BR112018002597A8

BR112018002597A8 - compostos, composição farmacêutica e combinação contendo os ditos compostos e uso dos mesmos para prevenir ou tratar doença de chagas, tripanossomíase humana africana, tripanossomíase animal africana e leishmaniose

Info

Publication number: BR112018002597A8
Application number: BR112018002597A
Authority: BR
Inventors: Jung Ko Eun; Henrik Sandberg Lars; marco martin Maria; George Thomas Michael; George Dodd Peter; Brand Stephen; Thompson Stephen; James Miles Timothy
Original assignee: Glaxosmithkline Ip Dev Ltd; Univ Dundee
Priority date: 2015-08-07
Filing date: 2016-08-03
Publication date: 2020-04-07
Also published as: AR105606A1; JP6838045B2; KR102652898B1; RU2018107657A; HRP20210402T1; CN108137599B; IL257336A; BR112018002597B1; EP3331885B1; US20180222911A1; AU2016307230B2; AU2016307230A1; CY1124151T1; TW201718590A; ES2856899T3; EP3331885A1; TWI746454B; HUE052932T2; IL257336B; RU2734877C2

Abstract

um composto da fórmula (i),ou um sal do mesmo, as composições que compreendem o composto, processos para a sua preparação e sua utilização em terapia, por exemplo no tratamento de doenças parasitárias, como a doença de chagas, tripanossomíase humana africana (hat), tripanossomíase africana em animais (aat) e leishmaniose, particularmente a leishmaniose visceral (vl).

Description

“COMPOSTOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E COMBINAÇÃO CONTENDO OS DITOS COMPOSTOS E USO DOS MESMOS PARA PREVENIR OU TRATAR DOENÇA DE CHAGAS, TRIPANOSSOMÍASE HUMANA AFRICANA, TRIPANOSSOMÍASE ANIMAL AFRICANA E LEISHMANIOSE”

CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO [001]Esta invenção fornece uma classe de compostos, sais dos mesmos, composições que compõem os mesmos, processos para a sua preparação e sua utilização em terapia, por exemplo no tratamento ou prevenção de doenças parasitárias, como a doença de Chagas, Tripanossomíase Humana Africana (HAT), tripanossomíase Africana em Animais (AAT) e leishmaniose, particularmente a leishmaniose visceral (VL).

ANTECEDENTE DA INVENÇÃO

Leishmaniose [002]A leishmaniose é causada em seres humanos e animais por parasitas protozoários de várias espécies do gênero Leishmania que são transmitidos aos hospedeiros pelas picadas de mosquito flebotomíneo fêmea infectado.

[003]Existem três principais formas humanas de leishmaniose - visceral (muitas vezes conhecida como kala-azar e a forma mais grave da doença), cutânea (a mais comum) e mucocutânea (a mais desfigurante). A maioria das leishmanioses são zoonoses (doenças que podem ser transmitidas de animais para humanos) e os hospedeiros reservatórios incluem muitas espécies de mamíferos. Os cães são reservatórios importantes de L. Infantum responsáveis pela leishmaniose visceral.

[004]Os animais também podem sofrer de formas viscerais, cutâneas e mucocutâneas da doença.

[005]Estima-se que 350 milhões de pessoas corram o risco da doença (a maioria dessas é criança), com 1,3 milhão de novos casos e 20.000 a 30.000 mortes por ano. (Leishmaniasis Worldwide and Global Estimates of Its Incidence. Alvar J. et

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2/128 al. (2012) PLoS ONE 7(5): e35671. doi:10.1371/journal.pone.0035671) [006]Os tratamentos atuais têm sérias desvantagens em termos de eficácia, segurança, resistência a fármaco, estabilidade, custo e a maioria não tem uma opção de dosagem oral (Structures, Targets and Recent Approaches in Anti-Leishmanial Drug Discovery and Development. Seifert K., Open Med Chem J. 2011; 5:31 a 39. doi: 10.2174/1874104501105010031). A variação da eficácia geográfica nos tratamentos atuais começou a ser observada - por exemplo, a eficácia da anfotericina B lipossômica na África Oriental está abaixo do que é observado no subcontinente indiano para a mesma dosagem (a) Berman JD, Badaro R, Thakur CP, Wasunna KM, Behbehani K, et al. (1998) Efficacy and safety of liposomal amphotericin B (AmBisome) for visceral leishmaniasis in endemic developing countries. Bull World Health Organ 76: 25 a 32. (b) Eltahir A. G. Khalil, Teklu Weldegebreal, Brima M. Younis et al. Safety and Efficacy of Single Dose versus Multiple Doses of AmBisome® for Treatment of Visceral Leishmaniasis in Eastern Africa: A Randomised Trial. PLOS Neglected Tropical Diseases: publicado em 16 de janeiro de 2014 (info:doi/10.1371/journal.pntd.0002613). As taxas de eficácia também variam dentro da África (Hailu A, Musa A, Wasunna M, Balasegaram M, Yifru S, et al. (2010) Geographical Variation in the Response of Visceral Leishmaniasis to Paromomycin in East Africa: A Multicentre, Open-Label, Randomized Trial. PLoS Negl Trop Dis 4(10): e709. doi: 10.1371/journal.pntd.0000709).

[007]Como tal, há uma necessidade médica real não atendida por novos fármacos orais e terapia combinada para o tratamento e eliminação potencial da leishmaniose em determinadas áreas geográficas, exigindo o desenvolvimento de múltiplos novos agentes orais.

Doença de Chagas [008]A doença de Chagas é uma antropozoonose devido ao parasita protozoário flagelado Trypanosoma cruzi. A mesma é transmitida aos seres humanos

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3/128 e a outros mamíferos por fezes infectadas de um inseto triatomíneo sugador de sangue através da picada de inseto, outra ruptura cutânea ou através de membranas mucosas, incluindo conjuntiva ou mucosa oral/digestiva, causando ocasionalmente surtos com alimentos contaminados. A transmissão através de transfusão de sangue, gravidez e parto também é possível, e menos frequentemente, através de transplante de órgãos ou acidente de laboratório.

[009]A doença de Chagas é endêmica em grande parte do México, América Central e América do Sul, em que estima-se que 7 a 8 milhões de pessoas estejam infectadas. O inseto triatomíneo se desenvolve sob condições habitacionais precárias (por exemplo, paredes de barro, telhados de palha), de modo que em países endêmicos, as pessoas que vivem em áreas rurais correm maior risco de adquirir infecção. A migração recente de populações de países endêmicos para a doença aumentou a distribuição geográfica da doença de Chagas, de modo que agora está se tornando um importante problema de saúde nos EUA e no Canadá e em muitas partes da Europa e do Pacífico ocidental. O destino mais comum para migrantes da América Latina é os EUA, onde mais de trezentos mil indivíduos estão infectados com T. cruzi. A Espanha tem o segundo maior número de imigrantes infectados, cerca de sessenta e sete mil pacientes. Aproximadamente treze mil pessoas morrem todos os anos das complicações da doença cardíaca induzida por Chagas - um resultado da infecção crônica.

[010]A doença de Chagas se apresenta em 2 fases. A fase aguda inicial dura cerca de 2 meses após a infecção. Durante a fase aguda, um grande número de parasitas circula no sangue. Na maioria dos casos, os sintomas são ausentes ou leves, mas podem incluir febre, dor de cabeça, glândulas linfáticas alargadas, palidez, dor muscular, dificuldade de respiração, inchaço e dor abdominal ou torácica. As manifestações da doença aguda se resolvem espontaneamente em cerca de 90% dos indivíduos infectados, mesmo que a infecção não seja tratada com fármacos

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4/128 tripanocidas. Cerca de 60 a 70% desses pacientes nunca desenvolverão a doença clinicamente aparente. Esses pacientes apresentam a forma indeterminada de doença de Chagas crônica, que é caracterizada pela positividade de anticorpos contra T. cruzi no soro, um eletrocardiograma normal de 12 derivações (ECG) e exame radiológico normal do tórax, esôfago e cólon. Os 30 a 40% dos pacientes restantes desenvolverão subsequentemente uma forma determinada de doença crônica.

[011]Até 30% dos pacientes com a forma determinada podem sofrer de distúrbios cardíacos e até 10% do aparelho digestivo (tipicamente aumento do esôfago ou cólon), alterações ou distúrbios neurológicos ou mistos. A infecção pode levar à morte súbita ou insuficiência cardíaca causada pela destruição progressiva do músculo cardíaco.

[012]Atualmente não há vacina para doença de Chagas. As opções de quimioterapia são limitadas: benznidazol e nifurtimox são os únicos fármacos tripanocidas disponíveis com eficácia comprovada contra a doença de Chagas. Ambos os medicamentos são quase 100% eficazes na cura da doença se administrados logo após a infecção no início da fase aguda. No entanto, embora os estudos tenham demonstrado que esses nitroderivados podem reduzir a parasitemia na forma indeterminada crônica da doença, evidências claras de seu impacto sobre os resultados relacionados ao paciente permanecem evasivas. Além disso, o benznidazol e o nifurtimox não são consistentemente usados em parte devido a seus efeitos colaterais substanciais (neurotoxicidade periférica, irritação do sistema digestivo e condições dermatológicas graves).

[013]Tratamentos mais seguros e mais eficazes mais recentes para a doença de Chagas são urgentemente necessários.

Tripanossomíase Africana Humana (HAT) [014]A Tripanossomíase Humana Africana (HAT), também chamada de

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5/128 doença do sono, é uma doença parasitária causada pelos protozoários Trypanosoma brucei e transmitida por moscas tsé-tsé infectadas (Glossina spp.), de mãe a filho durante a gravidez e pode ser transmitida mecanicamente através de produtos sanguíneos.

[015]Hà duas formas de doença dependentes das subespecíes de parasitas:

[016]- Trypanosoma brucei gambiense (Tb. gambiense) que ocorre na África Ocidental e Central, representa aproximadamente 95% dos casos relatados de doença do sono e causa uma infecção crônica. Uma pessoa pode ser infectada por meses ou mesmo anos sem sinais ou sintomas graves da doença. Quando os sintomas surgem, o paciente muitas vezes já está no estágio 2 da doença.

[017]- Trypanosoma brucei rhodesiense (Tb. Rhodesiense) é encontrado no leste e sul da África e representa aproximadamente 5% dos casos relatados. Esta subespécie do parasita causa uma infecção aguda Os primeiros sinais e sintomas da doença em estágio 2 são observados alguns meses ou semanas após a infecção.

[018]A doença progride através de dois estágios distintos. O estágio 1 é a fase hemolinfática inicial da infecção e apresenta sintomas não específicos, incluindo febre, erupção cutânea e fadiga. A HAT de estágio 1 não tratada resulta em doença em estágio 2 ou fase neurológica, em que os parasitas invadem o sistema nervoso central causando sintomas neurológicos graves e, eventualmente, a morte. A perturbação do ciclo do sono, que dá o nome à doença, é uma característica importante deste segundo estágio.

[019]Atualmente, quatro fármacos são registrados para o tratamento da doença do sono. Os mesmos mostraram perfis de eficácia diferentes, dependendo da subespécie de T brucei e do estágio da doença. O tratamento padrão atual para o estágio 1 é pentamidina intravenosa ou intramuscular (para T b. Gambiense) ou suramina intravenosa (para T b. Rhodesiense). Para o estágio 2, o tratamento de linha de frente é melarsoprol intravenoso, somente eflornitina intravenosa ou

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6/128 eflornitina em combinação com nifurtimox. O melarsoprol intravenoso em combinação com nifurtimox oral também pode ser usado. Todos os fármacos sofrem de efeitos adversos indesejáveis e, em alguns casos, graves.

[020]Tratamentos mais seguros e mais eficazes para HAT são urgentemente necessários.

Tripanossomíase Africana Animal (HAT) [021]A tripanossomíase animal também é conhecida como Tripanossomíase Animal Africana (AAT) e é uma doença de animais não humanos vertebrados. A Tripanossomíase Humana Africana (HAT) é comumente conhecida como doença do sono. A Tripanossomíase Animal é causada por várias espécies de parasitas e subespécies do gênero Trypanosoma, tripanossomas que são patogênicos para animais, incluindo Trypanosoma congolense, Trypanosoma vivax, Trypanosoma brucei, Trypanosoma simiae, Trypanosoma godfreyi, Trypanosoma suis e Trypanosoma evansi. Acredita-se que provavelmente existam mais espécies ou subespécies de tripanossomas não identificadas que são patogênicas para animais e também causam tripanossomíase animal. Os tripanossomas são parasitas protozoários na família Trypanosomatidae e a maioria dos tripanossomas são transmitidos por moscas tsé-tsé com os tripanosomas que infectam o sangue do animal. Como tal, um animal infectado pode atuar como um reservatório de doenças com o potencial resultante de disseminação de doenças nas áreas afetadas pela mosca tsé-tsé. Na África, a doença é mais comum em áreas afetadas por moscas tsé-tsé e é disseminada pela picada de uma mosca tsé-tsé infectada ou outras moscas infectadas. Muitos animais diferentes podem ser infectados por tripanossomíase animal, incluindo animais de pecuária domésticos, como gado, cabras, porcos, ovelhas e camelos. Os animais selvagens, incluindo elefantes e leopardos também foram considerados como tendo tripanossomíase. Parasitas diferentes afetam extensões de organismo diferentes. Os animais estão

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7/128 principalmente em risco desta doença, onde existem tripanossomos e o vetor de mosca tsé-tsé, e na África este “cinturão da tsé-tsé” está entre 15° N de latitude e 29° S, do extremo sul do deserto do Saara até o Zimbábue, Angola e Moçambique .

[022]No gado, a doença é frequentemente fatal, a menos que seja tratada. Os sintomas incluem perda de condição, perda de peso severa/emaciação, anemia e febre. Os tratamentos atuais para tripanossomíase animal foram introduzidos há mais de 50 anos com cloreto de isometamídio, brometo de etídio e acetato de diminazeno formando os principais tratamentos atualmente. Entretanto, como discutido por Chitanga et al, nos últimos anos tem havido problemas crescentes devido à resistência aos tratamentos atualmente disponíveis, Chitanga et al., “High Prevalence of Drug Resistance in Animal Trypanosomes with a History of Drug Exposure”. PLoS Neglected Tropical Diseases, 2011,5, e1454.

[023]A doença é um problema particular na África subsaariana, em que é comumente chamada de AAT, nagana ou peste nagana, e tem um efeito importante sobre a agricultura. Nas regiões em que os rebanhos são afetados, não só a produção de carne e leite reduziu significativamente, como também o uso de animais infectados para tarefas vitais como aragem são comprometidos. Bouyer et al. “Community- and farmer-based management of animal African trypanosomiasis in cattle”. Trends in Parasitology, 2013, 29, 519 a 522.

[024]Dessa forma, poderia ser de grande benefício econômico para os criadores de gado em regiões afetadas pela tripanossomíase animal e particularmente os agricultores da África subsaariana para fornecer um melhor tratamento para AAT, um tratamento com AAT aprimorado adequado para injeção intramuscular, um tratamento com AAT aprimorado para injeções intramusculares formuladas como uma dose única para ação direta (tratamento de um animal infectado) e/ou utilidade profilática (animal não infectado).

[025]Assim, há a necessidade de agentes de tripanossomose anti-animal

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8/128 novos e eficazes. Em particular, há a necessidade de agentes de tripanossomíase anti-animal novos que: sejam eficazes contra as infecções por Trypanosoma congolense, Trypanosoma vivax, Trypanosoma brucei, Trypanosoma simiae, Trypanosoma godfreyi, Trypanosoma suis e/ou Trypanosoma evansi; sejam eficazes contra Trypanosoma congolense e/ou Trypanosoma vivax resistente a fármacos; tenham potencial de bloqueio de transmissão; que possam ser formulados para uso farmacêutico ou veterinário, como para administração intramuscular ou oral; ou que possa ser formulado para injeção subcutânea; ou ainda, que possa ser usado para tratamento com dose única; ou que possa ser usado para tratamento profilático.

[026]Os documentos WO 2014/151784 e US 2014/0275119 revelam certos compostos de imidazopirimidina úteis para tratar, prevenir, inibir, melhorar ou erradicar a patologia e/ou sintomatologia de uma doença causada por um parasita, como Leishmaniose, a Tripanossomíase Africana Humana e a doença de Chagas.

[027]Os documentos WO 2014/151630 e US 2014/0275013 revelam certos compostos úteis para tratar, prevenir, inibir, melhorar ou erradicar a patologia e/ou sintomatologia de uma doença causada por um parasita, como Leishmaniose, a Tripanossomíase Africana Humana e a doença de Chagas.

[028]Os documentos WO 2015/095477 e US 2015/175613 revelam certos compostos [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina úteis para tratar, prevenir, inibir, melhorar ou erradicar a patologia e/ou sintomatologia de uma doença causada por um parasita, como Leishmaniose, a Tripanossomíase Africana Humana e a doença de Chagas.

[029]O documento US 2008/0039457 revela determinados compostos [1,2,4]triazolo[4,3-b][1,2,4]triazina úteis no tratamento de câncer e outras doenças relacionadas à desregulação de vias quinase.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [030]A presente invenção refere-se a um composto de Fórmula (I), ou um sal

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9/128 do mesmo, r₂

HN^

Ri (I) [031]em que [032]A1 é CH;

[033]A2 é selecionado a partir de CR13 e N;

[034]R1 é selecionado a partir de C1-C6alquila, C3-C7cicloalquila, C4-C7heterocicloalquila, fenila, C5-C6 heteroarila, C1-C6 alcóxi, -OC3-C7cicloalquila e NR10aR10b; em que C3-C7cicloalquila, C4-C7heterocicloalquila, fenila, C5-C6heteroarila e -OC3-C7cicloalquila são opcionalmente substituídas por um a três grupos selecionados independentemente a partir de hidróxi, metóxi, C1-C3alquila e halo;

[035]L1 é um grupo ligante selecionado a partir de -C(O)- e -S(O)n-, em que n representa 1 a 2;

[036]R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, metila, metóxi e ciano;

[037]R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, metila, metóxi e ciano;

[038]R2 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, Ar, Cy, X, NR5aR5b e -C(O)-R15;

[039]Ar é selecionado a partir de fenila e heteroarila C5-C6, cada uma das quais é opcionalmente substituída por um a três grupos selecionados independentemente a partir de halo e -L2-R7;

[040]L2 é um grupo ligante selecionado a partir de uma ligação, -(CH2)m-, -O(CH2)m-, -C2-C4alquenila-, OC2-C4alquenila-, -(CH2)p-NH-(CH2)q-, e -(CH2)pC(O)-(CH2)q-; em que m representa 1 a 4 e p e q representam,

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10/128 independentemente, 0 a 4;

[041 ]R7 é selecionado a partir de hidrogênio; hidróxi; NR8aR8b; C4-C7heterocicloalquila opcionalmente substituído por um ou dois grupos C1-C3alquila; C3-C7cicloalquila; C1-C6alcóxi opcionalmente substituído por um grupo NR14aR14b; e fenila opcionalmente substituída por um a três grupos selecionados independentemente a partir de halo, metóxi e metila;

[042]Cy é selecionado a partir de C3-C7cicloalquila, C4-C7heterocicloalquila, C5-C7cicloalquenila e C5-C7heterocicloalquenila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por um a três grupos selecionados independentemente a partir de C1-C3alquila, C1-C3alcóxi, C4-C7heterocicloalquila, NR11aR11b, =0, -C(O)-R15 e -C(O)O-R15;

[043]X é selecionado a partir de C1 -C6alquila, C2-C6alquenila e C1 -C6alcóxi, cada uma das quais é opcionalmente substituída por um a três grupos independentemente selecionados a partir de hidróxi, metóxi, halo, NR13aR13b e C4-C7heterocicloalquila, em que C4-C7heterocicloalquila é opcionalmente substituída por um a três grupos C1-C3alquila;

[044]R5a é selecionado a partir de hidrogênio; C1-C6alquila opcionalmente substituída por um grupo selecionado a partir de Ar e Cy; -C(O)-R9; -C(O)-OR9; e -SO2-R9;

[045]R5b é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C3alquila;

[046]R8a e R8b são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1-C3alquila;

[047]R9 é selecionado a partir de C1-C6alquila, C3-C7cicloalquila, C4-C7heterocicloalquila, fenila e C5-C6heteroarila;

[048]R10a e R10b são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1-C3alquila;

[049]R11a e R11 b são independentemente selecionados a partir de

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11/128 hidrogênio e C1-C3alquila;

[050]R12 é selecionado a partir de hidrogênio, halo e metila;

[051]R13 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C3alquila, -C(0)-C4-C7heterocicloalquila, -C(O)-C1-C3alquila e -C(0)-C3-C7cicloalquila;

[052]R13a e R13b são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1-C3alquila;

[053]R14a e R14b são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1-C3alquila; e [054]R15 é selecionado a partir de C1-C6alquila, Ar, C3-C7cicloalquila e C4-C7heterocicloalquila.

[055]A presente invenção refere-se, também a um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[056]A presente invenção também refere-se a um composto da Fórmula (I) que é

N H [057]A presente invenção também refere-se mais a uma composição farmacêutica que compreende a) um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[058]A presente invenção também refere-se a uma combinação que compreende (a) um composto de Fórmula (I) ou (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) pelo menos um agente terapêutico adicional.

[059]A presente invenção refere-se, também a um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia.

[060]A presente invenção refere-se, também, a um composto da Fórmula (I),

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12/128 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento ou prevenção de uma doença parasitária selecionada a partir de doença de Chagas, Tripanossomíase Humana Africana e leishmaniose. Em uma modalidade, a doença parasitica é leishmaniose. Em uma modalidade, a leishmaniose é leishmaniose visceral. Em outra modalidade, a doença parasitica é doença de Chagas. Em outra modalidade, a doença parasitica é Tripanossomíase Humana Africana.

[061 ]A presente invenção refere-se, também, ao uso de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença parasitária selecionada a partir de doença de Chagas, Tripanossomíase Humana Africana e leishmaniose. Em uma modalidade, a doença parasitica é leishmaniose. Em uma modalidade, a leishmaniose é leishmaniose visceral. Em outra modalidade, a doença parasitica é doença de Chagas.

[062]É adicionalmente fornecido um método de tratamento ou prevenção de uma doença parasitica selecionada dentre a doença de Chagas, Tripanossomíase Humana Africana e leishmaniose, tal método compreende a administração, a um mamífero que necessite do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o mamífero é um ser humano. Em outra modalidade, a leishmaniose é leishmaniose visceral. Em uma modalidade adicional, a doença parasitica é doença de Chagas.

[063]A presente invenção refere-se, também a um composto de Fórmula (IA), ou um sal do mesmo, )__J?12 // Ϊ ^R3 ‘1 \ N

HN^

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13/128 (ΙΑ) [064]em que [065]A1 é CH;

[066]A2 é selecionado a partir deCR13 e N;

[067]R1 é selecionado a partir de C1-C6alquila, C3-C7cicloalquila, C4-C7heterocicloalquila, fenila, C5-C6 heteroarila, C1-C6 alcóxi, -OC3-C7cicloalquila e NR10aR10b; em que C3-C7cicloalquila, C4-C7heterocicloalquila, fenila, C5-C6heteroarila e -OC3-C7cicloalquila são opcionalmente substituídas por um a três grupos selecionados a partir de hidróxi, metóxi, C1-C3alquila e halo;

[068]L1 é um grupo ligante selecionado a partir de -C(O)- e -S(O)n-; em que n representa 1 a 2;

[069]R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, metila, metóxi e ciano;

[070]R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, metila, metóxi e ciano;

[071 ]R2 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, Ar, Cy, X e NR5aR5b;

[072]Ar é selecionado a partir de fenila e heteroarila C5-C6, cada uma das quais é opcionalmente substituída por um a três grupos selecionados independentemente a partir de NR6aR6b e -L2-R7;

[073]L2 é um grupo ligante selecionado a partir de uma ligação, -(CH2)m-, -O(CH2)m-, -C2-C4alquenila- e OC2-C4alquenila-; em que m representa 1 a 4;

[074]R7 é selecionado a partir de hidrogênio, C4-C7heterocicloalquila, C3-C7cicloalquila, C1-C6alcóxi, hidróxi e NR8aR8b;

[075]Cy é selecionado a partir de C3-C7cicloalquila, C4-C7heterocicloalquila, C5-C7cicloalquenila e C5-C7heterocicloalquenila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por um a três grupos selecionados independentemente a partir de C1 -C3alquila, C4-C7heterocicloalquila e NR11 aR11 b;

[076]X é selecionado a partir de C1 -C6alquila, C2-C6alquenila e C1 -C6alcóxi, cada uma das quais é opcionalmente substituída por um a três grupos

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14/128 independentemente selecionados a partir de hidróxi, metóxi, halo e C4-C7heterocicloalquila, em que C4-C7heterocicloalquila é opcionalmente substituída por um a três grupos C1-C3alquila;

[077]R5a é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6alquila, -C(O)-R9, -C(O)-OR9 e -SO2-R9;

[078]R5b é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C3alquila;

[079]R6a e R6b são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1-C3alquila;

[080]R8a e R8b são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1-C6alquila;

[081 ]R9 é selecionado a partir de C1-C6alquila, C3-C7cicloalquila, C4-C7heterocicloalquila, fenila e C5-C6heteroarila;

[082]R10a e R10b são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1-C3alquila;

[083]R11a e R11 b são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1-C3alquila;

[084]R12 é selecionado a partir de hidrogênio, halo e metila; e [085]R13 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C3alquila.

[086]A presente invenção refere-se, também a um composto de Fórmula (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[087]A presente invenção também refere-se a um composto da Fórmula (IA) que é

N H

N-^-N [088]A presente invenção também refere-se a composições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula (IA), ou um sal farmaceuticamente

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15/128 aceitável do mesmo. Consequentemente, a presente invenção refere-se adicionalmente a uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A presente invenção também refere-se mais a uma composição farmacêutica que compreende (i) um composto de Fórmula (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (ii) um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[089]A presente invenção também refere-se a uma combinação que compreende (a) um composto de Fórmula (IA) ou (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) pelo menos um agente terapêutico adicional.

[090]A presente invenção refere-se, também a um composto de Fórmula (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia. De acordo com outro aspecto, a invenção refere-se a um composto de Fórmula (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia, tal terapia é humana ou veterinária.

[091]Além disso, a presente invenção também refere-se a um método de tratamento ou prevenção de uma doença parasitica, por exemplo, doença de Chagas, Tripanossomíase Humana Africana, Tripanossomíase Africana Animal ou leishmaniose, particularmente leishmaniose visceral, tal método compreende a administração, a um mamífero que necessite do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em um aspecto, o mamífero é um ser humano. Consequentemente, é fornecido um método de tratamento ou prevenção de uma doença parasitica selecionada dentre a doença de Chagas, Tripanossomíase Humana Africana e leishmaniose, tal método compreende a administração, a um mamífero que necessite do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o mamífero é um ser humano. Em uma modalidade, a doença

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16/128 parasitica é leishmaniose. Em outra modalidade, a leishmaniose é leishmaniose visceral. Em uma modalidade adicional, a doença parasitica é doença de Chagas. Em uma modalidade adicional, a doença parasitica é Tripanossomiase Humana Africana.

[092]Em outro aspecto, a invenção refere-se a um composto de Fórmula (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença parasitária, por exemplo, doença de Chagas, Tripanossomiase Humana Africana, Tripanossomiase Animal Africana ou leishmaniose, particularmente visceral leishmaniose. Consequentemente, a presente invenção refere-se, também, a um composto da Fórmula (IA) , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento ou prevenção de uma doença parasitária selecionada a partir de doença de Chagas, Tripanossomiase Humana Africana e leishmaniose. Em uma modalidade, a doença parasitica é leishmaniose. Em uma modalidade, a leishmaniose é leishmaniose visceral. Em outra modalidade, a doença parasitica é doença de Chagas. Em uma modalidade adicional, a doença parasitica é Tripanossomiase Humana Africana.

[093]Em outro aspecto, a invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença parasitária, por exemplo, doença de Chagas, Tripanossomiase Humana Africana, Tripanossomiase Animal Africana ou leishmaniose, particularmente visceral leishmaniose. Consequentemente, a presente invenção refere-se, também, ao uso de um composto da Fórmula (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença parasitária selecionada a partir de doença de Chagas, Tripanossomiase Humana Africana e leishmaniose. Em uma modalidade, a doença parasitica é leishmaniose. Em uma modalidade, a leishmaniose é leishmaniose visceral. Em outra modalidade, a doença

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17/128 parasitica é doença de Chagas. Em uma modalidade adicional, a doença parasitica é Tripanossomíase Humana Africana.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [094]Em um primeiro aspecto, a presente invenção refere-se a um composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo.

r₂

HN^ (D [095]Em um segundo aspecto, a presente invenção refere-se a um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[096]Deve ser entendido que a referência no presente documento a “um composto da invenção” significa um composto de Fórmula (I) ou (IA), ou um sal do mesmo.

[097]Visto que um composto da invenção é destinado ao uso em composições farmacêuticas, será prontamente entendido que o mesmo é fornecido em forma substancialmente pura, por exemplo, pelo menos 60% pura, mais adequadamente pelo menos 75% pura e, de preferência, pelo menos 85%, especialmente pelo menos 98% pura (% estão em uma base de peso por peso). As preparações impuras do composto da invenção podem ser usadas para preparar as formas mais puras usadas nas composições farmacêuticas; essas preparações menos puras dos compostos deveríam conter pelo menos 1%, mais adequadamente pelo menos 5% e, de preferência, de 10 a 59% de um composto da invenção ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[098]Em um aspecto, a invenção refere-se a um composto da Fórmula (I) ou (IA) que está sob a forma de uma base livre. Em um aspecto adicional, a invenção

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18/128 refere-se a um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula (I) ou (IA).

[099]Os sais dos compostos de Fórmula (I) ou (IA) incluem sais farmaceuticamente aceitáveis e sais que podem não ser farmaceuticamente aceitáveis, porém podem ser úteis na preparação de compostos de Fórmula (I) ou (IA) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os sais podem ser derivados de certos ácidos ou bases inorgânicas ou orgânicas.

[0100]Exemplos de sai são sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição ácidos. Para uma análise dos sais adequados consultar Berge et al., J. Pharm. Sei., 66:1 a 19 (1977).

[0101]Exemplos de sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis de um composto da Fórmula (I) ou (IA) incluem ácidos inorgânicos como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido ortofosfórico, ácido nítrico, ácido fosfórico ou ácido sulfúrico, ou com ácidos orgânicos como, por exemplo, ácido metanossulfônico, ácido etano sulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido acético, ácido propiônico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido succínico, ácido salicílico, ácido maleico, ácido glicerofosfórico, tartárico, benzoico, glutâmico, aspártico, benzenossulfônico, naftalenossulfônico como ácido 2-naftalenossulfônico, ácido hexanoico ou ácido acetilsalicílico.

[0102]Em um aspecto da invenção, um composto de Fórmula (I) ou (IA) está sob a forma de um sal de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido ortofosfórico, ácido nítrico, ácido fosfórico ou ácido sulfúrico.

[0103]Exemplos de sais de adição básicos inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis de um composto de Fórmula (I) ou (IA) incluem sais de amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, manganoso, potássio, sódio, zinco e similares.

[0104]Um sal de um composto da Fórmula (I) ou (IA) pode se apresentar sob

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19/128 todas as formas estequiométricas e não-estequiométricas possíveis.

[0105]Os sais podem ser formados com o uso de técnicas bem conhecidas, por exemplo, por precipitação de solução seguido de filtração, ou de evaporação do solvente.

[0106]0s sais podem ser preparados in situ durante o isolamento final e a purificação do composto, ou reagindo separadamente o composto purificado em sua forma de base livre com um ácido ou base adequado, respectivamente. O sal pode se precipitar a partir da solução e pode ser coletado por filtração ou pode ser recuperado por evaporação do solvente.

[0107]Tipicamente, um sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável pode ser formado por reação de um composto de Fórmula (I) com um ácido adequado (como ácidos bromídrico, clorídrico, sulfúrico, maleico, p-toluenossulfônico, metanossulfônico, naftalenossulfônico ou succínico), opcionalmente em um solvente adequado como um solvente orgânico, para gerar o sal que é geralmente isolado, por exemplo, por cristalização e filtração.

[0108]O composto de Fórmula (I) ou (IA) também pode ser preparado como o N-óxido.

[0109]Será avaliado que muitos compostos orgânicos podem formar complexos com solventes em que os mesmos são reagidos ou a partir dos quais os mesmos são precipitados ou cristalizados. Esses complexos são conhecidos como “solvatos”. Por exemplo, um complexo com água é conhecido como um hidrato. Os solventes com altos pontos de ebulição e/ou solventes com uma alta propensão a formar ligações de hidrogênio como água, etanol, álcool isopropílico e N-metil pirrolidinona podem ser usados para formar solvatos. Os métodos para a identificação de solvato incluem, porém sem limitação, RMN e microanálise. Consequentemente, os compostos de Fórmula (I) ou (IA) podem se apresentar como solvatos. Conforme usado no presente documento, o termo solvato abrange solvatos

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20/128 tanto de um composto de base livre bem como qualquer sal do mesmo.

[0110]Determinados compostos da invenção contêm átomos quirais e, então, podem se apresentar em uma ou mais (pelo menos uma) formas estereoisoméricas. A presente invenção abrange todos os estereoisômeros dos compostos da invenção, incluindo isômeros ópticos, seja como estereoisômeros individuais ou como misturas dos mesmos incluindo modificações racêmicas. Qualquer estereoisômero pode conter menos de 10%, em peso, por exemplo, menos de 5%, em peso, ou menos de 0,5%, em peso, de qualquer outro estereoisômero. Por exemplo, qualquer isômero óptico pode conter menos de 10% em peso, por exemplo, menos de 5%, em peso, ou menos de 0,5%, em peso, de seu antípoda. Exceto onde especificado em contrário (por exemplo, quando a estereoquímica absoluta é mostrada), para compostos da invenção que têm pelo menos um estereocentro e, portanto, que pode formar enantiômeros, o composto pode conter uma mistura de enantiômeros, por exemplo, uma mistura de 1:1 de enantiômeros, ou seja, uma mistura racêmica de enantiômeros. Essa mistura de enantiômeros pode ser separada usando técnicas convencionais como HPLC quiral. Para um isômero de composto da invenção para o qual a estereoquímica absoluta é indicada ou que é, de outro modo, descrita como um único enantiômero, o dito isômero de um composto da invenção tem, em uma modalidade, pelo menos 80% e.e. Em uma outra modalidade, o dito isômero de um composto da invenção tem pelo menos 90% e.e., por exemplo, pelo menos 95% e.e. Em uma outra modalidade, o dito isômero de composto da invenção corresponde a pelo menos 98% e.e, por exemplo, pelo menos 99% e.e.

[0111]Os compostos da invenção pode estar em forma cristalina ou amorfa. Além disso, algumas formas cristalinas dos compostos da invenção podem se apresentar como polimorfos, todos os quais estão incluídos dentro do escopo da presente invenção. A forma ou formas mais termodinamicamente estáveis dos compostos da invenção são de particular interesse. Em um aspecto da invenção, um

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21/128 composto de Fórmula (I) ou (IA) é cristalino.

[0112]As formas polimórficas de compostos da invenção podem ser caracterizadas e diferenciadas usando várias técnicas analíticas convencionais, incluindo, porém sem limitação, difração de raios X por (XRPD), espectroscopia por infravermelho (IR), espectroscopia Raman, calorimetria diferencial de varredura (DSC), análise termogravimétrica (TGA) e ressonância magnética em estado sólido (ssNMR).

[0113]Os compostos da Fórmula (I) ou (IA) podem se apresentar sob a forma de variações isotópicas. Uma variação isotópica de um composto de Fórmula (I) ou (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é definida como uma em que pelo menos um átomo é substituído por um átomo tendo o mesmo número atômico, porém uma massa atômica diferente da massa atômica geralmente encontrada na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, flúor e cloro como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 170, 180, 18F e 36CI, respectivamente. Certas variações isotópicas de um composto de Fórmula (I) ou (IA) ou um sal ou solvato do mesmo, por exemplo, aquelas em que um isótopo radioativo como 3H ou 14C é incorporado, são úteis em estudos de distribuição tecidual de fármaco e/ou substrato. Trítio, ou seja, isótopos 3H, e carbono-14, ou seja, 14C são particularmente preferidos devido à sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição por isótopos como deutério, ou seja, 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos e, então, pode ser preferencial em algumas circunstâncias. As variações isotópicas de um composto de Fórmula (I) ou (IA), ou um sal farmaceuticamente do mesmo, podem ser geralmente preparadas por procedimentos convencionais como pelos métodos ilustrativos ou pelas preparações descritas nos Exemplos a seguir usando variações isotópicas

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22/128 adequadas de reagentes adequados.

[0114]Será entendido a partir da descrição anterior que os compostos da Fórmula (I) ou (IA) e sais dos mesmos podem se apresentar como solvatos, hidratos, isômeros e formas polimórficas.

[0115]Será entendido pelos versados na técnica que certos derivados dos compostos da Fórmula (I) ou (IA), embora não necessariamente tendo atividade farmacológica como tais, podem ser administrados e, depois disso, metabolizados no corpo para formar os compostos da Fórmula (I) ou (IA), tais compostos são farmacologicamente ativos. Tais derivados são chamados no presente documento de “pró-fármacos”. Consequentemente, um composto da Fórmula (I) ou (IA) pode se apresentar sob a forma de um pró-fármaco. Exemplos de derivados adequados são descritos em Drugs of Today, Volume 19, Número 9, 1983, pp 499 a 538 e em Topics in Chemistry, Capítulo 31, pp 306 a 316 e em Design of Prodrugs por H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Capítulo 1.

Termos e Definições [0116]Conforme usado no presente documento para a Fórmula (IA), o termo “C1-C6alquila”grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada (alquila) contendo pelo menos um, e no máximo seis, átomos de carbono. Exemplos de C1-C6alquila incluem, porém sem limitação, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, ter-butila, pentila, neopentila ou hexilas.

[0117]Conforme usado no presente documento da Fórmula (IA), o termo “C1-C6alquila” significa uma alquila linear ou ramificada contendo pelo menos um, e no máximo três, átomos de carbono. Exemplos de C1-C3alquila incluem metila, etila, n-propila e isopropila.

[0118]Conforme usado no presente documento para a Fórmula (IA), o termo “C2-C6alquenila significa um grupo hidrocarboneto insaturado linear ou ramificado contendo pelo menos dois, e no máximo seis, átomos de carbono, em que o grupo

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23/128 hidrocarboneto tem uma ou mais posições de insaturação, cada uma das quais está presente como uma ligação dupla. Exemplos de C2-C6alquenila incluem, porém sem limitação, etenila (-CH=CH-), propenila (-CH2-CH=CH-), isopropenila, butenila, pentenila, hexenila, 1-propenila, 2-butenila e 2-metil-2-butenila.

[0119]Como usado no presente documento para a Fórmula (IA), o termo “-C2-C4alquenila-” significa um radical divalente (que atua como um grupo ligante) de C2-C4alceno, de cadeia linear ou ramificada pelo menos dois, e no máximo quatro, átomos de carbono em que o grupo hidrocarboneto em uma ou mais posições de insaturação, cada uma das quais está presente como uma ligação dupla. Exemplos de -C2-C4alquenila- incluem, porém sem limitação, -etenila-, -propenila- e -isopropenila-.

[0120]Como usado no presente documento para a Fórmula (IA), o termo “-OC2-C4alquenila-” significa um radical divalente (que atua como um grupo ligante) de 0-C2-C4alceno, em que C2-C4alceno é conforme definido no presente documento, e em que um dos radicai está no átomo de oxigênio e o outro radical está em um dos átomos de carbono. Exemplos de -OC2-C4alquenila- incluem, porém sem limitação, -Oetenila-, -Opropenila- ou -Oisopropenila-.

[0121]Conforme usado no presente documento da Fórmula (IA), o termo “C1-C6alcóxi” significa um grupo OC1-C6alquila linear ou ramificada contendo pelo menos um, e no máximo seis, átomos de carbono. Exemplos de C1-C6alcóxi incluem, porém sem limitação, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, pentóxi e hexóxi.

[0122]Conforme usado no presente documento da Fórmula (IA), o termo “C3-C7cicloalquila” significa um anel carbocíclico não aromático saturado contendo pelo menos três e no máximo sete átomos de carbono. Exemplos de grupos C3-C7cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila.

[0123]Conforme usado no presente documento da Fórmula (IA), o termo

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24/128 “C5-C7cicloalquila” significa um anel carbocíclico insaturado não aromático contendo pelo menos cinco e no máximo sete átomos de carbono. Exemplos de grupos C4-C7cicloalquenila incluem ciclopentila, cicloexenila e cicloeptenila.

[0124]Como usado no presente documento para a Fórmula (IA), o termo “-OC3-C7cicloalquila” significa um grupo C3-C7cicloalquila, conforme definido no presente documento, ligado a um átomo de oxigênio, sendo que o átomo de oxigênio tem um radical que forma um ponto de ligação para o grupo -OC3-C7cicloalquila. Exemplos de grupos OC3-C7cicloalquila incluem ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, cicloexiloxi e cicloeptiloxi.

[0125]Como usado no presente documento para a Fórmula (IA), o termo “C4-C7heterocicloalquila” significa um anel saturado contendo pelo menos quatro e no máximo sete átomos, que inclui um ou mais, por exemplo, dois, heteroátomos no anel selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos de grupos C4-7heterocicloalquila incluem, porém sem limitação, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, pirrolidinila, tetraidrotiofenila piperidinila, piperazinila, morfolinila, 1,4-dioxanila, tiomorfolinila, 1,4-oxatianila, 1,4-ditianila, dioxepanila, azepanila, oxepanila e diazepanila. O ponto de ligação ao restante da molécula pode ser qualquer átomo de carbono ou nitrogênio adequado.

[0126]Como usado no presente documento para a Fórmula (IA), o termo “C5-C7heterocicloalquenila” significa um anel insaturado não aromático contendo pelo menos cinco e no máximo sete átomos, que inclui um ou mais, por exemplo, dois, heteroátomos no anel selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos de grupos C5-C7heterocicloalquenila incluem, porém sem limitação, diídropiranila, diídrofuranila, diídrotiofenila, pirrolinila, azepinila, oxepinila, tiepinila, dioxepinila, diídropirrolila, diídropirazolila, diídroimidazolila, diídro oxazolila, diídrotiazolila e diídrotiopiranila.

[0127]Conforme usado no presente documento da Fórmula (IA), o termo

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25/128 “C5-C6heteroarila” refere-se a um anel aromático que compreende cinco ou seis heteroátomos selecionados a partir de N, O e S. Exemplos de grupos C5-C6heteroarila incluem, porém se limitação, furanila, tiofenila, pirrolila, piridila, pirimidila, imidazolila e isoxazolila.

[0128]Conforme usado no presente documento da Fórmula (IA), o termo “halo” refere-se a fluoro (F), cloro (Cl), bromo (Br) ou iodo (I).

[0129]Conforme usado no presente documento para a Fórmula (I), o termo “C1-C6alquila”grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada (alquila) contendo pelo menos um, e no máximo seis, átomos de carbono. Exemplos de C1-C6alquila incluem, porém sem limitação, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, ter-butila, pentila, neopentila ou hexilas.

[0130]Conforme usado no presente documento da Fórmula (I), o termo “C1-C6alquila” significa uma alquila linear ou ramificada contendo pelo menos um, e no máximo três, átomos de carbono. Exemplos de C1-C3alquila incluem metila, etila, n-propila e isopropila.

[0131]Conforme usado no presente documento para a Fórmula (I), o termo “C2-C6alquenila” significa um grupo hidrocarboneto insaturado linear ou ramificado contendo pelo menos dois, e no máximo seis, átomos de carbono, em que o grupo hidrocarboneto tem uma ou mais (pelo menos uma) posições de insaturação, cada uma das quais está presente como uma ligação dupla. Exemplos de C2-C6alquenila incluem, porém sem limitação, etenila (CH=CH), propenila (CH2-CH=CH), isopropenila, butenila, pentenila, hexenila, 1-propenila, 2-butenilae 2-metil-2-butenila.

[0132]Como usado no presente documento para a Fórmula (I), o termo “-C2-C4alquenila-” significa um radical divalente (que atua como um grupo ligante) de C2-C4alceno, de cadeia linear ou ramificada pelo menos dois, e no máximo quatro, átomos de carbono em que o grupo hidrocarboneto em uma ou mais (pelo menos uma) posições de insaturação, cada uma das quais está presente como uma ligação

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26/128 dupla. Exemplos de -C2-C4alquenila- incluem, porém sem limitação, -etenila-, -propenila- e -isopropenila-.

[0133]Como usado no presente documento para a Fórmula (I), o termo “-OC2-C4alquenila-” significa um radical divalente (que atua como um grupo ligante) de 0-C2-C4alceno, em que C2-C4alceno é conforme definido no presente documento, e em que um dos radicai está no átomo de oxigênio e o outro radical está em um dos átomos de carbono. Exemplos de -OC2-C4alquenila- incluem, porém sem limitação, -Oetenila-, -Opropenila- ou -Oisopropenila-.

[0134]Conforme usado no presente documento da Fórmula (I), o termo “C1-C6alcóxi” significa um grupo OC1-C6alquila linear ou ramificada contendo pelo menos um, e no máximo seis, átomos de carbono. Exemplos de C1-C6alcóxi incluem, porém sem limitação, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, pentóxi e hexóxi.

[0135]Conforme usado no presente documento da Fórmula (IA), o termo “C3-C7cicloalquila” significa um anel carbocíclico não aromático saturado contendo pelo menos três e no máximo sete átomos de carbono. Exemplos de grupos C3-C7cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila.

[0136]Conforme usado no presente documento da Fórmula (I), o termo “C5-C7cicloalquila” significa um anel carbocíclico insaturado não aromático contendo pelo menos cinco e no máximo sete átomos de carbono. Exemplos de grupos C4-C7cicloalquenila incluem ciclopentila, cicloexenila e cicloeptenila.

[0137]Como usado no presente documento para a Fórmula (I), o termo “-OC3-C7cicloalquila” significa um grupo C3-C7cicloalquila, conforme definido no presente documento, ligado a um átomo de oxigênio, sendo que o átomo de oxigênio tem um radical que forma um ponto de ligação para o grupo -OC3-C7cicloalquila. Exemplos de grupos OC3-C7cicloalquila incluem ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, cicloexiloxi e cicloeptiloxi.

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27/128 [0138]Como usado no presente documento para a Fórmula (I), o termo “C4-C7heterocicloalquila” significa um anel saturado que contém pelo menos quatro e no máximo sete átomos no anel, em que pelo menos um dos átomos no anel é um heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos de grupos C4-7heterocicloalquila incluem, porém sem limitação, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, pirrolidinila, tetraidrotiofenila piperidinila, piperazinila, morfolinila, 1,4-dioxanila, tiomorfolinila, 1,4-oxatianila, 1,4-ditianila, dioxepanila, azepanila, oxepanila e diazepanila. O ponto de ligação ao restante da molécula pode ser qualquer átomo de carbono ou nitrogênio adequado.

[0139]Como usado no presente documento para a Fórmula (I), o termo “C5-C7heterocicloalquenila” significa um anel insaturado não aromático que contém pelo menos cinco e no máximo sete átomos no anel, em que pelo menos um dos átomos no anel é um heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos de grupos C5-C7heterocicloalquenila incluem, porém sem limitação, diídropiranila, diídrofuranila, diídrotiofenila, pirrolinila, azepinila, oxepinila, tiepinila, dioxepinila, diídropirrolila, diídropirazolila, diídroimidazolila, diídro oxazolila, diídrotiazolila e diídrotiopiranila.

[0140]Como usado no presente documento para a Fórmula (I), o termo “C5-C6heteroarila” refere-se a um anel aromático que compreende cinco ou seis átomos no anel, em que pelo menos um dos átomos no anel é um heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos de grupos C5-C6heteroarila incluem, porém sem limitação, furanila, tiofenila, pirrolila, piridila, pirimidila, imidazolila e isoxazolila.

[0141]Conforme usado no presente documento da Fórmula (I), o termo “halo” refere-se a fluoro (F), cloro (Cl), bromo (Br) ou iodo (I).

[0142]Como usado no presente documento, o termo “insaturado” significa tendo uma ou mais (pelo menos uma) ligações duplas.

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28/128 [0143]Em relação à Fórmula (I), em um aspecto da invenção, A2 é N. Em outro aspecto, A2 é CR13. Em outro aspecto, A2 é CH.

[0144]Em relação à Fórmula (I), em um aspecto da invenção, R1 é C4-C7heterocicloalquila opcionalmente substituída por uma C1-C3alquila ou por um ou dois halo. Em um aspecto, R1 é pirrolidinila, oxazolila ou azetidinila, cada uma opcionalmente substituída por uma metila ou por um ou dois fluoro. Em um aspecto, R1 é pirrolidinila, difluroroazetidinila, ou difluoropirrolidinila. Em um outro aspecto, R1 é pirrolidinila. Em um outro aspecto, R1 é 1-pirrolidinila.

[0145]Em relação à Fórmula (I), em um aspecto da invenção, L1 é selecionado a partir de -C(O)- e -S(O)n-; em que n representa 2. Em um outro aspecto, L1 é -C(O)-.

[0146]Em relação à Fórmula (I), em uma modalidade da invenção, L1-R1 é

[0147]Em relação à Fórmula (I), em um aspecto da invenção, R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, metila e metóxi. Em um outro aspecto, R3 é hidrogênio ou halo. Em um outro aspecto, R3 é halo. Em um outro aspecto, R3 é fluoro ou cloro. Em um aspecto adicional, R3 é fluoro. Em ainda outro aspecto, R3 é hidrogênio. Em um aspecto adicional, R3 é hidrogênio ou fluoro.

[0148]Em relação à Fórmula (I), em um aspecto da invenção, R4 é hidrogênio, halo ou metila. Em outro aspecto, R4 é hidrogênio.

[0149]Em relação à Fórmula (I), em um aspecto da invenção, R3 é selecionado a partir de fluoro, cloro, metilo e metóxi, e R4 é hidrogênio; ou R4 é selecionado a partir de fluoro, cloro e metila, e R3 é hidrogênio.

[0150]Em relação à Fórmula (I), em um aspecto da invenção, R2 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, Ar, Cy e X. Em outro aspecto, R2 é hidrogênio.

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29/128 [0151]Em relação à Fórmula (I), em um aspecto da invenção, R2 é halo. Em um outro aspecto, R2 é fluoro ou cloro.

[0152]Em relação à Fórmula (I), em um aspecto da invenção, R2 é Ar.

[0153]Em relação à Fórmula (I), em um aspecto da invenção, Ar é selecionado a partir de fenila e C5-C6heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por um grupo selecionado a partir de halo e -L2-R7.

[0154]Em relação à Fórmula (I), em um aspecto da invenção, Ar é selecionado a partir de fenila e C5-C6heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por um grupo que é -L2-R7.

[0155]Em relação à Fórmula (I), em um aspecto da invenção, Ar é fenila opcionalmente substituída. Em outro aspecto, Ar é fenila não-substituída.

[0156]Em relação à Fórmula (I), em um aspecto da invenção, Ar é C5-C6heteroarila opcionalmente substituída. Em um aspecto, Ar é piridila opcionalmente substituída. Em outro aspecto, Ar é 2-piridila opcionalmente substituída. Em outro aspecto, Ar é 3-piridila opcionalmente substituída. Em outro aspecto, Ar é 4-piridila opcionalmente substituída. Em um aspecto da invenção, Ar é C5-C6heteroarila não substituída.

[0157]Em relação à Fórmula (I), em um aspecto da invenção, L2 é selecionado a partir de uma ligação, -(CH2)m- e -0(CH2)m-, em que m representa 1 a 4. Em outro aspecto, L2 é uma ligação. Em outro aspecto, L2 é -(CH2)m-, Em um aspecto adicional, L2 é C2-C4alquenila-. Em um aspecto, m representa 1 a 3.

[0158]Em relação à Fórmula (I), em um aspecto da invenção, R7 é selecionado a partir de hidrogênio, C4-C7heterocicloalquila, e C1-C6alcóxi. Em outro aspecto, R7 é hidrogênio. Em outro aspecto, R7 é C4-C7heterocicloalquila, por exemplo, morfolinila. Em outro aspecto, R7 é C1-C6alcóxi, por exemplo, metóxi.

[0159]Em relação à Fórmula (I), em um aspecto da invenção, R2 é Cy.

[0160]Em relação à Fórmula (I), em um aspecto da invenção, Cy é

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30/128 selecionado a partir de C4-C7heterocicloalquila e C5-C7heterocicloalquenila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por um a três grupos C1-C3alquila.

[0161]Em relação à Fórmula (I), em um aspecto da invenção, Cy é selecionado a partir de C4-C7heterocicloalquila, e C5-C7heterocicloalquenila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por um ou dois grupos independentemente selecionados a partir de C1-C3alquila, C1-C3alcóxi, =0, -C(O)-R15 e -C(O)O-R15. Em outro aspecto, Cy é selecionado a partir de C4-C7heterocicloalquila, e C5-C7heterocicloalquenila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por um ou dois grupos C1 -C3alquila, por exemplo, com um ou dois grupos metila.

[0162]Em relação à Fórmula (I), em um aspecto da invenção, Cy é C4-C7heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outro aspecto, Cy é C4-C7heterocicloalquila não substituída. Em um aspecto, Cy é morfolinila. Em outro aspecto, Cy é 4-morfolinila.

[0163]Em relação à Fórmula (I), em um aspecto da invenção, Cy é C5-C7heterocicloalquenila opcionalmente substituída. Em outro aspecto, Cy é C4-C7heterocicloalquenila não substituída.

[0164]Em relação à Fórmula (I), em um aspecto da invenção, R2 é X.

[0165]Em relação à Fórmula (I), em um aspecto da invenção, X é selecionado a partir de C1-C6alquila e C1-C6alquenila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por um a três grupos independentemente selecionados a partir de hidróxi, metóxi, halo e C4-C7heterocicloalquila, em que C4-C7heterocicloalquila é opcionalmente substituída por um a três grupos C1-C3alquila. Em outro aspecto, X é selecionado a partir de C1-C6alquila e C2-C6alquenila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por um grupo onado a partir de hidróxi, metóxi, halo e C4-C7heterocicloalquila, em que C4-C7heterocicloalquila é opcionalmente substituída por um a três grupos C1-C3alquila;

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31/128 [0166]Em relação à Fórmula (I), em um aspecto da invenção, X é C1-C6alquila opcionalmente substituída. Em outro aspecto, X é C1-C6alquila substituída por um grupo hidróxi. Em outro aspecto, X é C1-C6alquila substituída por um grupo C4-C7heterocicloalquila que é opcionalmente substituído por um a três grupos C1-C3alquila. Em outro aspecto, X é -CH2- substituído por um grupo C4-C7heterocicloalquila que é opcionalmente substituído por um a três grupos C1-C3alquila. Em relação à Fórmula (I), em um aspecto, X é -CH2- substituído por um grupo C4-C7heterocicloalquila selecionado a partir de morfolinila, piperazinila e piperidinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por um a três grupos C1-C3alquila, por exemplo, um grupo metila. Em outro aspecto, X é C1-C6alquila não substituída.

[0167]Em relação à Fórmula (I), em um aspecto da invenção, X é C2-C6alquenila opcionalmente substituída. Em outro aspecto, X é C2-C6alquenila substituída por um grupo hidróxi. Em outro aspecto, X é C2-C6alquenila não substituída.

[0168]Em relação à Fórmula (I), em um aspecto da invenção, R5a é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6alquila.

[0169]Em relação à Fórmula (I), em um aspecto da invenção, R5b é hidrogênio.

[0170]Em relação à Fórmula (I), em um aspecto da invenção, R8a e R8b são independentemente selecionados a partir de C1-C3alquila.

[0171]Em relação à Fórmula (I), em um aspecto da invenção, R9 é C1-C6alquila.

[0172]Em relação à Fórmula (I), em um aspecto da invenção, R10a e R10b são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e metila.

[0173]Em relação à Fórmula (I), em um aspecto da invenção, R11a e R11 b são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e metila.

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32/128 [0174]Em relação à Fórmula (I), em um aspecto da invenção, R12 é selecionado a partir de hidrogênio e metila. Em outro aspecto, R12 é hidrogênio.

[0175]Em relação à Fórmula (I), em um aspecto da invenção, R13 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C3alquila e -C(0)-C4-C7heterocicloalquila. Em outro aspecto, R13 é selecionado a partir de hidrogênio, metila e etila. Em outro aspecto, R13 é hidrogênio.

[0176]Em relação à Fórmula (I), em um aspecto da invenção, R12 é hidrogênio e R13 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C3alquila. Em outro aspecto, R12 é hidrogênio e R13 é selecionado a partir de hidrogênio, metila etila. Em outro aspecto, R12 é metila e R13 é hidrogênio.

[0177]Em relação à Fórmula (I), em um aspecto da invenção, R15 é C1-C6alquila.

[0178]Em um aspecto da invenção, é fornecido um composto da Fórmula (I), ou um sal do mesmo, em que:

A1 é CH;

A2 é selecionado a partir de CR13 e N;

R1 é C4-C7heterocicloalquila, opcionalmente substituída por uma metila ou um ou dois halo;

L1 é -C(O)-;

R3 é selecionado a partir de hidrogênio e halo;

R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halo e metila;

R2 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, Ar, Cy e X;

Ar é selecionado a partir de fenila e C5-C6heteroaril, cada uma das quais é opcionalmente substituída por um grupo selecionado a partir de halo e -L2-R7;

L2 é um grupo ligante selecionado a partir de -(CH2)m- e -0(CH2)m-, em que m representa 1;

R7 é hidrogênio;

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33/128

Cy é C4-C7heterocicloalquila, que é opcionalmente substituída por um ou dois grupos independentemente selecionados a partir de metila, metóxi, -C(O)-R15 e -C(O)O-R15;

X é C1-C6alquila, que é opcionalmente substituída por um grupo C4-C7heterocicloalquila;

R12 é selecionado a partir de hidrogênio, halo e metila;

R13 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C3alquila, e -C(0)-C4-C7heterocicloalquila; e

R15 é C1-C6alquila.

Em um aspecto da invenção, é fornecido um composto da Fórmula (I), ou um sal do mesmo, em que:

A1 é CH;

A2 é CH;

R1 é C4-C7heterocicloalquila;

L1 é -C(O)-;

R3 é halo;

R4 é hidrogênio;

R2 é C4-C7heterocicloalquila; e

R12 é hidrogênio.

Em um aspecto da invenção, o composto de Fórmula (I) é selecionado a partir de:

N-(3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;

N-(3-(3-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida;

N-(4-fluoro-3-(3-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamid a;

N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carbox amida;

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N-(4-f luoro-3-(3-(pi peridi η-1 -i l)i m idazo[ 1,2-a] pi ri m idi n-7-i l)f en i l)pi rrolidi na-1 -ca rboxamida;

N-(3-(7-bromoimidazo[1,2-b] [ 1,2,4]triazi n-3-i l)-4-f luorofen i l)pi rrolidi na-1 -carbo xamida;

N-(4-fluoro-3-(7-fenilimidazo[1,2-b] [ 1,2,4]triazi n-3-i l)fen i I) pi rrolidi na-1 -carboxa mida;

N-(4-fluoro-3-(7-morfolinoimidazo[1,2-b] [ 1,2,4]triazi n-3-i l)f en i l)pi rrolidi na-1 -car boxamida;

N-(3-(7-morfolinoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)feni l)pi rrolidi na-1 -carboxamid a;

N-(3-(7-fenilimidazo[1,2-b] [ 1,2,4]triazi n-3-i l)f eni I) pi rrolidi na-1 -carboxamida;

N-(4-fluoro-3-(imidazo[1,2-b] [ 1,2,4]triazi n-3-i l)fen i l)pi rrolidi na-1 -carboxamida;

N-(4-fluoro-3-(5-metil-3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;

N-(3-(5-etil-3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-4-fluorofenil)pirrolidina-1 -c arboxamida;

N-(3-(6-metil-3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxa mida;

N-(4-fluoro-3-(6-metil-3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;

N-(4-fluoro-3-(imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;

N-(4-fluoro-3-(3-isobutilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxa mida;

N-(4-fluoro-3-(3-isopropilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxa mida;

N-(4-fluoro-3-(3-(tetraidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirroli dina-1-carboxamida;

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35/128

N-(4-fluoro-3-(3-(morfolinometil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 carboxamida;

N-(4-fluoro-3-(3-(4-(morfolinometil)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirroli dina-1 -carboxamida;

N-(3-(3-(1,4-oxazepan-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-4-fluorofenil)pirrolidina -1-carboxamida;

3-fluoro-N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina1-carboxamida;

(R) -3-fluoro-N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidi na-1-carboxamida;

(S) -3-fluoro-N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidi na-1-carboxamida;

3.3- difluoro-N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)azetidi na-1-carboxamida;

3.3- difluoro-N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidi na-1-carboxamida;

N-(4-fluoro-3-(3-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carb oxamida;

N-(4-fluoro-3-(3-(pirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carb oxamida;

N-(4-fluoro-3-(3-(6-metóxi piridin-2-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;

N-(4-fluoro-3-(3-(2-metilmorfolino)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina1-carboxamida;

N-(3-(3-(2,6-dimetilmorfolino)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-4-fluorofenil)pirrolidi na-1-carboxamida;

N-(3-(3-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-4-fluorofenil

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36/128 )pirrolidina-1 -carboxamida;

N-(4-fluoro-3-(3-(3-metilmorfolino)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina1-carboxamida;

N-(4-fluoro-3-(3-(piperazin-1 -il)i m idazo[ 1,2-a] piri m idi n-7-i l)fen i l)pi rrolidi na-1 -c arboxamida;

N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)-2-metilpirrolidina-1 -carboxamida;

(R) -N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)-2-metilpirrolidi na-1-carboxamida;

(S) -N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)-2-metilpirrolidi na-1-carboxamida;

N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)-3-metilpirrolidina-1 -carboxamida;

(R) -N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)-3-metilpirrolidi na-1-carboxamida;

(S) -N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)-3-metilpirrolidi na-1-carboxamida;

terc-butil

4-(7-(2-fluoro-5-(pirrolidina-1-carboxamido)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)piperazina -1-carboxilato;

N-(4-fluoro-3-(3-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidi na-1-carboxamida;

N-(4-fluoro-3-(3-(6-metilpiridin-2-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina1-carboxamida;

N-(4-fluoro-3-(3-(morfolin-3-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -car boxamida;

N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)-2,4-dimetiloxazol-5

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-carboxamida;

(S)-N-(4-fluoro-3-(3-(2-metilmorfolino)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidi na-1 -carboxamida;

N-(3-(3-(2,2-dimetilmorfolino)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-4-fluorofenil)pirrolidi na-1-carboxamida;

N-(3-(3-(3,3-dimetilmorfolino)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-4-fluorofenil)pirrolidi na-1-carboxamida;

N-(4-fluoro-3-(3-(4-metilmorfolin-3-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidin a-1-carboxamida;

terc-butil

3- (7-(2-fluoro-5-(pirrolidina-1-carboxamido)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)morfolina-

4- carboxilato;

N-(4-fluoro-3-(3-((tetraidrofuran-2-il)metil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirr olidina-1 -carboxamida;

N-(2,4-difluoro-5-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -car boxamida;

N-(4-fluoro-3-(3-(4-metóxi piperidina-1 -i l)i m idazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fen i I) pi rrolidi na-1 -carboxamida;

N-(3-(3-(4-acetilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-4-fluorofenil)pirrolidi na-1-carboxamida;

N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)-3-metilazetidina-1 carboxamida;

N-(4-fluoro-3-(5-(pirrolidina-1-carbonyi)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirroli dina-1-carboxamida;

N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)azetidina-1-carbox

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38/128 amida;

N-(4-fluoro-3-(3-(3-oxopiperazin-1-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidin a-1-carboxamida;

N-(4-fluoro-3-(3-((tetraidrofuran-3-il)metil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirr olidina-1 -carboxamida;

N-(4-fluoro-3-(3-(6-fluoropiridin-2-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina -1-carboxamida;

N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)tetraidrofuran-3-car boxamida;

N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)tetraidrofuran-2-car boxamida; e

N-(3-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-4-fluorofenil)pirrolidina-1-carboxam ida;

ou urn sal do mesmo.

N-(3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida;

N-(3-(3-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida;

N-(4-f luoro-3-(3-(pi peridi n-1 -i l)i m idazo[ 1,2-a] pi ri m idi n-7-i l)f en i l)pi rrolidi na-1 -ca rboxamida;

N-(4-fluoro-3-(7-fenilimidazo[1,2-b] [ 1,2,4]triazi n-3-i l)fen i I) pi rrolidi na-1 -carboxa

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39/128 mida;

N-(4-fluoro-3-(imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;

N-(4-fluoro-3-(3-(4-(morfolinometil)fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirroli dina-1-carboxamida;

N-(3-(3-(1,4-oxazepan-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-4-fluorofenil)pirrolidina

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-1-carboxamida;

(R)-3-fluoro-N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidi na-1-carboxamida;

N-(3-(3-(2,6-dimetilmorfolino)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-4-fluorofenil)pirrolidi na-1 -carboxamida;

N-(3-(3-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-4-fluorofenil )pirrolidina-1 -carboxamida;

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41/128 (R)-N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)-2-metilpirrolidi na-1-carboxamida;

(R) -N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)-3-metilpirrolidi na-1 -carboxamida;

terc-butil

N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)-2,4-dimetiloxazol-5 -carboxamida;

(S)-N-(4-fluoro-3-(3-(2-metilmorfolino)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidi na-1-carboxamida;

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terc-butil

4- carboxilato;

N-(4-fluoro-3-(3-(4-metóxi piperidi na-1 -i l)i m idazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fen i I) pi rrolidi na-1 -carboxamida;

N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)azetidine-1-carbox amida; e

ou urn sal do mesmo.

N-(3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;

N-(3-(3-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;

N-(4-fluoro-3-(3-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamid

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43/128 a;

N-(3-(7-morfolinoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)f eni l)pi rrolidi na-1 -carboxamid a; e

ou um sal do mesmo.

[0179]Em um aspecto da invenção, o composto de Fórmula (I) é

N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida ou um sal do mesmo.

[0180]Em um aspecto da invenção, o composto da Fórmula (I) é

N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida.

[0181]Em um aspecto da invenção, o composto da Fórmula (I) é

ou um sal do mesmo.

[0182]Em um aspecto da invenção, o composto da Fórmula (I) é

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[0183]Em relação à Fórmula (IA), em um aspecto da invenção, A2 é N. Em outro aspecto, A2 é CR13.

[0184]Em relação à Fórmula (IA), em um aspecto da invenção, R1 é C4-C6heterocicloalquila. Em um outro aspecto, R1 é pirrolidinila.

[0185]Em relação à Fórmula (IA), em um aspecto da invenção, L1 é selecionado a partir de -C(O)- e -S(O)n-; em que n representa 2. Em um outro aspecto, L1 é -C(O)-.

[0186]Em relação à Fórmula (IA), em um aspecto da invenção, R3 é hidrogênio ou halo. Em um outro aspecto, R3 é halo. Em um outro aspecto, R3 é fluoro ou cloro. Em um aspecto adicional. R3 é fluoro. Em ainda outro aspecto, R3 é hidrogênio. Em um aspecto adicional, R3 é hidrogênio ou fluoro.

[0187]Em relação à Fórmula (IA), em um aspecto da invenção, R4 é hidrogênio.

[0188]Em relação à Fórmula (IA), em um aspecto da invenção, R2 é hidrogênio.

[0189]Em relação à Fórmula (IA), em um aspecto da invenção, R2 é halo. Em um outro aspecto, R2 é fluoro ou cloro.

[0190]Em relação à Fórmula (IA), em um aspecto da invenção, R2 é NR5aR5b.

[0191]Em relação à Fórmula (IA), em um aspecto da invenção, R2 é Ar.

[0192]Em relação à Fórmula (IA), em um aspecto da invenção, Ar é selecionado a partir de fenila e C5-C6heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por um grupo selecionado a partir de NR6aR6b e -L2-R7.

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45/128 [0193]Em relação à Fórmula (IA), em um aspecto da invenção, Ar é selecionado a partir de fenila e C5-C6heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por um grupo que é NR6aR6b.

[0194]Em relação à Fórmula (IA), em um aspecto da invenção, Ar é selecionado a partir de fenila e C5-C6heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por um grupo que é -L2-R7.

[0195]Em relação à Fórmula (IA), em um aspecto da invenção, Ar é fenila opcionalmente substituída. Em outro aspecto, Ar é fenila não-substituída.

[0196]Em relação à Fórmula (IA), em um aspecto da invenção, Ar é C5-C6heteroarila opcionalmente substituída. Em um aspecto, Ar é piridila opcionalmente substituída. Em outro aspecto, Ar é 2-piridila opcionalmente substituída. Em outro aspecto, Ar é 3-piridila opcionalmente substituída. Em outro aspecto, Ar é 4-piridila opcionalmente substituída. Em um aspecto da invenção, Ar é C5-C6heteroarila não substituída.

[0197]Em relação à Fórmula (IA), em um aspecto da invenção, L2 é selecionado a partir de uma ligação, -(CH2)m- e -0(CH2)m-, em que m representa 1 a 4. Em outro aspecto, L2 é uma ligação. Em outro aspecto, L2 é -(CH2)m-, Em um aspecto adicional, L2 é C2-C4alquenila-. Em um aspecto, m representa 1 a 3.

[0198]Em relação à Fórmula (IA), em um aspecto da invenção, R7 é selecionado a partir de hidrogênio, C4-C7heterocicloalquila, e C1-C6alcóxi. Em outro aspecto, R7 é hidrogênio. Em outro aspecto, R7 é C4-C7heterocicloalquila, por exemplo, morfolinila. Em outro aspecto, R7 é C1-C6alcóxi, por exemplo, metóxi.

[0199]Em relação à Fórmula (IA), em um aspecto da invenção, R2 é Cy.

[0200]Em relação à Fórmula (IA), em um aspecto da invenção, Cy é selecionado a partir de C4-C7heterocicloalquila e C5-C7heterocicloalquenila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por um a três grupos C1-C3alquila.

[0201 ]Em relação à Fórmula (IA), em um aspecto da invenção, Cy é

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46/128 selecionado a partir de C4-C7heterocicloalquila, e C5-C7heterocicloalquenila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por um ou dois grupos C1-C3alquila, por exemplo, por um ou dois grupos metila.

[0202]Em relação à Fórmula (IA), em um aspecto da invenção, Cy é C4-C7heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em outro aspecto, Cy é C4-C7heterocicloalquila não substituída. Em um aspecto, Cy é morfolinila.

[0203]Em relação à Fórmula (IA), em um aspecto da invenção, Cy é C5-C7heterocicloalquenila opcionalmente substituída. Em outro aspecto, Cy é C4-C7heterocicloalquenila não substituída.

[0204]Em relação à Fórmula (Al), em um aspecto da invenção, R2 é X.

[0205]Em relação à Fórmula (IA), em um aspecto da invenção, X é selecionado a partir de C1-C6alquila e C1-C6alquenila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por um a três grupos independentemente selecionados a partir de hidróxi, metóxi, halo e C4-C7heterocicloalquila, em que C4-C7heterocicloalquila é opcionalmente substituída por um a três grupos C1-C3alquila. Em outro aspecto, X é selecionado a partir de C1-C6alquila e C2-C6alquenila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por um grupo selecionado a partir de hidróxi, metóxi, halo e C4-C7heterocicloalquila, em que C4-C7heterocicloalquila é opcionalmente substituída por um a três grupos C1-C3alquila;

[0206]Em relação à Fórmula (IA), em um aspecto da invenção, X é C1-C6alquila opcionalmente substituída. Em outro aspecto, X é C1-C6alquila substituída por um grupo hidróxi. Em outro aspecto, X é C1-C6alquila substituída por um grupo C4-C7heterocicloalquila que é opcionalmente substituído por um a três grupos C1-C3alquila. Em outro aspecto, X é -CH2- substituído por um grupo C4-C7heterocicloalquila que é opcionalmente substituído por um a três grupos C1-C3alquila.

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47/128 [0207]Em relação à Fórmula (IA), em um aspecto, X é -CH2- substituído por um grupo C4-C7heterocicloalquila selecionado a partir de morfolinila, piperazinila e piperidinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por um a três grupos C1-C3alquila, por exemplo, um grupo metila. Em outro aspecto, X é C1-C6alquila não substituída.

[0208]Em relação à Fórmula (IA), em um aspecto da invenção, X é C2-C6alquenila opcionalmente substituída. Em outro aspecto, X é C2-C6alquenila substituída por um grupo hidróxi. Em outro aspecto, X é C2-C6alquenila não substituída.

[0209]Em relação à Fórmula (IA), em um aspecto da invenção, R5a é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6alquila.

[0210]Em relação à Fórmula (IA), em um aspecto da invenção, R5b é hidrogênio.

[0211]Em relação à Fórmula (IA), em um aspecto da invenção, R6a e R6b são independentemente selecionados a partir de C1-C3alquila. Em outro aspecto, R6a e R6b são ambos metila.

[0212]Em relação à Fórmula (IA), em um aspecto da invenção, R8a e R8b são independentemente selecionados a partir de C1-C6alquila.

[0213]Em relação à Fórmula (IA), em um aspecto da invenção, R9 é C1-C6alquila.

[0214]Em relação à Fórmula (IA), em um aspecto da invenção, R10a e R10b são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e metila.

[0215]Em relação à Fórmula (IA), em um aspecto da invenção, R11a e R11 b são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e metila.

[0216]Em relação à Fórmula (IA), em um aspecto da invenção, R12 é selecionado a partir de hidrogênio e metila. Em outro aspecto, R12 é hidrogênio.

[0217]Em relação à Fórmula (IA), em um aspecto da invenção, R13 é

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48/128 selecionado a partir de hidrogênio, metila e etila. Em outro aspecto, R13 é hidrogênio.

[0218]Em um aspecto da invenção, o composto de Fórmula (I) ou (IA) é selecionado a partir de:

N-(3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida;

N-(3-(3-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida;

N-(4-fluoro-3-(7-morfolinoimidazo[1,2-b] [ 1,2,4]triazi n-3-i l)f en i l)pi rrolidi na-1 -car boxamida

N-(3-(7-morfolinoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)f eni l)pi rrolidi na-1 -carboxamid a;

N-(3-(3-morfolino-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxa mida;

ou um sal do mesmo.

Preparação do Composto [0219]Um composto de Fórmula (I) ou (IA) e sais do mesmo, pode ser preparado pela metodologia descrita mais adiante neste documento, que constitui aspectos adicionais desta invenção.

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49/128 [0220]0s procedimentos gerais que podem ser usados para sintetizar um composto de Fórmula (I) ou (IA) estão resumidos nos Esquemas de reação 1 a 3 e

ESQUEMA 1 [0221 ]Os compostos da Fórmula (Ia), que são compostos da Fórmula (I) ou (IA) em que A1 é CH e A2 é CR13, podem ser preparados de acordo com o procedimento no Esquema 1.

[0222]Os compostos da Fórmula (Ia), em que R2 é Ar, C4-C7heterocicloalquila, C5-C7heterocicloalquenila, NR5aR5b ou X, podem ser obtidos pela reação dos Compostos da Fórmula (Ia), em que R2 é bromo, com R2-Y, em que R2 é s Ar, C4-C7heterocicloalquila, C5-C7heterocicloalquenila, NR5aR5b ou X, e Y é hidrogênio ou um ácido borônico ou éster, por exemplo, tetrafluoroborato.

[0223]Por exemplo, quando R2-Y for morfolina, pirrolidina ou piperidina (Y é hidrogênio), a reação pode ser realizada por meio de sonicação ou sob micro-ondas.

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50/128 [0224]Por exemplo, quando R2-Y for HNR5aR5b, a reação pode ser realizada usando uma reação de acoplamento na presença de um agente de paládio como tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio(0) e uma base adequada, como bis(trimetilsilil)amida de lítio e um ligante adequado, por exemplo, cloreto de fenetilamina paládio(ii).

[0225]Por exemplo, quando R2-Y for X-H, a reação com o composto (la), em que R2 é bromo, pode ser realizada por meio de uma reação de acoplamento, na presença de um agente de paládio adequado, como acetato de paládio.

[0226]Em outra alternativa, os Compostos da Fórmula (la) podem ser obtidos pela reação dos Compostos da Fórmula 8, em que R3, R4, R12 e R13 são conforme definido na Fórmula (I) ou (IA), com R1(L1)CI, em que L1 e R1 são conforme definido na Fórmula (I) ou (IA), na presença de uma base adequada, em um solvente adequado, como DCM:piridina, em que piridina é tanto um co-solvente como uma base, ou usando uma base como Et3N em um solvente adequado, como 1,2-dicloroetano.

[0227]Por exemplo, quando R1(L1)CI for R1C(O)CI, em que R1 é conforme definido na Fórmula (I) ou (IA), a reação pode ser realizada em uma base adequada como dimetilaminopiridina em piridina, em um solvente adequado como DCM, à temperatura elevada, ou alternativamente os Compostos 8 podem ser reagidos com trifosgênio em um solvente adequado como 1,2-dicloroetano, seguido de reação com R1-H, por exemplo, pirrolidina, na presença de uma base adequada como Et3N.

[0228]R1 (L1)CI pode ser tanto comercialmente disponível como pode ser produzido usando procedimentos padrão, por exemplo, a partir de R1C(O)OH, que, por sua vez, é tanto comercialmente disponível como pode ser produzido usando procedimentos padrão.

[0229]Os compostos da Fórmula 8 podem ser preparados a partir dos Compostos da Fórmula 7, em que R2 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, Ar,

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Cy, NR5aR5b, C1-C6alquila, ou C1-C6alcóxi; R3, R4, R12 e R13 são conforme definido na Fórmula (I) ou (IA), pela redução do grupo nitro do Composto 7 para um grupo amina, usando um agente redutor adequado. Por exemplo, o Composto 7 pode ser reagido com ferro em cloreto de amônio em um solvente adequado como EtOH e água, sob temperatura elevada.

[0230]Alternativamente, os Compostos da Fórmula 8 podem ser preparados por meio de uma reação de ciclização entre os Compostos da Fórmula 14, em que R1, R3, R4, R12 e R13 são conforme definido na Fórmula (I) ou (IA), e reagentes adequados, em um processo análogo à preparação dos Compostos da Fórmula 7 ou Compostos da Fórmula (I) ou (IA) a partir do Composto 15.

[0231 ]Os Compostos da Fórmula 7 podem ser preparados por meio de uma reação de ciclização entre os Compostos da Fórmula 4, em que; R3, R4, R12 e R13 são conforme definido na Fórmula (I) ou (IA), e reagentes adequados. Por exemplo, quando R2 for Ar, o reagente pode ser ArCH(Br)C(O)H, em que Ar é conforme definido na Fórmula (I) ou (IA), na presença de um solvente adequado como DCE ou acetonitrila. Quando R2 for Cy ligado a N, o reagente pode ser [(Cy ligado a N)(Bt)CH-]2, em que Cy ligado a N é Cy conforme definido na Fórmula (I) ou (IA) em que Cy contém um átomo de nitrogênio que é ligado ao restante da molécula, na presença de um catalisador adequado como um haleto de metal, por exemplo, brometo de zinco.

[0232]Os Compostos da Fórmula 4 podem ser preparados por meio de uma reação de acoplamento entre os Compostos da Fórmula 3a, em que R12 é selecionado a partir de hidrogênio e metila e R13 são conforme definido na Fórmula (I) ou (IA), e ácido borônico. Os Compostos da Fórmula 3b, em que R3 é selecionado a partir de hidrogênio, metila, metóxi e ciano, e R4 é selecionado a partir de hidrogênio, metila, metóxi e ciano, na presença de um catalisador adequado como um catalisador de paládio, por exemplo, Pd(PPh3)4 e uma base adequada como

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NaHC03, em um solvente adequado como dioxano, sob temperatura elevada.

[0233]Os Compostos da Fórmula 3a e 3b podem ser adquiridos, por exemplo, a partir de ALDRICH, ou podem ser produzidos usando procedimentos padrão.

[0234]Em outra alternativa, os Compostos da Fórmula 7 podem ser preparados por meio de uma reação de ciclização entre os Compostos da Fórmula 15, em que R1, R3, R4, R12 e R13 são conforme definido na Fórmula (I) ou (IA), e reagentes adequados. Por exemplo, quando R2 for Ar, o reagente pode ser ArCH(Br)C(O)H, em que Ar é conforme definido na Fórmula (I) ou (IA), na presença de um solvente adequado como DCE ou acetonitrila. Quando R2 for Cy ligado a N, o reagente pode ser [(Cy ligado a N)(Bt)CH-]2, em que Cy ligado a N é Cy conforme definido na Fórmula (I) ou (IA) em que Cy contém um átomo de nitrogênio que é ligado ao restante da molécula, na presença de um catalisador adequado como um haleto de metal, por exemplo, brometo de zinco.

[0235]Os Compostos da Fórmula 15 podem ser obtidos pela reação dos compostos da Fórmula 14, em que R3, R4, R12 e R13 são conforme definido na Fórmula (I) ou (IA), com R1 (L1 )CI, em que L1 e R1 são conforme definido na Fórmula (I) ou (IA), na presença de uma base adequada, em um solvente adequado, como DCM:piridina, em que piridina é tanto um co-solvente como uma base, ou usando uma base como Et3N em um solvente adequado, como 1,2-dicloroetano.

[0236]Por exemplo, quando R1(L1)CI for R1C(O)CI, em que R1 é conforme definido na Fórmula (I) ou (IA), a reação pode ser realizada em uma base adequada como dimetilaminopiridina em piridina, em um solvente adequado como DCM, à temperatura elevada, ou alternativamente os Compostos 14 podem ser reagidos com trifosgênio em um solvente adequado como 1,2-dicloroetano, seguido de reação com R1-H, por exemplo, pirrolidina, na presença de uma base adequada como Et3N.

[0237]R1 (L1)CI pode ser tanto comercialmente disponível como pode ser

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53/128 produzido usando procedimentos padrão, por exemplo, a partir de R1C(O)OH, que, por sua vez, é tanto comercialmente disponível como pode ser produzido usando procedimentos padrão.

[0238]Os Compostos da Fórmula 14 podem ser obtidos a partir dos Compostos da Fórmula 4, em que R3, R4, R12 e R13 são conforme definido na Fórmula (I) ou (IA), pela redução do grupo nitro do Composto 4 para um grupo amina, usando um agente redutor adequado. Por exemplo, o Composto 4 pode ser reagido com ferro em cloreto de amônio em um solvente adequado como uma mistura de água, 1,4-dioxano e EtOH, sob temperatura elevada.

[0239]Alternativamente, os Compostos da Fórmula 15 podem ser obtidos por meio de uma reação de acoplamento entre os Compostos da Fórmula 3a, em que R12 e R13 são conforme definido na Fórmula (I), e ésteres de boronato da Fórmula BB, em que R3, R4, L1 e R1 são conforme definido na Fórmula (I), na presença de um catalisador adequado como um catalisador de paládio, por exemplo, Pd(PPh3)4, e uma base adequada como Na2CO3, em um solvente adequado como dioxano, sob temperatura elevada.

[0240]0s Compostos da Fórmula BB podem ser preparados por meio de procedimentos de borilação a partir dos compostos da Fórmula CC, na presença de um catalisador adequado como um catalisador de paládio, por exemplo Pd2(dba)3, e um ligante como XPhos, uma base adequada como KOAc, em um solvente adequado como dioxano, sob temperatura elevada.

[0241 ]Os Compostos da Fórmula CC podem ser obtidos a partir dos Compostos da Fórmula DD, em que R3 e R4 são iguais conforme definido na Fórmula (I), por meio de condições de preparação de ureia padrão, como reação com 1,1’-carbonildiimidazol na presença de uma base adequada, como DIPEA, usando DCM como solvente, seguido de reação do R1 correspondente, usando um solvente adequado, como DCM, por exemplo, à RT.

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54/128 [0242]Os Compostos da Fórmula 3a podem ser comercialmente disponíveis ou podem ser produzidos usando procedimentos padrão.

ESQUEMA 1a [0243]Os compostos da Fórmula 15 podem ser alternativamente preparados por meio de uma reação de ciclização entre os Compostos da Fórmula B, em que R1, R3 e R4 são conforme definido na Fórmula (I) ou (IA), e o composto da Fórmula C (carbonato de guanidina), aquecendo a mistura na presença de uma base adequada, por exemplo, MeONa, em um solvente adequado, por exemplo, MeOH. O Composto da Fórmula C (carbonato de guanidina) pode atuar tanto como reagente quanto como base. De preferência, o carbonato de guanidina (Fórmula C) atua tanto como reagente quanto como base, o solvente é etanol, e a reação é aquecida até 80^QC de um dia para o outro.

[0244]Os Compostos da Fórmula B podem ser preparados a partir dos Compostos da Fórmula A, em que R1, R3 e R4 são conforme definido na Fórmula (I) ou (IA), por meio de reação de formação de enamina, por exemplo, usando DMF-DMAcomo uma fonte para N, N-dimetilformamida dimetil acetal.

[0245]Os Compostos da Fórmula A podem ser obtidos por meio de condições

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55/128 de preparação de ureia padrão dos Compostos da Fórmula 34, em que R3 e R4 são conforme definido na Fórmula (I) ou (IA), como reação com 1,1 ’-carbonildiimidazol na presença de uma base adequada como DIPEA usando DCM como solvente, seguido de reação do R1 correspondente, usando um solvente adequado, como DCM, por exemplo, à TA. De preferência, um composto da fórmula R1-C(O)CI é adicionado a uma solução resfriada do Composto da Fórmula 34 e DMAP em piridina/DCM, e a mistura de reação é, então, aquecida até 50^QC de um dia para o outro.

ESQUEMA2 [0246]Os compostos da Fórmula (Ic-i), que são compostos da Fórmula (I) ou (IA) em que A1 é CH, A2 é N, R2 é Ar como definido na Fórmula (I) ou (IA), R3 e R4

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56/128 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, metila, metóxi e ciano, R12 é selecionado a partir de hidrogênio e metila, e R13 é conforme definido na Fórmula (I) ou (IA), podem ser preparados de acordo o procedimento no Esquema 2.

[0247]Os compostos da Fórmula (Ic-i) podem ser obtidos pela redução do grupo nitro para um grupo amina dos Compostos da Fórmula 29, em que R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, metila, metóxi e ciano e R12 é selecionado a partir de hidrogênio e metila, e Ar é conforme definido na Fórmula (I) ou (IA), usando um agente redutor adequado, seguido de reação com reagentes adequados para introduzir um grupo L1-R1, em que L1 e R1 são conforme definido na Fórmula (I) ou (IA). Por exemplo, os Compostos da Fórmula 29 podem ser reagidos com ferro em cloreto de amônio em um solvente adequado como água, sob temperatura elevada. Isto pode ser seguido de reação com R1 (L1)CI, em que L1 e R1 são conforme definido na Fórmula (I) ou (IA), na presença de uma base adequada, em um solvente adequado, como DCM:piridina, em que piridina é tanto um co-solvente como uma base, ou usando uma base como Et3N em um solvente adequado, como 1,2-dicloroetano.

[0248]Por exemplo, quando R1(L1)CI for R1C(O)CI, em que R1 é conforme definido na Fórmula (I) ou (IA), a reação pode ser realizada em uma base adequada como dimetilaminapiridina em piridina, em um solvente adequado como DCM, à temperatura elevada, ou alternativamente os compostos podem ser reagidos com trifosgênio em um solvente adequado como 1,2-dicloroetano, seguido de reação com R1-H, por exemplo, pirrolidina, na presença de uma base adequada como Et3N.

[0249]R1 (L1)CI pode ser tanto comercialmente disponível como pode ser produzido usando procedimentos padrão, por exemplo, a partir de R1C(O)OH, que, por sua vez, é tanto comercialmente disponível como pode ser produzido usando procedimentos padrão.

[0250]0s compostos da Fórmula 29 podem ser obtidos a partir de uma

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57/128 reação de acoplamento entre os Compostos da Fórmula 27, em que R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, metila, metóxi e ciano e R12 é selecionado a partir de hidrogênio e metila, e compostos R2-Y.

[0251 ]Os compostos da Fórmula 29, em que R2 é Ar, C4-C7heterocicloalquila, C5-C7heterocicloalquenila, NR5aR5b ou X, podem ser obtidos pela reação dos Compostos da Fórmula 27, com R2-Y, em que R2 é s Ar, C4-C7heterocicloalquila, C5-C7heterocicloalquenila, NR5aR5b ou X, e Y é hidrogênio ou um ácido borônico ou éster, por exemplo, tetrafluoroborato.

[0252]Por exemplo, quando R2-Y for éster Ar-borônico, a reação pode ocorrer na presença de um catalisador adequado, por exemplo, um catalisador de paládio como tetraquis (trifenilfosfina)paládio com uma base adequada, como carbonato de sódio em um solvente adequado, como DMF e água, sob temperatura elevada.

[0253]Por exemplo, quando R2-Y for morfolina, pirrolidina ou piperidina (Y é hidrogênio), a reação pode ser realizada por meio de sonicação ou sob micro-ondas.

[0254]Por exemplo, quando R2-Y for HNR5aR5b, a reação pode ser realizada usando uma reação de acoplamento na presença de um agente de paládio como tris(dibenzilidenoacetona)-dipalãdio(0) e uma base adequada, como bis(trimetilsilil)amida de lítio e um ligante adequado, por exemplo, cloreto de fenetilamina paládio(ii).

[0255]Por exemplo, quando R2-Y for X-H, a reação com os Compostos da Fórmula 27 pode ser realizada por meio de uma reação de acoplamento, na presença de um agente de paládio adequado, como acetato de paládio.

[0256]Os compostos da Fórmula 27 podem ser obtidos a partir dos Compostos da Fórmula 26, em que R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, metila, metóxi e ciano e R12 é selecionado a partir de hidrogênio e metila, mediante tratamento dos Compostos da Fórmula 26 com um reagente de

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58/128 bromação adequado como bromo em ácido acético, na presença de um catalisador como acetato de sódio, ou de modo similar tratamento com um agente de cloração adequado, ou agente de iodação, conforme desejado.

[0257]Os compostos da Fórmula 26 podem ser preparados a partir dos Compostos da Fórmula 24, em que R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, metila, metóxi e ciano e R12 é selecionado a partir de hidrogênio e metila. Os compostos da Fórmula 24 podem ser reagidos com

2-bromo-1,1-dietóxi-etano (Composto 25) na presença de um ácido adequado como HBr, em um solvente adequado como etanol, sob temperatura elevada.

[0258]Os compostos da Fórmula 24, em que R12 é hidrogênio, podem ser obtidos por uma reação entre os Compostos da Fórmula 22, em que R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, metila, metóxi e ciano, e Composto 23.

[0259]Os compostos da Fórmula 22 podem ser comercialmente disponíveis ou sintetizados de acordo com procedimentos padrão. Por exemplo, os Compostos da Fórmula 22, em que R3 ou R4 são selecionados a partir de bromo, metila, metóxi e ciano podem ser preparados a partir dos Compostos da Fórmula 22a, por uma reação de dibromação de acordo com K., Shoji et al. Bull. Chem. Soc. Japão, 1987, 60(7), 2667.

no₂

22a [0260]0s compostos da Fórmula 24, em que R12 é metila, podem ser preparados a partir dos Compostos da Fórmula A, em que R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, metila, metóxi e ciano. O Composto 23 pode ser reagido com os Compostos da Fórmula A em um solvente adequado, por exemplo, EtOH e água, por exemplo, conforme descrito por Jonge, I.

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59/128 de et al., Australian Journal of Chemistry, 1987, 40 (12), 1979 a 1988.

[0261 ]Os compostos da Fórmula A podem ser preparados a partir dos Compostos da Fórmula Z, em que R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, metila, metóxi e ciano, por exemplo, por tratamento dos Compostos da Fórmula Z com periodato de sódio, na presença de um catalisador como C31 H29Br2N3Ru*CH2CI2, em um solvente adequado como e água e acetonitrila, por exemplo, conforme descrito em Bera, J.K. et al, Journal of the American Chemical Society, 2014,136 (40), 13987 a 13990.

[0262]Os compostos da Fórmula Z podem ser comercialmente disponíveis ou preparados usando procedimentos padrão.

ESQUEMA3

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60/128 [0263]Os compostos da Fórmula (lc-ii), que são compostos da Fórmula (I) ou (IA) em que A1 é CH, A2 é N, e R2, R3, R4 R12 e R13 são conforme definido na Fórmula (I) ou (IA), podem ser preparados de acordo com o procedimento no Esquema 3.

[0264]Será prontamente evidente para o versado na técnica que o Esquema 3 descreve essencialmente as mesmas etapas sintéticas que aquelas no Esquema 2, em uma ordem diferente, e que, portanto, condições de reação similares podem ser usadas para cada uma das etapas sintéticas equivalentes do Esquema 3 conforme descrito no Esquema 2.

[0265]Os compostos da Fórmula 32, em que R12 é halo, podem ser preparados por uma reação de halogenação dos Compostos da Fórmula 32, em que R12 é hidrogênio. Por exemplo, para preparar os Compostos de Fórmula 32, em que R12 é Br, uma reação de bromação pode ser realizada usando um agente de bromação, como N-bromossuccinamida, em um solvente adequado, como DMF.

[0266]Exemplos de grupos protetores que podem ser empregados nas vias sintéticas descritas no presente documento e os meios para a sua remoção podem ser encontrados em T. W. Greene ‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 4a Edição, J. Wiley e Sons, 2006, incorporado no presente documento a título de referência e se refere a tais procedimentos.

[0267]Para qualquer uma das reações ou processos anteriormente descritos, métodos convencionais de aquecimento e resfriamento podem ser empregados, por exemplo, banhos de óleo de temperatura regulada ou blocos quentes de temperatura regulada e banhos de gelo/sal ou banhos de gelo seco/acetona, respectivamente. Métodos convencionais de isolamento, por exemplo, extração de ou em solventes aquosos ou não aquosos podem ser usados. Os métodos convencionais de secagem de solventes orgânicos, soluções ou extratos, como agitação com sulfato de magnésio anidro, ou sulfato de sódio anidro, ou passando através de uma frita

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61/128 hidrofóbica, podem ser empregados. Os métodos de purificação convencionais, por exemplo, cristalização e cromatografia, por exemplo, cromatografia em silica ou cromatografia em fase reversa, podem ser usados conforme exigido. A cristalização pode ser feita com o uso de solventes convencionais como acetato de etila, metanol, etanol ou butanol, ou misturas aquosas dos mesmos. Será entendido que tempos e temperaturas de reação específicos podem ser tipicamente determinados por técnicas de monitoramento de reação, por exemplo, cromatografia em camada delgada e LC-MS.

[0268]As formas isoméricas individuais dos compostos da invenção podem ser preparadas como isômeros individuais com o uso de procedimentos convencionais como a cristalização fracionada de derivados diastereoisoméricos ou cromatografia líquida de alta eficiência quiral (HPLC quiral).

[0269]A estereoquímica absoluta de compostos pode ser determinada com o uso de métodos convencionais, como cristalografia de raios X.

[0270]Métodos de Uso [0271]Será entendido pelos versados na técnica que referências no presente documento a tratamento se referem ao tratamento de condições estabelecidas. Entretanto, os compostos da Fórmula (I) ou (IA) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem, dependendo da condição, também ser úteis na prevenção (profilaxia) de certas doenças. Dessa forma, em uma modalidade, é fornecido o tratamento ou prevenção de uma doença. Em uma outra modalidade, em uma modalidade, é fornecido o tratamento de uma doença. Em uma outra modalidade, em uma modalidade, é fornecida a prevenção de uma doença.

[0272]Dessa forma, é fornecido como um aspecto adicional da invenção um composto de Fórmula (I) ou (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia.

[0273]Será entendido que, quando um composto de Fórmula (I) ou (IA) ou um

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62/128 sal farmaceuticamente aceitável do mesmo for usado na terapia, o mesmo é usado como um agente terapêutico ativo.

[0274]Portanto, também é fornecido um composto de Fórmula (I) ou (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento ou prevenção de uma doença parasitária, por exemplo, doença de Chagas, Tripanossomíase Humana Africana, Tripanossomíase Animal Africana ou leishmaniose, particularmente visceral leishmaniose. É adicionalmente fornecido um composto de Fórmula (I) ou (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento ou prevenção de doença de Chagas. Também é fornecido um composto de Fórmula (I) ou (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de leishmaniose. Também é fornecido um composto de Fórmula (I) ou (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento ou prevenção de leishmaniose visceral. Também é fornecido um composto de Fórmula (I) ou (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento ou prevenção de Tripanossomíase Africana Humana.

[0275]É adicionalmente fornecido o uso de um composto de Fórmula (I) ou (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença parasitária, por exemplo, doença de Chagas, Tripanossomíase Humana Africana, Tripanossomíase Animal Africana ou leishmaniose, particularmente visceral leishmaniose. Também é fornecido o uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de leishmaniose. É adicionalmente fornecido o uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de leishmaniose visceral. Também é fornecido o uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou

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63/128 prevenção de doença de Chagas. É adicionalmente fornecido o uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de Tripanossomíase Africana Humana.

[0276]É adicionalmente fornecido um método de tratamento ou prevenção de uma doença parasitica, por exemplo, doença de Chagas, Tripanossomíase Humana Africana, Tripanossomíase Africana Animal ou leishmaniose, particularmente leishmaniose visceral, tal método compreende a administração, a um indivíduo humano que necessite do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Também é fornecido um método de tratamento ou prevenção de leishmaniose, tal método compreende a administração, a um indivíduo humano que necessite do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. É adicionalmente fornecido um método de tratamento ou prevenção de leishmaniose visceral, tal método compreende a administração, a um indivíduo humano que necessite do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Também é fornecido um método de tratamento ou prevenção de doença de Chagas, tal método compreende a administração, a um indivíduo humano que necessite do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. É adicionalmente fornecido um método de tratamento ou prevenção de Tripanossomíase Africana Humana, tal método compreende a administração, a um indivíduo humano que necessite do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0277] Portanto, também é fornecido

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N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida, ou urn sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento ou prevenção de uma doença parasitária, por exemplo, doença de Chagas, Tripanossomíase Africana Humana, Tripanosomiasis Animal Africana ou leishmaniose, particularmente leishmaniose visceral. É adicionalmente fornecido N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento ou prevenção de doença de Chagas. É adicionalmente fornecido N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento ou prevenção de Tripanossomíase Africana Humana. É adicionalmente fornecido N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento ou prevenção de leishmaniose. É adicionalmente fornecido N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento ou prevenção de leishmaniose visceral.

[0278]É adicionalmente fornecido o uso de um composto de N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença parasitária, por exemplo, doença de Chagas, Tripanossomíase Africana Humana, Tripanosomiasis Animal Africana ou leishmaniose, particularmente leishmaniose visceral. É adicionalmente fornecido o uso de um composto de N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doença de Chagas. É

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65/128 adicionalmente fornecido o uso de um composto de N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de Tripanossomíase Africana Humana. É adicionalmente fornecido o uso de um composto de N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de leishmaniose. É adicionalmente fornecido o uso de um composto de N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de leishmaniose visceral.

[0279]É fornecido adicionalmente um método de tratamento ou prevenção de uma doença parasitica, por exemplo, doença de Chagas, Tripanossomíase Humana Africana, Tripanossomíase Africana Animal ou leishmaniose, particularmente leishmaniose visceral, tal método compreende a administração, a um indivíduo humano que necessite do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. É fornecido adicionalmente um método de tratamento ou prevenção de doença de Chagas, tal método compreende a administração, a um indivíduo humano que necessite do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de

N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. É fornecido adicionalmente um método de tratamento ou prevenção de Tripanossomíase Africana Humana, tal método compreende a administração, a um indivíduo humano que necessite do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de

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N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. É fornecido adicionalmente um método de tratamento ou prevenção de leishmaniose, tal método compreende a administração, a um indivíduo humano que necessite do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de

N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. É fornecido adicionalmente um método de tratamento ou prevenção de leishmaniose visceral, tal método compreende a administração, a um indivíduo humano que necessite do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de

N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Composições e formulações [0280]Embora seja possível que, para uso nos métodos da invenção, o composto de Fórmula (I) ou (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado como a substância de volume, é geralmente preferível apresentar o ingrediente ativo em uma formulação farmacêutica, por exemplo, em que o agente está em mistura com pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável selecionado em relação à via de administração pretendida e à prática farmacêutica padrão.

[0281 ]O termo carreador refere-se a um diluente, excipiente e/ou veículo com o qual um composto ativo é administrado. As composições farmacêuticas da invenção podem conter certas combinações de mais de um carreador. Tais carreadores farmacêuticos podem ser líquidos estéreis, como água, soluções salinas, soluções de dextrose aquosas, soluções de glicerol aquosas e óleos, inclusive aqueles de petróleo, origem animal, vegetal ou sintética, como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e similares. Água ou soluções salinas

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67/128 aquosas e soluções de dextrose e glicerol aquosas são, de preferência, empregadas como carreadores, particularmente para soluções injetáveis. Os carreadores farmacêuticos adequados são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences por E. W. Martin, 18^a Edição. A escolha do carreador farmacêutico pode ser feita em relação à via de administração pretendida e prática farmacêutica padrão. As composições farmacêuticas podem compreender, além do carreador, qualquer aglutinante (ou aglutinantes), lubrificante (ou lubrificantes), agente de suspensão (ou agentes de suspensão), agente de revestimento (ou agentes de revestimento) e/ou agente solubilizante (ou agentes solubilizantes).

[0282]A frase farmaceuticamente aceitável, como usado no presente documento, refere-se a sais, entidades moleculares e outros ingredientes de composições que são geralmente fisiologicamente toleráveis e tipicamente não produzem reações adversas quando administrados a um mamífero (por exemplo, um ser humano). Adequadamente, as como usado no presente documento, o termo “farmaceuticamente aceitável” significa aprovado por uma agência reguladora do governo federal ou estadual para uso em mamíferos e, mais particularmente em seres humanos, ou listados na Farmacopeia norte-americana ou outros textos geralmente reconhecidos, por exemplo, o International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) Handbook of Pharmaceutical Salts, Edição 2011.

[0283]Um “excipiente farmaceuticamente aceitável” significa um excipiente que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente seguro, não-tóxico e nem biologicamente nem de outro modo indesejável, e inclui um excipiente que é aceitável para uso veterinário bem como uso farmacêutico humano. Um excipiente farmaceuticamente aceitável como usado no presente pedido inclui tanto um como mais de um tal excipiente.

[0284]Os compostos da invenção podem ser formulados para administração de qualquer maneira conveniente para uso em medicina humana ou veterinária, em

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68/128 analogia à formulação de antibacterianos, como agentes anti-tuberculares, ou formulação de agentes antimaláricos.

[0285]Os compostos da invenção serão normalmente, porém não necessariamente, formulados em composições farmacêuticas antes da administração a um paciente. Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (I) ou (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em um outro aspecto da invenção, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (I) ou (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável. O carreador deve ser aceitável no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial ao receptor do mesmo.

[0286]Uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da presente invenção pode ser determinado por métodos conhecidos na técnica. As quantidades terapeuticamente eficazes dependerão da idade e da condição fisiológica geral do indivíduo, da via de administração e da formulação farmacêutica usada. As doses terapêuticas serão geralmente entre cerca de 1 e 2000 mg/dia, por exemplo, entre cerca de 500 e 2000 mg/dia. A dose diária conforme empregado para tratamento humano irá variar a partir de 1 a 2000 mg que pode ser administrada em uma ou duas doses diárias, por exemplo, dependendo da via de administração e da condição do indivíduo. Quando a composição compreender unidades de dosagem, cada unidade irá conter 1 mg a 2 g de ingrediente ativo. Quando a forma de dosagem for um tablete, o peso total do tablete é adequadamente 1000 mg ou menos.

[0287]Em geral, uma dose adequada para um animal estará na faixa de cerca de 0,01 a cerca de 50,15 mg/kg de peso corporal por dia. O composto é convenientemente administrado em forma de dosagem unitária; por exemplo, contendo 0,01 a 50 mg/kg de ingrediente ativo. Essas dosagens são baseadas em

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69/128 uma vaca** média que tem um peso de cerca de 20kg a 1500kg, e mais particularmente 600kg a 800kg.

[0288]A presente invenção refere-se adicionalmente a uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (I) ou (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0289]A presente invenção está adicionalmente relacionada a uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença parasitária, por exemplo, doença de Chagas, Tripanossomíase Humana Africana, tripanossomíase Animal Africana ou leishmaniose, particularmente leishmaniose visceral, compreendendo um composto de Fórmula (I) ou (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0290]A presente invenção refere-se adicionalmente a uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (I) ou (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0291 ]A presente invenção refere-se ainda mais a uma composição farmacêutica que compreende a) um composto de Fórmula (I) ou (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e b) um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0292]Em uma modalidade, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende a)

N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e b) a carreador farmaceuticamente aceitável.

[0293] Será entendido que as composições farmacêuticas para uso de acordo com a presente invenção podem estar sob a forma de suspensões oral, parenteral, transdérmica, inalação, sublingual, tópica, implante, nasal, ou enteralmente administradas (ou outras administradas via mucosa), cápsulas ou

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70/128 comprimidos , que podem ser formulados de maneira convencional usando um ou mais (pelo menos um) carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em um aspecto, a composição farmacêutica é formulada para administração oral.

[0294]As composições farmacêuticas da invenção incluem aquelas sob a forma adaptada para uso oral em mamíferos incluindo seres humanos.

[0295]As composições farmacêuticas da invenção incluem aquelas sob a forma adaptada para uso oral e podem ser usadas para o tratamento de uma doença parasitária, por exemplo, doença de Chagas, Tripanossomíase Africana Humana, Tripanossomíase Animal Africana ou leishmaniose, particularmente leishmaniose visceral, em mamíferos incluindo seres humanos.

[0296]O composto da invenção pode ser administrado para aplicações de liberação imediata, retardada, modificada, sustentada, pulsada ou controlada.

[0297]A composição pode ser formulada para administração por qualquer via conveniente. Para o tratamento de uma doença parasitária, por exemplo, doença de Chagas, Tripanossomíase Africana Humana, tripanossomose Animal Africana ou leishmaniose, particularmente leishmaniose visceral, as composições podem estar sob a forma de comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, pastilhas, aerossóis ou preparações líquidas, para uso oral.

[0298]Os comprimidos e cápsulas para administração oral podem estar sob a forma de apresentação de dose unitária, e podem conter excipientes convencionais como agentes aglutinantes, por exemplo, xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, ou polivinilpirrolidona; cargas, por exemplo, lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificantes para tabletagem, por exemplo, estearato de magnésio, talco, polietileno glicol ou silica; desintegrantes, por exemplo, amido de batata; ou agentes umectantes aceitáveis como lauril sulfato de sódio. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem

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71/128 conhecidos na prática farmacêutica normal. As preparações líquidas orais podem estar sob a forma de, por exemplo, suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem ser apresentadas como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais, como agentes de suspensão, por exemplo, sorbitol, metil celulose, xarope de glicose, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio ou gorduras comestíveis hidrogenadas, agentes emulsificantes, por exemplo, lecitina, monooleato de sorbitano, ou acácia; veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos como glicerina, propilenoglicol, ou álcool etílico; conservantes, por exemplo, p-hidroxibenzoato de metila ou propila ou ácido sórbico, e, se desejado, agentes flavorizantes ou corantes convencionais.

[0299]Um composto de Fórmula (I) ou (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser o único agente terapêutico nas composições da invenção, ou pode estar presente na formulação em combinação com um ou mais (pelo menos um) agentes terapêuticos adicionais.

[0300]Dessa forma, a invenção fornece em um outro aspecto, uma combinação que compreende (a) um composto de Fórmula (I) ou (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) pelo menos um agente terapêutico adicional. A combinação opcionalmente compreende adicionalmente pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (I) ou (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável e um ou mais (pelo menos um) agentes terapêuticos adicionais.

[0301]Exemplos de tal um ou mais (pelo menos um) agentes terapêuticos adicionais são agentes anti-leishmaniose, incluindo, porém sem limitação,

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72/128 miltefosina, paromomicina, estibogluconato de sódio, antimoniato de meglumina, desoxicolato de anfotericina B ou anfotericina B lipossômica. Em um aspecto da invenção para tratamento oral, o agente terapêutico adicional é miltefosina. Tal quimioterapia é determinada pelo julgamento do médico responsável usando combinações de fármacos preferenciais. Além do supracitado, agentes terapêuticos anti-leishmaniose futuros que surgem de estudos clínicos também podem ser empregados como o um ou mais (pelo menos um) agentes terapêuticos adicionais em combinação com um composto de Fórmula (I) ou (IA).

[0302]Em outro aspecto, a invenção fornece uma combinação que compreende um composto de Fórmula (I) ou (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com um ou mais (pelo menos um) agentes terapêuticos adicionais, como um agente antiparasitário, um agente anti-AIDS ou anti-HIV, ou um agente anti-TB.

[0303]Em outro aspecto, o um ou mais (pelo menos um) agentes terapêuticos adicionais são, por exemplo, um agente útil para o tratamento de uma doença parasitária em um mamífero, uma vacina terapêutica, um agente anti-TB ou um agente para o tratamento de HIV / AIDS.

[0304]0s compostos de Fórmula (I) ou (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e agente (ou agentes) terapêutico adicional podem ser empregados em combinação por administração simultaneamente em uma composição farmacêutica unitária incluindo ambos os agentes. Alternativamente, a combinação pode ser administrada separadamente em composições farmacêuticas separadas, cada uma incluindo um dos agentes de maneira sequencial em que, por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado primeiro e depois o outro agente e vice-versa. Tal administração sequencial pode estar próxima em termos de tempo (por exemplo, simultaneamente) ou distante em termos de tempo. Por exemplo, a administração do

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73/128 outro agente vários minutos a várias dúzias* de minutos após a administração do primeiro agente, e a administração do outro agente várias horas a vários dias após a administração do primeiro agente estão dentro do escopo da invenção, em que o lapso de tempo não é limitado. Por exemplo, um agente pode ser administrado uma vez ao dia, e o outro agente pode ser administrado 2 ou 3 vezes ao dia, ou um agente pode ser administrado uma vez por semana, e o outro agente pode ser administrado uma vez ao dia.

[0305]Quando a administração for sequencial, tanto o composto da presente invenção como um ou mais (pelo menos um) agentes terapêuticos adicionais podem ser administrados primeiro. Quando a administração for simultânea, a combinação pode ser administrada tanto na mesma composição farmacêutica como em uma diferente. Quando combinados na mesma formulação, será entendido que o composto e agentes devem ser estáveis e compatíveis uns com os outros e com os outros componentes da formulação. Quando formulados separadamente, os mesmos podem ser fornecidos em qualquer formulação conveniente, convenientemente de tal maneira que sejam conhecidos por tais compostos na técnica.

[0306]Durante um regime de tratamento, será entendido que a administração de cada agente da combinação pode ser repetida uma ou mais (pelo menos uma) vezes.

[0307]Além disso, os agentes podem ser administrados nas mesmas formas de dosagem ou em formas de dosagem diferentes, por exemplo, um agentes pode ser administrado topicamente e o outro composto pode ser administrado oralmente. Adequadamente, ambos os agentes são administrados por via oral.

[0308]As combinações podem ser apresentadas como um kit de combinação. Pelo termo kit de combinação ou “kit de peças como usado no presente documento entende-se a combinação ou composições farmacêuticas que são usadas para administrar a combinação de acordo com a invenção. Quando os agentes da

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74/128 combinação forem administrados simultaneamente, o kit de combinação pode conter os agentes em uma única composição farmacêutica, como um comprimido, ou em composições farmacêuticas separadas. Quando os agentes não forem administrados simultaneamente, o kit de combinação irá conter cada agente em composições farmacêuticas separadas tanto em uma única embalagem como em composições farmacêuticas separadas em embalagens separadas. O kit de combinação também pode ser fornecido com instruções, como instruções de dosagem e administração. Tais instruções de dosagem e administração podem ser do tipo que são fornecidas a um médico, por exemplo, por um rótulo de produto farmacêutico, ou as mesmas podem ser do tipo que são fornecidas por um médico, como instruções a um paciente.

[0309]Em um aspecto, o um ou mais (pelo menos um) agentes terapêuticos adicionais consistem em uma vacina terapêutica. Dessa forma, um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado em conjunto com a vacinação contra a infecção parasitária. As vacinas veterinárias existentes para leishmaniose incluem CaniLeish e Leishmune.

[0310]Um composto de Fórmula (I) ou (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser tanto i) administrado a um indivíduo que foi anteriormente vacinado contra infecção parasitária; ii) administrado a um indivíduo que está subsequentemente vacinado contra infecção parasitária; ou iii) pode ser coadministrado com uma vacina contra infecção parasitária, como mediante a administração do composto da invenção e da vacina em conjunto na mesma forma de dosagem ou coadministração do composto da invenção e da vacina em formas de dosagem separadas.

[0311]Quando um composto de Fórmula (I) ou (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo for usado em combinação com um ou mais (pelo menos um) agentes terapêuticos adicionais, a dose do composto ou agente

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75/128 podem se diferir de outros quando o composto ou agente for usado individualmente. As doses adequadas serão prontamente entendidas pelos versados na técnica. Será entendido que a quantidade de um composto da invenção e do um ou mais (pelo menos um) agentes terapêuticos adicionais exigidos para uso no tratamento irá variar com a natureza da afecção que está sendo tratada e da idade e da condição do paciente e estará, por fim, a critério do médico ou veterinário assistente.

Abreviações [0312]Durante a descrição da invenção, elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos. As abreviações e símbolos usados no presente documento estão de acordo com o uso comum de tais abreviações e símbolos pelos versados nas técnicas químicas. As seguintes abreviações são usadas no presente documento:

AcOEtAcetato de etila

AIDSSíndrome da Imunodeficiência Adquirida approx.Aproximadamente

Bt1,2, 3-Benzotriazol

CDCI3Clorofórmio deuterado

CLNDDetecção de Nitrogênio Quemiluminescente

C02Dióxido de carbono

CyCicloexanos

DAPI4',6-Diamidino-2-fenilindol

DASTTrifluoreto de dietilamino enxofre

DCE1,2- dicloroetano

DCMDiclorometano

DIPEADiisopropiletilamina

DMAP4- Dimetilaminopiridina

DME1,2-Dimetoxietano

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DMEMMeio de Eagle Modificado por Dulbecco

DMFN,N-Dimetilformamida

DMSODimetilsulfoxido

DMSO-d6Dimetilsulfóxido deuterado

Et2OÉter dietílico

EtOAcAcetato de etila

EtOHEtanol

FBSsoro fetal bovino ggramas

GFPProteina Verde Fluorescente hhoras

H2OÁgua

HClácido clorídrico

HEPESácido 2-[4-(2-hidróxi etil)piperazin-1 -il]etano sulfônico

HlVVírus da Imunodeficiência Humana

HPLCcromatografia líquida de alta eficiência

Hzhertz

KOHpotássio

Llitros

LCMScromatografia líquida/espectrometria de massa

MMolar

MeCNacetonitrila

MEM2-metoxietoxi metila

MeOHMetanol minMinutos mLMililitro mmolMilimol

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77/128 nMMilimolar pMMicromolar

MSEspectro de massa

NConcentração normal

NaOHHidróxido de sódio

NMREspectroscopia por Ressonância Magnética Nuclear

PBSSolução Salina Tamponada com Fosfato

PBS-AAIbumina Sérica Bovina

Pd(dppf)CI2.DCM[1,1 ’-Bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(ll), complexo com diclorometano

PMAForbol 12-miristato 13-acetato

RBDe fundo redondo

RPMIRoswell Park Memorial Institute rt/RTtemperatura ambiente

SMmaterial de partida

SNAP cartuchos de cromatografia Flash Biotage®

THFTetraidrofurano

THPTetraidropiranila

THP-1 linhagem de células de leucemia monocítica aguda humana

TLCCromatografia de camada fina

UPLCCromatografia Líquida de Alto Desempenho

XPhos 2-Dicicloexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenila

Xantphos4,5-Bis(difenifosfino)-9,9-dimetilxanteno

EXEMPLOS [0313]Os Exemplos a seguir ilustram a invenção, como orientação para o versado na técnica para preparar e usar os compostos, composições e métodos da invenção. Embora modalidades específicas da invenção sejam descritas, o versado

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78/128 na técnica irá avaliar que várias modificações e alterações podem ser feitas. As referências a preparações realizadas de maneira similar, ou pelo método geral de outras preparações, podem abranger variações nos parâmetros rotineiros, como tempo, temperatura, condições de trabalho, pequenas alterações nas quantidades de reagentes, etc.

[0314]Os espectros de ressonância magnética nuclear de prótons (1 H**RMN) foram registrados, e os deslocamentos químicos são relatados em partes por milhão (ppm) decrescentemente a partir do tetrametilsilano como padrão interno (TMS). As abreviações de dados de RMN são as seguintes: s = singleto, d = dubleto, t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto, dd = duplo dubleto, dt = duplo tripleto, app = aparente, br = largo. Os espectros de massa foram obtidos com o uso de técnicas de ionização por electrospray (ES). Todas as temperaturas são relatadas em graus centígrados.

[0315]As reações envolvendo hidretos metálicos (incluindo hidreto de sódio) e reagentes organo-metálicos são realizadas sob argônio ou nitrogênio exceto onde especificado em contrário.

[0316]Nos Intermediários e Exemplos a seguir, quando a estereoquímica relativa do composto foi identificada, isso é especificado tanto no nome como na estrutura do composto.

[0317]Em alguns dos Intermediários e Exemplos a seguir, os materiais de partida são identificados por referência a outros números de Intermediários ou Exemplos. Isto não significa que o material real (ou “lote”) obtido a partir de qualquer Intermediário ou Exemplo específico foi necessariamente usado em uma etapa subsequente exemplificada no presente documento, porém é usado como um meio simplificado para denotar o nome do composto relativo.

[0318]Os nomes dos intermediários e exemplos foram obtidos usando o programa de nomeação de composto dentro do “ChemBioDraw Ultra v12” ou “ACD Name Pro 6.02”.

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INTERMEDIÁRIOS

INTERMEDIÁRIO 1:

1,2-BIS(1 H-BENZO[D][1,2,3]TRIAZOL-1 -1L)-1,2-DIMORFOLINO-ETANO

[0319]Benzotriazol (3,5 g, 29,4 mmol) e morfolina (2,57 ml, 29,4 mmol) foram agitados em etanol (50 mL) a 20 C durante 5 minutos. Glioxal (2,13 g, 14,7 mmol) foi adicionado à mistura de reação e a agitação continuou de um dia para o outro à mesma temperatura. O sólido foi filtrado e lavado com etanol para obter 4,13 g de produto desejado (65% de rendimento) [0320]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,43 (1H, d), 8,14 (2H, m), 7,64 (1H, m), 7,48 (2H, m), 7,25 (2H, m), 6,99 (1H, s,b), 3,66 (3H, m), 3,32 (1H, s,b), 3,11 (2H, s), 2,85 (5H, m), 2,56 (4H, s,b).

INTERMEDIÁRIO 2: 2-BROMO-2-FENILACETALDEÍDO

[0321 ]A uma solução de fenilacetaldeído (1g, 8,3 mmol) em DCM (3mL) foi adicionada por gotejamento uma solução de bromo (1,3g, 8,3 mmol) em DCM (3 mL) a -10C durante 30 minutos. A solução resultante foi deixada aquecer naturalmente até a temperatura ambiente e agitada a 50°C de um dia para o outro. Aq. A solução de NaHCO3 foi adicionada à mistura resfriada e a solução foi extraída com DCM. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e evaporada sob pressão reduzida para produzir o produto cru (1,8 g) como um líquido verde.

[0322] 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 9,59 (1H, d), 7,44 (5H, m), 5,28 (1H, d).

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INTERMEDIÁRIO 4: 4-(3-NITROFENIL)PIRIMIDIN-2-AMINA

HO HsíHCCú _t;..η Pd(PPM₄ Ü J. ...

Ψ 'η HO' X dioxano HjN'''

1? ^r h i--** í*

H_::N ' · N'-€1 ^:-.%

NOg NÇ.j [0323]Uma solução agitada de 2-amino-4-cloropirimidina (Intermediário 3, ALDRICH, 1,0 g, 7,75 mmol) e ácido 3-nitrofenilborônico (ALDRICH, 1,2 g, 7,75 mmol) em 1,4-dioxano (50mL) e NaHCO3 saturado (12,5mL) foi desgaseificada durante 10 minutos com nitrogênio. Pd(PPh3)4 (ALDRICH, 0,447 g, 0,38 mmol) foi, então, adicionado, e a reação foi aquecida a 95°C de um dia para o outro. A reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e, então, despejada em água e EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada e evaporada sob pressão reduzida. A cromatografia flash do resíduo (SNAP 55 KP-NH, 100% de DCM) produziu o composto do título (1,5g, 93% de rendimento) como um sólido amarelo.

[0324] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,92 (1H, m), 8,51 (1H, dt), 8,41 (1H, d), 8,36 (1H, ddd), 7,81 (1H, t), 7,29 (1 H,d), 6,87 (2H, s,b).

[0325]m/z= 217 (M+H)

INTERMEDIÁRIO 5: 4-(2-FLUORO-5-NITROFENIL)PIRIMIDIN-2-AMINA

HO F NaMÇQ.:: N p β Λ Pd(PPM₄ [ J X

X 'O 1K) 'X dioxano H-Ν' 'V' 1? ⁺ h I--*- * íí h₂n'·

NO_;í [0326]Uma solução agitada de 2-amino-4-cloropirimidina (ALDRICH, 2,0g, 15,43 mmol) e ácido 2-fluoro-5-nitrofenil)borônico (ALFA AESAR, 2,8g, 15,43 mmol) em 1,4-Dioxano (100mL) e NaHCO3 saturado (25mL) foi desgaseificada durante 10 minutos com nitrogênio. Pd(PPh3)4 (ALDRICH, 0,891 g, 0,77 mmol) foi, então, adicionado, e a reação foi aquecida a 95°C de um dia para o outro. A reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e, então, despejada em água e EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada e evaporada sob pressão

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81/128 reduzida. A cromatografia flash do resíduo (SNAP 55 KP-NH, 100% de DCM) produziu o composto do título (2,4g, 66% de rendimento) como um sólido amarelo.

[0327]m/z= 235 (M+H)

INTERMEDIÁRIO 6:

7-(2-FLUORO-5-NITROFENIL)-3-FENILIMIDAZO[1,2-A]PIRIMIDINA

no₂ [0328]A uma solução agitada de 4-(2-fluoro-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina (Intermediário 5, 0,5 g, 2,3 mmol) em DCE (20mL) foi adicionado 2-bromo-2-fenilacetaldeído (Intermediário 2, 2,3 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada em refluxo de um dia para o outro. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida.

[0329]A cromatografia do resíduo (SNAP KP-Si 50g, 100% de DCM) produziu o composto do título (0,4 g) com baixo grau de pureza (45% por UPLC). O produto impuro foi cromatografado e gel de silica modificado por NH (SNAP 28g, Cy/DCM, 95:5 a 0:100) para render o composto do título como um sólido laranja (0,105 g, 13% de rendimento).

[0330] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,20 (1H, d), 8,96 (1H, dd), 8,48 (1H, m), 8,16 (1H, s), 7,77 (3H, m), 7,61 (3H, m), 7,51 (1H, m).

[0331]m/z= 335 (M+H)

INTERMEDIÁRIO 7:

7-(3-NITROFENIL)-3-FENILIMIDAZO[1,2-A]PIRIMIDINA

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N0₂ [0332]A uma suspensão agitada de 4-(-3-nitrofenil)pirimidin-2-amina (Intermediário 4, 0,500 g, 2,31 mmol) em DH3CN (20mL) foi adicionado 2-bromo-2-fenilacetaldeído (Intermediário 2, 2,31 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada em refluxo durante 3h. A verificação de UPLC mostrou que a reação estava a -40% de conversão. Ademais, 2-bromo-2-fenilacetaldeído (2,31 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em refluxo de um dia para o outro. A verificação de UPLC mostrou que a reação estava a -40% de conversão. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado e gel de silica modificado por NH (SNAP 55g) eluindo com DCM para render o composto do título como um sólido laranja (0,165 g, 22% de rendimento).

[0333] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,17 (1H, d), 9,06 (1H, m), 8,73 (1H, m), 8,41 (1H, m), 8,10 (1H, s), 7,90 (2H, m), 7,78 (2H, m), 7,61 (2H, m), 7,50 (1H, m).

[0334]m/z= 317 (M+H)

INTERMEDIÁRIO 8: 3-(3-FENILIMIDAZO[1,2-A]PIRIMIDIN-7-IL)ANILINA

NO₂ nh₂ [0335]A uma solução de 7-(3-nitrofenil)-3-fenilimidazo[1,2-a]pirimidina (Intermediário 7, 0,165 g, 0,52mmol) em EtOH (3mL), ferro (ALDRICH, 0,232 g, 4,16 mmol) foi adicionado seguido de uma solução de cloreto de amônio (0,111 g, 2,08 mmol) em água (1 mL). A mistura de reação foi deixada aquecer naturalmente até

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75°C e agitada a essa temperatura durante 3h. A mistura de reação foi deixada resfriar naturalmente até a temperatura ambiente e passada através de um separador de fases. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto desejado como um sólido amarelo (0,13,87% de rendimento).

[0336]1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,03 (1H, d), 7,99 (1H, s), 7,73 (2H, m), 7,53 (4H, m), 7,36 (1H, m), 7,21 (2H, m), 6,76 (1H, m) 5,37 (2H, s, b) [0337]m/z= 287 (M+H)

INTERMEDIÁRIO 9:

4-FLUORO-3-(3-FENILIMIDAZO[1,2-A]PIRIMIDIN-7-IL)ANILINA

no₂ nh₂ [0338]A uma solução de 7-(-5-nitrofenil)-3-fenilimidazo[1,2-a]pirimidina (Intermediário 6, 0,105 g, 0,31 mmol) em etanol (2,5 mL), ferro (ALDRICH) foi adicionado seguido de uma solução de cloreto de amônio (0,066 g, 1,24 mmol) em água (0,75 mL). A mistura de reação foi deixada aquecer naturalmente até 75°C e agitada a essa temperatura durante 1 h. A verificação de UPLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi deixada resfriar naturalmente até a temperatura ambiente e DCM e água foram adicionados. A mistura foi passada através de um separador de fases e a porção orgânica foi evaporada sob pressão reduzida para render o produto cru (0,086 g, 91% de rendimento) que foi usado diretamente na etapa seguinte.

[0339]1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,03 (1H, s), 7,76 (2H, m), 7,59 (2H, t), 7,48 (2H, m), 7,36 (1H, m), 7,06 (1H, m), 6,74 (1H, m), 5,25 (2H, s, b) [0340]m/z= 305 (M+H)

INTERMEDIÁRIO 10:

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4-(7-(2-FLUORO-5-NITROFENIL)IMIDAZO[1,2-A]PIRIMIDIN-3-IL)MORFOLINA

no₂ [0341 ]Uma mistura de 4-(2-fluoro-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina (Intermediário 5, 0,5 g, 2,13 mmol), 1,2-bis(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1,2-dimorfolinoetano (Intermediário 1, 0,927 g, 2,13 mmol) e brometo de zinco (ALDRICH, 0,095 g, 0,42 mmol) foi submetida a refluxo em 1,2- dicloroetano de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, resfriada até a temperatura ambiente. KOH (0,12 g) foi adicionado à solução e agitada durante 30 minutos. Então, o sólido foi removido por filtração e lavado com DCM. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. A cromatografia flash do resíduo (SNAP KP-Si 50g, Cy/DCM, 100:0-0:100) produziu o composto do título (0,08 g, 10% de rendimento).

[0342] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,90 (1H, dd), 8,85 (1H, d), 8,45 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,61 (2H, m), 3,85 (4H, m), 3,07 (4H, m).

[0343]m/z= 344 (M+H)

INTERMEDIÁRIO 11:

4-FLUORO-3-(3-MORFOLINOIMIDAZO[1,2-A]PIRIMIDIN-7-IL)ANILINA

no₂ nh₂

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85/128 [0344]A uma solução de

4-(7-(-5-nitrofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)morfolina (Intermediário 10, 0,080 g, 0,23 mmol) em etanol (2,0 mL), ferro (ALDRICH, 0,204 g, 1,8 mmol) foi adicionado seguido de uma solução de cloreto de amônio (0,049 g, 0,92 mmol) em água (0,5 mL). A mistura de reação foi deixada aquecer naturalmente até 75°C e agitada a essa temperatura durante 1 h. A verificação de UPLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi deixada resfriar naturalmente até a temperatura ambiente e DCM e água foram adicionados. A mistura foi passada através de um separador de fases e a porção orgânica foi evaporada sob pressão reduzida para render o produto cru desejado (0,080 g,) que foi usado diretamente na etapa seguinte.

[0345]m/z= 314 (M+H)

INTERMEDIÁRIO 12:

4-(7-(-3-NITROFENIL)IMIDAZO[1,2-A]PIRIMIDIN-3-IL)MORFOLINA

[0346]4-(3-Nitrofenil)pirimidin-2-amina (Intermediário 4, 0,1 g),

1,2-bis(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1,2-dimorfolinoetano (Intermediário 1, 0,2 g) e brometo de zinco (ALDRICH, 0,01 g) foram suspensos em 1,2- dicloroetano (3 mL) e a mistura foi agitada a 100^QC durante 3 horas.

[0347]A mistura foi lavada com água, a fase orgânica foi seca e evaporada.

[0348]O cru foi purificado por coluna KP-NH eluindo com cicloexano/AcOEt 1:1, produzindo o composto desejado como um sólido laranja (0,07 g).

[0349] 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,99 (1H, m), 8,65 (1H, m), 8,43 (1H, d),

8,37 (1H, m), 7,73 (1H, t), 7,58 (1H, s), 7,46 (1H, d), 3,96 (4H, m), 3,13 (4H, m).

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INTERMEDIÁRIO 13:

3-(3-MORFOLINOIMIDAZO[1,2-A]PIRIMIDIN-7-IL)ANILINA

[0350]A uma solução de

4-(7-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)morfolina (Intermediário 12, 0,07 g) em EtOH (5 mL), ferro (ALDRICH, 0,092 g) foi adicionado seguido de uma solução saturada de NH4CI (2 mL), então, a mistura foi refluxada durante 1h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de um filtro Celite e lavagem com MeOH; os voláteis foram evaporados e o resíduo foi diluído com AcOEt e lavado com água. As fases orgânicas foram separadas, secas e evaporadas, produzindo o composto desejado como um sólido amarelo (0,04 g) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0351]1 H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,31 (1H, d), 7,67 (1H, m), 7,48 (1H, s), 7,46 (1H, m), 7,35 (1H, d), 7,29 (1H, m), 6,83 (1H, m), 3,93 (4H, m), 3,10 (4H, m).

[0352]m/z= 296 (M+H)

INTERMEDIÁRIO 14: 4-(5-AMINO-2-FLUOROFENIL)PIRIMIDIN-2-AMINA

[0353]Uma solução de cloreto de amônio (3,29 g) em água (100 mL) foi adicionada a uma suspensão agitada de pó de ferro (ALDRICH, 4,40 g) e 4(2-fluoro-5-nitrofenil) pirimidin-2-amina (Intermediário 5,4,01 g) em etanol (150 ml) e

1,4-dioxano (150 mL) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida a 50

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87/128 °C durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (300 ml) e filtrada através de um tampão de Celite curto e lavagem com EtOAc abundante. O filtrado foi parcialmente evaporado para remover os solventes orgânicos, então, o resíduo foi diluído em água (100 mL) e o pH ajustado para pH8 com solução de bicarbonate de sódio. A mistura foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram filtradas através de uma frita hidrofóbica (Separador de Fases) e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em gel de silica modificado por NH (SNAP 375) eluindo com EtOAc para render o produto desejado (3,05 g) como um sólido amarelo pálido.

INTERMEDIÁRIO 15:

N-(3-(2-AMINOPIRIMIDIN-4-IL)-4-FLUOROFENIL)PIRROLIDINA-1 -CARBOXAMIDA

O

O [0354]Cloreto de pirrolidina-1 -carbonila (ALDRICH, 1,91 ml) foi adicionado a uma suspensão agitada de 4-(5-amino-2-fluorofenil)pirimidin-2-amina (Intermediário 14, 3,53 g) e dimetilaminapirimidina (0,106 g) em piridina (10 mL) e diclorometano (100 mL) à temperatura ambiente e a mistura resultante foi aquecida até o refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação foi transferida para um frasco de fundo redondo com tampa de rosca em que a mesma foi vedada e aquecida até 55 °C durante mais 24 horas. A mistura de reação foi arrefecida com água (200 mL), o pH foi ajustado para pH 7 e a mistura foi extraída com diclorometano (4 x 250 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), filtradas através de uma frita hidrofóbica (Separador de Fases) e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em gel de silica (SNAP340) eluindo com um gradiente de uma mistura de solventes A a 30 a 100% em cicloexano, em que a mistura de

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88/128 solventes A é MeOH/EtOAc 5:95, para render o produto desejado (2,05g) como um sólido branco.

[0355]Alternativamente, o Intermediário 15 pode ser preparado pela seguinte ação:

ÍL v cr 'N NH-,.

i I £1

T Efoxano 1

HN -O 90 “C 1,Sh HN ;O •x...- y

[0356]Uma mistura de 4-cloropirimidin-2-amina (1,5 g, 11,58 mmol), N-(4-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamid a (Intermediário 17, 5,52 g, 16,52 mmol) e 1 N de NaHCO3 aquoso (23,16 mL, 23,16 mmol) em 1,4-dioxano (57,9 mL) foi desgaseificada por nitrogênio. Tetraquis(trifenilfosfina)Paládio (0) (1,338 g, 1,158 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida a 90^QC durante 1,5 h.

[0357]A reação foi filtrada através de um tampão celite e eluída com diclorometano (10x35 mL). O filtrado foi lavado com água (150 mL), a camada aquosa extraída com diclorometano (2x50 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em um semissólido laranja. O resíduo foi precipitado com éter dietílico e o sólido resultante foi triturado com 10% de EtAcO/Et2O, 1:3 EtAcO/Et2O e 50% de EtAcO/Et2O para render o produto desejado como um sólido marrom (3,52 g).

[0358] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,3 a 8,30 (m, 2H), 8,04 (dd, J=7,1,

2,8 Hz, 1H), 7,66- a 7,62 (m, 1H), 7.18 (dd, J= 11,1,8,8 Hz, 1H), 6,90 (dd, J= 5.1,2,5 Hz, 1H), 6,68 (br s, 2H), 3,38 a 3,34 (m, 4H), 1,87 a 1,83 (m, 4H).

[0359]m/z= 302 (M+H)

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INTERMEDIÁRIO

16:

N-(3-BROMO-4-FLUOROFENIL)PIRROLIDINA-1-CARBOXAMIDA

1.CDI (2 eq), DIPEA (2 eq)[ dcm,rt '' ' 'γ⁵’ 2. Pilrrolidina (2 eq)''T

DCM, RTHN .O

87%Ύ

Λ 'í / [0360]A uma solução de 3-bromo-4-fluoroanilina (5 g, 26,3 mmol) em diclorometano (150 mL), N,N-diisopropiletilamina (9,19 mL, 52,6 mmol) e 1,1’-carbonildiimidazol (8,53 g, 52,6 mmol) foram adicionados. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Pirrolidina (4,40 mL, 52,6 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Água (ligeiramente acidificada) foi adicionada e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (60 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi triturado com éter dietílico para render o produto desejado (6,57 g, sólido branco).

[0361 ]1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,28 (br s, 1H), 7,93 a 7,71 (m, 1H), 7,53 a 7,49 (m, 1H), 7,24 (, t, J= 8,8 Hz, 1H), 3,36 a 3,32 (m, 4H), 1,86 a 1,83 (m, 4H).

INTERMEDIÁRIO17.

N-(4-FLUORO-3-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLAN-2-IL)FENIL)PIRROLIDINA-1 -CARBOXAMIDA

C B₂pirn j Pd₂{.dba)₃ ⁵|; V- li :j kaco„ [i ;|

Dioxano í Jt q 95®C. de dia para o outro $ _A95%

N,N.

ΌO [0362]Uma suspensão de N-(3-bromo-4-fluorofenil)pirrolidina-1-carboxamida

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90/128 (Intermediário 16, 5 g, 17,41 mmol), bis(pinacolato)diboro (6,63 g, 26,1 mmol) e acetato de potássio (4,27 g, 43,5 mmol) em 1,4-Dioxano (62,4 mL) foi desgaseificada. Xphos (0,697 g, 1,463 mmol) e Pd2(dba)3 (0,399 g, 0,435 mmol) foram, então, adicionados. Após dois ciclos de vácuo/nitrogênio, a suspensão foi aquecida a 90^QC de um dia para o outro. A reação foi filtrada através de um filtro* de celite, eluída com diclorometano e o filtrado concentrado a vácuo para render um sólido vermelho (12,6 g). O resíduo foi triturado com éter dietílico (3x10 mL) para render o produto desejado como um sólido creme (5,52 g).

[0363] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,19 (br s, 1H), 7,75 a 7,70 (m, 2H), 7,02 a 6,97 (m, 1H), 3,36 a 3,33 (m, 4H), 1,85 a 1,82 (m, 4H), 1,29 (br s, 12H).

[0364]m/z= 335 (M+H)

INTERMEDIÁRIO 24. 5-(3-NITROFENIL)-1,2,4-TRIAZIN-3-AMINA.

no₂ [0365]Preparado de acordo com o método de Kim, Junwon et al., (Med. Chem. Lett., 2012, 3(8), 678 a 682) de 2,2-dibromo-1-(3-nitrofenil)etanona (5,50 g, 17,0 mmol, preparado por dibromação de 3-nitrofeniletanona comercialmente disponível de acordo com K., Shoji et al. Bull. Chem. Soc. Japan, 1987, 60(7), 2667), THF (100mL), morfolina (6,23 g, 71,5 mmol) e carbonato de 1-aminoguanidina hidrogênio (ALFA AESAR, 2,3 g, 17,0 mmol) para render

5-(3-nitrofenil)-1,2,4-triazin-3-amina (2,11 g, 54% de rendimento) como um pó branco.

[0366]¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,39 (1H, s), 8,99 (1H, s), 8,62 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,44 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,88 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,46 (2H, s br).

INTERMEDIÁRIO 26. 3-(3-NITROFENIL)IMIDAZO[1,2-B][1,2,4]TRIAZINA.

no₂ no₂

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91/128 [0367]Uma solução agitada de 2-bromo-1,1-dietóxi-etano (ALDRICH, 5,60 g, 28,4 mmol) em HBr (48% aquoso, 0,50 mL) e etanol (20 mL) foi agitada a 90^QC durante 1 h, resfriada, diluída com Etanol (10ml) e basificada por adição cuidadosa de NaHCO3 sólido. A mistura foi filtrada, lavada com etanol (10 mL), 5-(3-nitrofenil)-1,2,4-triazin-3-amina (Intermediário 24, 1,30 g, 5,7 mmol) adicionada ao filtrado e a solução agitada de um dia para o outro a 100^QC. A reação foi resfriada, o solvente concentrado a vácuo e o material cru particionado entre água (50 mL) e EtOAc (50 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), filtrada através de um separador de fases contendo MgSO4 e concentrada a vácuo. Éter dietílico foi adicionado e o sólido resultante coletado, lavado com éter dietílico e seco a vácuo para render 3-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina (1,33 g, 97% de rendimento) como um pó a**tan.

[0368]¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,56 (1H, s), 9,01 (1H, s), 8,74 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,47 (1H, s), 8,43 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,10 (1H, s), 7,91 (1H, t, J = 7,9 Hz).

INTERMEDIÁRIO 27.

7-BROMO-3-(3-NITROFENIL)IMIDAZO[1,2-B][1,2,4]TRIAZINA.

Br

[0369]Uma solução agitada de 3-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina (Intermediário 26, 1,32 g, 5,5 mmol) em ácido acético (10 mL) à temperatura ambiente foi tratada com acetato de sódio (6.73 g, 8,2 mmol) seguido de bromo (0,962 g, 6,0 mmol) e agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi então adicionada por gotejamento a uma mistura agitada de NaHCO3 aquoso saturado (20 mL) e EtOAc (20 mL) e o sólido resultante foi coletado, lavado com água, EtOAc e seco sob vácuo para render 7-bromo-3- (3 -nitrofenil)imidazo[1,2-b] [1,2,4] triazina (1,2 g, 65% de rendimento) como um pó **bronzeado.

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92/128 [0370]¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,68 (1H, s), 9,08 (1H, s), 8,76 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,45 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,24 (1H, s), 7,93 (1H, t, J = 7,9 Hz).

INTERMEDIÁRIO 29.

3-(3-NITROFENIL)-7-FENILIMIDAZO[1,2-B][1,2,4]TRIAZINA.

[0371 ]Uma solução de 7-bromo-3-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina (Intermediário 27, 0,2 g, 0,59 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-fenil-1,3,2-dioxaborolano (ALDRICH, 0,242 g, 1,19 mmol), tetraquis (trifenilfosfina)paládio (ALDRICH, 0,069 g, 0,06 mmol) e carbonato de sódio (0,188 g, 1,78 mmol) em DMF (3 mL) e água (1 mL) foi agitada de um dia para o outro a 80^QC em um tubo vedado. A mistura de reação foi então despejada em uma mistura agitada de água saturado (10 mL) e EtOAc (10 mL) e o sólido resultante foi coletado, lavado com água, EtOAc e seco sob vácuo para render 3- (3-nitrofenil)-7 -fenil)imidazo[1,2-b] [1,2,4] triazina (0,18 g, 91% de rendimento) como um pó **bronzeado.

[0372]¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,67 (1H, s), 9,10 (1H, s), 8,78 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,65 (1H, s), 8,44 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,21 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,94 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,60 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,47 (1H, t, J = 7,1 Hz).

INTERMEDIÁRIO 30:

4-(3-(3-NITROFENIL)IMIDAZO[1,2-B][1,2,4]TRIAZIN-7-IL)MORFOLINA.

[0373]Uma solução de 7-bromo-3- (3-nitrofenil) imidazo [1,2-b] [1,2,4] triazina (Intermediário 27, 0,4 g, 1,25 mmol), morfolina (ALDRICH, 0,544 g, 6,25 mmol),

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93/128 carbonato de césio (ADLRICH, 0,814 g, 2,5 mmol), tris(dibenzilidenoaoetona)dipaládio(0) (ALDRICH, 0,057 g, 0,063 mmol) e Xantphos (ALDRICH, 0,072 g, 0,13 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi aquecida com agitação em um micro-ondas a 150°C durante 2 h. A mistura de reação foi então despejada em EtOAc (10 mL) e água (10 mL), a fase orgânica foi separada, lavada com salmoura (10 mL), seca (MgSO4) e evaporada. A cromatografia (SiO2, 100% de EtOAc) forneceu 4-[3-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]morfolina (0,075 g, 18% de rendimento) como um pó amarelo.

[0374]¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,45 (1H, s), 9,01 (1H, s), 8,69 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,39 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,89 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,72 (1H, s), 3,84 (4H, s br), 3,28 (4H, s br).

INTERMEDIÁRIO 31.

N-[3-(2,2-DIBROMOACETIL)-4-FLUORO-FENIL]PIRROLIDINA-1-CARBOXAMIDA.

Br—ς Br [0375]Uma solução agitada de 1-(5-amino-2-fluoro-fenil)etanona (APOLLO, 10,0 g, 65,3 mmol) e DMAP (0,4 g, 3,3 mmol) em piridina (100 mL) e DCM (400 mL) à temperatura ambiente foi tratada por gotejamento com cloreto de pirrolidina-1 -carbonila (ALDRICH, 13,08 g, 97,9 mmol). A reação foi agitada a 50°C durante 72 h até TLC (hexano/EtOAc 1:1) revelou que a reação foi concluída. A reação foi então concentrada a vácuo, o óleo espesso residual diluído com DCM (400 mL), lavada com salmoura (200 mL), então 1M de ácido clorídrico (200 mL) e a fase orgânica foi seca (MgSO4), concentrada a vácuo para render um pó que foi triturado com EtOAc 1:1: Et20 (200 mL), agitado à temperatura ambiente durante 12 h, então coletado por filtração e seco para render N- (3-acetil-4-fluoro-fenil) pirrolidina-1-carboxamida (13,55 g, 82% de rendimento) como um pó fracamente lilás.

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94/128 [0376]¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,37 (1H, s), 7,94 (1H, dd, J = 6,7 Hz,

2,8 Hz), 7,85 a 7,81 (1H, m), 7,23 (1H, dd, J = 10,9 Hz, 9,0 Hz), 3,38 a 3,34 (4H, m), 2,56 (3H, d, J = 4,6 Hz), 1,88 a 1,83 (4H, m).

[0377]A uma solução de N- (3-acetil-4-fluoro-fenil) pirrolidina-1-carboxamida (1,70 g, 6,45 mmol) em THF (50 mL) foi então adicionado tribrometo de trimetilfenilamônio (ALDRICH, 9,70 g, 25,8 mmol) em porções, a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, então, a reação foi aquecida a 60°C e agitada durante 12 h. A mistura de reação foi então filtrada para remover o sólido, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi cromatografado (SiO2, 5 a 90% de EtOAc/heptano) para render N- [3- (2,2-dibromoacetil) -4-fluoro-fenil ] pirrolidina-1-carboxamida (1,26 g, 46% de rendimento) como um sólido castanho claro.

[0378]¹H NMR (500 MHz, CDCI3): δ 8,07 a 8,03 (1H, m), 7,71 a 7,67 (1H, m), 7,15 (1H, t, J = 10,0 Hz), 6,89 a 6,86 (1H, m), 6,43 (1H, s), 3,50 (4H, s), 2,05 (4H, s).

INTERMEDIÁRIO 32.

N-(3-(3-AMINO-1,2,4-TRIAZIN-5-IL)-4-FLUOROFENIL)PIRROLIDINA-1-CARBOXA MIDA.

N [0379]Preparado de acordo com o método do Intermediário 24, 3(3-nitrofenil) imidazo[1,2-b] [1,2,4] triazina a partir de N- [3- (2,2-dibromoacetil) -4-fluoro- fenil] pirrolidina-1-carboxamida (intermediário 31, 1,47 g, 3,60 mmol), morfolina (ALDRICH, 1,32 g, 15,13 mmol) e hidrogenocarbonato de 1-aminoguanidina (ALFA AESAR, 0,487 g, 3,60 mmol) em ácido acético (44 mg 0,74 mmol) para render N- [3- (3-amino-1,2,4-triazin-5-il) -4-fluoro-fenil]

Petição 870190073617, de 31/07/2019, pág. 104/146

95/128 pirrolidina-1-carboxamida (0,295 g, 26% de rendimento) como um pó amarelo pálido.

[0380]¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,.93 (1H, s), 8,40 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,76 a 7,70 (1H, m), 7,32 (2H, s br), 7,28 (1H, t, J = 10,0 Hz), 3,38 (4H, s), 1,87 (4H, s).

EXEMPLOS

Exemplo 1:

N-(3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida

[0381]Trifosgênio (ALDRICH, 0,163 g, 0,55 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de 3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)anilina (Intermediário 13, 0,04 g) em 1,2- dicloroetano (3 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 5 horas. Trietilamina (ALDRICH, 0,03 ml) foi adicionado a 0^QC e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Pirrolidina (ALDRICH, 0,124 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 1 hora.

[0382]A mistura foi diluída com DCM, água foi adicionada a agitação continuou durante 5 minutos. As fases foram separadas e a fase orgânica foi seca e evaporada O produto cru foi purificado por coluna KP-NH eluindo com AcOEt a 100% produzindo o composto desejado como um sólido amarelo (0,030 g).

[0383]1 H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,47 (1H, m), 8,22 (1H, s, b), 7,81 (2H, m), 7,48 (3H, m), 7,19 (1H, m), 3,95 (4H, m), 3,59 (4H, m), 3,13 (4H, m), 2,03 (4H, m).

[0384]m/z= 393 (M+H)

Exemplo 2:

N-(3-(3-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida

Petição 870190073617, de 31/07/2019, pág. 105/146

96/128

[0385]Trifosgênio (ALDRICH, 0,025 g, 0,086 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 3-(3-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)anilina (Intermediário 8, 0,07 g, 0,24 mmol) em 1,2- dicloroetano (1 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 5 minutos, durante esse tempo, um precipitado foi formado. A mistura foi resfriada até 0°C e trietilamina (ALDRICH, 0,066 mL) foi adicionada; a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Trietilamina adicional (0,006 mL) e pirrolidina (ALDRICH, 0,20 ml) foram adicionadas e a mistura foi agitada durante 1 hora. A verificação de UPLC mostrou que a reação foi concluída. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM. A fase orgânica foi evaporada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (SNAP Cartridge, KP-NH 12g, DCM/MeOH, 100:0 a 95:5) produziu o composto do título como um sólido amarelo (0,035 g, 38% de rendimento).

[0386]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,08 (1H, d), 8,43 (2H, d), 8,00 (1H, s), 7,76 (4H, m), 7,61 (3H, m), 7,44 (2H, m), 3,42 (4H, m), 1,88 (4H, m) [0387]m/z= 384 (M+H)

Exemplo 3:

N-(4-fluoro-3-(3-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida

Petição 870190073617, de 31/07/2019, pág. 106/146

97/128 [0388]Trifosgênio (ALDRICH, 0,029 g, 0,10 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 4-fluoro-3-(3-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)anilina (Intermediário 9, 0,086 g, 0,28 mmol) em 1,2- dicloroetano (6 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 5 minutos, durante esse tempo, um precipitado foi formado. A mistura foi resfriada até 0°C e trietilamina (ALDRICH, 0,078 mL) foi adicionada; a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Trietilamina adicional (0,008 mL) e pirrolidina (ALDRICH, 0,023 ml) foram adicionadas e a mistura foi agitada durante 1 hora. A verificação de UPLC mostrou que a reação foi concluída. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM. A fase orgânica foi evaporada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (SNAP Cartridge, KP-NH 12g, DCM) produziu o composto do título como um sólido amarelo (0,050 g). NMR mostrou a presença de DCM. O composto foi dissolvido em MeOH e a solução foi evaporada sob pressão reduzida fornecendo o composto desejado (0.048 g, 42% de rendimento).

[0389]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,10 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,29 (1H, dd), 8,07 (1H, s), 7,82 (1H, m), 7,77 (2H, m), 7,60 (2H, m), 7,50 (2H, m), 7,29 (1H, m), 3,41 (4H, m), 1,88 (4H, m).

[0390]m/z= 402 (M+H)

Exemplo 4:

N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida

[0391]Trifosgênio (ALDRICH, 0,087 g, 0,29 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)anilina

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98/128 (Intermediário 11, 0,260 g, 0,83 mmol) em 1,2- dicloroetano (17 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 5 minutos, durante esse tempo, um precipitado foi formado. A mistura foi resfriada até 0°C e trietilamina (0,23 ml, 1,66 mmol) foi adicionada; a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Trietilamina adicional (0,023 mL) e pirrolidina (ALDRICH, 0,069 ml, 0,83 mmol) foram adicionadas e a mistura foi agitada durante 1 hora. A verificação de UPLC mostrou que a reação foi concluída. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM. A fase orgânica foi evaporada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (SNAP Cartridge, KP-NH 28g, DCM/MeOH, 95:5) produziu o composto do título como um sólido amarelo. NMR mostrou a presença de DCM. O produto foi dissolvido em MeOH e a solução foi evaporada sob pressão reduzida fornecendo o composto desejado como um sólido amarelo (0.070 g, 42% de rendimento).

[0392] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,83 a 1,91 (m, 4H), 3,01 a 3,07 (m, 4H), 3,36 a 3,41 (m, 4H), 3,79 a 3,83 (m, 4H), 7,25 (dd, J=11,53, 9,06 Hz, 1H), 7,41 (dd, J=7,40, 2,20 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,75 a 7,80 (m, 1H), 8,20 (dd, J=7,14, 2,74 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,75 (d, J=7,41 Hz, 1H) [0393]m/z= 411 (M+H)

Exemplo 5:

N-(4-f luoro-3-(3-(pi peridi n-1 -il)imidazo[1,2-a]piri midi n-7-i l)fen i I) pi rrolidi na-1 -carboxami da

[0394]N-[3-(2-Aminopirimidin-4-il)-4-fluorofenil]pirrolidina-1-carboxamida

Petição 870190073617, de 31/07/2019, pág. 108/146

99/128 (Intermediário 15 , 0,2 g) foi adicionada a uma suspensão agitada de 1 -[2-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1 -il)-1,2-bis(pi peridi n-1 -il)eti I]-1H-1,2,3-benzotriazol (preparada usando procedimentos similares ao Intermediário 1, 0,567 g) em 1,2-dicloroetano (13 mL) à temperatura ambiente. Brometo de zinco (0,148 g) foi adicionado e a mistura foi aquecida até 70 °C durante 4 horas, durante esse tempo, um precipitado foi formado.

[0395]A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com diclorometano e lavada com água. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída adicionalmente com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. A cromatografia flash do resíduo (SNAP KP-NH, DCM-MeOH, 100:0 a 95:5) e purificação adicional por HPLC preparativa produziram o produto desejado (21 mg, 9%) como um sólido amarelo.

[0396] 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,63 (d, 1H), 8,44 a 8,4 (br s, 1H), 8,24 a

8,2 (dd, 1H), 7,82 a 7,76 (m, 1H), 7,45 a 7,4 (dd, 2H), 7,3 a 7,22 (m, 1H), 3,44 a 3,37 (m, 4H), 3,1 a 2,9 (m, 4H), 1,92 a 1,84 (m, 4H), 1,78 a 1,71 (br, 4H), 1,65 a 1,58 (br, 2H).

[0397]m/z = 408 (M+H)

Exemplo 6.

N-(3-(7-bromoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)-4-f luorof en i I) pi rrolidi na-1 -carboxamida.

Br

[0398]Preparado de acordo com o método do Intermediário 27, 7-bromo-3(3-nitrofenil)imidazo [1,2-b] [1,2,4] triazina a partir de N- [4-fluoro-3(7-morfolinoimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-3-il) fenil] pirrolidina-1-carboxamida

Petição 870190073617, de 31/07/2019, pág. 109/146

100/128 (Exemplo 11,0,085 g, 0,26 mmol) em ácido acético (1 mL), acetato de sódio (0,032 g , 0,39 mmol) e bromo (0,046 g, 0,29 mmol) para render o produto desejado (0,058 g, 49% de rendimento) como um pó amarelo pálido.

[0399]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.17 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,34 (dd, 1H), 3,41 (m, 4H), 1,87 (m, 4H).

[0400]m/z = 405 (M+H)

Exemplo 7:

N-(4-fluoro-3-(7-fenilimidazo[1,2-b][ 1,2,4]triazi n-3-i l)f en il)pirrolidina-1 -carboxamida.

Br Ph

[0401]Preparado de acordo com o método do Intermediário 29, 3(3-nitrofenil) -7-fenilimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazina a partir de N- [3- (7-bromoimidazo [1,2- b] [1,2,4] triazin-3-il) -4-fluoro-fenil] pirrolidina-1 -carboxamida (Exemplo 6, 0,03 g, 0,074 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2- fenil-1,3,2-dioxaborolano (ALDRICH, 0,03 g, 0,15 mmol), carbonato de sódio (0,024 g, 0,22 mmol) e tetraquis (trifenilfosfina) paládio (ALDRICH, 0,0017 g, 0,0015 mmol) em DMF (1,5 mL) e água (0,5 mL) a 80°C para render o produto desejado (0,012 g, 38% de rendimento) como um pó amarelo pálido.

[0402]¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,16 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,22 (m, 2H), 7,86 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,34 (dd, 1H), 3,41 (m, 4H), 1,88 (m, 4H). m/z = 403 (M+H)

Exemplo 8:

N-(4-fluoro-3-(7-morfolinoimidazo[1,2-b] [ 1,2,4]triazi n-3-i l)fen i I) pi rrolidi na-1 -carboxami da.

Petição 870190073617, de 31/07/2019, pág. 110/146

101/128

[0403]Preparado de acordo com o método do Intermediário 30, 4- (3(3-nitrofenil)imidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-7-il) morfolina a partir de N- [3- (7bromoimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-3-il) -4-fluoro-fenil] pirrolidina-1-carboxamida (Exemplo 6, 0,126 g, 0,28 mmol), morfolina (ALDRICH, 0,122 g , 1,4 mmol), carbonato de césio (0,182 g, 0,56 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (ALDRICH, 0,013 g, 0,014 mmol) e Xantphos (ALDRICH, 0,016 g, 0,028 mmol) em

1,4-dioxano ( 3 mL) para render o produto desejado (0,015 g, 12% de rendimento) como um pó amarelo pálido.

[0404]¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,97 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,24 (m,

1H), 7,81 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,30 (dd, 1H), 3,83 (m, 4H), 3,39 (m, 4H), 3,29 (m,

4H), 1,87 (m, 4H). m/z = 412 (M+H)

Exemplo

9:

N-(3-(7-morfolinoimidazo[1,2-b] [ 1,2,4]triazi n-3-i l)f en i I) pi rrolidi na-1 -carboxamida.

[0405]Preparado de acordo com o método do Exemplo 10 a partir de 4- [3(3-nitrofenil)imidazo[1,2-b] [1,2,4] triazin-7-il] morfolina (Intermediário 30, 0,06 g, 0,18 mmol), pó de ferro (ALDRICH, 0,041 g, 0,74 mmol), cloreto de amônio (0,039 g, 0,74 mmol), cloreto de pirrolidina-1 -carbonila (ALDRICH, 0,049 g, 0,37 mmol) e DMAP

Petição 870190073617, de 31/07/2019, pág. 111/146

102/128 (0,002 g) para render o produto desejado (0,010 g, 13% de rendimento) como um pó amarelo pálido.

[0406]¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,21 (s, 1H), 8,41 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,44 (m, 2H), 3,83 (m, 4H), 3,41 (m, 4H), 3,27 (m, 4H), 1,88 (m, 4H). m/z = 394 (M+H)

Exemplo 10.

N-(3-(7-fenilimidazo[1,2-b] [ 1,2,4]triazi n-3-i l)fen i l)pi rrolidi na-1 -carboxamida.

[0407]A uma solução agitada de

3-(3-nitrofenil)-7-fenil-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina (Intermediário 29, 0,15 g, 0,47 mmol) em etanol (3 mL) foi adicionada uma p de pó de ferro (ALDRICH, 0,106 g, 1,9 mmol) e cloreto de amônio (0,025 g, 0,47 mmol) em água (0,5 mL) e a reação aquecida até 80^QC durante 2 h. A mistura de reação foi, então, filtrada através de celite, o celite lavado copiosamente com metanol quente, e o filtrado concentrado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (3 mL) e piridina (1 mL), DMAP (6 mg) adicionado e a solução tratada por gotejamento com cloreto de pirrolidina-1 -carbonila (ALDRICH, 0,126 g, 0,94 mmol). A reação foi aquecida a 60° C em um tubo vedado durante a noite e, então, concentrada a vácuo e o resíduo foi cromatografado (SiO2, 100% de EtOAc) para render o produto desejado (0,036 g, 19% de rendimento) como um pó castanho pálido.

[0408]¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,41 (s, 1H), 8,51 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,18 (m, 2H), 7,87 (m, 2H), 7,57 (dd, 2H), 7,47 (m, 2H), 3,43 (m, 4H), 1,19 (m, 4H).

[0409]m/z = 385 (M+H)

Petição 870190073617, de 31/07/2019, pág. 112/146

103/128

Exemplo

N-(4-fluoro-3-(imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)fenil)pi rrolidi na-1 -carboxamida.

..,N

H₂N

,Ν n^n

[0410] Preparado de acordo com o método do Intermediário 26,

3-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-b][ 1,2,4]triazina a partir de 2-bromo-1,1-dietóxi-etano (ALDRICH, 0,7 g, 3,56 mmol), HBr (48% aquoso, 0,5 mL) e

N-[3-(3-amino-1,2,4-triazin-5-il)-4-fluoro-feniI]pirrolidina-1 -carboxamida (Intermediário

32,

0,215 g,

0,71 mmol) para render

N-(4-fluoro-3-imidazo[1,2-b][ 1,2,4]triazin-3-il-fenil)pirrolidina-1 -carboxamida (0,09 g,

37% de rendimento) como um pó amarelo pálido.

[0411]¹H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 9,0 (s, 1H), 8,47 (m, 2H), 8,28 (d, 1H),

8,07 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,33 (dd, 1H), 3,41 (m, 4H), 1,87 (m, 4H).

[0412]m/z = 326 (M+H) [0413]Os Exemplos a seguir foram feitos de acordo com procedimentos análogos àqueles descritos acima.

Exemplo	Estrutura Nome químico	Dados físicos (¹H NMR ou MS)
12	0 ht η η γλ o N-(4-fluoro-3-(5-metil-3-morfolinoimidazo[1,2 -a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamid a	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶) δ 8;48 (s, 1H), 8;37 (dd, J= 7;0, 2;7 Hz, 1H), 8;28 (s, 1H), 7;84 a 7;67 (m,2H),7;36 (dd, J = 11 ;1,9;1 Hz, 1H), 3;88 (d, J= 11 ;3 Hz, 2H), 3;66 (t, J = 10;5 Hz, 2H), 3;39 (t, J = 6;6 Hz, 5H), 3;29 a 3;12 (m, 5H), 3;12 a 2;67 (m, 3H), 3;07 a 2;98 (m, 2H), 2;56a2;46 (m, 17H), 1 ;88 (t, J=6;5 Hz, 4H) m/z= 424 (M+H)

Petição 870190073617, de 31/07/2019, pág. 113/146

104/128

Exemplo	Estrutura Nome químico	Dados físicos (¹H NMR ou MS)
13	'—N ] ΛΑ η o o N-(3-(5-etil-3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidi n-7-il)-4-fluorofenil)pirrolidina-1-carboxamida	¹H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 8;41 (s, 1H), 8;18 (dd, J=6;9, 2;8 Hz, 1H), 7;82 a 7;67 (m, 2H), 7;34a7;14 (m, 2H), 3;87 (d, J= 10;8 Hz, 2H), 3;64 (dd, J= 11 ;3, 9;2 Hz, 3H), 3;39 (t, J=6;8 Hz, 6H), 3;14 a 2;96 (m, 4H), 1 ;87 (t, J=6;6 Hz, 4H), 1 ;34 (t, J=7;3 Hz, 3H); m/z = 439 (M+H)
14	ô η o O N-(3-(6-metil-3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimi din-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida	¹H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 9;08 (s, 1H), 8;40 (s, 1H), 8;03 (d, J = 5;7 Hz, 2H), 7;68 (d, J = 8;1 Hz, 1H), 7;45 (t, J = 7;9 Hz, 1H), 7;29 (d, J = 7;9 Hz, 1H), 3;90 a 3;78 (m,4H), 3;39 (t, J=6;6 Hz, 4H), 3;19 a3;02 (m, 4H), 2;56 a 2;52 (m, 3H), 1 ;87 (t, J=6;6 Hz, 4H) m/z= 407 (M+H)
15	T /Mⁿ O N-(4-fluoro-3-(6-metil-3-morfolinoimidazo[1,2 -a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamid a	¹H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 8;61 (s, 1H), 8;32 (s, 1H), 7;67 (ddd, J = 9;1,5;3, 2;7 Hz, 2H), 7;45 (s, 1H), 7;24 (t, J = 9;2 Hz, 1H), 3;93 a 3;73 (m,4H), 3;37 (t, J=6;6 Hz, 4H), 3;12 a2;95 (m, 4H), 2;21 (s, 3H), 1 ;86 (t, J=6;6 Hz, 4H). m/z = 425 (M+H)

Petição 870190073617, de 31/07/2019, pág. 114/146

105/128

Exemplo	Estrutura Nome químico	Dados físicos (¹H NMRou MS)
16	h r\ o N-(4-fluoro-3-(imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)feni l)pirrolidina-1 -carboxamida	¹H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 9;05 (d, J = 7;1 Hz, 1H), 8;43 (s, 1H), 8;23 (dd, J=7;1,2;7 Hz, 1H), 7;99 (d, J= 1 ;3 Hz, 1H), 7;89 a 7;71 (m, 2H), 7;46 (dd, J=7;1,2;0 Hz, 1H), 7;27 (dd, J= 11;3, 9;0 Hz, 1H), 3;35 (s, 4H), 1 ;87 (t, J=6;6 Hz, 4H). m/z= 326 (M+H)
17	Η ΓΆ 0 N-(4-fluoro-3-(3-isobutilimidazo[1,2-a]pirimidi n-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida	¹H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 9;37 (d, J = 7;2 Hz, 1H), 8;49 (s, 1H), 8;43 (dd, J=7;0, 2;7 Hz, 1H), 8;16 (s, 1H), 7;94 (d, J=6;2 Hz, 1H), 7;76 a 7;69 (m, 1H), 7;38 (dd, J = 11 ;2, 9;1 Hz, 1H), 3;40 (t, J=6;6 Hz, 4H), 2;89 (d, J = 7;1 Hz, 2H), 2;07 (dt, J = 13;5, 6;7 Hz, 1H), 1 ;88 (t, J=6;5 Hz, 4H), 1 ;00 (d, J=6;6 Hz, 6H). m/z = 382 (M+H)
18	F HN^O õ N-(4-fluoro-3-(3-isopropilimidazo[1,2-a]pirimi din-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida	¹H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 9;37 (d, J = 7;3 Hz, 1H), 8;48 (s, 1H), 8;43 (dd, J=7;1,2;8 Hz, 1H), 8;16 (s, 1H), 7;96 (d, J=6;4 Hz, 1H), 7;83 a 7;64 (m, 1H),7;38 (dd, J = 11 ;3, 9;1 Hz, 1H), 3;50 a 3;43 (m, 1H), 3;40 (t, J = 6;7 Hz, 4H), 1 ;88 (t, J = 6;6 Hz, 4H), 1 ;38 (d, J = 6;8 Hz, 6H). m/z= 368 (M+H);

Petição 870190073617, de 31/07/2019, pág. 115/146

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Exemplo	Estrutura Nome químico	Dados físicos (¹H NMRou MS)
19	0—, 0 N-(4-fluoro-3-(3-(tetraidro-2H-piran-4-il)imida zo[1,2-a]pi ri m idi n-7-i l)fen i I) pi rrolidi na-1 -carbo xamida	¹H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 9;46 (d, J = 7;3 Hz, 1H), 8;49 (s, 1H), 8;39 (dt, J= 18;4, 9;2 Hz, 1H), 8;22 a 8;08 (m, 1H), 7;94(d, J=7;1 Hz, 1H), 7;84a7;69 (m, 1H), 7;35 (dt, J=36;1, 18;0 Hz, 1H), 4;00 (d, J= 11 ;1 Hz, 2H), 3;55 (t, J= 10;9 Hz, 2H), 3;51 a 3;42 (m, 1H), 3;40 (t, J=6;6 Hz, 4H), 1 ;98 (d, J= 13;4 Hz, 2H), 1 ;88 (t, J=6;5 Hz, 4H), 1 ;75 (ddd, J= 16;2, 12;4, 4;3 Hz, 2H). m/z = 410 (M+H)
20	z-o N~~z η ΓΆ 0 N-(4-fluoro-3-(3-(morfolinometil)imidazo[1,2a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamid a	¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8;80 (d, J=7;2 Hz, 1H), 8;05 (s, 2H), 7;87 (s, 1H), 7;58 (t, J= 11 ;2 Hz, 1H), 7;19 a 7;07 (m, 1H), 6;71 (s, 1H), 3;88 (s, 2H), 3;70 (s, 4H), 3;50 (d, J=6;2 Hz, 4H), 2;49 (s, 4H), 2;09 a 1 ;84 (m, 4H). m/z = 425 (M+H)
21	O N-—/ << Ϊ HN^O N-(4-fluoro-3-(3-(4-(morfolinometil)fenil)imida zo[1,2-a]pi ri m idi n-7-i l)fen i I) pi rrolidi na-1 -carbo xamida	¹H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 9;11 (d, J = 7;3 Hz, 1H), 8;46 (s, 1H), 8;29 (d, J=4;7 Hz, 1H), 8;14 (s, 1H), 8;05 (s, 1H), 7;80 (s, 1H), 7;72 (d, J = 8;0 Hz, 1H), 7;52 (d, J = 8;3 Hz, 2H), 7;35 a 7;20 (m, 1H), 3;59 (d, J= 19;0 Hz, 4H), 3;40 (m, 4H), 2;42 (s, 2H), 1 ;88 (m,4H), 1 ;25 (s, 2H), 0;87 (t, J = 6;7 Hz, 2H). m/z= 501 (M+H)

Petição 870190073617, de 31/07/2019, pág. 116/146

107/128

Exemplo	Estrutura Nome químico	Dados físicos (¹H NMRou MS)
22	0 ^-N 0 N-(3-(3-(1,4-oxazepan-4-il)imidazo[1,2-a]piri midin-7-il)-4-fluorofenil)pirrolidina-1-carboxa mida	1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 8;66 (d, 1H), 8;42 (s, 1H), 8;22 (m, 1H), 7;78 (m, 1H), 7;53 (s, 1H), 7;43 (dd, 1H), 7;25 (dd, 1H), 3;85 (m, 4H), 3;38 (m, 4H), 3;30 (m, 4H), 1 ;98 (m, 2H), 1 ;87 (m, 4H). m/z = 425 (M+H)
23	ô N Λο í HN^O õ *F (R)-3-fluoro-N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidaz o[1,2-a] piri m idi n-7-i l)f eni I) pi rrolidi na-1 -carbox amida	¹H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 9;14 (d, J = 7;2 Hz, 1H), 8;62 (s, 1H), 8;38 (dd, J=7;0, 2;7 Hz, 1H), 7;99 (s, 1H), 7;85 (d, J=7;4 Hz, 1H), 7;80 a 7;68 (m, 1H), 7;38 (dd, J = 11 ;3, 9;0 Hz, 1H), 5;39 (d, J=53;3 Hz, 1H), 3;95 a 3;80 (m,4H), 3;80 a 3;64 (m,4H), 3;18 a 3;01 (m, 4H), 2;30 a 1 ;96 (m, 2H). m/z= 428 (M+H)
23a	O ^N^^N lí] HN^O Q (S)-3-fluoro-N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidaz o[1,2-a] piri m idi n-7-i l)f eni I) pi rrolidi na-1 -carbox amida	¹H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 9;22 (d, J = 7;2 Hz, 1H), 8;79 a 8;55 (m, 1H), 8;52 a 8;32 (m, 1H), 8;07 (d, J= 21 ;2 Hz, 1H), 7;96 (t, J= 18;4 Hz, 1H), 7;85 a 7;64 (m, 1H), 7;52a7;27 (m, 1H), 5;39 (d, J=53;2 Hz, 1H), 3;82 (dd, J= 19;0, 14;2 Hz, 4H), 3;75 a 3;39 (m, 4H), 3;21 a3;00 (m, 4H), 2;30 a 1 ;99 (m, 2H). m/z= 429 (M+H)

Petição 870190073617, de 31/07/2019, pág. 117/146

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Exemplo	Estrutura Nome químico	Dados físicos (¹H NMRou MS)
24	0 '—N HN^O N F^F 3,3-difluoro-N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidaz o[ 1,2-a] piri m idi n-7-i l)f eni l)azetidi na-1 -carbox amida	¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9;09 (dd, J = 24;7, 14;1 Hz, 1H), 8;47 (dt, J=25;9, 12;9 Hz, 1H), 8;24 a 8;00 (m, 1H), 8;00 (s, 1H), 7;81 a 7;57 (m, 1H), 7;32 (dd, J = 11 ;3, 9;0 Hz, 1H), 4;62 a 4;27 (m, 4H), 4;10 a 3;85 (m, 4H), 3;21 (dd, J = 15;8,11 ;1 Hz, 4H). m/z= 432 (M+H)
25	O HN^O α F 3,3-difluoro-N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidaz o[ 1,2-a] piri m idi n-7-i l)f eni I) pi rrolidi na-1 -carbox amida	¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9;13 (d, J= 7;3 Hz, 1H), 8;47 (dd, J=6;9, 2;8 Hz, 1H), 8;10 (d, J = 7;2 Hz, 1H), 7;93 (s, 1H), 7;76a7;58 (m, 1H), 7;33 (dd, J= 11 ;3, 9;0 Hz, 1H), 3;99 a 3;93 (m, 3H), 3;87 (t, J= 12;9 Hz, 1H), 3;76 (t, J=7;4 Hz, 1H), 3;19 (dd, J= 14;7, 10;1 Hz, 4H), 2;61 a 2;42 (m, 2H). m/z= 446 (M+H)
26	SL <Π^ι η Γλ o N-(4-fluoro-3-(3-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piri midin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida	¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 10;41 (d, J=7;3 Hz, 1H), 8;92 (s, 1H), 8;70 (d, J=4;7 Hz, 1H), 8;29 (s, 1H), 7;82 (dt, J= 14;5, 7;8 Hz, 3H), 7;40 (s, 1H), 7;37a7;25 (m, 1H), 7;25 a7;03 (m, 1H), 3;28 (s, 4H), 1 ;91 (s, 4H). m/z = 403 (M+H)

Petição 870190073617, de 31/07/2019, pág. 118/146

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Exemplo	Estrutura Nome químico	Dados físicos (¹H NMR ou MS)
27	v^N <Π^Ί h r\ _fAJ o N-(4-fluoro-3-(3-(pirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pir imidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida	¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 10;13 (d, J=7;4 Hz, 1H), 9;16 (s, 1H), 8;66 a8;60 (m, 1H), 8;57 (s, 1H), 8;49 (d, J= 2;6 Hz, 1H), 8;20 a 8;13 (m, 1H), 8;09 (dd, J=6;5, 2;7 Hz, 1H), 7;79 (d, J=7;3 Hz, 1H), 7;16 (dd, J= 11 ;4, 9;1 Hz, 1H), 6;65 (s, 1H), 3;53 (t, J=6;6 Hz, 4H), 2;01 (d, J= 6;3 Hz, 4H). m/z = 404 (M+H)
28	/°O N—γ zZ'-'N'^j F HCI HN^O Cloridrato de N-(4-fluoro-3-(3-(6-metoxipiridin-2-il)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-7-il)fen i I) pi rrolidi na-1 -carboxa mida	1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 10;20 (d, J= 7;1 Hz, 1H), 8;72 (br s, 1H), 8;46 (s, 1H), 8;388;35 (m, 1H), 7;87 (t, J= 7;8 Hz, 1H), 7;82- 7;79 (m, 2H), 7;69 (d, J=7;3 Hz, 1H), 7;34- 7;29 (m, 1H), 6;82 (d, J=8;1 Hz, 1H),4;06 (s, 3H), 2;692;65 (m, 2H), 2;35- 2;31 (m, 2H), 1 ;91 -1 ;84 (m, 4H). m/z = 433 (M+H)
29	^•N·^ F HN^O õ N-(4-fluoro-3-(3-(2-metilmorfolino)imidazo[1, 2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxami da	¹H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 9;14 (d, J = 7;1 Hz, 1H), 8;49 (s, 1H), 8;39 (dd, J=7;1,2;7 Hz, 1H), 7;99 (s, 1H), 7;85 (d, J=7;0 Hz, 1H), 7;80 a 7;70 (m, 1H), 7;36 (dd, J = 11 ;2, 9;1 Hz, 1H), 3;94 (d, J=9;8 Hz, 1H), 3;81 (dd, J= 17;7, 8;9 Hz, 2H), 3;39 (t, J=6;6 Hz, 4H), 3;20 (dd, J= 25;4, 11 ;6 Hz, 2H), 2;93 (td, J= 11;5, 3;1 Hz, 1H), 2;64 (dd, J = 20;1,9;9 Hz, 1H), 1 ;87 (t, J=6;5 Hz, 4H), 1 ;13 (dd, J= 14;1,6;3 Hz, 3H). m/z = 425 (M+H)

Petição 870190073617, de 31/07/2019, pág. 119/146

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Exemplo	Estrutura Nome químico	Dados físicos (¹H NMR ou MS)
30	.....Ci HN^O õ N-(3-(3-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)imidaz o[1,2-a]pirimidin-7-il)-4-fluorofenil)pirrolidina1-carboxamida	¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9;11 (d, J= 7;3 Hz, 1H), 8;47 (dd, J=6;9, 2;8 Hz, 1H), 8;09 (d, J = 6;7 Hz, 1H), 7;90 (s, 1H), 7;72a7;57 (m, 1H), 7;42 a7;23 (m, 1H), 4;14 a 3;88 (m, 2H), 3;51 (t, J = 6;7 Hz, 4H), 3;27 (d, J = 10;7 Hz, 2H), 2;72 a 2;65 (m, 2H), 2;01 (s, 4H), 1 ;25 (t, J= 5;3 Hz, 6H). m/z= 439 (M+H)
31	''n' ^N^^N jfq HN^O õ N-(4-fluoro-3-(3-(3-metilmorfolino)imidazo[1, 2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxami da	¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9;17 (d, J= 7;2 Hz, 1H), 8;47 (dd, J=6;9, 2;8 Hz, 1H), 8;18 a 8;02 (m, 2H), 7;71 a 7;55 (m, 1H), 7;31 (dd, J= 11 ;4, 9;0 Hz, 1H), 4;06 a 3;81 (m,4H), 3;63 a 3;43 (m, 4H), 3;43 a 3;37 (m, 1H), 3;31 a 3;21 (m, 1H), 3;21 a3;07 (m, 1H), 2;01 (d, J = 6;6 Hz, 4H), 0;98 (t, J = 17;7 Hz, 3H). m/z = 425 (M+H)
32	H O /n í _l ^f+^f Hcr^o ^ΗΝ~γ>° õ N-(4-fluoro-3-(3-(piperazin-1 -i I) imidazo[ 1,2-a] pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida 2,2,2-trifluoroacetato	¹H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 9;11 (d, J = 7;1 Hz, 1H), 8;90 (s, 2H), 8;47 (s, 1H), 8;37 (dd, J = 7;0, 2;6 Hz, 1H), 8;01 (s, 1H), 7;92 a 7;64 (m, 2H), 7;35 (dd, J= 11;2, 9;1 Hz, 1H), 3;49 a 3;31 (m, 8H), 3;31 (s, 4H), 1 ;88 (t, J = 6;6 Hz, 4H). m/z=410 (M+H);

Petição 870190073617, de 31/07/2019, pág. 120/146

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Exemplo	Estrutura Nome químico	Dados físicos (¹H NMR ou MS)
33	O HN^O (R)-N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]p irimidin-7-il)fenil)-2-metilpirrolidina-1 -carboxa mida	¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9;12 (d, J= 7;3 Hz, 1H), 8;47 (dd, J=6;9, 2;8 Hz, 1H), 8;09 (d, J = 6;6 Hz, 1H), 7;92 (s, 1H), 7;63 (ddd, J=8;9, 4;3, 2;9 Hz, 1H), 7;31 (dd, J = 11 ;3, 8;9 Hz, 1H), 4;25 a 4;09 (m, 1H), 4;08 a 3;87 (m,4H), 3;68 a 3;52 (m, 1H), 3;48 (dd, J= 17;5, 7;8 Hz, 1H), 3;19 (dd, J = 14;6, 10;0 Hz, 4H), 2;20 a 2;03 (m, 2H), 2;03 (s, 1H), I ;72 (s, 1H), 1 ;29 (t, J = II ;5 Hz, 3H). m/z= 425 (M+H);
33a	O HN^O .....õ (S)-N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]p irimidin-7-il)fenil)-2-metilpirrolidina-1 -carboxa mida	¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9;11 (d, J= 7;3 Hz, 1H), 8;46 (dd, J=6;9, 2;8 Hz, 1H), 8;08 (d, J = 7;0 Hz, 1H), 7;91 (s, 1H), 7;70a7;55 (m, 1H), 7;31 (dd, J= 11;4, 9;0 Hz, 1H), 4;24 a 4;07 (m, 1H), 4;03 a3;86 (m, 4H), 3;69 a 3;54 (m, 1H),3;48 (dd, J = 17;6, 7;7 Hz, 1H), 3;26 a 3;11 (m, 4H), 2;11 (dd, J = 7;0, 3;6 Hz, 2H), 2;06 a 1 ;93 (m, 1H), 1 ;71 (s, 1H), 1 ;29 (t, J= 11 ;4 Hz, 3H). m/z= 425 (M+H);

Petição 870190073617, de 31/07/2019, pág. 121/146

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Exemplo	Estrutura Nome químico	Dados físicos (¹H NMRou MS)
34	O N F ^N^^N ifS ^HN^° ^2? (R)-N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]p irimidin-7-il)fenil)-3-metilpirrolidina-1 -carboxa mida	¹H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 9;17 (d, J = 7;2 Hz, 1H), 8;45 (d, J = 14;0 Hz, 1H), 8;43 (s, 1H), 8;04 (s, 1H), 7;88 (d, J = 6;8 Hz, 1H), 7;78 a 7;66 (m, 1H), 7;36 (dd, J = 11 ;3, 9;1 Hz, 1H), 3;93 a 3;74 (m,4H),3;60 (dd, J = 9;8, 7;5 Hz, 1H), 3;57 a 3;44 (m, 1H),3;35 (dd, J = 17;1,8;9 Hz, 1H), 3;19 a 3;01 (m,4H), 3;01 a 2;82 (m, 1H), 2;28 (dd, J = 21 ;7, 13;8 Hz, 1H), 2;01 (d, J=6;3 Hz, 1H), 1 ;65 a 1 ;40 (m, 1H), 1 ;06 (d, J = 6;6 Hz, 3H). m/z= 425 (M+H);
34a	O ^N^^N lí] HN^O Q (S)-N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]p irimidin-7-il)fenil)-3-metilpirrolidina-1 -carboxa mida	¹H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 9;19 (d, J = 7;1 Hz, 1H), 8;47 (s, 1H), 8;42 (dd, J=7;1,2;7 Hz, 1H), 8;06 (s, 1H), 7;89 (d, J=6;4 Hz, 1H), 7;82 a 7;69 (m, 1H), 7;37 (dd, J = 11 ;2, 9;1 Hz, 1H), 3;88 a 3;80 (m,4H),3;60 (dd, J = 9;8, 7;2 Hz, 1H), 3;56 a 3;46 (m, 1H),3;35 (dd, J = 16;9, 8;9 Hz, 1H), 3;16 a 3;05 (m,4H), 2;98 a 2;86 (m, 1H), 2;36 a 2;18 (m, 1H), 2;09 a 1 ;97 (m, 1H), 1 ;51 (td, J= 17;5, 8;8 Hz, 1H), 1 ;06 (d, J=6;6 Hz, 3H). m/z= 425 (M+H);

Petição 870190073617, de 31/07/2019, pág. 122/146

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Exemplo	Estrutura Nome químico	Dados físicos (¹H NMRou MS)
35	ô '-~N HN^j.0 tert-butil 4-(7-(2-fluoro-5-(pirrolidina-1-carboxamido)fe ni l)i m idazo[ 1,2-a] piri m idi n-3-i l)pi perazi ne-1 -c arboxilato	¹H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 8;75 (d, J = 7;2 Hz, 1H), 8;43 (s, 1H), 8;21 (d, J=7;0 Hz, 1H), 7;78 (s, 1H), 7;52 (s, 1H), 7;44 (d, J=5;2 Hz, 1H), 7;34a7;19 (m, 1H), 3;56 (s, 4H), 3;38 (d, J=6;7 Hz, 4H), 3;14 a2;92 (m, 4H), 1 ;87 (s, 4H), 1 ;53 a 1 ;39 (m, 9H). m/z= 510 (M+H);
36	ò f f ^νΛν 7íS ^F±^F HO^O HN^O N-(4-fluoro-3-(3-(4-metilpiperazin-1-il)imidaz o[ 1,2-a] piri m idi n-7-i l)feni I) pirrolidina-1 -carbox amida 2,2,2-trifluoroacetato	¹H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 10;08 (s, 1H), 9;11 (d, J=7;4 Hz, 1H), 8;49 (s, 1H), 8;39 (dd, J=7;1,2;5 Hz, 1H), 8;07 (s, 1H), 7;86 (d, J = 6;3 Hz, 1H), 7;80 a 7;67 (m, 1H), 7;36 (dd, J = 11 ;1,9;1 Hz, 1H), 3;60 (d, J= 11 ;3 Hz, 2H), 3;50 (d, J= 11 ;9 Hz, 2H), 3;36 a 3;27 (m, 6H), 3;20 (t, J = 11 ;5 Hz, 2H), 2;93 (s, 3H), 1 ;88 (s, 4H). m/z= 424 (M+H)
37	F ⁿ^ⁿ^yS ^HCI HN^O Cloridrato de N-(4-fluoro-3-(3-(6-metilpiridin-2-il)imidazo[1, 2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxami da	1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 10;45 (d, J= 7;3 Hz, 1H), 8;85 (br s, 1H), 8;48 (s, 1H), 8;438;40 (m, 1H), 7;93- 7;86 (m, 3H), 7;80- 7;76 (m, 1H), 7;36- 7;28 m, 2H), 3;41 - 3;38 (m, 4H), 2;64 (s, 3H), 1 ;89-1 ;85 (m, 4H); m/z = 417 (M+H)

Petição 870190073617, de 31/07/2019, pág. 123/146

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Exemplo	Estrutura Nome químico	Dados físicos (¹H NMRou MS)
38	O En'N f HN^O N-(4-fluoro-3-(3-(morfolin-3-il)imidazo[1,2-a]p irimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida	¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9;21 (d, J= 7;2 Hz, 1H), 8;33 (dd, J=6;9, 2;8 Hz, 1H), 8;24 (s, 1H), 7;89 (d, J=7;1 Hz, 1H), 7;79a7;55 (m, 1H), 7;27 (dd, J= 11 ;2, 9;0 Hz, 1H), 5;24 (dd, J= 8;2, 3;7 Hz, 1H), 4;39 a 4;08 (m, 3H), 4;09 a 3;95 (m, 1H), 3;51 (t, J=6;7Hz, 5H),2;01 (s, 4H). m/z=411 (M+H)
39	0 í HN.^0 ^=N N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirim idin-7-il)fenil)-2,4-dimetiloxazol-5-carboxamid a	¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8;75 (d, J= 7;2 Hz, 1H), 8;46 (d, J= 5;1 Hz, 1H), 7;92 (s, 1H), 7;62 (d, J=6;7 Hz,1H), 7;54 (s, 1H), 7;31 (dd, J= 11;1, 9;0 Hz, 1H), 3;94 (s, 4H), 3;15 (s, 4H), 2;57 (s, 3H), 2;48 (s, 3H). m/z= 437 (M+H)
40	.....o η ΓΛ 0 (S)-N-(4-fluoro-3-(3-(2-metilmorfolino)imidaz o[ 1,2-a] piri m idi n-7-i l)f eni I) pi rrolidi na-1 -carbox amida	¹H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 9;14 (d, J = 7;2 Hz, 1H), 8;48 (s, 1H), 8;40 (dd, J=7;0, 2;7 Hz, 1H), 7;99 (s, 1H), 7;85 (d, J=7;2 Hz, 1H), 7;80 a 7;70 (m, 1H), 7;36 (dd, J = 11 ;2, 9;0 Hz, 1H), 3;94 (d, J= 10;0 Hz, 1H), 3;82 (d, J=8;8 Hz, 2H), 3;39 (t, J = 6;5 Hz, 4H), 3;20 (dd, J = 25;5, 12;0 Hz, 2H), 2;93 (td, J= 11 ;5, 3;1 Hz, 1H), 2;63 (s, 1H), 1 ;88 (t, J = 6;5 Hz, 4H), 1 ;15 (d, J = 6;3 Hz, 3H). m/z= 425 (M+H)

Petição 870190073617, de 31/07/2019, pág. 124/146

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Exemplo	Estrutura Nome químico	Dados físicos (¹H NMRou MS)
41	F HN^O õ N-(3-(3-(2,2-dimetilmorfolino)imidazo[1,2-a]pi rimidin-7-il)-4-fluorofenil)pirrolidina-1 -carboxa mida	¹H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 9;06 (d, J = 7;3 Hz, 1H), 8;49 (s, 1H), 8;47 a 8;31 (m, 1H), 7;99 (s, 1H), 7;89 (d, J=7;0 Hz, 1H), 7;75 (dd, J=8;4, 3;8 Hz, 1H), 7;36 (dd, J = 11 ;3, 9;0 Hz, 1H), 3;99 a 3;82 (m, 2H), 3;39 (t, J = 6;6 Hz, 4H), 3;10 a 2;94 (m, 2H), 2;90 (s, 2H), 1 ;87 (d, J= 6;6 Hz,4H), 1 ;29 (d, J=37;2 Hz, 6H). m/z= 439 (M+H)
42	/°% N F HN^O N-(3-(3-(3,3-dimetilmorfolino)imidazo[1,2-a]pi rimidin-7-il)-4-fluorofenil)pirrolidina-1-carboxa mida	¹H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 9;29 (d, J = 7;2 Hz, 1H), 8;49 (s, 1H), 8;42 (dt, J= 18;5, 9;3 Hz, 1H), 8;28 (s, 1H), 7;91 (d, J=6;2 Hz, 1H), 7;84 a 7;67 (m, 1H), 7;37 (dd, J = 11 ;2, 9;0 Hz, 1H), 3;97 (s,4H), 3;55 (s, 2H), 3;39 (t, J=6;6 Hz, 4H), 1 ;88 (t, J=6;6 Hz, 4H), 1 ;06 (d, J = 88;0 Hz, 6H). m/z= 439 (M+H)
43	F ^νΛνΑΛ HN^O õ N-(4-fluoro-3-(3-(4-metilmorfolin-3-il)imidazo[ 1,2-a]pi ri m idi n-7-i l)feni I) pi rrolidi na-1 -carboxa mida	¹H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 9;29 (d, J = 7;3 Hz, 1H), 8;43 (s, 1H), 8;23 (dd, J=7;1,2;8 Hz, 1H), 7;79 (s, 2H), 7;47 (d, J=5;2 Hz, 1H), 7;27 (dd, J= 11 ;4, 9;0 Hz, 1H), 3;87 (d, J= 11 ;0 Hz, 1H), 3;81 a3;67 (m, 3H), 3;39 (t, J = 6;6 Hz, 3H), 2;89 (d, J = 11 ;9 Hz, 1H), 2;68 (s, 1H), 2;34 (s, 2H), 2;02 (s, 3H), 1 ;87 (s, 4H). m/z= 425 (M+H)

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Exemplo	Estrutura Nome químico	Dados físicos (¹H NMR ou MS)
44	γο N~-/ A ^H O 0 terc-butil 3-(7-(2-fluoro-5-(pirrolidina-1-carboxamido)fe nil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)morfolina-4-ca rboxilato	¹H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 9;13 (d, J = 6;9 Hz, 1H), 8;46 (d, J = 14;0 Hz, 1H), 8;36 (d, J = 6;9 Hz, 1H), 8;25 (s, 1H), 7;96 (s, 1H), 7;87 a 7;67 (m, 1H), 7;46a7;26 (m, 1H), 5;65 (s, 1H), 4;22 (d, J= 12;5 Hz, 1H), 4;06 a 3;81 (m, 2H), 3;70 (d, J = 13;9 Hz, 1H), 3;55 (t, J = 10;5 Hz, 1H), 3;40 (t, J = 6;5 Hz, 4H), 3;20 a 3;00 (m, 1H), 1 ;88 (s,42H), 1 ;44 (s, 9H). m/z= 511 (M+H)
45	A ^N^^N<Í\|íi HN õ N-(4-fluoro-3-(3-((tetraidrofuran-2-il)metil)imi dazo[1,2-a] piri m idi n-7-i l)f en i l)pi rrolidi na-1 -car boxamida	¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9;30 (d, J=7;3 Hz, 1H), 8;45 (dd, J=6;9, 2;7 Hz, 1H), 8;09 (d, J = 7;1 Hz, 1H), 8;04 (s, 1H), 7;73a7;60 (m, 1H), 7;30 (dd, J= 11;3, 9;0 Hz, 1H), 4;27 (qd, J=7;6, 3;7 Hz, 1H), 3;90 (dd, J= 14;9, 6;8 Hz, 1H), 3;81 a 3;68 (m, 1H), 3;51 (t, J=6;7 Hz, 4H), 3;41 (dt, J=9;3, 4;9 Hz, 1H), 3;22 (dd, J = 15;7, 7;8 Hz, 1H), 2;20 (tt, J= 15;3, 7;6 Hz, 1H), 2;05 a 1 ;92 (m, 4H), 1 ;94 (d, J = 6;8 Hz, 1H), 1 ;92 a 1 ;84 (m, 1H), 1 ;76 (ddd, J = 16;1, 12;1,7;8 Hz, 1H). m/z = 410 (M+H);
46	O Η Γλ N-(2,4-difluoro-5-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]p irimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida	1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 8;76 (m, 1H), 8;20 (m, 1), 8;07 (s, 1H), 7;53 (s, 1H), 7;45 (m, 3H), 3;82 (m, 4H), 3;38 (m, 4H), 3;08 (m, 4H), 1 ;87 (m, 4H); m/z = 429 (M+H)

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Exemplo	Estrutura Nome químico	Dados físicos (¹H NMR ou MS)
47	o^z ò HN. ,l£^ Y o N-(4-fluoro-3-(3-(4-metoxipiperidin-1-il)imida zo[1,2-a]pi ri m idi n-7-i l)fen i I) pi rrolidi na-1 -carbo xamida	1H NMR (400 MHz, DMSO-de, 80 ^QC): δ 8;60 (d, J=7;1 Hz, 1H), 8;208;18 (m, 2H), 7;77- 7;74 (m, 1H), 7;45 (s, 1H), 7;41 - 7;39 (m, 1H), 7;237;18 (m, 1H), 3;47- 3;40 (m, 6H), 3;25-3;30 (m, 2H), 3;02 (s, 1H), 2;962;90 (m, 2H), 2;08- 1 ;97 (m, 2H), 1 ;94-1 ;82 (m, 5H), 1 ;78-1 ;70 (m, 2H). m/z = 439 (M+H)
48	o ^N^^N lí] hn Y 0 N-(3-(3-(4-acetilpiperazin-1 -i l)i m idazo[ 1,2-a]p irimidin-7-il)-4-fluorofenil)pirrolidina-1-carbox amida	1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 8;78 (d, J= 7;1 Hz, 1H), 8;41 (s, 1H), 8;21 dd, J=2;8, 7;1 Hz, 1H), 7;80- 7;76 (m, 1H), 7;52 (s, 1H), 7;48- 7;44 (m, 1H), 7;25 (dd, J=11;1, 9;1 Hz, 1H), 3;70- 3;63 (m, 4H), 3;43- 3;35 (m, 4H), 3;07- 2;98 (m, 4H), 2;07 (s, 3H), 1 ;88- 1 ;84 (m, 4H). m/z = 452 (M+H)
49	O í HN^O N Y N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirim idin-7-il)fenil)-3-metilazetidina-1-carboxamid a	¹H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 9;16 (d, J = 7;2 Hz, 1H), 8;72 (s, 1H), 8;34 (dt, J=34;2, 17;0 Hz, 1H), 8;03 (s, 1H), 7;86 (d, J=6;7 Hz, 1H), 7;80 a 7;64 (m, 1H), 7;37 (dd, J = 11 ;2, 9;1 Hz, 1H), 4;09 (t, J=8;1 Hz, 2H), 3;99 a 3;72 (m,3H),3;54 (dd, J = 8;0, 5;6 Hz, 2H), 3;19a 2;99 (m,4H), 2;77 a 2;57 (m, 1H), 1 ;34 a 1 ;06 (m, 3H). m/z=411 (M+H)

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Exemplo	Estrutura Nome químico	Dados físicos (¹H NMR ou MS)
50	^N^^N 1Í1 HN^O ô N-(4-fluoro-3-(5-(pirrolidina-1-carbonil)imidaz o[ 1,2-a] piri m idi n-7-i l)f eni I) pi rrolidi na-1 -carbox amida	1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 8;43 (s, 1H), 8;23 (d, J=7;1,2;8 Hz, 1H), 7;97- 7;93 (m, 1H), 7;90- 7;87 (m, 1H), 7;831 ;79 (m, 1H), 7;63- 7;59 (m, 1H), 7;30- 7;25 (m, 1H), 3;63-3;59 (m, 2H), 3;53- 3;50 (m, 2H), 3;403;37 (m, 4H), 1 ;97- 1 ;81 (m, 8H). m/z = 423 (M+H)
51	O N F HN^O N N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimi din-7-il)fenil)azetidina-1 -carboxamida	¹H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 9;15 (d, J = 7;1 Hz, 1H), 8;73 (s, 1H), 8;54 a 8;24 (m, 1H), 8;02 (s, 1H), 7;85 (d, J=6;9 Hz, 1H), 7;79 a 7;66 (m, 1H), 7;50 a7;27 (m, 1H), 3;98 (t, J=7;5 Hz, 4H), 3;83 (d, J=4;3 Hz, 4H), 3;09 (s, 4H), 2;30 a2;07 (m, 2H). m/z= 397 (M+H)
52	^H d <:í HN Π 0 N-(4-fluoro-3-(3-(3-oxopiperazin-1-il)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-7-il)fen i I) pi rrolidi na-1 -carboxa mida	1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 8;75 (d, J= 7;1 Hz, 1H), 8;41 (s, 1H), 8;20 (dd, J=2;8, 7;1 Hz, 1H), 8;02 (brs, 1H), 7;807;76 (m, 1H), 7;55 (s, 1H), 7;42 (dd, J=2;0, 7;1 Hz, 1H), 7;28- 7;23 (m, 1H), 3;68 (s, 2H), 3;40- 3;37 (m, 6H), 3;23- 3;20 (m, 2H), 1 ;88-1 ;84 (m, 4H). m/z = 424 (M+H)

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Exemplo	Estrutura Nome químico	Dados físicos (¹H NMRou MS)
53	HN^O N-(4-fluoro-3-(3-((tetraidrofuran-3-il)metil)imi dazo[1,2-a] piri m idi n-7-i l)f en i l)pi rrolidi na-1 -car boxamida	¹H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 9;33 (d, J = 7;2 Hz, 1H), 8;49 (s, 1H), 8;40 (dd, J=7;0, 2;7 Hz, 1H), 8;14 (s, 1H), 7;91 (d, J=7;2 Hz, 1H), 7;82 a 7;68 (m, 1H), 7;36 (dd, J = 11 ;1,9;1 Hz, 1H), 3;91 a 3;76 (m,2H),3;69 (dd, J = 15;4, 7;6 Hz, 1H), 3;49 a 3;33 (m, 5H), 3;05 (d, J = 7;4 Hz, 2H), 2;69 (dt, J = 13;7, 6;9 Hz, 1H), 2;09 (dt, J= 13;2, 7;7 Hz, 1H), 1 ;88 (t, J= 6;4 Hz, 4H), 1 ;64 (dt, J= 13;9, 7;2 Hz, 1H). m/z = 410 (M+H);
54	HNyO Cloridrato de N-(4-fluoro-3-(3-(6-fluoropiridin-2-il)imidazo[1 ,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxami da	¹H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 10;11 (d, J = 7;3 Hz, 1H), 8;94 (s, 1H), 8;49 (s, 1H), 8;38 (dd, J = 7;1,2;5 Hz, 1H), 8;18 (q, J=8;1 Hz, 1H), 8;09- 8;07 (m, 1H), 7;91 (d, J=7;3 Hz, 1H), 7;82- 7;78 (m, 1H), 7;36- 7;31 (m, 1H), 7;20 (dd, J=8;1,2;0 Hz, 1H), 4;92-4;48 (br, 1H), 3;41 a3;38 (m, 4H), 1 ;891 ;85 (m, 4H). m/z = 421 (M+H);
55	O '--N F HN^O ά N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimi din-7-il)fenil)tetraidrofuran-3-carboxamida	¹H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 10;29 (br s, 1H), 8;76 (d, J=7;1 Hz, 1H), 8;33-8;30 (m, 1H), 7;84- 7;80 (m,1H), 7;52 (s,1H), 7;42 (dd, J=7;1, 2;0 Hz, 1H), 7;37- 7;32 (m, 1H), 3;97- 3;93 (m, 1H), 3;82-3;69 (m, 8H), 3;05- 3;03 (m, 4H), 2;122;07 (m, 2H). m/z = 412 (M+H);

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Exemplo	Estrutura Nome químico	Dados físicos (¹H NMR ou MS)
56	O '~'N ^N^^N [ii HN^O G° N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimi din-7-il)fenil)tetraidrofuran-2-carboxamida	¹H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 9;96 (br s, 1H), 8;76 (d, J=7;3 Hz, 1H), 8;44- 8;41 (m, 1H), 7;90- 7;86 (m,1H), 7;52 (s,1H), 7;41 (dd, J=7;1, 2;3 Hz, 1H), 7;37- 7;32 (m, 1H), 4;40 (dd, J=8;3, 5;6 Hz, 1H), 4;04- 3;98 (m, 1H), 3;86-3;80 (m, 5H), 3;05-3;03 (m, 4H), 2;26- 2;17 (m, 1H), 2;041 ;96 (m, 1H), 1 ;91 -1 ;84 (m, 2H). m/z = 412 (M+H);
57	Br F HN^.0 ò N-(3-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-4-fl uorofenil)pirrolidina-1-carboxamida	¹H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 8;88 (d, J= 7;3 Hz, 1H), 8;44 (br s, 1H), 8;25 (dd, J=7;1,2;8 Hz, 1H), 7;97 (s,1H), 7;83- 7;79 (m,1H), 7;59 (dd, J=7;3, 1 ;8 Hz, 1H), 7;28 (dd, J= 11;3, 9;1 Hz, 1H), 3;41 - 3;36 (m, 4H), 1 ;88-1 ;84 (m, 4H).

[0414]O composto a seguir pode ser preparado por processos análogos àqueles descritos acima:

[0415] N-(4-f luoro-3-(3-(pi rrolidi n-1 -i l)i m idazo[ 1,2-a] pi ri m idi n-7-i l)f en i l)pi rrolidi n a-1-carboxamida

ATIVIDADE BIOLÓGICA

Ensaio 1. Ensaio de Leishmania donovani intra-macrófago [0416]O ensaio de Leishmania intra-macrófago foi realizado usando uma versão modificada do método descrito em De Rycker et al. (Antimicrob Agents

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Chemother. 2013 Jul;57(7):2913 a 22. Comparação de um ensaio intracelular de alto teor de Leishmania Donovani de alto rendimento com um ensaio de amastigota axênico. De Rycker M, Hallyburton I, Thomas J, Campbell L, Wyllie S, Joshi D, Cameron S, Gilbert IH, Wyatt PG, Frearson JA, Fairlamb AH, Gray DW.). Procedimento: 350nl de composto foram pré-dispensados em placas intermediárias estéreis de 384 poços. Para triagem em um único ponto, a anfotericina B foi adicionada a todos os poços da coluna 24 como um controlo positivo (concentração final de 2 μΜ) e DMSO na coluna 23. Para determinações de potência, uma em três curvas de diluição de dez pontos foram criadas com a concentração mais alta sendo 50 μΜ e em cada placa uma curva de controle da anfotericina B foi incluída. Os controles foram os seguintes: colunas 11 e 12: DMSO, colunas 23 e 24: anfotericina B (concentração final de 2 μΜ). Às placas intermediárias, 35 μΙ de meio THP-1 foram adicionados e as placas foram agitadas durante >5 minutos para garantir a mistura completa. As células THP-1 (8.000 por poço, 50 μΙ) foram semeadas em placas de 384 poços de fundo transparente preto (Corning) na presença de PMA a 20 nM. Após 20 minutos à TA, as placas foram incubadas a 37° C sob 5% de CO2 em uma incubadora umidificada durante 75 h. As células foram então lavadas com 450 μΙ de solução salina tamponada com fosfato estéril (PBS) suplementada com 1 mM de CaCI2, 0,5 mM de MgCI2, albumina sérica bovina a 0,1% (p/v) (PBS-A) e amastigotas foram adicionados a todos os poços em uma multiplicidade de infecção de 5 (40.000 amastigotas por poço). Após 40 minutos à TA, as placas foram devolvidas à incubadora. Os amastigotas foram incubados na presença de macrófagos de THP-1 durante 16 h. Todos os amastigotas extracelulares restantes foram subsequentemente removidos com uma lavagem de excesso de 1 mL de PBS-A por poço (o tampão de lavagem está sendo aspirado do topo do poço enquanto está sendo dispensado) seguido de adição de 25 μΙ das pré-diluições de compostos usando uma estação de pipetagem Fluidx Ipette-pro. A diluição final de cada

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122/128 composto era 200 vezes. As placas foram incubadas durante 96 h e, então, lavadas (250 ul de PBS-A) e fixadas (4% (v/v) de formaldeído-PBS, 30 min, TA). Após a fixação, os poços foram lavados com 250 ul de PBS, corados (10 pg/mL de DAPI, 0,4 pg mL-1 HCS Cellmask Deep Red em PBS + 0,1% (v/v) Triton X-100, 30 min, TA) e lavado com 250 pl de PBS. Por fim, PBS + 0,05% (v/v) de timerosal aos poços, as placas foram vedadas e fotografadas em um microscópio de alto conteúdo (GE IN Cell 2000) usando uma objetiva de 10x. A análise de imagem foi realizada com GE IN Cell Analyzer 1000 Workstation usando o módulo “Multi Target Analysis”. As configurações para segmentação foram as seguintes: núcleos: área mínima: 142,384 μιτι2, sensibilidade: 81, método: top-hat; células: área característica: 2500 μιτι2, sensibilidade: 60, método: top-hat mulitescala; organelas (amastigotas): tamanho de grânulo 1 a 3, 3 escalas, sensibilidade: 90, detecção em toda a célula. Para cada poço, i) contagem de células THP-1 (leitura de citotoxicidade) e ii) o número médio de amastigotas por célula (leitura de potência) foi calculada, ambos em termos de valores de pEC50.

Resultados do ensaio de Leishmania donovani intra-macrófagos (Ensaio 1) [0417]Os Exemplos 1 a 22, 23a, 24 a 27, 29 a 36, 38 a 44, 46 a 50 e 52 foram testados no ensaio de Leishmania donovani intra-macrófagos.

[0418]Os Exemplos 1 a 10, 12, 13, 17-19, 21,22, 24, 26, 27, 29 a 31,33, 34, 34a, 35, 39 a 44 e 47 foram considerados como tendo um valor pEC50 entre 5,0 e 6,6 contra Leishmania donovani . Os Exemplos 11, 15, 16, 20, 25, 36, 38 e 49 foram considerados como tendo um valor pEC50 entre 4,7 e 4,9 e os Exemplos 14, 23a, 32, 33a, 46, 48, 50 e 52 foram considerados como tendo um valor pEC50 menor que 4,3. Todos os exemplos testados foram considerados mostrando citotoxicidade contra células THP-1 com um valor pEC50 de 4,4 ou inferior. O Exemplo 4 foi considerado como tendo um valor pEC50 contra Leishmania donovani de 5,8 e mostrando citotoxicidade contra células THP-1 com um pEC50 menor que 4,3.

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123/128 [0419]Os compostos a seguir também foram testados no Ensaio 1 e foram considerados como tendo um valor pEC50 contra Leishmania donovani menor que 4,3:

[0420]N-(4-ciano-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -c arboxamida,

N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)-3,3-dimetilazetidina-1 -carb oxamida,

N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)-3,3-dimetilpirrolidina-1 -car boxamida,

N-(4-fluoro-3-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)-2,2-dimetilpirrolidina-1 -car boxamida e

N-(4-fluoro-2-metil-5-(3-morfolinoimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil)pirrolidina-1 -carbox amida. Ensaio 2. Ensaio intracelular de Trypanosoma cruzi [0421 ]Os compostos foram distribuídos em placas de ensaio pretas de 384 poços (Greiner) por distribuição acústica (LabCyte ECHO). Para determinações de potência, curvas de uma em três diluições de onze pontos foram geradas, com uma concentração máxima de 50 μΜ. As células de cardiomiócitos de ratos H9C2 foram distribuídas em frascos de cultura de tecidos T225 e após 4 horas as mesmas foram infectadas durante 18 horas com tripomastigotas de T.cruzi nos mesmos frascos de cultura de tecido T225 em uma multiplicidade de infecção de 1. Em seguida, todos os tripomastigotas livres restantes foram removidos por lavagem com PBS e as células H9C2 infectadas foram coletadas por tripsinização. As células H9C2 infectadas foram então semeadas em placas de 384 poços contendo os compostos que serão testados, em 2500 células por poço em meio DMEM com FBS a 2%, Penicilina/Estreptomicina a 1%, L-Glutamina a 2 mM, Piruvato a 1 mM Na e HEPES a 25 mM. Após 72 horas de incubação a 37° C na presença de 5% de CO2, as placas

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124/128 foram fixadas e coradas com 4% de formaldeído e 2 μΜ de Draq5 durante 3 horas à temperatura ambiente. As placas foram representadas em imagens em um sistema de imagem de alto conteúdo de Perkin Elmer Opera usando uma objetiva aéreo de 20x. As imagens foram analisadas usando o sistema de blocos de construção Acapella (Perkin Elmer). O algoritmo de análise de imagem primeiro identificou os núcleos H9C2 seguido de demarcação do citoplasma e identificação de amastigotas intracelulares. Este algoritmo relatou o número médio de parasitas por célula H9C2, a porcentagem de células H9C2 infectadas e o número total de células H9C2.

Resultados do ensaio intracelular de Trypanosoma cruzi (Ensaio 2) [0422]Os Exemplos 1 a 5, 7 a 42 e 44 a 51 foram testados no ensaio intracelular de Trypanosoma cruzi e verificou-se que tinham um valor de pEC50 contra Trypanosoma cruzi entre 5,3 e 8,2, exceto os exemplos 23a e 33a, que foi considerado como tendo um valor de pEC50 de 4,5 e 4,9, respectivamente. Foi verificado que todos os Exemplos testados mostraram citotoxicidade contra células RnH9c2 com um pEC50 abaixo de 4,3, exceto Exemplos 7, 17, 19, 26, 28 e 37, que mostraram citotoxicidade contra células RnH9c2 com um pEC50 de 4,7, 5,3, 4,4, 4,4 , 5,1 e 4,6, respectivamente. O Exemplo 4 foi considerado como tendo um valor pEC50 contra Trypanosoma cruzi de 7,4 e mostrando citotoxicidade contra células RnH9c2 com um pEC50 de < 4,3.

Ensaio 3. Ensaio de inibição do crescimento celular de Trypanosoma brucei [0423]A medição da capacidade dos compostos para inibir o crescimento celular de tripanosoma (T. b. brucei, BSF427, VSG118) foi realizada usando uma modificação do ensaio de viabilidade celular descrito anteriormente por Raz et al. (Raz B.; Iten M.; Grether-Buhler Y; Kaminski R.; Brun R. The Alamar Blue assay to determine drug sensitivity of African trypanosomes (T. b. rhodesiense e T. b. gambiense) in vitro. ActaTrop. 1997, 68, 139 a 147). Os compostos foram dissolvidos em DMSO a uma concentração superior de 10 mM e diluídos em série em etapas de

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125/128 meio log para obter uma faixa de concentrações de ensaio finais de 50 pM a 0,5 nM. O composto em cada concentração (final de 200 vezes) foi adicionado a placas transparentes de cultura de tecidos de 96 poços em um volume de 1 pL. Então, 2000 células por poço em meio de crescimento relevante (HMI-9T para T. brucei, uma modificação de HMI-9 como descrito por Hurumi et al. (Hirumi H.; Hirumi K. Continuous cultivation of Trypanosoma brucei blood stream forms in a medium containing a low concentration of serum-protein without feeder cell-layers. J. Parasitol. 1989, 75, 985 a 989.) em que 0,2 de mM 2-mercaptoetanol foi substituído por 0,056 mM de tiolglicerol, e MEM com 10% de FBS para MRC5) foram, então, adicionados às colunas 1 a 11 das placas em um volume de 199 pL. Á coluna 12, 200 pL de meio foram adicionados para fornecer um controle sem células. As placas foram então incubadas a 37° C em uma atmosfera de 5% de CO2 durante 69 h, antes da adição de 20 pL de solução de rezasurina a 500 pM e um período de incubação adicional de 4 h. As placas foram então lidas em um leitor de placa fluorescente BioTek flx800, e a porcentagem de inibição foi comparada com os controles de ensaio máximo e mínimo. As curvas de efeito de concentração foram ajustadas usando regressão não linear usando os valores de XLFit 4.2 e EC50 determinados.

Resultados do ensaio de inibição do crescimento celular de trypanosoma brucei (Ensaio 3) [0424]Os Exemplos 1 a 5, 7 a 8,11 a 15,18 e 20 foram testados no ensaio de inibição do crescimento celular de Trypanosoma brucei.

[0425]Todos os Exemplos testados foram considerados como tendo um valor de pEC50 entre 6,2 e 8,2 contra Trypanosoma brucei, o Exemplo 4 apresentou um valor de pEC50 de 8,0 contra Trypanosoma brucei.

Ensaio 4. Ensaio de solubilidade - Detecção de Nitrogênio Quimiluminescente (CLND)

I. Compostos

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126/128 [0426]Uma solução de estoque de DMSO de 10 mM do composto foi preparada.

Solventes e tampões [0427]Solventes orgânicos de grau de HPLC foram usados. Água ultrapura (Milli-Q grade) foi usada. Os tampões foram preparados com água ultrapura e filtrados usando filtros cameo de 0,45 μ.

Solução tampão aquosa:

[0428]Solução Salina Tamponada com Fosfato (PBS) @ pH 7,4 foi preparada a partir de pacotes de pó seco de Sigma, P-3813. Cada uma foi diluída em 1 litro com água deionizada. O pH foi verificado antes de a solução ser usada

II. Procedimentos.

a) A concentração de DMSO foi medida. Brancos de DMSO e ondansetron e padrões de cafeína foram adicionados à placa (coluna 12, A,B,C,& D para o brancos e E,F,G, & H para os padrões). As placas foram cobertas com folha metálica. Quando as linhas de base de detectores de UV e CLND parecerem estáveis, a CLND foi zerada.

b) Uma vez que as medições de concentração de DMSO foram concluídas, uma placa de filtração foi preparada a partir de cada placa original diluindo 5 μΙ da solução de estoque de DMSO a 10 mM para 100 I com PBS a pH 7,4.

c) Após a preparação das placas, as mesmas foram cobertas com uma tampa da placa e deixadas incubar durante 1 h à temperatura ambiente.

d) A amostra foi filtrada usando MILLIPORE MultiScreen Solubility (MSSLBPC10) Filtration Plates, para placas de poço NUNC V. A placa de filtro foi removida e a placa de NUNC foi vedada com um lacre de placa de vedação.

e) Instrumentos de IHPLC/CLND foram configurados e deixados equilibrar. Fases móveis (MeOH:H2O 1:1, taxa de fluidez: 0,2 ml/min., sensibilidade z10, Gain High). As amostras foram executadas.

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f) O ajuste da curva de ensaio foi realizado por regressão linear e os valores de solubilidade foram relatados em μΜ.

Resultados do ensaio de solubilidade (CLND) [0429]Os Exemplos 1 a 5, 12 a 42 e 44 a 51 foram testados no ensaio de solubilidade (CLND).

[0430]Todos os Exemplos testados apresentaram um valor médio de solubilidade de 24 μΜ ou mais neste ensaio, exceto o Exemplo 28, que apresentou um valor médio de solubilidade <1 μΜ. Verificou-se que o Exemplo 4 tem um valor de solubilidade média <444 μΜ.

Ensaio 5. Ensaio intracelular de Leishmania donovani [0431 ]Os compostos foram distribuídos em placas de ensaio pretas de 384 poços (Greiner) por distribuição acústica (LabCyte ECHO). Para determinações de potência, curvas de uma em três diluições de onze pontos foram geradas, com uma concentração máxima de 50 μΜ. As células de monócitos humanas de THP-1 foram distribuídas em frascos de cultura de tecidos T225 e diferenciadas usando 30 nM de PMA, após 24 horas as mesmas foram infectadas durante a noite usando Leishmania donovani expressando amastigotas de Proteína Verde Fluorescente (eGFP) nos mesmos frascos de cultura de tecido T225 em uma multiplicidade de infecção de 10. Em seguida, todos os amastigotas livres restantes foram removidos por lavagem com PBS e as células THP-1 infectadas foram coletadas por tripsinização. As células infectadas foram então semeadas em placas de 384 poços contendo os compostos que serão testados, em 3000 células por poço em meio RPMI com FBS a 2%, e Bicarbonato de sódio a 25 mM. Após 96 horas de incubação a 37° C na presença de 5% de CO2, as placas foram fixadas com 4% de formaldeído durante 30 minutos, lavadas com PBS e coradas com 0,1 mg/mL de DAPI durante 30 minutos e lavadas novamente com PBS. As placas foram imageadas em um sistema de imageamento de alto conteúdo Perkin Elmer Opera usando uma objetiva aérea de 20x com duas

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128/128 exposições, uma para a coloração de DAPI e outra para eGFP As imagens foram analisadas usando o sistema de blocos de construção Acapella (Perkin Elmer). Ο algoritmo de análise de imagem primeiro identificou os núcleos THP-1 seguido de demarcação do citoplasma e identificação de amastigotas intracelulares. Este algoritmo relatou o número médio de parasitas por célula THP-1, a porcentagem de células THP-1 infectadas e o número total de células THP-1.

Resultados do ensaio intracelular de Leishmania donovani (Ensaio 5) [0432]Os Exemplos 1 a 5, 12 a 37 e 39 a 51 foram testados no ensaio intracelular de Leishmania donovani.

[0433]Os Exemplos 1 a 50, 12 a 13, 17 a 23, 21,24 a 31,33, 34 a 37, 39 a 49 e 51 foram considerados como tendo um valor pEC50 entre 5,0 e 6,9 contra Leishmania donovani . Os Exemplos 14 a 16, 32, 33a e 50 foram considerados como tendo um valor pEC50 entre 4,4 e 4,9 enquanto o Exemplo 23a foi considerado como tendo um valor pEC50 menor que 4.3. Foi verificado que todos os Exemplos testados mostram citotoxicidade contra células THP-1 com um valor de pEC50 menor que 4,3, exceto Exemplos 3, 5,16, 26, 28 e 37, que mostraram citotoxicidade com um valor de pEC50 de 4,3 e 4,9, respectivamente. O Exemplo 4 foi considerado como tendo um valor pEC50 contra Leishmania donovani de 6,2 e mostrando citotoxicidade contra células THP-1 com um pEC50 menor que 4,3.

[0434]O pedido do qual esta descrição e reivindicações fazem parte pode ser usado como base para a prioridade em relação a qualquer pedido subsequente. As reivindicações de tal pedido subsequente podem ser direcionadas para qualquer característica ou combinação de características descritas no presente documento. As mesmas podem assumir a forma de produto, composição, processo ou reivindicações de uso e podem incluir, a título de exemplo e sem limitação, as seguintes reivindicações:

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a Fórmula (I), ou um sal do mesmo:

r₂

HN^

Ri J (I) em que:

Ai é CH;

A2 é selecionado a partir de CR13 e N;

R1 é selecionado a partir de C1-C6 alquila, C3-C7 cicloalquila, C4-C7 heterocicloalquila, fenila, C5-C6 heteroarila, C1-C6 alcóxi, -OC3-C7 cicloalquila e NRwaRiob; em que C3-C7 cicloalquila, C4-C7 heterocicloalquila, fenila, C5-C6 heteroarila e -OC3-C7 cicloalquila são opcionalmente substituídas com um a três grupos selecionados independentemente a partir de hidróxi, metóxi, C1-C3 alquila e halo;

L1 é um grupo ligante selecionado a partir de -C(O)- e -S(O)n-, em que n representa 1 a 2;

R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, metila, metóxi e ciano;

R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, metila, metóxi e ciano;

R2 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, Ar, Cy, X, NRsaRsb e -C(O)-Ris;

Ar é selecionado a partir de fenila e heteroarila C5-C6, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um a três grupos selecionados independentemente a partir de halo e -L2-R7;

l_2 é um grupo ligante selecionado a partir de uma ligação, -(CH2)m-, -0(CH2)m-, -C2-C4 alquenila-, OC2-C4 alquenila-, -(CH2)_P-NH-(CH2)q- e

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-(CH2)_PC(O)-(CH2)q-; em que m representa 1 a 4 e p e q representam, independentemente, 0 a 4;

R? é selecionado a partir de hidrogênio; hidróxi; NRsaRsb; C4-C7 heterocicloalquila opcionalmente substituído com um ou dois grupos C1-C3 alquila; C3-C7cicloalquila; C-i-Cealcóxi opcionalmente substituído com um grupo NRuaRub; e fenila opcionalmente substituída com um a três grupos independentemente selecionados a partir de halo, metóxi e metila;

Cy é selecionado a partir de C3-C7cicloalquila, C4-C7 heterocicloalquila, C5-C7 cicloalquenila e C5-C7 heterocicloalquenila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um a três grupos independentemente selecionados a partir de C1-C3 alquila, C-i-Csalcóxi, C4-C7 heterocicloalquila, NRuaRub, =0, -C(O)-Ris e -C(O)O-Ris;

X é selecionado a partir de Ci-Ce alquila, C2-C6alquenila e Ci-Cealcóxi, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um a três grupos independentemente selecionados a partir de hidróxi, metóxi, halo, NRnaRnb e C4-C7 heterocicloalquila, em que C4-C7 heterocicloalquila é opcionalmente substituída com um a três grupos C1-C3 alquila;

Rsa é selecionado a partir de hidrogênio; Ci-Ce alquila opcionalmente substituída com um grupo selecionado a partir de Ar e Cy; -C(O)-Rg; -C(O)-ORg; e -SCte-Rg;

Rsb é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C3 alquila;

Rsa e R_8b são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1-C3 alquila;

Rg é selecionado a partir de Ci-Ce alquila, C3-C7 cicloalquila, C4-C7 heterocicloalquila, fenila e Cs-Ce heteroarila;

Rwa e Rwb são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1-C3 alquila;

Rua e Rub são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e

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Ci-C₃ alquila;

R12 é selecionado a partir de hidrogênio, halo e metila;

R13 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C3 alquila, -C(O)-C4-C7 heterocicloalquila, -C(O)-Ci-C3 alquila e -C(0)-C3-C7cicloalquila;

Rna e Rnb são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e Ci-Caalquila;

Rua e Rub são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1-C3 alquila; e

R15 é selecionado a partir de Ci-Ce alquila, Ar, C3-C7 cicloalquila e C4-C7 heterocicloalquila.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é C4-C7 heterocicloalquila opcionalmente substituída com uma C1-C3 alquila ou com um ou dois halo.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que L1 é -C(O)-.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, Ar, CyeX.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é C4-C7 heterocicloalquila.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é hidrogênio ou halo e R4 é hidrogênio, halo ou metila.
7. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é:

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8. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a Fórmula (IA), ou um sal do mesmo:

r₂

HN^

Ri J (IA) em que:

Ai é CH;

A2 é selecionado a partir de CR13 e N;

R1 é selecionado a partir de C1-C6 alquila, C3-C7 cicloalquila, C4-C7 heterocicloalquila, fenila, C5-C6 heteroarila, C1-C6 alcóxi, -OC3-C7 cicloalquila e NRwaRiob; em que C3-C7 cicloalquila, C4-C7 heterocicloalquila, fenila, C5-C6 heteroarila e -OC3-C7 cicloalquila são opcionalmente substituídas com um a três grupos selecionados a partir de hidróxi, metóxi, C1-C3 alquila e halo;

L1 é um grupo ligante selecionado a partir de -C(O)- e -S(O)n-; em que n representa 1 a 2;

R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, metila, metóxi e ciano;

R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, metila, metóxi e ciano;

R2 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, Ar, Cy, X e NRsaRsb;

Ar é selecionado a partir de fenila e heteroarila C5-C6, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um a três grupos selecionados independentemente a

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5/7 partir de NReaReb e -L2-R7;

L2 é um grupo ligante selecionado a partir de uma ligação, -(CH2)m-, -0(CH2)m-, -C2-C4alquenila- e -OC2-C4alquenila-; em que m representa 1 a 4;

R7 é selecionado a partir de hidrogênio, C4-C7 heterocicloalquila, C3-C7 cicloalquila, C-i-Cealcóxi, hidróxi e NRsaRsb;

Cy é selecionado a partir de C3-C7 cicloalquila, C4-C7 heterocicloalquila, C5-C7 cicloalquenila e C5-C7 heterocicloalquenila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um a três grupos selecionados independentemente a partir de C1-C3 alquila, C4-C7 heterocicloalquila e NRnaRnb;

X é selecionado a partir de Ci-Ce alquila, C2-C6alquenila e Ci-Cealcóxi, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um a três grupos independentemente selecionados a partir de hidróxi, metóxi, halo e C4-C7 heterocicloalquila, em que C4-C7 heterocicloalquila é opcionalmente substituída com um a três grupos C1-C3 alquila;

Rsa é selecionado a partir de hidrogênio, Ci-Ce alquila, -C(O)-Rg, -C(O)-ORg e -SO2-Rg;

Rsb é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C3 alquila;

Rea e Reb são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1-C3 alquila;

Rsa e Rsb são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e Ci-Ce alquila;

Rg é selecionado a partir de Ci-Ce alquila, C3-C7 cicloalquila, C4-C7 heterocicloalquila, fenila e Cs-Ce heteroarila;

Rwa e Rwb são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1-C3 alquila;

Rua e Rub são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1-C3 alquila;

R12 é selecionado a partir de hidrogênio, halo e metila; e

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Ri3 é selecionado a partir de hidrogênio e Ci-Caalquila.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que é de Fórmula (I) ou (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende (a) um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um veículo farmaceuticamente aceitável.
11. Combinação CARACTERIZADA pelo fato de que compreende (a) um composto de Fórmula (I) ou (IA), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) pelo menos um agente terapêutico adicional.
12. Composto de Fórmula (I) ou (IA), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso em terapia.
13. Composto de Fórmula (I) ou (IA), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso no tratamento ou prevenção de uma doença parasitária selecionada a partir de doença de Chagas, Tripanossomíase Humana Africana, Tripanossomíase Animal Africana e leishmaniose.
14. Composto de Fórmula (I) ou (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que a leishmaniose é leishmaniose visceral.
15. Uso de um composto de Fórmula (I) ou (IA), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença parasitária selecionada a partir de doença de Chagas,

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Tripanossomíase Humana Africana, Tripanossomíase Animal Africana e leishmaniose.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que a leishmaniose é leishmaniose visceral.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que o mamífero é um ser humano.