CN111471010B - 吲哚胺-2,3-双加氧酶(ido)抑制剂的制备方法 - Google Patents
吲哚胺-2,3-双加氧酶(ido)抑制剂的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111471010B CN111471010B CN202010446383.0A CN202010446383A CN111471010B CN 111471010 B CN111471010 B CN 111471010B CN 202010446383 A CN202010446383 A CN 202010446383A CN 111471010 B CN111471010 B CN 111471010B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- alkyl
- combination
- radical
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 102000006639 indoleamine 2,3-dioxygenase Human genes 0.000 title abstract description 26
- 108020004201 indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 title abstract description 26
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 claims description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 5
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[CH-]C LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FWDBZJBJTDRIIY-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[K] Chemical compound CC(C)(C)[K] FWDBZJBJTDRIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide Substances OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 4
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N kynurenine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=CC=C1N YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 9
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 4
- FBKMWOJEPMPVTQ-UHFFFAOYSA-N N'-(3-bromo-4-fluorophenyl)-N-hydroxy-4-[2-(sulfamoylamino)ethylamino]-1,2,5-oxadiazole-3-carboximidamide Chemical compound NS(=O)(=O)NCCNC1=NON=C1C(=NO)NC1=CC=C(F)C(Br)=C1 FBKMWOJEPMPVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 3
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- YGACXVRLDHEXKY-WXRXAMBDSA-N O[C@H](C[C@H]1c2c(cccc2F)-c2cncn12)[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound O[C@H](C[C@H]1c2c(cccc2F)-c2cncn12)[C@H]1CC[C@H](O)CC1 YGACXVRLDHEXKY-WXRXAMBDSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- KRTIYQIPSAGSBP-KLAILNCOSA-N linrodostat Chemical compound C1(CCC(CC1)C1=C2C=C(F)C=CC2=NC=C1)[C@@H](C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 KRTIYQIPSAGSBP-KLAILNCOSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 2
- WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N (2r,3r,4r,5s)-n,3,4,5-tetrahydroxy-1-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N 0.000 description 2
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 2
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021577 Iron(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYHJHXPTQMMKCA-QMMMGPOBSA-N N-formyl-L-kynurenine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CC(=O)C1=CC=CC=C1NC=O BYHJHXPTQMMKCA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- FPCJKVGGYOAWIZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;titanium Chemical compound [Ti].CCCCO.CCCCO.CCCCO.CCCCO FPCJKVGGYOAWIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBQAJLBSGOBDQF-UHFFFAOYSA-N nitro azanylidynemethanesulfonate Chemical group [O-][N+](=O)OS(=O)(=O)C#N LBQAJLBSGOBDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N titanium ethoxide Chemical compound [Ti+4].CC[O-].CC[O-].CC[O-].CC[O-] JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGLVDUUYFKXKPL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)-n,n-bis[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]ethanamine Chemical compound COCCOCCN(CCOCCOC)CCOCCOC XGLVDUUYFKXKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKTQPWIDUQGUGG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-fluoroquinoline Chemical compound N1=CC=C(Cl)C2=CC(F)=CC=C21 CKTQPWIDUQGUGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012639 Balance disease Diseases 0.000 description 1
- XROACQIHWMYOGE-UHFFFAOYSA-N C(C1CC1)C(C=CC=C1)=C1P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.Br Chemical compound C(C1CC1)C(C=CC=C1)=C1P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.Br XROACQIHWMYOGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 101001037256 Homo sapiens Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100040061 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- VEDLQLPFSFKKJP-UHFFFAOYSA-N N-(4-chlorophenyl)-7-(6-fluoroquinolin-4-yl)spiro[3.5]nonane-3-carboxamide Chemical compound C1(C2=C3C(=NC=C2)C=CC(F)=C3)CCC2(C(CC2)C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2)CC1 VEDLQLPFSFKKJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- UNXISIRQWPTTSN-UHFFFAOYSA-N boron;2,3-dimethylbutane-2,3-diol Chemical compound [B].[B].CC(C)(O)C(C)(C)O UNXISIRQWPTTSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUKWITHWXAAZEY-UHFFFAOYSA-L calcium difluoride Chemical compound [F-].[F-].[Ca+2] WUKWITHWXAAZEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001634 calcium fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000009134 cell regulation Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- POMVSFNBRWJNLM-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,4-dione;ethane-1,2-diol Chemical compound OCCO.O=C1CCC(=O)CC1 POMVSFNBRWJNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 230000017188 evasion or tolerance of host immune response Effects 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000008975 immunomodulatory function Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N lifitegrast Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C[C@H](NC(=O)C=2C(=C3CCN(CC3=CC=2Cl)C(=O)C=2C=C3OC=CC3=CC=2)Cl)C(O)=O)=C1 JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPRXAOPZPSAYHF-UHFFFAOYSA-N lithium;cyclohexyl(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)N([Li])C1CCCCC1 UPRXAOPZPSAYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHNJTQYTRPXLLG-UHFFFAOYSA-N lithium;diethylazanide Chemical compound [Li+].CC[N-]CC AHNJTQYTRPXLLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及式I所示的化合物的制备方法，由本发明的方法制备得到的化合物具有抑制吲哚胺2,3‑双加氧酶的活性。
Description
本申请是分案申请，其母案的中国申请号是：201880057640.2，国际申请号是PCT/CN2018/124110，国际申请日是2018年12月27日。
本发明要求中国专利申请CN201711478307.2与CN201810754253.6的优先权，该优先权文件的说明书、说明书附图和权利要求书所记载的内容全文引入本发明的说明书并被作为本发明说明书原始记载的一部分。申请人进一步声明，申请人拥有基于该优先权文件修改本发明的说明书和权利要求书的权利。
技术领域
本发明涉及药物领域，具体地涉及一种吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂的制备方法。
背景技术
色氨酸(TRP)是一种用于蛋白质生物合成的α-氨基酸。它含有α-氨基、α-羧酸基团和侧链吲哚。它在人类必不可少的，人的身体不能合成它，而必须从饮食中获得。色氨酸也是合成神经递质5-羟色胺(serotonin)和激素N-乙酰-5-甲氧基色胺(melatonin)的前体。血红素依赖酶吲哚胺2,3-双加氧酶(也叫IDO,或IDO1)是肝外负责将色氨酸转换为N-甲酰基-犬尿氨酸的代谢酶，这是色氨酸代谢过程中的第一步，也是整个过程的限速步骤。N-甲酰基-犬尿氨酸是多种生物活性分子犬尿氨酸(kynurenine，或Kyn)的前体，犬尿氨酸具有免疫调节功能(Schwarcz et al,Nat Rev Neurosci.2012；13(7):465)。
吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)广泛表达于实体肿瘤(Uyttenhove et al,NatMed.2003；10:1269)，在原发癌和转移癌细胞中也均有表达。在肿瘤中IDO由促炎因子诱导产生，包括由浸润淋巴细胞产生的I型和II型干扰素(Tnani and Bayard,Biochim BiophysActa.1999；1451(l):59；Mellor and Munn,Nat Rev Immunol 2004；4(10):762；Munn,Front Biosci.2012；4:734)和转化生长因子-β(TGF-β)(Pallotta et al,NatImmunol.2011；12(9):870)。近年来，越来越多的证据表明，IDO作为一种诱导型酶，在免疫细胞调节中起着主要作用。色氨酸水平的降低和犬尿氨酸的增加会抑制免疫效应细胞，并通过诱导和维持调节性T细胞促进适应性免疫抑制(Tregs；Munn,Front Biosci.2012；4:734)；免疫系统中色氨酸的浓度和T细胞正性相关。在肿瘤免疫微环境中，活化或过表达的IDO导致色氨酸耗竭，而后导致T细胞死亡、免疫系统失活，并最终导致发生肿瘤免疫耐受和免疫逃逸。现有研究表明，由IDO所导致的免疫平衡失调深入的参与了肿瘤的生成和进展。因而IDO受体已成为肿瘤等免疫治疗的重要靶点。IDO除了和肿瘤相关外，也和病毒感染、抑郁、器官移植排斥或自身免疫性疾病相关(Johnson and Munn,Immunol Invest 2012；41(6-7):765)。因而，靶向IDO的药物对于治疗上述疾病也具有巨大价值。总之，开发具有活性和选择性的IDO抑制剂，通过调节犬尿氨酸通道并维持身体内色氨酸水平来有效地治疗由于犬尿氨酸途径中的有害物质而产生的疾病，无论是作为单剂或联合疗法都很有必要。
大量发表的临床前数据也进一步证实了IDO在抗肿瘤免疫反应中的作用。IDO抑制剂可用于激活T细胞，因而提高T细胞被妊娠、恶性肿瘤或HIV等病毒抑制时T细胞的激活。在癌细胞中强迫IDO诱导被证明具有生存优势(Uyttenhove et al,Nat Med.2003；10:1269)。另有体内研究表明，IDO抑制剂在肿瘤生长中通过降低犬尿氨酸水平而减少对淋巴细胞的依赖(Liu et al,Blood.2010；115(17):3520)。临床前研究还表明IDO抑制剂如果与其他肿瘤药物联用，如放疗、化疗或疫苗等等具有协同效果。(Koblish et al,Mol CancerTher.2010；9(2):489,Hou et al,Cancer Res.2007；67(2):792；Sharma et al,Blood.2009；113(24):6102).
IDO抑制剂类抗肿瘤药物的研究目前在全球范围内已取得重要进展，如INCB024360，NLG919和BMS-986205均已进入临床。但INCB024360由于存在毒副作用问题，致使现有临床研究剂量(50mg bid,或100mg bid)是最佳剂量(300mg bid,600mg bid)的30％左右，临床活性受到很大限制；同时INCB024360的毒性基团又是药效团，INCB024360及其衍生物存在毒性较大的问题。NLG919的安全性较好，但NLG919的生物活性较差。BMS-986205目前也已经进入临床，但是临床数据有限，基于BMS-986205，开展具有高生物活性、高安全性的新型化合物研究，这对于发现临床治疗活性更好如可能治愈肿瘤而非仅仅抑制肿瘤的新型IDO类肿瘤免疫治疗药物，具有非常重要的现实意义。
发明内容
本发明一方面提供一种如式I所示的化合物，
其中
表示：
或者
A表示-C(O)-、-S(O)2-或者-S(O)-；
其中，每个R1各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、硝基、氰基、磺酸基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6环烷基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷氧基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基氨磺酰基、二(C1-6烷基)氨磺酰基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷基氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚硫酰基、二(C1-6烷基)膦酰基、羟基C1-6烷基、羟基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基亚硫酰基C1-6烷基、二(C1-6烷基)膦酰基C1-6烷基、羟基C2-6烷氧基、C1-6烷氧基C2-6烷氧基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基乙酰基、氨基C2-6烷氧基、C1-6烷基氨基C2-6烷氧基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷氧基、羟基C2-6烷基氨基、C1-6烷氧基C2-6烷基氨基、氨基C2-6烷基氨基、C1-6烷基氨基C2-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷基氨基；或者相邻的R1相互环合形成3-8元环，该环中含有0、1、2、3个杂原子；
Cy1选自被任意取代基取代的5-15元桥环基、5-15元螺环基、5-15元桥杂环基、或5-15元螺杂环基，所述的取代基为：卤素、羟基、C1-6烷基、氨基、卤代C1-6烷基、巯基、C1-6烷基巯基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氰基；
Ra、Rb、R2各自独立地选自氢、C1-C6烷基或C3-6环烷基；
Cy2为含有一个或两个以上的取代基的C5-C10芳基、C5-C10杂芳基、C5-C10环烷基、C5-C10杂环烷基；所述的取代基可以选自卤素、羟基、硝基、氰基、磺酸基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷氧基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基氨磺酰基、二(C1-6烷基)氨磺酰基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷基氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚硫酰基、二(C1-6烷基)膦酰基、羟基C1-6烷基、羟基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基亚硫酰基C1-6烷基、二(C1-6烷基)膦酰基C1-6烷基、羟基C2-6烷氧基、C1-6烷氧基C2-6烷氧基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基乙酰基、氨基C2-6烷氧基、C1-6烷基氨基C2-6烷氧基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷氧基、羟基C2-6烷基氨基、C1-6烷氧基C2-6烷基氨基、氨基C2-6烷基氨基、C1-6烷基氨基C2-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷基氨基、-S(O)C1-6烷基；或者当两个取代基相邻时，能够形成3-8元环，该3-8元环可以含有0、1、2、3个O、S、N原子；m、n为0、1、2、3、4。
在本发明的另一技术方案中，Cy1选自被取代基取代的8-12元螺环基或8-12元螺环基、8-12元桥杂环基、或8-12元螺杂环基，所述的取代基为：卤素、羟基、C1-6烷基、氨基、卤代C1-6烷基、巯基、C1-6烷基巯基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氰基。
在本发明的另一技术方案中，Cy1选自以下基团：
上述基团可以被选自卤素、羟基、C1-6烷基、氨基、卤代C1-6烷基、巯基、C1-6烷基巯基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氰基的取代基取代。
在本发明的另一个技术方案中，Cy1选自以下基团：
上述基团可以被选自卤素、羟基、C1-6烷基、氨基、卤代C1-6烷基、巯基、C1-6烷基巯基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氰基的取代基取代。
本发明一方面提供一种如式(II)所示的化合物，
其中，R1、R2、Ra、Rb、Cy2、m、n、A如式I所定义；X选自(CRcRd)o，其中任意地CRcRd可以被O或NRe所替代；Y选自CRf或N；其中Rc、Rd、Re、Rf分别各自独立地选自氢或者C1-6烷基；o选自0、1、2、3、4、5。
本发明一方面提供一种如式(III)所示的化合物，
其中，W，Q选自CRcRd或NRe,或O；A、R1、R2、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Cy2、m、n、Y如上述式(II)所定义。
本发明另一方面还提供了一种如式(IV)所示的化合物，
其中，R1、R2、Ra、Rb、Cy2、m、n、X、Y、A如上述式(II)所定义；Z选自(CRg)p，其中任意的CRg可以被N所替代；Rg分别各自独立地选自氢或者C1-6烷基；p选自0、1、2、3、4、5。
在本发明的优选技术方案中，具有如式(V)结构：
其中R1、R2、Rc、Rd、Rf、Cy2、m、A如上述式(II)所定义。
在本发明的优选技术方案中，具有如式(VI)结构：
其中R1、R2、Rc、Rd、Cy2、m、A如上述式(II)所定义。
在本发明的优选技术方案中，具有如式(VII)结构：
其中R1、R2、Re、Rf、Cy2、m、A如上述式(II)所定义。
在本发明的优选技术方案中，具有如式(VIII)结构：
其中R1、R2、Rc、Rd、Rf、Cy2、m、A如上述式(II)所定义。
在本发明的优选技术方案中，具有如式(IX)结构：
其中R1、R2、Rc、Rd、Re、Rf、Cy2、m、A如上述式(II)所定义。
在本发明的技术方案中，
表示
或者
在本发明的技术方案中，
优选为
在本发明的技术方案中，A选自-C(O)-或S(O)2-。
本发明还提供了一种具有式(X)结构的化合物的制备方法：
在路径I反应中：
其中步骤(1)所使用的碱选自无机碱或有机碱，包括但不限于：氢化钠、氢化钙、氨基钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢化铝锂、叔丁基锂、叔丁基钾、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、氢氧化钡或其任意组合；
其中步骤(1)所使用的有机溶剂包括但不限于：1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、DMSO、DMF、THF、丙酮、甲醇、乙醇或其任意组合；
其中步骤(2)所使用的内鎓盐选自硫叶立德或者磷叶立德；
其中步骤(3)所使用的格氏试剂选自CH3MgCl、CH3MgBr、C2H5MgCl、C2H5MgBr、i-PrMgCl、i-PrMgBr，PhCH2MgCl、PhCH2MgBr或其任意组合。
本发明还提供了一种具有式(XI)结构的化合物的制备方法：
在路径II反应中：
其中步骤(1)所使用的催化剂选自钛酸甲酯、钛酸乙酯、钛酸正丙酯、钛酸异丙酯、钛酸丁酯或其任意组合；
其中步骤(2)所使用的碱选自无机碱或有机碱，包括但不限于：氢化钠、氢化钙、氨基钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢化铝锂、叔丁基锂、叔丁基钾、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、氢氧化钡或其任意组合；
其中步骤(2)所使用的有机溶剂包括但不限于：1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、DMSO、DMF、THF、丙酮、甲醇、乙醇或其任意组合；
其中步骤(2)所使用的内鎓盐选自硫叶立德或者磷叶立德；
其中步骤(3)的水解是在酸性条件下进行的，所述的酸选自但不限于盐酸、硫酸、氢溴酸、草酸、柠檬酸、甲酸、乙酸或者其任意组合；
其中步骤(4)所使用的有机溶剂包括但不限于：1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、DMSO、DMF、、THF、丙酮、甲醇、乙醇或其任意组合。
本发明还提供了一种具有式(XII)结构的化合物的制备方法：
在路径III中：
其中步骤(1)所使用的催化剂选自钛酸甲酯、钛酸乙酯、钛酸正丙酯、钛酸异丙酯、钛酸丁酯或其任意组合；
其中步骤(2)所非亲核性强碱作用下进行的，所述的非亲核性强碱选自但不限于二异丙基氨基锂、二乙基氨基锂、异丙基环己基氨基锂、二环己基氨基锂、2,2,6,6-四甲基哌啶子基锂、六甲基二硅基氨基锂；
其中步骤(3)所述的水解反应是在酸性条件下进行的，所述的酸选自但不限于盐酸、硫酸、氢溴酸、草酸、柠檬酸、甲酸、乙酸或者其任意组合；
其中步骤(4)所使用的格氏试剂选自CH3MgCl、CH3MgBr、C2H5MgCl、C2H5MgBr、i-PrMgCl、i-PrMgBr，PhCH2MgCl、PhCH2MgBr或其任意组合；
其中，当进行步骤(5)中所述的烷基化反应时，所述的烷基化反应试剂选自卤代烷基，所述反应是在路易斯酸作为催化剂下进行的，所述路易斯酸优选为AlCl3、FeCl2、CuCl2。
本发明还提供了一种具有式(XIII)结构的化合物的制备方法：
在路径IV中
其中步骤(1)和步骤(3)中所使用的碱选自无机碱或有机碱，包括但不限于：氢化钠、氢化钙、氨基钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢化铝锂、叔丁基锂、叔丁基钾、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、氢氧化钡或其任意组合；
其中步骤(1)至步骤(3)中所使用的有机溶剂包括但不限于：1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、DMSO、DMF、、THF、丙酮、甲醇、乙醇或其任意组合；
其中步骤(2)所使用的氧化剂选自但不限于间氯过氧苯甲酸、CrO3、KMnO4、MnO2、NaCr2O7、HIO4、PbAc4、OsO4、双氧水或其任意组合；
其中步骤(4)所述的水解反应是在酸性条件下进行的，所述的酸选自但不限于盐酸、硫酸、氢溴酸、草酸、柠檬酸、甲酸、乙酸或者其任意组合；
其中步骤(5)所使用的格氏试剂选自CH3MgCl、CH3MgBr、C2H5MgCl、C2H5MgBr、i-PrMgCl、i-PrMgBr，PhCH2MgCl、PhCH2MgBr或其任意组合。
本发明还提供了一种具有式(XIV)结构的化合物的制备方法：
在路径V中：
其中步骤(1)是在碱金属氟化物或碱土金属氟化物存在下进行的，所述的碱金属氟化物选自但不限于LiF、NaF、KF、MgF2、CaF2；
其中步骤(2)的还原反应可以为钯碳催化加氢还原，也可以为Na/液氨还原；
其中步骤(3)所使用的格氏试剂选自CH3MgCl、CH3MgBr、C2H5MgCl、C2H5MgBr、i-PrMgCl、i-PrMgBr，PhCH2MgCl、PhCH2MgBr或其任意组合；
其中，当进行步骤(4)中所述的烷基化反应时，所述的烷基化反应试剂选自卤代烷基，所述反应是在路易斯酸作为催化剂下进行的，所述路易斯酸优选为AlCl3、FeCl2、CuCl2。
具体实施方式
设计和反应实例
本发明的化合物可参照下面说明通过所知步骤合成得到。所有购买的溶剂和试剂都未经过处理而直接使用。所有合成的化合物可以通过，但不限于以下方法分析验证：LCMS(liquid chromatography mass spectrometry，液相质谱)和NMR(nuclear magneticresonance，核磁共振)。核磁共振(NMR)由Bruker AVANCE-500核磁仪测定，测定时所用的氘代溶剂为氘代二甲基亚砜(d6-DMSO)、氘代氯仿(CDCl3)，四甲基硅烷(TMS)作为内标物。以下缩写表示各种类型的分裂峰：单峰(s)、双重峰(d)、三重峰(t)、多重峰(m)、宽峰(br)。质谱(MS)的测定采用Thermo Fisher-MSQ Plus液质联用仪。通用合成分析和实例描述如下：
实施例1
N-(4-chlorophenyl)-6-(6-fluoroquinolin-4-yl)spiro[2.5]octane-1-carboxamideN-(4-氯苯基)-6-(6-氟喹啉-4-基)螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺
第一步：将1,4-环己二酮单乙二醇缩酮(10.0g,64.03mmol)溶于250mL甲基叔丁基醚中，加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(22.9g,64.03mmol)。将反应液冷却至-78℃，在氮气氛下往反应液中滴加双(三甲基硅基)氨基钠(2mol/L四氢呋喃溶液)(32mL,64.03mmol)。滴加完毕后反应液在该温度下继续搅拌60分钟，然后将反应液升至室温，搅拌过夜直至TLC检测反应原料消耗完全。反应液用3mL硫酸氢钾水溶液淬灭，过滤除去固体，浓缩滤液。向残余液中加入3mL甲基叔丁基醚，有机层用45mL氢氧化钠(5％)溶液洗三次，50mL饱和食盐水洗一次。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物1a(17.23g)，橘红色油状液体，收率93％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.66(J＝4.0Hz,1H),4.01–3.96(m,4H),2.56–2.52(m,2H),2.42–2.40(m,2H),1.90(t,J＝6.5Hz,2H).
第二步：将化合物1a(13g,45.1mmol)溶于100mL二氧六环中，依次加入联硼酸频那醇酯(14.9g,58.64mmol)，醋酸钾(13.3g,135.3mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.65g,2.26mmol)。反应混合物在氮气氛下回流反应过夜。然后蒸干反应溶剂二氧六环，加入乙酸乙酯，用硅藻土过滤，滤液浓缩之后用快速过柱机分离得到化合物1b(7.6g)，淡黄色固体，收率63％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.48–6.45(m,1H),3.98(s,4H),2.40–2.34(m,4H),1.73(t,J＝6.5Hz,2H),1.25(s,12H).
第三步：将化合物1b(5.7g,21.48mmol)溶于60mL/15mL二氧六环/水中，依次加入4-氯-6-氟喹啉(3.0g,16.53mmol)，碳酸钾(6.8g,49.56mmol)和Pd(PPh3)4(954mg,0.83mmol)。反应混合物在氮气氛下回流反应过夜。然后浓缩反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩之后用快速过柱机分离得到化合物1c(2.42g)，淡黄色液体，收率51％。MS(ESI):m/z286.1(M+H)+.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝4.5Hz,1H),8.15(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),7.65(dd,J＝10.0,2.5Hz,1H),7.49(td,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.26(d,J＝4.5Hz,1H),5.77(t,J＝3.5Hz,1H),4.08–40.6(m,4H),2.65–2.60(m,2H),2.56–2.53(m,2H),2.00(t,J＝6.5Hz,2H).
第四步：将化合物1c(2.42g,8.49mmol)溶于45mL异丙醇中，加入10％钯碳(300mg)。反应混合物在氢气氛下加热至55℃反应过夜。然后用硅藻土滤除钯碳，滤液浓缩得到粗品化合物1d(2.04g)，浆状液体，收率84％，直接用于下一步反应。MS(ESI):m/z288.1(M+H)+.
第五步：将化合物1d(2.04g,7.11mmol)溶于36mL丙酮中，加入9mL4mol/L盐酸。反应混合物加热至45℃反应过夜。然后蒸除溶剂，水溶液用6mol/L氢氧化钠中和至pH＝9，用乙酸乙酯萃取水相。有机相合并后用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用快速过柱机分离得到化合物1e(1.17g)，淡黄色固体，收率67％。MS(ESI):m/z 244.3(M+H)+.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.85(d,J＝4.5Hz,1H),8.22(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),7.74(dd,J＝10.0,2.5Hz,1H),7.57–7.50(m,1H),7.33(d,J＝4.5Hz,1H),3.74–3.66(m,1H),2.72–2.58(m,4H),2.41–2.34(m,2H),2.11–2.00(m,2H).
第六步：将膦酰基乙酸三乙酯(968mg,4.32mmol)溶于16mL超干四氢呋喃中，在0℃冰浴下加入叔丁醇钠(415mg,4.32mmol)。10分钟后，将化合物1e(1g,4.12mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液加入反应液中。反应2小时后，用水淬灭。水溶液用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用20mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用快速过柱机分离得到化合物1f(1.18g)，白色固体，收率92％。MS(ESI):m/z 314.0(M+H)+.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝4.5Hz,1H),8.17(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),7.72(dd,J＝10.0,2.5Hz,1H),7.53–7.47(m,1H),7.28(d,J＝4.5Hz,1H),5.75(s,1H),4.19(q,J＝7.0Hz,2H),3.52–3.42(m,1H),2.54–2.48(m,2H),2.26–2.11(m,4H),1.80–1.68(m,2H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H).
第七步：将NaH(383mg,9.57mmol)加入15mL二甲基亚砜中，向该悬浊液中加入三甲基碘化亚砜(2.11g,9.57mmol)。混合物在室温下搅拌1.5小时。然后将化合物1f(1.0g,3.19mmol)的二甲基亚砜(5mL)溶液加入到反应液中。反应在室温条件下搅拌过夜。然后用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用快速过柱机分离得到化合物1g(820mg)，无色油状液体，收率78％。MS(ESI):m/z 328.1(M+H)+.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.83(d,J＝4.5Hz,1H),8.24(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),7.71(dd,J＝10.0,2.5Hz,1H),7.55–7.49(m,1H),7.35(d,J＝4.5Hz,1H),4.19(q,J＝7.0Hz,2H),3.32–3.24(m,1H),2.17(td,J＝13.0,3.5Hz,1H),2.07–1.90(m,4H),1.87–1.78(m,1H),1.58(dd,J＝8.0,5.5Hz,1H),1.46–1.37(m,1H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H),1.28–1.24(m,2H),1.16–1.11(m,1H),1.00(dd,J＝8.0,4.5Hz,1H).
第八步：将4-氯苯胺(94mg,0.73mmol)溶于5mL四氢呋喃中，在0℃冰浴下加入2mol/L异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(0.4mL,0.73mmol)。混合物在室温下搅拌5分钟，将化合物1g(60mg,0.18mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液加入该混合物中。反应液在室温下搅拌过夜，然后用饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取水相。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用反向制备色谱提纯得到化合物1(16.04mg)，白色固体，产率21％。MS(ESI):m/z 408.9(M+H)+.1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ10.37(s,1H),8.81(s,1H),8.11–8.05(m,1H),8.02(d,J＝11.0Hz,1H),7.69–7.63(m,3H),7.38–7.31(m,3H),3.48–3.40(m,1H),2.20(t,J＝12.0Hz,1H),1.97–1.84(m,4H),1.78(d,J＝12.5Hz,1H),1.72(t,J＝6.5Hz,1H),1.35–1.26(m,1H),1.17–1.08(m,2H),0.96–0.90(m,1H).
实施例32
N-(4-chlorophenyl)-7-(6-fluoroquinolin-4-yl)spiro[3.5]nonane-1-carboxamide
N-(4-氯苯基)-7-(6-氟喹啉-4-基)螺[3.5]壬烷-1-甲酰胺
化合物32的合成从实施例1中的中间体1e出发，经由以下步骤制备：第一步：将(环丙基甲基)三苯基溴化膦(2.0eq)加入到超干四氢呋喃中，向该悬浊液中加入NaH(2.0eq)，然后再室温下搅拌2小时。再向反应液中加入化合物1e(1.0eq)和三(3,6-二氧杂庚基)胺(0.1eq)。反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后加热至62℃反应4小时。旋干反应溶剂，残留物用快速过柱机分离得到化合物32a，收率75％。MS(ESI):m/z 268.3(M+H)+.
第二步：将化合物32a(1.0eq)溶于二氯甲烷中，在0-5℃条件下分批加入间氯过氧苯甲酸(1.4eq)。反应混合物在0-5℃下反应40分钟，然后升至室温反应1小时。用二氯甲烷稀释反应液，有机相依次用10％氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用快速过柱机分离得到化合物32b，收率35％。MS(ESI):m/z284.3(M+H)+.
第三步：将化合物32b(1.0eq)和对甲基苯磺酰甲基异腈(2.0eq)溶于1,2-二甲氧基乙烷和甲醇(v/v:16/1)中，在0-5℃条件下加入叔丁醇钾(3.0eq)。反应混合物在室温下搅拌4小时，然后将其倒入水中，用1M盐酸溶液中和至pH＝6-7。水溶液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用快速过柱机分离得到化合物32c，收率20％。MS(ESI):m/z 295.3(M+H)+.
第四步：将化合物32c(1.0eq)溶于乙醇中，加入40％氢氧化钠溶液(10.0eq)，混合物在95℃下加热反应3小时。用水稀释反应液，用4M盐酸溶液中和至pH＝1-2。用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物32d，收率82％，不需要纯化直接用于下一步。MS(ESI):m/z 314.3(M+H)+.
第五步：将化合物32d(1.0eq)溶于乙酸乙酯中，依次加入吡啶(3.0eq)和三丙基磷酸酐(2.5eq)，在室温下搅拌10分钟。然后加入4-氯苯胺(3.0eq)，继续在室温下搅拌反应过夜。向反应液中加入2M氢氧化钠溶液，再加入水稀释，用乙酸乙酯萃取水相。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用反向制备色谱提纯得到化合物32，白色固体.
化合物33,34,35,36,37的合成同化合物32。
Claims (6)
1.一种具有式(XIII)结构的化合物的制备方法：
其中，其中，
表示：-、
或者
其中，每个R1各自独立地选自氢原子或卤素；
其中，R2各自独立地选自氢；
其中，Rc、Rd分别各自独立地选自氢；
其中，Cy2为含有一个或两个取代基的C5-C10芳基；所述的取代基选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-C6烷基；其中，m为1。
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤(1)和步骤(3)中所使用的碱选自无机碱或有机碱，包括氢化钠、氢化钙、氨基钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢化铝锂、叔丁基锂、叔丁基钾、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、氢氧化钡或其任意组合。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，步骤(1)至步骤(3)中所使用的有机溶剂，包括1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、DMSO、DMF、THF、丙酮、甲醇、乙醇或其任意组合。
4.如权利要求1所述的方法，其中，步骤(2)所使用的氧化剂选自间氯过氧苯甲酸、CrO3、KMnO4、MnO2、NaCr2O7、HIO4、PbAc4、OsO4、双氧水或其任意组合。
5.如权利要求1所述的方法，其中，步骤(4)所述的水解反应是在酸性条件下进行的，所述的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、草酸、柠檬酸、甲酸、乙酸或者其任意组合。
6.如权利要求1所述的方法，其中，步骤(5)所使用的格氏试剂选自CH3MgCl、CH3MgBr、C2H5MgCl、C2H5MgBr、i-PrMgCl、i-PrMgBr，PhCH2MgCl、PhCH2MgBr或其任意组合。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2017114783072 | 2017-12-29 | ||
| CN201711478307 | 2017-12-29 | ||
| CN2018107542536 | 2018-06-29 | ||
| CN201810754253 | 2018-06-29 | ||
| CN201880057640.2A CN111741946B (zh) | 2017-12-29 | 2018-12-27 | 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂以及它们在医学上的应用 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201880057640.2A Division CN111741946B (zh) | 2017-12-29 | 2018-12-27 | 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂以及它们在医学上的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111471010A CN111471010A (zh) | 2020-07-31 |
| CN111471010B true CN111471010B (zh) | 2021-09-28 |
Family
ID=71780139
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010446383.0A Active CN111471010B (zh) | 2017-12-29 | 2018-12-27 | 吲哚胺-2,3-双加氧酶(ido)抑制剂的制备方法 |
| CN202010446382.6A Active CN111471035B (zh) | 2017-12-29 | 2018-12-27 | 一类ido抑制剂的制备方法 |
| CN202010446396.8A Pending CN111574442A (zh) | 2017-12-29 | 2018-12-27 | 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂的制备方法 |
| CN202010446435.4A Active CN111471011B (zh) | 2017-12-29 | 2018-12-27 | 高活性吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂的制备方法 |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010446382.6A Active CN111471035B (zh) | 2017-12-29 | 2018-12-27 | 一类ido抑制剂的制备方法 |
| CN202010446396.8A Pending CN111574442A (zh) | 2017-12-29 | 2018-12-27 | 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂的制备方法 |
| CN202010446435.4A Active CN111471011B (zh) | 2017-12-29 | 2018-12-27 | 高活性吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (4) | CN111471010B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110156674A (zh) * | 2018-02-13 | 2019-08-23 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种作为吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂的螺环化合物 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1678586A (zh) * | 2002-06-27 | 2005-10-05 | 舍林股份公司 | 取代的喹啉ccr5受体拮抗剂 |
| CN101479249A (zh) * | 2006-06-29 | 2009-07-08 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 苯并咪唑衍生物、其制备方法、它们作为fxr激动剂的用途及含有它们的药物制剂 |
| WO2013134518A1 (en) * | 2012-03-09 | 2013-09-12 | Amgen Inc. | Sulfamide sodium channel inhibitors |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4567265A (en) * | 1984-01-16 | 1986-01-28 | Loyola University Of Chicago | Cyclopropanoid cyanoesters and method of making same |
| US8415354B2 (en) * | 2004-04-29 | 2013-04-09 | Abbott Laboratories | Methods of use of inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme |
| CN102140104B (zh) * | 2010-02-03 | 2014-11-12 | 中国科学院上海药物研究所 | 1-(3-(s)-氨基丙基)-哌啶-4-氨基酰胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途 |
| GB201419579D0 (en) * | 2014-11-03 | 2014-12-17 | Iomet Pharma Ltd | Pharmaceutical compound |
| UY36390A (es) * | 2014-11-05 | 2016-06-01 | Flexus Biosciences Inc | Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen |
| CN105732636B (zh) * | 2014-12-30 | 2020-04-21 | 广东东阳光药业有限公司 | 杂芳化合物及其在药物中的应用 |
| CN107021929A (zh) * | 2016-01-29 | 2017-08-08 | 苏州国匡医药科技有限公司 | 一类新型ido抑制剂、制备方法、药物组合物及其用途 |
| WO2017192840A1 (en) * | 2016-05-04 | 2017-11-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
| CN108017639B (zh) * | 2016-11-01 | 2020-09-15 | 南京华威医药科技集团有限公司 | Ido抑制剂及其制备方法和应用 |
-
2018
- 2018-12-27 CN CN202010446383.0A patent/CN111471010B/zh active Active
- 2018-12-27 CN CN202010446382.6A patent/CN111471035B/zh active Active
- 2018-12-27 CN CN202010446396.8A patent/CN111574442A/zh active Pending
- 2018-12-27 CN CN202010446435.4A patent/CN111471011B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1678586A (zh) * | 2002-06-27 | 2005-10-05 | 舍林股份公司 | 取代的喹啉ccr5受体拮抗剂 |
| CN101479249A (zh) * | 2006-06-29 | 2009-07-08 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 苯并咪唑衍生物、其制备方法、它们作为fxr激动剂的用途及含有它们的药物制剂 |
| WO2013134518A1 (en) * | 2012-03-09 | 2013-09-12 | Amgen Inc. | Sulfamide sodium channel inhibitors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111471011A (zh) | 2020-07-31 |
| CN111471035A (zh) | 2020-07-31 |
| CN111574442A (zh) | 2020-08-25 |
| CN111471011B (zh) | 2021-06-01 |
| CN111471035B (zh) | 2021-02-26 |
| CN111471010A (zh) | 2020-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2859510T3 (es) | Compuestos tricíclicos fusionados de piridazinona útiles para tratar las infecciones por ortomixovirus | |
| CN111518077B (zh) | 一种新型抗肿瘤ido抑制剂的制备方法 | |
| KR102073181B1 (ko) | 광학적으로 순수하고 임의로 치환된 2-(1-히드록시-알킬)-크로멘-4-온 유도체의 제조방법 및 약제 제조에 있어서의 그의 용도 | |
| CN112608298A (zh) | 用于制备药物的方法和中间体 | |
| RU2014126341A (ru) | СОЕДИНЕНИЯ ТИЕНИЛ[3, 2-d]ПИРИМИДИН-4-ОН, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | |
| CZ2016627A3 (cs) | Způsob přípravy (7-fenoxy-4-hydroxy-1-methylisochinolin-3-karbonyl)glycinu (roxadustatu) a jeho intermediátů založený na souběžném otevírání oxazolového kruhu, štěpení etheru a tvorbě iminu | |
| CN111471010B (zh) | 吲哚胺-2,3-双加氧酶(ido)抑制剂的制备方法 | |
| Charette et al. | A new method for the conversion of secondary and tertiary amides to bridged orthoesters | |
| AU2021321905A1 (en) | ATR inhibitors and uses thereof | |
| WO2016001441A1 (fr) | Dérivés de flavaglines | |
| BR112018002597A8 (pt) | compostos, composição farmacêutica e combinação contendo os ditos compostos e uso dos mesmos para prevenir ou tratar doença de chagas, tripanossomíase humana africana, tripanossomíase animal africana e leishmaniose | |
| CN111801333A (zh) | 作为正粘病毒复制抑制剂用于治疗流感的10-(二(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮衍生物及相关化合物 | |
| Luk’yanov et al. | 3-Amino-4-(α-nitroalkyl-ONN-azoxy) furazans and some of their derivatives | |
| WO2010141494A2 (en) | Synthesis of ezetimibe | |
| Mikhaylov et al. | 3-Halomethylated cyclic nitronates: synthesis and nucleophilic substitution | |
| CN111741946A (zh) | 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂以及它们在医学上的应用 | |
| AU2020101052A4 (en) | Indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors and their application in medicine | |
| US11505534B2 (en) | Highly diastereoselective construction of the 4,5-spirocycle via palladium-catalyzed intramolecular alkenylation | |
| RU2391344C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 7Н-ПИРРОЛ[2,3-d]ПИРИМИДИНА, ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| ES2761050T3 (es) | Ribonucleósidos de heteropentadieno-pirrolopirimidina sustituidos para uso terapéutico | |
| WO2012157504A1 (ja) | β－ラクタム化合物およびその製造方法 | |
| AU2020101059A4 (en) | Preparation method of indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitor | |
| CN111747956A (zh) | 制备三环内酰胺化合物的方法 | |
| Birnberg et al. | The synthesis of 5‐arylpyrrolo [3, 2‐b] pyridines and 7‐arylpyrrolo [3, 2‐b] pyridines: Addition of 3‐aminopyrroles to aryl enaminones | |
| WO2002079185A1 (fr) | Procede de production de derive d'ester (dioxolenon-4-yl) methyle |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 311100 Building 8, 1008 Xiangxiang street, Cangqian street, Yuhang District, Hangzhou City, Zhejiang Province Applicant after: Hangzhou Arnold Biomedical Technology Co.,Ltd. Address before: 310018 21 / F, building 2, high tech incubator, 452, No.6 street, Qiantang New District, Hangzhou City, Zhejiang Province Applicant before: Hangzhou Arnold Biomedical Technology Co.,Ltd. |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20211129 Address after: 361000 floor 3-5, No. 188, Pingcheng South Road, Haicang street, Haicang District, Xiamen City, Fujian Province Patentee after: Xiamen Baotai Biotechnology Co.,Ltd. Address before: 311100 Building 8, 1008 Xiangxiang street, Cangqian street, Yuhang District, Hangzhou City, Zhejiang Province Patentee before: Hangzhou Arnold Biomedical Technology Co.,Ltd. |