49％実測値:C 66.03％ H 6.02％ N 15.45％実施例90〜96の化合物は、実施例89の化合物から出発
しそして実質的に実施例２〜５および18に記載された操
作によって製造される。

実施例 97 ６−メトキシ−３−〔１−（Ｎ−フェニル）ピペラジニ
ル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール密閉管に、３−クロロ−６−メトキシ−1,2−ベンゾ
イソキサゾール（0.75g,4.1ミリモル）およびＮ−フェ
ニルピペラジン（2.65g,16ミリモル）を入れそして一夜
140℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、メタノ
ールでうすめそして真空中で濃縮した。この物質を、溶
離剤として2:1のCH₂Cl₂/ヘプタンを使用してフラッシュ
クロマトグラフィー処理（シリカゲル）し、白色の固体
0.40gを得た。融点＝120〜121℃。白色の固体。

分析値（C₁₈H₁₉N₃O₂に対する）計算値:C 69.88％ H 6.19％ N 13.58％実測値:C 69.67％ H 6.15％ N 13.61％実施例98〜104の化合物は、実施例97の化合物から出
発しそして実質的に実施例２〜５および18に記載された
操作によって製造される。

実施例 105 ６−メトキシ−３−〔１−（４−ピリジル）ピペラジニ
ル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール DMF（30m）中の６−メトキシ−３−（１−ピペラジ
ニル）−1,2−ベンゾイソキサゾール（1.0g）の撹拌溶
液に、N₂下120℃で４−クロロピリジン塩酸塩（0.96g）
を加えた。４時間後において、TLC（シリカゲル）（30
％MeOH/EtOAc）により監視された反応は完了した。反応
混合物を、真空中で濃縮した。得られた残留物を、溶離
剤として10％MeOH/CH₂Cl₂を使用してフラッシュクロマ
トグラフィー処理（シリカゲル）し、蒸発後白色の固体
を得た。この固体を15％MeOH/EtOAc/ヘプタンから再結
晶して生成物0.3gを得た。融点154〜155℃ 分析値（C₁₇H₁₈N₄O₂に対する）計算値:C 65.79％ H 5.85％ N 18.05％実測値:C 65.84％ H 5.33％ N 17.95％実施例 106 ３−〔１−（４−ピリジル）ピペラジニル〕−1,2−ベ
ンゾイソキサゾール−６−オール DMF（30m）中の６−メトキシ−３−〔１−（４−ピ
リジル）ピペラジニル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール
（1.75g）およびナトリウムエチルチオレート（0.79g）
の撹拌溶液を、N₂下105〜107℃で３時間加熱した。TLC
（シリカゲル,35％MeOH/CH₂Cl₂）は、出発物質が存在し
ないことを示す。氷酢酸（5m）を加えそして溶剤を真
空中で除去した。残留物を、溶離剤として10％MeOH/CH₂
Cl₂を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理（シ
リカゲル）し、物質1.1gを得た。この物質を、さらにピ
リジンから再結晶により精製して生成物1.0gを得た。融
点＞250℃ 分析値（C₁₆H₁₆N₄O₂に対する）計算値:C 64.85％ H 5.44％ N 18.91％実測値:C 64.84％ H 5.42％ N 18.67％実施例 108 ３−〔１−（４−ピリジル）ピペラジニル〕−1,2−ベ
ンゾイソキサゾール−６−イルジメチルカルバメートピリジン（10m）中の３−〔１−（４−ピリジル）
ピペラジニル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−６−オ
ール（0.80g）の撹拌溶液に、N₂下で塩化ジメチルカル
バミル（0.70g）を加えた。反応混合物を２時間85℃に
加熱した。TLC（シリカゲル,30％ MeOH/CH₂Cl₂）は、出
発物質が存在しないことを示した。溶剤を真空中で除去
しそして残留物を、溶離剤として７％MeOH/CH₂Cl₂を使
用してフラッシュクロマトグラフィー処理（シリカゲ
ル）し、物質0.80gを得た。この物質を、さらにCH₂Cl₂/
石油エーテルから再結晶することによって精製して生成
物0.70gを得た。融点171〜172℃ 分析値（C₁₉H₂₁N₅O₃に対する）計算値:C 62.11％ H 5.76％ N 19.06％実測値:C 61.91％ H 5.83％ N 18.76％実施例107および109〜112の化合物は、実施例106の化
合物から出発しそして実質的に実施例２〜５および18に
記載された操作によって製造される。

実施例 113 ６−メトキシ−３−〔１−（２−ピリジル）ピペラジニ
ル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール密閉管に、３−クロロ−６−メトキシ−1,2−ベンゾ
イソキサゾール（0.25,1.4ミリモル）および１−（２−
ピリジル）ピペラジン（0.67g,4ミリモル）を入れそし
て一夜140℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、
メタノールでうすめそして真空中で濃縮した。この残留
物を、溶離剤としてCH₂Cl₂を使用してフラッシュクロマ
トグラフィー処理（シリカゲル）した。この物質は、さ
らに1,2−ジクロロエタン／石油エーテルからの再結晶
により精製した生成物0.15gを得た。融点＝123〜124℃ 分析値（C₁₇H₁₈N₄O₂に対する）計算値:C 65.79％ H 5.85％ N 18.05％実測値:C 65.43％ H 5.56％ N 17.67％実施例114〜120の化合物は、実施例113の化合物から
出発しそして実質的に実施例２〜５および18に記載され
た操作によって製造される。

実施例 121 ３−〔１−（４−（６−クロロピリミジル）ピペラジニ
ル〕−６−メトキシ−1,2−ベンゾイソキサゾール無水のエタノール中の６−メトキシ−３−（１−ピペ
ラジニル）−1,2−ベンゾイソキサゾール（1.0g）、4,6
−ジクロロピリミジン（0.64g）および重炭酸ナトリウ
ム（1.08g）の撹拌溶液を、N₂下で90分還流した。TLC
（シリカゲル,2/1のアセトン／ヘプタン）は、出発物質
が存在しないことを示す。反応混合物を、室温に冷却
し、CH₂Cl₂と水との間に分配し、CH₂Cl₂で抽出し、MgSO
₄上で乾燥しそして真空中で濃縮して物質1.44gを得た。
この物質を、さらにCH₂Cl₂/石油エーテルからの再結晶
により精製して生成物1.1gを得た。融点203〜204℃ 分析値（C₁₆H₁₆N₅O₂Clに対する）計算値:C 55.58％ H 4.66％ N 20.25％実測値:C 55.57％ H 4.66％ N 20.02％実施例122〜128の化合物は、実施例121の化合物から
出発しそして実質的に実施例２〜５および18に記載され
た操作によって製造される。

実施例 129 ３−〔１−（２−（６−クロロ）ピラジニル）ピペラジ
ニル〕−６−メトキシ−1,2−ベンゾイソキサゾール DMF（10m）中の６−メトキシ−３−（１−ピペラジ
ニル）−1,2−ベンゾイソキサゾール（1.0g,4.3ミリモ
ル）の撹拌溶液に、N₂下で、2,6−ジクロロピラジン
（0.95g,6.4ミリモル）を加えた。反応混合物を４時間1
40℃に加熱しそして真空中で濃縮した。この物質を濾過
し、CH₂Cl₂で洗浄し、洗液を集めそして真空中で濃縮し
た。残留物を、溶離剤として５％アセトン/CH₂Cl₂を使
用してフラッシュクロマトグラフィー処理（シリカゲ
ル）し、白色の固体0.50gを得た。融点175〜176℃ 分析値（C₁₆H₁₆N₅O₂Clに対する）計算値:C 55.58％ H 4.66％ N 20.25％実測値:C 55.41％ H 4.60％ N 20.18％実施例130〜136の化合物は、実施例129の化合物から
出発しそして実質的に実施例２〜５および18に記載され
た操作によって製造される。

実施例 137 ３−〔１−（３−６−クロロ）ピリダジニル）ピペラジ
ニル〕−６−メトキシ−1,2−ベンゾイソキサゾール DMF（10m）中の６−メトキシ−３−（１−ピペラジ
ニル）−1,2−ベンゾイソキサゾール（1.0g,4.3ミリモ
ル）の撹拌溶液に、N₂下で3,6−ジクロロピリダジン
（0.95g,6.4ミリモル）を加えた。反応混合物を一夜140
℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却しそして真空中
で濃縮した。この物質を、エタノールから再結晶して生
成物0.70gを得た。融点＝237〜238℃ 分析値（C₁₆H₁₆N₅O₂Clに対する）計算値:C 55.58％ H 4.66％ N 20.25％実測値:C 55.72％ H 4.29％ N 20.17％実施例138〜144の化合物は、実施例137の化合物から
出発しそして実質的に実施例２〜５および18に記載され
た操作によって製造される。

実施例 145 ６−メトキシ−３−〔１−（４−フェニルメチル）ピペ
ラジニル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール密閉管に、３−クロロ−６−メトキシ−1,2−ベンゾ
イソキサゾール（2.0g）およびＮ−フェニルメチルピペ
ラジン（7.7g）を加えた。反応混合物を、24時間140℃
に加熱しそしてTLC（シリカゲル）（５％MeOH/EtOAc）
により監視しそして反応を完了した。反応混合物をMeOH
およびEtOAc（1:4）でうすめ、食塩水で洗浄し、MgSO₄
上で乾燥しそして真空中で濃縮した。得られた残留物
を、溶離剤として５％MeOH/CH₂Cl₂を使用して、フラッ
シュクロマトグラフィー処理（シリカゲル）し、蒸発後
白色の固体を得た。この固体をCH₂Cl₂/石油エーテルか
ら再結晶して生成物2.5gを得た。融点99〜100℃ 分析値（C₁₉H₂₁N₃O₂に対する）計算値:C 70.57％ H 6.55％ N 12.99％実測値:C 70.41％ H 6.54％ N 13.04％実施例146〜142の化合物は、実施例145の化合物から
出発しそして実質的に実施例２〜５および18に記載され
た操作によって製造される。

実施例 153 ６−メトキシ−３−〔１−〔４−（３−メチル）フェニ
ルメチル〕ピペラジニル〕−1,2−ベンゾイソキサゾー
ル密閉管に、CH₂Cl₂（100m）中の６−メトキシ−３−
（１−ピペラジニル）−1,2−ベンゾイソキサゾール
（1.04g）、トリエチルアミン（0.68g）を加えそしてN₂
下でα−ブロモ−ｍ−キシレン（0.91g）を加えた。24
時間後に、TLC（シリカゲル）により監視された反応を
完了した。反応混合物を、水および食塩水で洗浄し、Mg
SO₄上で乾燥しそして真空中で濃縮した。得られた残留
物を、溶離剤として10％アセトン/CH₂Cl₂を使用してフ
ラッシュクロマトグラフィー処理（シリカゲル）し、蒸
発後白色の固体を得た。この固体をCH₂Cl₂/石油エーテ
ルから再結晶して生成物0.3gを得た。融点106〜106℃ 分析値（C₂₀H₂₃N₃O₂に対する）計算値:C 71.19％ H 6.87％ N 12.45％実測値:C 71.11％ H 6.75％ N 12.39％実施例154〜160の化合物は、実施例153の化合物から
出発しそして実質的に実施例２〜５および18に記載され
た操作によって製造される。

実施例 161 ６−メトキシ−３−〔１−（４−キノリニル）ピペラジ
ニル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール塩酸塩 DMF（10m）中の６−メトキシ−３−（１−ピペラジ
ニル）−1,2−ベンゾイソキサゾール（1.0g）の撹拌溶
液に、N₂下で４−クロロキノリン（1.05g）を加えた。
反応混合物を２時間140℃に加熱しそして真空中で濃縮
した。この物質を濾過しそしてCH₂Cl₂で洗浄した。さら
に、この物質をMeOHからの再結晶により精製して生成物
0.85gを得た。融点266〜267℃ 分析値（C₂₁H₂₀N₄O₂・HClに対する）計算値:C 63.55％ H 5.33％ N 14.12％実測値:C 63.54％ H 5.17％ N 13.98％実施例162〜168の化合物は、実施例161の化合物から
出発しそして実質的に実施例２〜５および18に記載され
た操作によって製造される。

実施例 169 ６−メトキシ−３−〔１−（４−（７−トリフルオロメ
チル）キノリニル）ピペラジニル〕−1,2−ベンゾイソ
キサゾール塩酸塩半水和物 DMF（10m）中の６−メトキシ−３−（１−ピペラジ
ニル）−1,2−ベンゾイソキサゾール（0.50g,2.1ミリモ
ル）の撹拌溶液に、N₂下で、４−クロロ−７−トリフル
オロメチルキノリン（0.75g,3.2ミリモル）を加えた。
反応混合物を２時間140℃に加熱しそして真空中で濃縮
した。この物質を濾過しそしてCH₂Cl₂で洗浄した。この
物質を、さらにMeOHからの再結晶によって精製して生成
物0.40gを得た。融点＝＞250℃ 分析値（C₂₂H₁₉N₄O₂F₃・HCl・1/2H₂Oに対する）計算値:C 55.76％ H 4.46％ N 11.82％実測値:C 56.19％ H 4.00％ N 11.86％実施例170〜176の化合物は、実施例169の化合物から
出発しそして実質的に実施例２〜５および18に記載され
た操作によって製造される。

実施例 177 ３−〔１−（４−（７−クロロ）キノリニル）ピペラジ
ニル〕−６−メトキシ−1,2−ベンゾイソキサゾール塩
酸塩半水和物 DMF（10m）中の６−メトキシ−３−（１−ピペラジ
ニル）−1,2−ベンゾイソキサゾール（0.50g,2.1ミリモ
ル）の撹拌溶液に、N₂下で4,7−ジクロロキノリン（0.6
4g,3.2ミリモル）を加えた。反応混合物を、２時間140
℃に加熱しそして真空中で濃縮した。この物質を濾過し
そしてCH₂Cl₂で洗浄した。さらに、この物質をMeOHから
の再結晶により精製して生成物0.40gを得た。融点＝210
〜211℃ 分析値（C₂₁H₁₉N₄O₂Cl・HCl・1/2H₂Oに対する）計算値:C 57.28％ H 4.81％ N 12.72％実測値:C 57.69％ H 4.65％ N 12.57％実施例178〜184の化合物は、実施例177の化合物から
出発しそして実質的に実施例２〜５および18に記載され
た操作により製造される。

実施例 185 ７−ブロモ−６−メトキシ−３−（１−ピペラジニル）
−1,2−ベンゾイソキサゾール塩酸塩密閉管に、７−ブロモ−３−クロロ−６−メトキシ−
1,2−ベンゾイソキサゾール（2.0g）およびピペラジン
（2.6g）を加えた。反応混合物を30分140℃に加熱しそ
してそれから室温に冷却した。残留物をMeOHに溶解しそ
して真空中で濃縮した。溶離剤として30％MeOH/EtOAcを
使用してフラッシュカラムクロマトグラフィー処理（シ
リカゲル）し、蒸発によって残留物（1.0g）を得、これ
をMeOH/CH₂Cl₂/石油エーテルから再結晶して生成物（1.
0g）を得た。融点268〜269℃ 分析値（C₁₂H₁₄N₃O₂Br・HClに対する）計算値:C 41.34％ H 4.34％ N 12.05％実測値:C 40.79％ H 4.23％ N 11.84％実施例 186 ７−ブロモ−６−メトキシ−３−〔１−（４−ピリジ
ル）ピペラジニル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール DMF（30m）中の７−ブロモ−６−メトキシ−３−ピ
ペラジニル−1,2−ベンゾイソキサゾール塩酸塩（1.40
g）および４−クロロピリジン塩酸塩（1.01g）の撹拌溶
液を、N₂下120℃で４時間加熱した。TLC（シリカゲル,3
0％MeOH/CH₂Cl₂）は、出発物質が存在しないことを示
す。溶剤を真空中で除去しそして残留物を、溶離剤とし
て５％MeOH/CH₂Cl₂を使用して、フラッシュクロマトグ
ラフィー処理（シリカゲル）し生成物0.75g（43％）を
得た。融点183〜184℃ 分析値（C₁₇H₁₇N₄O₂Brに対する）計算値:C 52.46％ H 4.40％ N 14.39％実測値:C 52.35％ H 4.28％ N 14.37％本明細書および実施例は、説明のために記載するもの
でありそして限定のために記載するものでなくそして請
求の範囲により定義された本発明の精神および範囲から
離脱することなしに種々な変形および変化をなし得るこ
とは理解されねばならない。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/505 Ａ６１Ｋ 31/505 31/535 31/535 31/54 31/54 Ａ６１Ｐ 25/24 Ａ６１Ｐ 25/24 25/28 25/28 Ｃ０７Ｄ 231/56 Ｃ０７Ｄ 231/56 Ｆ 261/20 261/20 275/04 275/04 413/12 413/12 413/14 413/14 (72)発明者オーマリー，ジエラード・ジエイアメリカ合衆国ペンシルベニア州 18940．ニユータウン．イーストペンストリート523 (56)参考文献特開昭64−66171（ＪＰ，Ａ) 特開平３−167175（ＪＰ，Ａ) 特開平３−63263（ＪＰ，Ａ) 特開昭63−301861（ＪＰ，Ａ) 特開平４−226979（ＪＰ，Ａ) 特開平２−88572（ＪＰ，Ａ) 特開昭61−112063（ＪＰ，Ａ) 特開昭58−159476（ＪＰ，Ａ) 特開昭58−159472（ＪＰ，Ａ) 特開昭58−159466（ＪＰ，Ａ) 特開昭57−54175（ＪＰ，Ａ) 国際公開92／017475（ＷＯ，Ａ１) 米国特許3681382（ＵＳ，Ａ) 米国特許3725431（ＵＳ，Ａ) ＳＣＨＵＴＳＫＥ，Ｇ．Ｍ．，ｅｔａｌ．，Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．， 26，ｐｐ．1293−1298（1989) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/50 A61K 31/415 A61K 31/44 A61K 31/445 A61K 31/495 A61K 31/505 A61K 31/535 A61K 31/54 A61P 25/24 A61P 25/28 C07D 231/56 C07D 261/20 C07D 275/04 C07D 413/12 C07D 413/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】の化合物およびこれらの化合物の医薬的に許容し得る付
加塩およびこれらの化合物の光学的および幾何学的異性
体またはラセミ混合物。上記式において、 R¹は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、アリール（C₁〜C₆）
アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシカルボニル、アリール
オキシカルボニル、アリール（C₁〜C₆）アルコキシカル
ボニル、アミノカルボニル、（C₁〜C₆）アルキルアミノ
カルボニルまたはジ（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニ
ルであり；Ｘは、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキ
シ、（C₁〜C₆）アルコキシメチレンオキシ、アリール
（C₁〜C₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミ
ノ、（C₁〜C₆）アルキルアミノ、ジ（C₁〜C₆）アルキル
アミノ、アリール（C₁〜C₆）アルキルアミノ、（C₁〜
C₆）アルカノイルアミノ、アミノカルボニルオキシ、
（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ（C₁
〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、テトラヒド
ロイソキノリルカルボニルオキシ、アリール（C₁〜
C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₆）ア
ルコキシカルボニルオキシ、アリール（C₁〜C₆）アルキ
ルカルボニルオキシであり；Ｙは、酸素（Ｏ）であり； R²は、【化２】であり；または、R¹およびR²は、これらが結合している窒素と一
緒になって、環【化３】を形成し； R³は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、アリール（C₁〜C₆）
アルキル、（C₁〜C₆）アルキルカルボニル、（C₁〜C₆）
アルコキシカルボニル、（C₃〜C₆）アルケニル、（C₃〜
C₆）アルキニル、アリール、アミノ（C₁〜C₆）アルキ
ル、モノ（C₁〜C₆）アルキルアミノ（C₁〜C₆）アルキル
またはジ（C₁〜C₆）アルキルアミノ（C₁〜C₆）アルキル
であり； R⁴は、水素または（C₁〜C₆）アルキルであり； R⁵は、水素、ヒドロキシ、（C₁〜C₆）アルコキシ、アミ
ノ（C₁〜C₆）アルキル、モノアリール（C₁〜C₆）アルキ
ルアミノ（C₁〜C₆）アルキル、ジアリール（C₁〜C₆）ア
ルキルアミノ（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルカノ
イルオキシまたはアリール（C₁〜C₆）アルキルであり； R⁶は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルキル
カルボニル、アリール（C₁〜C₆）アルキルカルボニルま
たは（C₁〜C₆）アルコキシカルボニルであり； R⁷は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₂〜C₆）アルケニ
ル、（C₃〜C₆）アルキニル、フェニル、アリール（C₁〜
C₆）アルキル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、
ピラジニルまたはキノリニルであり； R⁸およびR⁹は、独立して、水素、（C₁〜C₆）アルキルま
たはアリール（C₁〜C₆）アルキルであり； R¹¹は、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシ、
ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチ
ルであり；ｍは、２〜７の整数であり；ｎは、０〜３の整数であり；ｐは、１〜３の整数であり；ｒは、０〜２の整数であり；そしてｓは、０〜６の整数である。
【請求項２】R³が、水素、（C₁〜C₆）アルキル、アリー
ル（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルキルカルボニ
ル、（C₁〜C₆）アルコキシカルボニル、（C₃〜C₆）アル
ケニル、（C₃〜C₆）アルキニルまたはアリールであり、 R⁴が、水素または（C₁〜C₆）アルキルであり、 R⁵が、水素、ヒドロキシ、（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁
〜C₆）アルカノイルオキシまたはアリール（C₁〜C₆）ア
ルキルであり、 R⁶が、水素、（C₁〜C₆）アルキル、アリール、アリール
（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルキルカルボニル、
アリール（C₁〜C₆）アルキルカルボニルまたは（C₁〜
C₆）アルコキシカルボニルであり、 R¹¹が、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシ、
ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチ
ルであり、ｍが、２〜７の整数であり、ｎが、０〜３の整数であり、そしてｒが、０〜２の整数である請求項１記載の化合物。
【請求項３】Ｘが、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜
C₆）アルコキシ、（C₁〜C₆）アルコキシメチレンオキ
シ、アリール（C₁〜C₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロ
キシ、（C₁〜C₆）アルカノイルアミノ、アミノカルボニ
ルオキシ、（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキ
シ、ジ（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、
アリール（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキ
シ、（C₁〜C₆）アルコキシカルボニルオキシ、テトラヒ
ドロイソキノリルカルボニルオキシまたはアリール（C₁
〜C₆）アルキルカルボニルオキシであり、 R¹が、水素、（C₁〜C₆）アルキル、アリール（C₁〜C₆）
アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシカルボニル、アリール
オキシカルボニル、アリール（C₁〜C₆）アルコキシカル
ボニル、アミノカルボニル、（C₁〜C₆）アルキルアミノ
カルボニルまたはジ（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニ
ルであり、ｍが、２〜７であり、そしてｎが、０〜３の整数である、請求項２記載の化合物およ
びこれらの化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩および
これらの化合物の光学的および幾何学的異性体またはラ
セミ混合物。
【請求項４】Ｘが、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（C₁
〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁〜C₈）ア
ルキルアミノカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノ
リルカルボニルオキシ、ジ（C₁〜C₈）アルキルアミノカ
ルボニルオキシまたはアリール（C₁〜C₆）アルキルアミ
ノカルボニルオキシであり、 R¹が、水素または（C₁〜C₆）アルキルであり、 R¹¹が、（C₁〜C₆）アルキルまたはハロゲンであり、ｎが、１または２であり、ｍが、２、３または４でありそしてｒが、０または１である請求項３記載の化合物。
【請求項５】Ｘが、水素、５−ヒドロキシ、５−メトキ
シ、５−メチルアミノカルボニルオキシ、５−ジメチル
アミノカルボニルオキシ、５−メチルエチルアミノカル
ボニルオキシ、５−ブロモ、７−ブロモ、５−フェニル
メチルアミノカルボニルオキシ、６−クロロ、６−ヒド
ロキシ、６−メトキシ、６−メチルアミノカルボニルオ
キシ、６−メチルエチルアミノカルボニルオキシ、６−
ジメチルアミノカルボニルオキシ、６−フェニルメチル
アミノカルボニルオキシ、５−ヘキシルアミノカルボニ
ルオキシ、５−ヘプチルアミノカルボニルオキシ、５−
テトラヒドロイソキノール−２−イルカルボニルオキ
シ、６−ヘキシルアミノカルボニルオキシ、６−ヘプチ
ルアミノカルボニルオキシまたは６−テトラヒドロイソ
キノール−２−イルカルボニルオキシであり、 R¹が、水素、メチルまたはメチルアミノカルボニルであ
り、 R¹¹が、メチル、水素、塩素またはトリフルオロメチル
であり、ｍが、２でありそしてｒが、０または１である請求項４記載の化合物。
【請求項６】医薬的に許容し得る担体および請求項１記
載の化合物の医薬的に有効な量からなる記憶機能不全軽
減またはうつ病医療用の医薬組成物。
【請求項７】塩基の存在下において式XIV 【化４】（式中、Ｘは後述する通りでありそしてＱは弗素または
ニトロである）の化合物をアセトヒドロキサム酸と反応
させそして式VIIIの化合物を得ることからなる式VIII 【化５】（式中、Ｘは水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）ア
ルコキシ、アリール（C₁〜C₆）アルコキシ、ハロゲン、
ヒドロキシ、アミノ、（C₁〜C₆）アルカノイルアミノ、
アミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₁₀）アルキルアミノ
カルボニルオキシ、ジ（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカル
ボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリルカルボニルオ
キシ、アリール（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニルオ
キシ、（C₁〜C₆）アルコキシカルボニルオキシ、アリー
ル（C₁〜C₆）アルキルカルボニルオキシである）の化合
物の製法。
【請求項８】塩基の存在下において式XIV 【化６】（式中、Ｑはニトロである）の化合物をアセトンオキシ
ムと反応させそして式XV 【化７】の化合物を得そして式XVの化合物を酸で処理しそして式
VIIIの相当する化合物を得ることからなる式VIII 【化８】（式中、Ｘは水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）ア
ルコキシ、アリール（C₁〜C₆）アルコキシ、ハロゲン、
ヒドロキシ、アルカノイルアミノである）の化合物の製
法。