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WO2012157504A1 - β－ラクタム化合物およびその製造方法 - Google Patents

β－ラクタム化合物およびその製造方法 Download PDF

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Publication number
WO2012157504A1
WO2012157504A1 PCT/JP2012/061955 JP2012061955W WO2012157504A1 WO 2012157504 A1 WO2012157504 A1 WO 2012157504A1 JP 2012061955 W JP2012061955 W JP 2012061955W WO 2012157504 A1 WO2012157504 A1 WO 2012157504A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
carbon atoms
substituent
alkyl
formula
Prior art date
Application number
PCT/JP2012/061955
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
川端　猛夫
智之 吉村
Original Assignee
国立大学法人京都大学
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 国立大学法人京都大学 filed Critical 国立大学法人京都大学
Priority to JP2013515095A priority Critical patent/JPWO2012157504A1/ja
Publication of WO2012157504A1 publication Critical patent/WO2012157504A1/ja

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated

Definitions

  • the present invention relates to a ⁇ -lactam compound and a method for producing the same. More specifically, the present invention relates to a ⁇ -lactam compound in which adjacent carbon atoms on the ⁇ -lactam ring are each substituted with four different substituents, a process for producing the same, and a production intermediate of the ⁇ -lactam compound. And a manufacturing method thereof.
  • the ⁇ -lactam compound of the present invention is expected to be derivatized into various physiologically active substances. Further, the production intermediate of the ⁇ -lactam compound of the present invention is a useful compound for the ⁇ -lactam compound.
  • ⁇ -lactam compounds are used as a basic skeleton of antibacterial agents and as precursors of ⁇ -amino acids by ring opening, and are important compounds as starting materials for pharmaceuticals.
  • ⁇ -lactam compounds tetra-substituted carbon-containing ⁇ -lactam compounds are also used in the synthesis of peptide mimics, and are interested in their unique properties.
  • Examples of a method for producing a ⁇ -lactam compound that is present in a ⁇ -lactam ring and in which two adjacent carbon atoms are both tetrasubstituted include, for example, (1) A method for producing the ⁇ -lactam compound by subjecting a ketene and an imine to a Staudinger-ketene cyclization reaction, (2) A method for producing the ⁇ -lactam compound by a photocyclization reaction of ⁇ -ketoamide in a solid phase is known.
  • ketene is formed by (a) dehydrohalogenation reaction using acid chloride and base, (b) dehalogenation reaction using ⁇ -halo acid chloride and zinc or copper, (c) Ring opening of cyclobutanone by heat or light, (d) Wolff rearrangement of ⁇ -diazoketone, and the like are used.
  • neither method makes it possible to produce a ⁇ -lactam compound that is present in a ⁇ -lactam ring and in which two adjacent carbon atoms are both tetrasubstituted with different substituents.
  • 4,4-dimethyl-3-aryl is obtained by using N, N-diisopropyl-2-aryl-2-oxoacetamide in which an amino acid-derived asymmetric auxiliary group is introduced into the aryl group. It has been reported that -3-hydroxyazetidine can be produced with a yield of 98% and an optical purity of 99% ee (see, for example, Non-Patent Document 1). However, this 4,4-dimethyl-3-aryl-3-hydroxyazetidine has only one example of a substrate having only one asymmetric tetrasubstituted carbon and having an isopropyl group on the nitrogen atom. Poor generality.
  • reaction proceeds via an axially chiral enolate A represented by the formula
  • asymmetric induction is possible without using an external chiral source such as a chiral catalyst or a chiral auxiliary group.
  • This reaction is effective for the construction of 5-membered and 6-membered nitrogen-containing heterocycles.
  • ⁇ -lactam enolate C undergoes a reverse reaction due to steric hindrance and ring distortion of the substituent.
  • This reverse reaction leads to a delay in the reaction progress and racemization of chiral enolate B, leading to a decrease in the optical purity of the target compound 2, and enolate B and ⁇ -lactam enolate C are both active intermediates. Therefore, a side reaction such as an intermolecular reaction may proceed.
  • an object of the present invention is to provide a ⁇ -lactam compound which is an asymmetric carbon which is present in a ⁇ -lactam ring and in which two adjacent carbon atoms are each substituted with four different substituents, and an inexpensive and abundant amount. It is an object of the present invention to provide a method for producing the ⁇ -lactam compound, which can be produced using an amino acid which is easily available as a starting material, a production intermediate for the ⁇ -lactam compound, and a method for producing the same.
  • the present invention (1) Formula:
  • R 1 has a chain alkyl group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent, a cyclic alkyl chain having 3 to 20 carbon atoms which may have a substituent, and a substituent.
  • E 1 and E 2 are Each independently represents a hydrogen atom, an alkoxycarbonyl group having 2 to 11 carbon atoms, a nitro group or a nitrile group, provided that when R 4 is a hydrogen atom, R 1 is represented by the formula: —CH 2 —O—R 5 ( R 5 is the same group as described above)
  • R 1 has a chain alkyl group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent, a cyclic alkyl chain having 3 to 20 carbon atoms which may have a substituent, and a substituent.
  • E 1 and E 2 are Each independently represents a hydrogen atom, an alkoxycarbonyl group having 2 to 11 carbon atoms, a nitro group or a nitrile group, provided that when R 4 is a hydrogen atom, R 1 is represented by the formula: —CH 2 —O—R 5 ( R 5 is the same group as described above)
  • R 1 is represented by the formula: —CH 2 —O—R 5 ( R 5 is the same group as described above)
  • a compound represented by the formula: M 2 CO 3 (wherein M represents an alkali metal atom) is reacted with an alkali metal carbonate represented by the formula:
  • E 1 and E 2 are Each independently represents a hydrogen atom, an alkoxycarbonyl group having 2 to 11 carbon atoms, a nitro group or a nitrile group, provided that when R 4 is a hydrogen atom, R 1 is represented by the formula: —CH 2 —O—R 5 ( R 5 is the same group as described above) And a compound represented by formula (4):
  • R 1 has a chain alkyl group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent, a cyclic alkyl chain having 3 to 20 carbon atoms which may have a substituent, and a substituent.
  • R 4 has a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an optionally substituted alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, or a substituent.
  • E 1 and E 2 each independently represents a hydrogen atom, an alkoxycarbonyl group having 2 to 11 carbon atoms, a nitro group or a nitrile group, and X 2 represents a hydroxyl group or a halogen atom
  • a ⁇ -lactam compound which is an asymmetric carbon present in a ⁇ -lactam ring and in which two adjacent carbon atoms are each substituted with four different substituents, and is inexpensive and easily available in large quantities
  • a method for producing the ⁇ -lactam compound that can be produced using an amino acid as a starting material, a production intermediate for the ⁇ -lactam compound, and a method for producing the intermediate.
  • FIG. 1 is a diagram showing a 1 H-NMR spectrum of a production intermediate of a ⁇ -lactam compound obtained in Example 1.
  • FIG. FIG. 3 is a diagram showing a 13 C-NMR spectrum of a production intermediate of the ⁇ -lactam compound obtained in Example 1.
  • 2 is a graph showing an infrared absorption spectrum of a production intermediate of the ⁇ -lactam compound obtained in Example 1.
  • FIG. 2 is a diagram showing a 1 H-NMR spectrum of a main product of a ⁇ -lactam compound obtained in Example 2.
  • FIG. 3 is a diagram showing a 13 C-NMR spectrum of a main product of a ⁇ -lactam compound obtained in Example 2.
  • FIG. 3 is an infrared absorption spectrum of the main product of the ⁇ -lactam compound obtained in Example 2.
  • 2 is a diagram showing a 1 H-NMR spectrum of a small amount of a ⁇ -lactam compound obtained in Example 2.
  • FIG. 3 is a diagram showing a 13 C-NMR spectrum of a small amount product of a ⁇ -lactam compound obtained in Example 2.
  • FIG. 4 is a graph showing an infrared absorption spectrum of a small amount product of a ⁇ -lactam compound obtained in Example 2.
  • 6 is a diagram showing a 1 H-NMR spectrum of ⁇ -lactam compound 2 obtained in Example 5.
  • FIG. 6 is a diagram showing a 1 H-NMR spectrum of a ⁇ -lactam compound 4a obtained in Example 6.
  • FIG. 6 is a diagram showing a 1 H-NMR spectrum of a ⁇ -lactam compound 4b obtained in Example 6.
  • FIG. 6 is a diagram showing a 1 H-NMR spectrum of a ⁇ -lactam compound 6a obtained in Example 7.
  • FIG. 6 is a diagram showing a 1 H-NMR spectrum of a ⁇ -lactam compound 6b obtained in Example 7.
  • FIG. 6 is a diagram showing a 1 H-NMR spectrum of a ⁇ -lactam compound 8a obtained in Example 8.
  • FIG. 6 is a diagram showing a 1 H-NMR spectrum of a ⁇ -lactam compound 8b obtained in Example 8.
  • FIG. 6 is a diagram showing a 1 H-NMR spectrum of a ⁇ -lactam compound 10a obtained in Example 9.
  • FIG. 6 is a diagram showing a 1 H-NMR spectrum of a ⁇ -lactam compound 10b obtained in Example 9.
  • FIG. 2 is a diagram showing a 1 H-NMR spectrum of a ⁇ -lactam compound 12a obtained in Example 10.
  • FIG. 2 is a diagram showing a 1 H-NMR spectrum of a ⁇ -lactam compound 12b obtained in Example 10.
  • the intermediate for producing the ⁇ -lactam compound of the present invention has, for example, the formula:
  • R 1 has a chain alkyl group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent, a cyclic alkyl chain having 3 to 20 carbon atoms which may have a substituent, and a substituent.
  • X 1 is halogen atom
  • X 2 is a hydroxyl group or a halogen atom
  • E 1 and E 2 each independently, a hydrogen atom, an alkoxycarbonyl group having 2 to 11 carbon atoms, a nitro group or a nitrile group, i-Pr 2 NEt diisopropylethylamine, DMF Represents dimethylformamide, provided that when R 4 is a hydrogen atom, R 1 is a group represented by the formula: —CH 2 —O—R 5 (R 5 is as defined above). It can be produced by using amino acid compound 1 as a starting material.
  • R 1 is the same as above
  • the amino acid compound 1 represented by can be easily obtained commercially.
  • R 1 is, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a tert-butyl group, an alkoxymethyl group, an alkoxyethyl group, a methylthioethyl group, or the like.
  • alkenyl groups an ethynyl group which may have a substituent such as an aryl group, an amide group or an alkoxyl group
  • An alkynyl group having 2 to 20 carbon atoms such as a nyl group, an isopropynyl group, an n-butynyl group, a tert-butynyl group, an alkoxyethynyl group, a methylthioethynyl group
  • any of the chain alkyl group, cyclic alkyl chain, alkenyl group, alkynyl group, aryl group and aralkyl group may have a substituent.
  • the substituent is not particularly limited as long as it does not impair the object of the present invention.
  • R 5 may have a substituent, a C 1-20 chain alkyl group, and may have a substituent.
  • alkoxyalkyl group in which the alkoxy group has 1 to 4 carbon atoms and the alkyl group has 1 to 4 carbon atoms include methoxymethyl group, ethoxymethyl group, propoxymethyl group, butoxymethyl group, methoxyethyl group, Examples include ethoxyethyl group, propoxyethyl group, butoxyethyl group, methoxypropyl group, ethoxypropyl group, propoxypropyl group, butoxypropyl group, methoxybutyl group, ethoxybutyl group, propoxybutyl group, butoxybutyl group and the like.
  • alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a silyl group having 1 to 3 aryl groups having 6 to 20 carbon atoms include, but are not limited to such examples.
  • R 2 OH (wherein R 2 is the same as above)
  • R 2 OH specific examples of R 2 include a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, an isopropyl group, and a benzyl group.
  • R 2 OH specific examples of R 2 include a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, an isopropyl group, and a benzyl group.
  • R 3 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms, an allyl group, a methoxymethyl group, or a p-methoxybenzyl group.
  • R 3 examples include alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an isopropyl group; a phenyl group, a tolyl group, a xylyl group, a biphenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, and a phenanthryl.
  • Aryl groups having 6 to 20 carbon atoms such as benzyl groups, phenylethyl groups, methylbenzyl groups, naphthylmethyl groups and the like, aralkyl groups having 7 to 20 carbon atoms, allyl groups, methoxymethyl groups, p-methoxybenzyl groups, etc.
  • X 1 is a halogen atom as described above. Suitable examples of the halogen atom include a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • Compound 4 represented by the formula is an intermediate for producing the ⁇ -lactam compound of the present invention.
  • Compound 4 is, for example, compound 3 and the formula:
  • R 4 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an optionally substituted alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, or a substituent.
  • it is a halogen atom.
  • alkyl group having 1 to 10 carbon atoms that may have a substituent
  • examples of the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms that may have a substituent include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group that may have a substituent such as an aryl group, an amide group, and an alkoxyl group.
  • Group, n-butyl group, tert-butyl group and the like are mentioned, but the present invention is not limited to such examples.
  • alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms which may have a substituent examples include, for example, an ethenyl group, an n-propenyl group, an iso group which may have a substituent such as an aryl group, an amide group and an alkoxyl group.
  • Examples include a propenyl group, an n-butenyl group, a tert-butenyl group, an alkoxyethenyl group, and a methylthioethenyl group, but the present invention is not limited to such examples.
  • alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms which may have a substituent examples include, for example, an ethynyl group, an n-propynyl group and an isopropyl group which may have a substituent such as an aryl group, an amide group and an alkoxyl group.
  • Examples include a nyl group, an n-butynyl group, a tert-butynyl group, an alkoxyethynyl group, and a methylthioethynyl group, but the present invention is not limited to such examples.
  • Examples of the aryl group having 6 to 20 carbon atoms which may have a substituent include a phenyl group, a tolyl group, a xylyl group, a biphenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, and a phenanthryl group. Is not limited to such examples.
  • Examples of the aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms which may have a substituent include a benzyl group, a phenylethyl group, a methylbenzyl group, a naphthylmethyl group, a p-methoxybenzyl group, and a p-ethoxybenzyl group.
  • any of the alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, aryl group and aralkyl group may have a substituent.
  • the said substituent should just be a thing which does not inhibit the objective of this invention.
  • halogen atom a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom etc. are preferable, for example.
  • X 2 is a hydroxyl group or a halogen atom.
  • halogen atoms a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom are preferable, and a chlorine atom is more preferable.
  • E 1 and E 2 are each independently a hydrogen atom, an alkoxycarbonyl group having 2 to 11 carbon atoms, a nitro group, or a nitrile group.
  • the combination of the preferred E 1 and E 2 are both nitrile groups E 1 and combinations both of E 2 is an alkoxycarbonyl group having 2 to 11 carbon atoms, E 1 and E 2 combination,
  • a combination in which E 1 is an alkoxycarbonyl group having 2 to 11 carbon atoms and E 2 is a hydrogen atom
  • E 1 is a nitro group and E 2 is a hydrogen atom
  • E 1 is a hydrogen atom and E 2 is The combination which is a nitro group is mentioned.
  • X 2 is a halogen atom such as a chlorine atom
  • a tertiary amine is preferably used as a base in the reaction.
  • X 2 is a hydroxyl group
  • the ⁇ -lactam compound of the present invention has the formula:
  • M 2 CO 3 is an alkali metal carbonate.
  • the alkali metal atom constituting the alkali metal carbonate include a lithium atom, a sodium atom, a potassium atom, a rubidium atom, and a cesium atom. It is done.
  • a cesium atom is preferable from the viewpoint of shortening the reaction time and producing the ⁇ -lactam compound of the present invention in a high yield.
  • a preferred alkali metal carbonate includes cesium carbonate from the viewpoint of reducing the reaction time and producing the ⁇ -lactam compound of the present invention in a high yield.
  • the amount of the alkali metal carbonate is preferably 1 to 3 equivalents, more preferably 1.5 to 2.5 equivalents, relative to Compound 4 which is a production intermediate.
  • reaction solvent When reacting compound 4 and alkali metal carbonate, a reaction solvent may be used. It is preferable to select and use a reaction solvent that does not impair the object of the present invention.
  • Suitable reaction solvents include, for example, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol and the like, but the present invention is not limited to such examples.
  • acetonitrile, dimethylformamide and dimethyl sulfoxide are preferable, and acetonitrile is more preferable.
  • trifluoroethanol or hexafluoroisopropanol when reacting compound 4 and alkali metal carbonate, it is preferable to use trifluoroethanol or hexafluoroisopropanol as an additive.
  • the compound 4 and the alkali metal carbonate are reacted in the presence of trifluoroethanol or hexafluoroisopropanol, there is an advantage that the yield can be improved and the reaction time can be shortened.
  • the amount of trifluoroethanol or hexafluoropropanol is preferably 1 to 5 moles, more preferably 1 to 2 moles per mole of Compound 4, from the viewpoint of suppressing by-products and shortening the reaction time.
  • the reaction temperature at the time of reacting the compound 4 and the alkali metal carbonate is not particularly limited, but is usually preferably room temperature.
  • the present invention also has one major feature in that the compound 4 and the alkali metal carbonate can be reacted at room temperature without heating to a high temperature or cooling to a low temperature.
  • the atmosphere at the time of making the compound 4 and an alkali metal carbonate react may be air
  • atmosphere for example, inert gas atmosphere, such as argon gas and nitrogen gas, may be sufficient as it.
  • the present invention also has one major feature in that the compound 4 and the alkali metal carbonate can be reacted in the air without using an inert gas.
  • the reaction time for reacting compound 4 and alkali metal carbonate is preferably 2 hours or more, more preferably 3 hours or more, and even more preferably 4 hours. From the viewpoints of increasing the optical purity of the ⁇ -lactam compound of the present invention and increasing the production efficiency, it is preferably 100 hours or less, more preferably 70 hours or less, even more preferably 50 hours or less, and even more preferably 20 hours. Hereinafter, it is particularly preferably 10 hours or less.
  • the ⁇ -lactam compound of the present invention By reacting compound 4 and alkali metal carbonate as described above, the ⁇ -lactam compound of the present invention can be obtained.
  • the ⁇ -lactam compound of the present invention thus obtained usually contains two stereoisomers (diastereomers) of compound 10a and compound 10b.
  • the ⁇ -lactam compound of the present invention can be used in a state in which two types of stereoisomers (diastereomers) of Compound 10a and Compound 10b are included. If necessary, Compound 10a and Compound 10b Can be used separately. Separation of the compound 10a and the compound 10b can be easily performed by, for example, high performance liquid chromatography.
  • the ⁇ -lactam compound of the present invention is considered to play an important role as a chiral building block for bioactive natural products and pharmaceutical production. Further, the ⁇ -lactam compound of the present invention can be converted into an amino acid compound in which all adjacent carbon atoms are substituted by ring opening and hydrolysis of an ester. Since this amino acid compound is a hybrid amino acid having an aspartic acid and glutamic acid structure in the molecule, it is expected to have an effect as an antagonist or agonist of a glutamate receptor in the brain. Therefore, the ⁇ -lactam compound of the present invention is also useful as an intermediate for producing the amino acid compound.
  • the ring-opening reaction of the ⁇ -lactam compound of the present invention can be performed, for example, by the following method.
  • compound 15a is prepared by oxidatively deprotecting the p-methoxybenzyl group of compound 10a and then protecting with benzyloxycarbonyl group (Cbz). Hydrolysis of compound 15a in the presence of a strong acid (for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) provides aminotricarboxylic acid 16a. Further, it is considered that aminotricarboxylic acid 16a can be obtained even when compound 15a is hydrolyzed under strong base conditions such as potassium hydroxide.
  • a strong acid for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.
  • aminotricarboxylic acid 16a obtained as described above is a hybrid amino acid having a structure of aspartic acid and glutamic acid in the molecule, it is very useful as an antagonist or agonist of a glutamate receptor in the brain. Conceivable.
  • the triester 17a in which the nitrogen atom is protected with a p-methoxybenzyl group (PMB) is a hybrid amino acid having a structure derived from aspartic acid and glutamic acid in the molecule, like the aminotricarboxylic acid 16a. It is thought to be very useful as an antagonist or agonist of glutamate receptors in the brain.
  • Oxalyl chloride (0.25 mL, 2.87 mmol) and dimethylformamide (0.06 mL, 0.72 mmol) were sequentially added to a solution of itaconic acid monoethyl ester (378 mg, 2.39 mmol) in diethyl ether (24 mL) at room temperature. .
  • the reaction solution was stirred at 50 ° C. for 4 hours, and then the solvent was distilled off to obtain itaconic acid monoethyl chloride 8.
  • the apparatus used when measuring the physical property of the obtained compound is as follows. 1 H-NMR and 13 C-NMR: JEOL Ltd., nuclear magnetic resonance apparatus (JMN-ECX 400P type) Infrared absorption (IR): manufactured by JASCO Corporation, infrared absorption device (product number: FT / IR-4200) Mass spectrometry (MS): JEOL Ltd., high-performance double-focusing mass spectrometer (part number: JMS-700)
  • Measurement condition (A) Measurement method: liquid film method (b) Measurement temperature: 20 ° C IR (neat) cm -1 : 1739, 1717, 1636, 1514, 1442, 1248, 1200, 1136, 1035. Moreover, the measurement result of an infrared absorption spectrum is shown in FIG.
  • Example 2 [Preparation of ⁇ -lactam compound] Using the compound 9 obtained in Example 1 (intermediate for the production of ⁇ -lactam compound), the formula:
  • ⁇ -lactam compounds 11a and 11b were prepared according to the above. More specifically, ⁇ -lactam compounds 11a and 11b were prepared from compound 9 (production intermediate of ⁇ -lactam compound) by performing the following operations.
  • Measurement condition (A) Measurement method: liquid film method (b) Measurement temperature: 20 ° C IR (neat) cm -1 : 1761, 1736, 1514, 1455, 1393, 1370, 1346, 1247, 1192, 1033. Moreover, the measurement result of an infrared absorption spectrum is shown in FIG.
  • Measurement condition (A) Measurement method: liquid film method (b) Measurement temperature: 20 ° C IR (neat) cm -1 : 1762, 1740, 1514, 1394, 1372, 1247, 1033. Moreover, the measurement result of an infrared absorption spectrum is shown in FIG.
  • diastereomer A obtained as the main product (which is one of ⁇ -lactam 11a and ⁇ -lactam 11b) ) was obtained after conversion to compound 13 and separation of diastereomers, and was confirmed to be 99% ee or more.
  • Example 3 [Preparation of ⁇ -lactam compound] Trifluoroethanol (32.9 mg, 0.33 mmol) was added to a solution of compound 9 (production intermediate of ⁇ -lactam compound) (100 mg, 0.22 mmol) in acetonitrile (4.4 mL) and stirred at 20 ° C. for 20 minutes. did. After adding cesium carbonate (143.4 mg, 0.44 mmol) and stirring at 20 ° C. for 50 hours, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • cesium carbonate 143.4 mg, 0.44 mmol
  • Example 4 [Preparation of ⁇ -lactam compound] A solution of compound 9 (production intermediate of ⁇ -lactam compound) (510.7 mg, 1.13 mmol) and trifluoroethanol (0.11 mL, 1.68 mmol) in acetonitrile (22 mL) was stirred at room temperature for 20 minutes, and then carbonated. Cesium (734.4 mg, 2.25 mmol) was added, and the mixture was stirred at 20 ° C. for 2 hours under an argon gas atmosphere. 3 mL of the reaction solution was taken out, added to a saturated ammonium chloride solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered.
  • Example 5 Carbonic acid was added to a solution of the following compound 1 (49.5 mg, 0.10 mmol) and hexafluoroisopropanol [(CF 3 ) 2 CHOH] (16.8 mg, 0.10 mmol) in anhydrous acetonitrile (1.0 mL) at ⁇ 3 ° C. Cesium (Cs 2 CO 3 ) (65.2 mg, 0.20 mmol) was added to give a reaction mixture.
  • MOM represents a methoxymethyl group
  • PMB represents a p-methoxybenzyl group
  • Example 6 Cesium carbonate (59.0 mg, 0.18 mmol) at 0 ° C. in a solution of the following compound 3 (62.4 mg, 0.09 mmol) and hexafluoroisopropanol (15.1 mg, 0.09 mmol) in anhydrous acetonitrile (0.9 mL) ) was added to obtain a reaction mixture.
  • TBDPS represents a tert-butyldiphenylsilyl group.
  • Diastereomer 4a represented by the formula:
  • Example 7 Cesium carbonate (60.3 mg, 0.185 mmol) at 0 ° C. in a solution of the following compound 5 (50.0 mg, 0.092 mmol) and hexafluoroisopropanol (15.5 mg, 0.092 mmol) in anhydrous acetonitrile (0.92 mL) ) was added.
  • Bn represents a benzyl group.
  • Diastereomer 6a represented by the formula:
  • Example 8 Cesium carbonate (131 mg, 0.40 mmol) was added to anhydrous tert-amyl alcohol (1 mL) at 20 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour to obtain a reaction mixture. To the resulting reaction mixture, a solution of the following compound 7 (100 mg, 0.20 mmol) in anhydrous tert-amyl alcohol (1 mL) was added at 20 ° C. and stirred for 2.5 hours, and then the reaction was stopped with a saturated ammonium chloride solution. .
  • Diastereomer 8a represented by the formula:
  • Example 9 To a solution of the following compound 9 (147 mg, 0.29 mmol) in anhydrous acetonitrile (5.7 mL) at 20 ° C. was added trifluoroethanol (CF 3 CH 2 OH) (30 ⁇ L, 0.43 mmol) and stirred for 30 minutes. The reaction mixture was obtained.
  • CF 3 CH 2 OH trifluoroethanol
  • Diastereomer 10a represented by the formula:
  • Example 9 To a solution of the following compound 11 (26.2 mg, 0.054 mmol) in anhydrous acetonitrile (1.1 mL) was added trifluoroethanol (5.9 ⁇ L, 0.084 mmol) at 20 ° C. to obtain a reaction mixture.
  • Diastereomer 12a represented by the formula:
  • the ⁇ -lactam compound of the present invention is considered useful as a chiral building block for bioactive natural products and pharmaceutical production.
  • the ⁇ -lactam compound of the present invention can be converted into an amino acid compound in which adjacent carbon atoms are substituted with different substituents by ring opening and ester hydrolysis. Since this amino acid compound is a hybrid amino acid having an aspartic acid and glutamic acid structure in the molecule, it is expected to have an effect as an antagonist or agonist of a glutamate receptor in the brain.
  • the compound of the present invention since the compound of the present invention has a lactam structure, antibacterial activity is expected. Since the ⁇ _amino acid derivative obtained by hydrolyzing the compound of the present invention can be found in biologically active natural products, it is expected to be used as a chiral building block in the synthesis of useful compounds. In particular, since the amino acids obtained from the compounds of the present invention are derivatives of glutamic acid and aspartic acid that are involved in memory and learning as neurotransmitters, novel therapeutic agents for pathologies caused by neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease It has the potential to become. Further, the compounds of the present invention are expected to be used as lead compounds for developing new therapeutic agents for these diseases.
  • ⁇ -lactams have been found to have anti-cancer activity (see, for example, Banik, B. K. et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 12-15)). Is expected to develop new anticancer drugs.

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Abstract

　β－ラクタム環に存在し、隣接する２つの炭素原子がそれぞれ４つの異なる置換基を有する不斉炭素であるβ－ラクタム化合物及びその製造方法、並びに前記β－ラクタム化合物の製造中間体及びその製造方法が提供される。式：（Ｒ1は鎖状アルキル基、環状アルキル鎖、アリール基又はアラルキル基、Ｒ2はアルキル基、アリール基又はアラルキル基、Ｒ3はアルキル基、アリール基、アラルキル基、アリル基、メトキシメチル基又はｐ－メトキシベンジル基、Ｒ4はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基又はハロゲン原子、Ｅ1及びＥ2は水素原子、アルコキシカルボニル基、ニトロ基又はニトリル基を示す）で表わされるβ－ラクタム化合物及びその製造方法並びに当該β－ラクタム化合物の製造中間体及びその製造方法。

Description

β－ラクタム化合物およびその製造方法
　本発明は、β－ラクタム化合物およびその製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、β－ラクタム環上の隣接する炭素原子がそれぞれ４個の異なる置換基で置換されているβ－ラクタム化合物およびその製造方法、ならびに当該β－ラクタム化合物の製造中間体およびその製造方法に関する。本発明のβ－ラクタム化合物は、種々の生理活性物質への誘導体化が期待されるものである。また、本発明のβ－ラクタム化合物の製造中間体は、前記β－ラクタム化合物に有用な化合物である。
　β－ラクタム化合物は、抗菌剤の基本骨格として、また開環によるβ－アミノ酸の前駆体として用いられており、医薬品の出発物質として重要な化合物である。β－ラクタム化合物のなかでも特に、四置換炭素含有β－ラクタム化合物は、ペプチドミミックを合成する際にも用いられており、その特異な性質に興味が持たれている。
　β－ラクタム環に存在し、隣接する２つの炭素原子がいずれも四置換されているβ－ラクタム化合物の製造方法としては、例えば、
（１）ケテンとイミンとをシュタウディンガー(Staudinger)－ケテン環化反応させることにより、前記β－ラクタム化合物を製造する方法、
（２）α－ケトアミドの固相状態における光環化反応によって前記β－ラクタム化合物を製造する方法
などが知られている。
　前記（１）の方法では、ケテンの生成に（ａ）酸塩化物と塩基による脱ハロゲン化水素反応、（ｂ）α－ハロ酸塩化物と亜鉛や銅を用いた脱ハロゲン化反応、（ｃ）シクロブタノンの熱または光による開環、（ｄ）α－ジアゾケトンのウルフ（Ｗｏｌｆｆ）転位などが用いられている。しかし、いずれの方法でも、β－ラクタム環に存在し、隣接する２つの炭素原子がいずれも異なる置換基で四置換されているβ－ラクタム化合物を製造することができない。
　前記（２）の方法では、アリール基にアミノ酸由来の不斉補助基が導入されたＮ,Ｎ－ジイソプロピル－２－アリール－２－オキソアセトアミドを用いることにより、４,４－ジメチル－３－アリール－３－ヒドロキシアゼチジンを収率９８％、光学純度９９％ｅｅで製造することができることが報告されている（例えば、非特許文献１参照）。しかし、この４,４－ジメチル－３－アリール－３－ヒドロキシアゼチジンは、不斉四置換炭素を１つしか有しないうえに窒素原子上にイソプロピル基を持つ基質の例しかないため、基質の一般性に乏しい。
　そこで、本発明者らは、前記方法とはまったく異なる方法で四置換炭素含有複素環を製造することについて研究を重ね、今日に至るまで、安価でかつ大量で入手可能な不斉源であるα－アミノ酸誘導体から生成するキラルエノラートを活用した不斉記憶型反応を多数報告している。それらのなかで、本発明者らは、隣接する２つの炭素原子がそれぞれ四置換不斉炭素および三置換不斉炭素であるピペリジン誘導体を９７％ｅｅの光学純度で製造することができることを見出している（例えば、非特許文献２参照）。このピペリジン誘導体は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
で表わされるように反応させることによって製造することができる。前記反応は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
で表わされる軸性不斉エノラートＡを経由して進行すると考えられていることから、キラル触媒や不斉補助基などの外部不斉源を利用することなく不斉誘導が可能となる。この反応は、５員環および６員環含窒素複素環の構築に威力を発揮している。
　しかし、従来の不斉記憶型分子内共役付加反応では、キラルエノラートＡの生成にカリウムヘキサメチルジシラジドなどの強塩基を使用するので、厳密な無水および低温条件を必要とするため、ピペリジン誘導体を大量で製造する際に支障をきたすことが懸念される。
Natarajan, A.; Wang, K.; Ramamurthy, V.; Scheffer, J. R.; Patrick, B. Org. Lett. 2002, 4, 1443-1446 Kawabata, T. et al. Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 1609-1611
　本発明者らは、前記従来技術に鑑みて鋭意研究を重ねたところ、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
で表わされるように、弱塩基をβ－ラクタムの合成を行なう基質１に作用させた場合、低濃度で軸性不斉エノラートＢが生成し、さらに軸性不斉エノラートＢの共役付加環化反応により、β－ラクタムエノラートＣが生成することが見出された。
　しかし、生成するβ－ラクタムエノラートＣは、置換基の立体障害と環歪みのため、逆反応が進行する。この逆反応は、反応進行の遅延やキラルエノラートＢのラセミ化をもたらすため、目的化合物２の光学純度の低下を招くとともに、エノラートＢおよびβ－ラクタムエノラートＣは、いずも活性中間体であるため、分子間反応などの副反応が進行するおそれがある。
　そこで、本発明者らは、さらに鋭意研究を重ねた結果、β－ラクタム環に存在し、隣接する２つの炭素原子がそれぞれ４つの異なる置換基で置換された不斉炭素であるβ－ラクタム化合物を安価でかつ大量で入手が容易なアミノ酸を出発物質として用いて製造することができる方法を見出した。本発明は、かかる知見に基づいて完成されたものである。
　したがって、本発明が課題とするところは、β－ラクタム環に存在し、隣接する２つの炭素原子がそれぞれ４つの異なる置換基で置換された不斉炭素であるβ－ラクタム化合物および安価でかつ大量で入手が容易なアミノ酸を出発物質として用いて製造することができる前記β－ラクタム化合物の製造方法、ならびに前記β－ラクタム化合物の製造中間体およびその製造方法を提供することにある。
　本発明は、
（１）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭素数１～２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基または式：－ＣＨ2－Ｏ－Ｒ5（Ｒ5は置換基を有していてもよい炭素数１～２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアシル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数７～１２のアラルキル基、アルコキシ基の炭素数が１～４でありアルキル基の炭素数が１～４であるアルコキシアルキル基、置換基を有していてもよいシリル基を示す）で示される基、Ｒ2は炭素数１～２０のアルキル基、炭素数６～２０のアリール基または炭素数７～２０のアラルキル基、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数７～１２のアラルキル基、アリル基、メトキシメチル基またはｐ－メトキシベンジル基、Ｒ4は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１～１０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２～１０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数２～１０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基またはハロゲン原子、Ｅ1およびＥ2は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数２～１１のアルコキシカルボニル基、ニトロ基またはニトリル基を示す。但し、Ｒ4が水素原子のとき、Ｒ1は式：－ＣＨ2－Ｏ－Ｒ5（Ｒ5は前記と同じ）で示される基である）
で表わされるβ－ラクタム化合物、
（２）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭素数１～２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基または式：－ＣＨ2－Ｏ－Ｒ5（Ｒ5は置換基を有していてもよい炭素数１～２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアシル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数７～１２のアラルキル基、アルコキシ基の炭素数が１～４でありアルキル基の炭素数が１～４であるアルコキシアルキル基、置換基を有していてもよいシリル基を示す）で示される基、Ｒ2は炭素数１～２０のアルキル基、炭素数６～２０のアリール基または炭素数７～２０のアラルキル基、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数７～１２のアラルキル基、アリル基、メトキシメチル基またはｐ－メトキシベンジル基、Ｒ4は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１～１０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２～１０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数２～１０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基またはハロゲン原子、Ｅ1およびＥ2は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数２～１１のアルコキシカルボニル基、ニトロ基またはニトリル基を示す。但し、Ｒ4が水素原子のとき、Ｒ1は式：－ＣＨ2－Ｏ－Ｒ5（Ｒ5は前記と同じ）で示される基である）
で表わされる化合物を式：Ｍ2ＣＯ3（式中、Ｍはアルカリ金属原子を示す）で表わされるアルカリ金属炭酸塩と反応させることを特徴とする式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＥ1およびＥ2は前記と同じ）
で表わされるβ－ラクタム化合物の製造方法、
（３）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭素数１～２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基または式：－ＣＨ2－Ｏ－Ｒ5（Ｒ5は置換基を有していてもよい炭素数１～２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアシル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数７～１２のアラルキル基、アルコキシ基の炭素数が１～４でありアルキル基の炭素数が１～４であるアルコキシアルキル基、置換基を有していてもよいシリル基を示す）で示される基、Ｒ2は炭素数１～２０のアルキル基、炭素数６～２０のアリール基または炭素数７～２０のアラルキル基、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数７～１２のアラルキル基、アリル基、メトキシメチル基またはｐ－メトキシベンジル基、Ｒ4は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１～１０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２～１０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数２～１０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基またはハロゲン原子、Ｅ1およびＥ2は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数２～１１のアルコキシカルボニル基、ニトロ基またはニトリル基を示す。但し、Ｒ4が水素原子のとき、Ｒ1は式：－ＣＨ2－Ｏ－Ｒ5（Ｒ5は前記と同じ）で示される基である）
で表わされる化合物、および
（４）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭素数１～２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基または式：－ＣＨ2－Ｏ－Ｒ5（Ｒ5は置換基を有していてもよい炭素数１～２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアシル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数７～１２のアラルキル基、アルコキシ基の炭素数が１～４でありアルキル基の炭素数が１～４であるアルコキシアルキル基、置換基を有していてもよいシリル基を示す）で示される基、Ｒ2は炭素数１～２０のアルキル基、炭素数６～２０のアリール基または炭素数７～２０のアラルキル基、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数７～１２のアラルキル基、アリル基、メトキシメチル基またはｐ－メトキシベンジル基を示す）
で表わされる化合物と、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、Ｒ4は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１～１０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２～１０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数２～１０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基またはハロゲン原子、Ｅ1およびＥ2は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数２～１１のアルコキシカルボニル基、ニトロ基またはニトリル基、Ｘ2は水酸基またはハロゲン原子を示す）
で表される化合物を反応させることを特徴とする式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｅ1およびＥ2は前記と同じ）
で表わされる化合物の製造方法
に関する。
　本発明によれば、β－ラクタム環に存在し、隣接する２つの炭素原子がそれぞれ４つの異なる置換基で置換された不斉炭素であるβ－ラクタム化合物および安価でかつ大量で入手が容易なアミノ酸を出発物質として用いて製造することができる前記β－ラクタム化合物の製造方法、ならびに前記β－ラクタム化合物の製造中間体およびその製造方法が提供される。
　また、従来、エノラートを用いる精密有機合成は、強塩基を用いる無水条件下での反応が一般的である。しかし、本発明によれば、従来の概念を打破し、「エノラート中間体を経由し、平衡状態が存在する反応系では必ずしも強塩基および無水条件を用いなくても精密有機合成が可能である」ことが示唆される。したがって、本発明は、エノラートを経由する平衡反応が数多く知られていることから、他の反応にもこの概念が適用可能であると考えられるため、エノラートを経由する反応の多様化が期待される。
実施例１で得られたβ－ラクタム化合物の製造中間体の1Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。 実施例１で得られたβ－ラクタム化合物の製造中間体の13Ｃ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。 実施例１で得られたβ－ラクタム化合物の製造中間体の赤外吸収スペクトルを示す図である。 実施例２で得られたβ－ラクタム化合物の主生成物の1Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。 実施例２で得られたβ－ラクタム化合物の主生成物の13Ｃ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。 実施例２で得られたβ－ラクタム化合物の主生成物の赤外吸収スペクトルを示す図である。 実施例２で得られたβ－ラクタム化合物の少量生成物の1Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。 実施例２で得られたβ－ラクタム化合物の少量生成物の13Ｃ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。 実施例２で得られたβ－ラクタム化合物の少量生成物の赤外吸収スペクトルを示す図である。 実施例５で得られたβ－ラクタム化合物２の1Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。 実施例６で得られたβ－ラクタム化合物４ａの1Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。 実施例６で得られたβ－ラクタム化合物４ｂの1Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。 実施例７で得られたβ－ラクタム化合物６ａの1Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。 実施例７で得られたβ－ラクタム化合物６ｂの1Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。 実施例８で得られたβ－ラクタム化合物８ａの1Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。 実施例８で得られたβ－ラクタム化合物８ｂの1Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。 実施例９で得られたβ－ラクタム化合物１０ａの1Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。 実施例９で得られたβ－ラクタム化合物１０ｂの1Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。 実施例１０で得られたβ－ラクタム化合物１２ａの1Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。 実施例１０で得られたβ－ラクタム化合物１２ｂの1Ｈ-ＮＭＲスペクトルを示す図である。
〔β－ラクタム化合物の製造中間体の製造〕
　本発明のβ－ラクタム化合物の製造中間体は、例えば、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭素数１～２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基または式：－ＣＨ2－Ｏ－Ｒ5（Ｒ5は置換基を有していてもよい炭素数１～２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアシル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数７～１２のアラルキル基、アルコキシ基の炭素数が１～４でありアルキル基の炭素数が１～４であるアルコキシアルキル基、置換基を有していてもよいシリル基を示す）で示される基、Ｒ2は炭素数１～２０のアルキル基、炭素数６～２０のアリール基または炭素数７～２０のアラルキル基、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数７～１２のアラルキル基、アリル基、メトキシメチル基またはｐ－メトキシベンジル基、Ｒ4は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１～１０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２～１０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数２～１０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基またはハロゲン原子、Ｘ1はハロゲン原子、Ｘ2は水酸基またはハロゲン原子、Ｅ1およびＥ2は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数２～１１のアルコキシカルボニル基、ニトロ基またはニトリル基、ｉ－Ｐｒ2ＮＥｔはジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを示す。但し、Ｒ4が水素原子のとき、Ｒ1は式：－ＣＨ2－Ｏ－Ｒ5（Ｒ5は前記と同じ）で示される基である）
で表わされるように、出発物質としてアミノ酸化合物１を用いることによって製造することができる。
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、Ｒ1は前記と同じ）
で表わされるアミノ酸化合物１は、商業的に容易に入手することができる。アミノ酸化合物１において、Ｒ1としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、アルコキシメチル基、アルコキシエチル基、メチルチオエチル基などの置換基を有していてもよい炭素数１～２０の鎖状アルキル基；シクロプロピル基、シクロヘキシル基などの置換基を有していてもよい炭素数３～２０の環状アルキル鎖；アリール基、アミド基、アルコキシル基などの置換基を有していてもよいエテニル基、ｎ－プロペニル基、イソプロペニル基、ｎ－ブテニル基、ｔｅｒｔ－ブテニル基、アルコキシエテニル基、メチルチオエテニル基などの炭素数２～２０のアルケニル基；アリール基、アミド基、アルコキシル基などの置換基を有していてもよいエチニル基、ｎ－プロピニル基、イソプロピニル基、ｎ－ブチニル基、ｔｅｒｔ－ブチニル基、アルコキシエチニル基、メチルチオエチニル基などの炭素数２～２０のアルキニル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基などの置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基；ベンジル基、フェニルエチル基、メチルベンジル基、ナフチルメチル基、ｐ－メトキシベンジル基、ｐ－エトキシベンジル基などの置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基（アルアルキル基）または式：－ＣＨ2－Ｏ－Ｒ5（Ｒ5は置換基を有していてもよい炭素数１～２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアシル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数７～１２のアラルキル基、アルコキシ基の炭素数が１～４でありアルキル基の炭素数が１～４であるアルコキシアルキル基、置換基を有していてもよいシリル基を示す）で示される基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記鎖状アルキル基、環状アルキル鎖、アルケニル基、アルキニル基、アリール基およびアラルキル基は、いずれも置換基を有していてもよい。当該置換基は、本発明の目的を阻害しないものであればよく、特に限定されるものではない。
　式：－ＣＨ2－Ｏ－Ｒ5で表される基において、Ｒ5は、置換基を有していてもよい炭素数１～２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアシル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数７～１２のアラルキル基、アルコキシ基の炭素数が１～４でありアルキル基の炭素数が１～４であるアルコキシアルキル基、置換基を有していてもよいシリル基である。アルコキシ基の炭素数が１～４でありアルキル基の炭素数が１～４であるアルコキシアルキル基としては、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、ブトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基、ブトキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシプロピル基、プロポキシプロピル基、ブトキシプロピル基、メトキシブチル基、エトキシブチル基、プロポキシブチル基、ブトキシブチル基などが挙げられる。置換基を有していてもよいシリル基としては、例えば、シリル基をはじめ、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、ジｔｅｒｔ－ブチルメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基、ジｔｅｒｔ－ブチルフェニルシリル基などの炭素数１～４のアルキル基または炭素数６～２０のアリール基を１～３個有するシリル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じ）
で表わされる化合物２は、アミノ酸化合物１と塩化チオニルおよび式：Ｒ2ＯＨ（式中、Ｒ2は前記と同じ）で表わされるアルコールとを反応させることによって容易に調製することができる。式：Ｒ2ＯＨにおいて、Ｒ2の具体例としては、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、イソプロピル基、ベンジル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同じ）
で表わされる化合物３は、ジイソプロピルエチルアミンおよびジメチルホルムアミドの存在下で、式：Ｒ3Ｘ1（式中、Ｒ3およびＸ1は前記と同じ）で表わされる化合物と反応させることによって容易に調製することができる。Ｒ3は、前記したように、炭素数１～４のアルキル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数７～１２のアラルキル基、アリル基、メトキシメチル基またはｐ－メトキシベンジル基である。Ｒ3としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基などの炭素数１～４のアルキル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基などの炭素数６～２０のアリール基；ベンジル基、フェニルエチル基、メチルベンジル基、ナフチルメチル基などの炭素数７～２０のアラルキル基、アリル基、メトキシメチル基、ｐ－メトキシベンジル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。Ｘ1は前記したように、ハロゲン原子である。好適なハロゲン原子としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｅ1およびＥ2は前記と同じ）
で表わされる化合物４は、本発明のβ－ラクタム化合物の製造中間体である。化合物４は、例えば、化合物３と式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（式中、Ｒ4、Ｘ2、Ｅ1およびＥ2は前記と同じ）
で表わされるカルボニル基含有化合物を反応させることによって容易に調製することができる。
　前記カルボニル基含有化合物において、Ｒ4は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１～１０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２～１０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数２～１０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基またはハロゲン原子である。
　置換基を有してもよい炭素数１～１０のアルキル基としては、例えば、アリール基、アミド基、アルコキシル基などの置換基を有していてもよいメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。置換基を有していてもよい炭素数２～１０のアルケニル基としては、例えば、アリール基、アミド基、アルコキシル基などの置換基を有していてもよいエテニル基、ｎ－プロペニル基、イソプロペニル基、ｎ－ブテニル基、ｔｅｒｔ－ブテニル基、アルコキシエテニル基、メチルチオエテニル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。置換基を有していてもよい炭素数２～１０のアルキニル基としては、例えば、アリール基、アミド基、アルコキシル基などの置換基を有していてもよいエチニル基、ｎ－プロピニル基、イソプロピニル基、ｎ－ブチニル基、ｔｅｒｔ－ブチニル基、アルコキシエチニル基、メチルチオエチニル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基としては、例えば、フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェニルエチル基、メチルベンジル基、ナフチルメチル基、ｐ－メトキシベンジル基、ｐ－エトキシベンジル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基およびアラルキル基は、いずれも置換基を有していてもよい。当該置換基は、本発明の目的を阻害しないものであればよい。前記ハロゲン原子としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが好ましい。
　前記カルボニル基含有化合物において、Ｘ2は、水酸基またはハロゲン原子である。ハロゲン原子のなかでは、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が好ましく、塩素原子がより好ましい。
　前記カルボニル基含有化合物において、Ｅ1およびＥ2は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数２～１１のアルコキシカルボニル基、ニトロ基またはニトリル基である。好適なＥ1とＥ2との組合せとしては、Ｅ1およびＥ2のいずれもが炭素数２～１１のアルコキシカルボニル基である組合せ、Ｅ1およびＥ2のいずれもがニトリル基である組合せ、Ｅ1が炭素数２～１１のアルコキシカルボニル基でありＥ2が水素原子である組合せ、Ｅ1がニトロ基でありＥ2が水素原子である組合せ、およびＥ1が水素原子でありＥ2がニトロ基である組合せが挙げられる。
　なお、前記カルボニル基含有化合物において、Ｘ2が塩素原子などのハロゲン原子である場合には、反応の際に塩基として三級アミンを用いることが好ましい。また、Ｘ2が水酸基である場合には、反応の際に一般にペプチド縮合の際に用いられている脱水反応の試薬を用いることが好ましい。
〔β－ラクタム化合物の製造〕
　本発明のβ－ラクタム化合物は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｅ1およびＥ2は前記と同じであり、Ｍはアルカリ金属原子を示す）
で表わされるように、本発明のβ－ラクタム化合物の製造中間体化合物４を、式：Ｍ2ＣＯ3（式中、Ｍは前記と同じ）で表わされるアルカリ金属炭酸塩と反応させることにより、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｅ1およびＥ2は前記と同じ）
で表わされる化合物１０として調製することができる。
　なお、化合物１０には、２種類の立体異性体が確認されている。したがって、前記反応式は、より具体的には、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｅ1、Ｅ2およびＭは前記と同じ）
で表わされ、本発明のβ－ラクタム化合物には、化合物１０ａと化合物１０ｂとの２種類の立体異性体（ジアステレオマー）が存在する。
　前記反応式において、Ｍ2ＣＯ3はアルカリ金属炭酸塩であるが、アルカリ金属炭酸塩を構成するアルカリ金属原子としては、例えば、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子、ルビジウム原子、セシウム原子などが挙げられる。これらのアルカリ金属原子のなかでは、反応時間を短縮させて本発明のβ－ラクタム化合物を高収率で製造する観点から、セシウム原子が好ましい。したがって、好適なアルカリ金属炭酸塩としては、反応時間を短縮させて本発明のβ－ラクタム化合物を高収率で製造する観点から、炭酸セシウムが挙げられる。アルカリ金属炭酸塩の量は、製造中間体である化合物４に対して、１～３当量であることが好ましく、１．５～２．５当量であることがより好ましい。
　化合物４とアルカリ金属炭酸塩とを反応させる際には、反応溶媒を用いてもよい。反応溶媒は、本発明の目的を阻害しないものを適宜選択して用いることが好ましい。好適な反応溶媒としては、例えば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノールなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの反応溶媒のなかでは、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドが好ましく、アセトニトリルがより好ましい。
　なお、化合物４とアルカリ金属炭酸塩とを反応させる際には、添加剤としてトリフルオロエタノールまたはヘキサフルオロイソプロパノールを用いることが好ましい。トリフルオロエタノールまたはヘキサフルオロイソプロパノールの存在下で化合物４とアルカリ金属炭酸塩とを反応させた場合には、収率の向上と反応時間の短縮を図ることができるという利点がある。トリフルオロエタノールまたはヘキサフルオロプロパノールの量は、副生成物の抑制と反応時間の短縮の観点から、化合物４の１モルあたり、好ましくは１～５モル、より好ましくは１～２モルである。
　化合物４とアルカリ金属炭酸塩とを反応させる際の反応温度は、特に限定されないが、通常、室温であることが好ましい。本発明においては、このように高温に加熱したり低温に冷却したりしなくても、室温で化合物４とアルカリ金属炭酸塩とを反応させることができる点にも１つの大きな特徴がある。また、化合物４とアルカリ金属炭酸塩とを反応させる際の雰囲気は、大気であってもよく、例えば、アルゴンガス、窒素ガスなどの不活性ガス雰囲気であってもよい。本発明においては、このように不活性ガスを使用しなくても、空気中で化合物４とアルカリ金属炭酸塩とを反応させることができる点にも１つの大きな特徴がある。
　化合物４とアルカリ金属炭酸塩とを反応させる際の反応時間は、本発明のβ－ラクタム化合物の収率を高める観点から、好ましくは２時間以上、より好ましくは３時間以上、さらに好ましくは４時間以上であり、本発明のβ－ラクタム化合物の光学純度を高めるとともに製造効率を高める観点から、好ましくは１００時間以下、より好ましくは７０時間以下、さらに好ましくは５０時間以下、さらに一層好ましくは２０時間以下、特に好ましくは１０時間以下である。
　以上のようにして化合物４とアルカリ金属炭酸塩とを反応させることにより、本発明のβ－ラクタム化合物が得られる。このようにして得られた本発明のβ－ラクタム化合物には、通常、化合物１０ａと化合物１０ｂとの２種類の立体異性体（ジアステレオマー）が含まれている。本発明のβ－ラクタム化合物は、化合物１０ａと化合物１０ｂとの２種類の立体異性体（ジアステレオマー）が含まれている状態で使用することができるが、必要により、化合物１０ａと化合物１０ｂとを分離して用いることができる。化合物１０ａと化合物１０ｂの分離は、例えば、高速液体クロマトグラフィーなどによって容易に行なうことができる。
　本発明のβ－ラクタム化合物は、生理活性天然物や医薬品製造などのキラルビルディングブロックとして重要な役割を果たすものと考えられる。また、本発明のβ－ラクタム化合物は、開環とエステルの加水分解により、隣接する炭素原子がいずれも置換されたアミノ酸化合物に変換させることができる。このアミノ酸化合物は、分子内にアスパラギン酸とグルタミン酸の構造を有するハイブリッドアミノ酸であることから、脳内にあるグルタミン酸受容体のアンタゴニストやアゴニストとしての効果が期待される。したがって、本発明のβ－ラクタム化合物は、前記アミノ酸化合物の製造中間体としても有用である。
　本発明のβ－ラクタム化合物の開環反応は、例えば、以下の方法によって行なうことが考えられる。
〔β－ラクタム化合物の開環反応〕
（１）アミノトリカルボン酸１６ａの調製
　本発明のβ－ラクタム化合物として化合物１０ａを例にとれば、例えば、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（式中、Ｒ1およびＲ4は前記と同じであり、Ｅｔはエチル基、ＰＭＢはｐ－メトキシベンジル基、ＣｂｚＣｌは塩化ベンジルオキシカルボニル、Ｂｎはベンジル基を示す）
で表わされる反応によって開環させることにより、アミノトリカルボン酸１６ａを得ることができると考えられる。
　より具体的には、化合物１０ａのｐ－メトキシベンジル基を酸化的に脱保護した後、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）で保護することによって化合物１５ａを調製する。化合物１５ａを強酸（例えば、塩酸、硫酸など）の存在下で加水分解を行なうことにより、アミノトリカルボン酸１６ａが得られる。また、化合物１５ａを水酸化カリウムなどの強塩基条件下で加水分解を行なってもアミノトリカルボン酸１６ａを得ることができると考えられる。
　以上のようにして得られたアミノトリカルボン酸１６ａは、分子内にアスパラギン酸とグルタミン酸の構造を有するハイブリッドアミノ酸であることから、脳内にあるグルタミン酸受容体のアンタゴニストやアゴニストとして非常に有用であると考えられる。
〔窒素原子がｐ－メトキシベンジル基で保護されたトリエステル１７ａの調製〕
　本発明のβ－ラクタム化合物として化合物１０ａを例にとれば、例えば、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（式中、Ｒ1、Ｒ4、ＥｔおよびＰＭＢは前記と同じ）
で表わされる反応によって化合物１０ａを開環させることにより、窒素原子がｐ－メトキシベンジル基（ＰＭＢ）で保護されたトリエステル１７ａを得ることができると考えられる。
　より具体的には、化合物１０ａを強酸（塩酸、硫酸など）の存在下で加水分解させることにより、窒素原子がｐ－メトキシベンジル基（ＰＭＢ）で保護されたトリエステル１７ａが得られると考えられる。
　この窒素原子がｐ－メトキシベンジル基（ＰＭＢ）で保護されたトリエステル１７ａは、前記アミノトリカルボン酸１６ａと同様に、分子内にアスパラギン酸とグルタミン酸に由来する構造を有するハイブリッドアミノ酸であることから、脳内にあるグルタミン酸受容体のアンタゴニストやアゴニストとして非常に有用であると考えられる。
　次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明は、かかる実施例のみに限定されるものではない。
実施例１〔化合物５（アミノ酸）から化合物９（β－ラクタム化合物の製造中間体）の調製〕
　以下に示す化合物５（アミノ酸）を出発物質として用い、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（式中、Ｐｈはフェニル基、ＥｔＯＨはエタノール、Ｍｅはメチル基、ｉ－Ｐｒ2ＮＥｔはジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、Ｅｔはエチル基、ＰＭＢはｐ－メトキシベンジル基、Ｅｔ3Ｎはトリエチルアミン、ＡｃＯＥｔは酢酸エチルを示す）
に従って化合物９（β－ラクタム化合物の製造中間体）を調製した。より具体的には、以下の操作を行なうことにより、化合物５（アミノ酸）から化合物９（β－ラクタム化合物の製造中間体）を調製した。
（１）化合物５（アミノ酸）から化合物６（エステル）の調製
　エタノール（４０ｍＬ）に塩化チオニル（ＳＯＣｌ2）（２．８６ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温度にて２０分間撹拌した。得られた反応液にＬ－フェニルアラニン（２．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加えた後、１００℃に加熱し、１．５時間反応を行なった。反応液を留去することによって得られた残渣にエタノールを加え、減圧下でエタノールを留去した。得られた固体をエタノール／エーテルの混合液で再結晶させることにより、エステル６（２．５２ｇ、収率：９１％）を得た。
（２）化合物６（エステル）から化合物７（アミン）の調製
　化合物６（０．７２ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のジメチルホムルアミド（５ｍＬ）溶液にｐ－メトキシベンジルクロリド（ＰＭＢＣｌ）（０．４７ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ｉ－Ｐｒ2ＮＥｔ）（１．６５ｍＬ、９．４５ｍｍｏｌ）を順次、室温にて加えた。反応液を５０℃にて１８時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濾液を濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝２５：７５〕に供することにより、化合物７（アミン）（０．６３ｇ、収率：６４％）を得た。
（３）イタコン酸モノエチル塩化物８の調製
　イタコン酸モノエチル塩化物８は、化合物７（アミン）から化合物９（β－ラクタム化合物の製造中間体）を調製する際に用いられるものである。イタコン酸モノエチル塩化物８の調製は、以下のようにして行なった。
　イタコン酸モノエチルエステル（３７８ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２４ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（０．２５ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（０．０６ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を室温にて順次加えた。反応液を５０℃で４時間攪拌した後、溶媒を留去することにより、イタコン酸モノエチル塩化物８が得られた。
（４）化合物７（アミン）から化合物９（β－ラクタム化合物の製造中間体）の調製
　化合物７（アミン）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液にジイソプロピルアミン（１．１１ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）と前記で得られたイタコン酸モノエチル塩化物８（２．３９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液を順次室温にて加えた。反応液を一晩撹拌した後、水を加え、溶媒を留去した。水層を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過した後、濾液を濃縮することによって得られた残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１ｍＬ）を加えた。反応液を室温にて一晩撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝２０：８０〕に供することにより、化合物９（β－ラクタム化合物の製造中間体）（０．２７ｍｇ、３７％）が得られた。
　得られた化合物が化合物９（β－ラクタム化合物の製造中間体）であることは、以下の物性に基づいて確認された。
　なお、得られた化合物の物性を測定する際に使用した機器は、以下のとおりである。
・1Ｈ-ＮＭＲおよび13Ｃ-ＮＭＲ：日本電子（株）製、核磁気共鳴装置（ＪＭＮ－ＥＣＸ　４００Ｐ型）
・赤外吸収（ＩＲ）：日本分光（株）製、赤外吸収装置（品番：ＦＴ／ＩＲ－４２００）
・質量分析（ＭＳ）：日本電子（株）製、高性能二重収束質量分析計(品番：ＪＭＳ－７００)
〔1Ｈ-ＮＭＲ〕
測定条件：
（ａ）溶媒：重クロロホルム (CDCl3)
（ｂ）内部標準：テトラメチルシラン (TMS,0 ppm)
（ｃ）測定温度：２０℃
（ｄ）共鳴周波数：４００ＭＨｚ
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ1.24-1.30 (8H, m), 2.02  (1H, br s), 2.29 (3H, s), 3.05 (1/4H, dd, J=9.6, 14.2 Hz), 3.22 (1/4H,  dd, J= 5.0, 14.2 Hz), 3.33-3.45 (3H, m), 3.59-3.66 (1/4H, m), 3.79 (4H, s), 3.92-3.99 (1H, m), 4.10-4.20 (4H, m), 4.34 (1H, d, J=15.1 Hz), 4.46 (1/4H, d, J=15.1 Hz), 4.60-4.63 (1/4H, m), 4.85  (1/4H, d, J=15.1 Hz), 5.40 (1/4H, br s), 5.79 (3.4H, s), 6.79 (3/2H, d, J= 8.7 Hz), 6.84 (1/2H, d, J=8.2 Hz), 6.95-7.00 (2H, m), 7.14 (3/2H, d, J=6.9 Hz), 7.24-7.34 (7/2H, m).
　また、1Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図１に示す。
〔13Ｃ-ＮＭＲ〕
測定条件：
（ａ）溶媒：重クロロホルム (CDCl3)
（ｂ）内部標準：重クロロホルム (CDCl3, 77 ppm)
（ｃ）測定温度：２０℃
（ｄ）共鳴周波数：１００ＭＨｚ
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ13.67, 14.10, 14.19, 16.10, 16.51, 34.75, 34.91, 44.87, 53.37, 55.24, 59.47, 60.15, 60.30, 61.26, 61.67, 62.73, 113.63, 113.89, 118.86, 119.06, 126.68, 126.84, 127.11, 128.39, 128.60, 129.34, 129.76, 136.47, 138.03, 150.02, 150.55, 159.31, 165.60, 169.64, 171.27, 172.75.
　また、13Ｃ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図２に示す。
〔赤外吸収〕
測定条件：
（ａ）測定法：液膜法
（ｂ）測定温度：２０℃
IR (neat) cm-1: 1739, 1717, 1636, 1514, 1442, 1248, 1200, 1136, 1035.
　また、赤外吸収スペクトルの測定結果を図３に示す。
〔低分解能質量分析〕
測定条件：
（ａ）イオン化法：EI
MS (EI): m/z 453 (M+), 121 (ベースピーク). 
〔高分解能質量分析〕
測定条件：
（ａ）イオン化法：EI
HRMS (EI): m/z clcd for C26H31NO6 (M+): 453.2151　実測値 435.2154.
実施例２〔β－ラクタム化合物の調製〕
　実施例１で得られた化合物９（β－ラクタム化合物の製造中間体）を用いて式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（式中、Ｐｈはフェニル基、Ｅｔはエチル基、ＰＭＢはｐ－メトキシベンジル基、Ｍｅはメチル基を示す）
に従ってβ－ラクタム化合物１１ａ、１１ｂを調製した。より具体的には、以下の操作を行なうことにより、化合物９（β－ラクタム化合物の製造中間体）からβ－ラクタム化合物１１ａ、１１ｂを調製した。
　化合物９（β－ラクタム化合物の製造中間体）（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．５ｍＬ）溶液にトリフルオロエタノール（２６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、２０分間撹拌した。炭酸セシウム（Ｃｓ2ＣＯ3）（１１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、２０℃にて２時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濾液を濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝４０：６０〕に供することにより、化合物９（β－ラクタム化合物の製造中間体）（４０．３ｍｇ、５０％）と、１０．２／１のジアステレオマー混合物であるβ－ラクタム１１ａおよびβ－ラクタム１１ｂと、化合物１２の混合物(３９．７ｍｇ)が得られた。
（１）化合物１１（β－ラクタム化合物）の主生成物
　得られた化合物の主生成物が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（式中、Ｍｅはメチル基を示す）
で表わされる化合物であることは、以下の物性に基づいて確認された。
〔1Ｈ-ＮＭＲ〕
測定条件：
（ａ）溶媒：重クロロホルム (CDCl3)
（ｂ）内部標準：テトラメチルシラン (TMS, 0 ppm)
（ｃ）測定温度：２０℃
（ｄ）共鳴周波数：４００ＭＨｚ
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.28 (3H, t, J=7.3 Hz, a or h), 1.31 (3H, t, J=7.4 Hz, a or h), 1.40 (3H, s, d), 2.83 (1H, d, J=16.9 Hz, c or e), 2.91-2.95 (2H, m, c and e), 3.79 (3H, s, l), 3.80 (1H, d, J=15.6 Hz, c or e), 3.81 (1H, d, J=9.6 Hz, i), 4.18-4.28 (5H, m, b, g and i), 6.78-6.80 (2H, m, k), 6.97-7.03 (4H, m, j and f), 7.12-7.22 (3H, m, f).
　また、1Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図４に示す。
〔13Ｃ-ＮＭＲ〕
測定条件：
（ａ）溶媒：重クロロホルム (CDCl3)
（ｂ）内部標準：重クロロホルム (CDCl3, 77 ppm)
（ｃ）測定温度：２０℃
（ｄ）共鳴周波数：１００ＭＨｚ
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ14.16, 17.65, 36.34, 39.50, 46.25, 55.18, 58.64, 60.90, 61.42, 73.01, 113.53, 127.20, 128.48, 128.75, 129.48, 129.75, 135.23, 158.46, 169.92, 171.02, 171.30.
　また、13Ｃ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図５に示す。
〔赤外吸収〕
測定条件：
（ａ）測定法：液膜法
（ｂ）測定温度：２０℃
IR (neat) cm-1: 1761, 1736, 1514, 1455, 1393, 1370, 1346, 1247, 1192, 1033.
　また、赤外吸収スペクトルの測定結果を図６に示す。
〔低分解能質量分析〕
測定条件：
（ａ）イオン化法：EI
MS (EI): m/z 453 (M+), 121 (base peak). 
〔高分解能質量分析〕
測定条件：
（ａ）イオン化法：EI
HRMS (EI): m/z clcd for C26H31NO6 (M+): 453.2151　実測値 435.2150.
（２）化合物１１（β－ラクタム化合物）の少量生成物
得られた化合物の少量生成物が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（式中、Ｍｅはメチル基を示す）
で表わされる化合物であることは、以下の物性に基づいて確認された。
〔1Ｈ-ＮＭＲ〕
測定条件：
（ａ）溶媒：重クロロホルム (CDCl3)
（ｂ）内部標準：テトラメチルシラン (TMS, 0 ppm)
（ｃ）測定温度：２０℃
（ｄ）共鳴周波数：４００ＭＨｚ
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.18 (3H, t, J=7.3 Hz, a or h), 1.26 (3H, t, J=7.3 Hz, a or h), 1.67 (3H, s, d), 2.62 (1H, d, J=17.0 Hz, c or e), 2.74 (1H, d, J=17.0 Hz, c or e), 2.99 (1H, d, J= 14.2 Hz, c or e), 3.56 (1H, d, J=14.2 Hz, c or e), 3.80 (3H, s, l), 3.86 (1H, d, J=16.0 Hz, i), 4.04-4.16 (4H, m, b and g), 4.39 (1H, d, J=16.0 Hz, i), 6.80-6.84 (2H, m, k), 6.97-6.99 (2H, m, f), 7.04 (2H, d, J=8.2 Hz, j), 7.13-7.22 (3H, m, f).
　また、1Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図７に示す。
〔13Ｃ-ＮＭＲ〕
測定条件：
（ａ）溶媒：重クロロホルム (CDCl3)
（ｂ）内部標準：重クロロホルム (CDCl3, 77 ppm)
（ｃ）測定温度：２０℃
（ｄ）共鳴周波数：１００ＭＨｚ
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ13.83, 14.07, 17.53, 37.49, 39.34, 45.70, 55.21, 58.78, 60.64, 61.53, 72.15, 113.65, 127.14, 128.34, 128.34, 128.72, 129.59, 129.94, 135.20, 158.53, 169.88, 171.18, 171.94. 
　また、13Ｃ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図８に示す。
〔赤外吸収〕
測定条件：
（ａ）測定法：液膜法
（ｂ）測定温度：２０℃
IR (neat) cm-1: 1762, 1740, 1514, 1394, 1372, 1247, 1033.
　また、赤外吸収スペクトルの測定結果を図９に示す。
低分解能質量分析
測定条件：
（ａ）イオン化法：EI
MS (EI): m/z 453 (M+), 121 (base peak). 
高分解能質量分析
測定条件：
（ａ）イオン化法：EI
HRMS (EI): m/z clcd for C26H31NO6 (M+): 453.2151　実測値 435.2156.
　また、β－ラクタム１１ａおよびβ－ラクタム１１ｂの収率は、1Ｈ－ＮＭＲから１８％であることが確認された。
　β－ラクタム１１ａとβ－ラクタム１１ｂの絶対配置および相対配置を決定していないが、主生成物として得られたジアステレオマーＡ（β－ラクタム１１ａおよびβ－ラクタム１１ｂのうちのいずれかである）の光学純度は、化合物１３に変換し、ジアステレオマーの分離を行なった後に求めたところ、９９％ｅｅ 以上であることが確認された。
実施例３〔β－ラクタム化合物の調製〕
　化合物９（β－ラクタム化合物の製造中間体）（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．４ｍＬ）溶液にトリフルオロエタノール（３２．９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、２０℃にて２０分間撹拌した。炭酸セシウム（１４３．４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で５０時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濾液を濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝４０：６０〕に供することにより、β－ラクタム１１aとβ－ラクタム１１ｂとの２．４／１のジアステレオマー混合物（９０ｍｇ、収率：９０％）が得られた。β－ラクタム１１aおよびβ－ラクタム１１ｂは、リサイクル高速液体クロマトグラフィー〔酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝３０：７０〕で分離した。
実施例４〔β－ラクタム化合物の調製〕
　化合物９（β－ラクタム化合物の製造中間体）（５１０．７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）とトリフルオロエタノール（０．１１ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２２ｍＬ）溶液を２０分間室温で撹拌した後、炭酸セシウム（７３４．４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下にて２０℃で２時間撹拌した。反応液３ｍＬを取り出し、飽和塩化アンモニウム溶液に加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔酢酸エチル／ヘキサン（容量比）＝２／３〕に供することにより、β－ラクタム１１（２３ｍｇ、収率：３４％、光学純度：９９％ｅｅ）が淡黄色油状物として得られた。
　次に、得られた反応液から反応開始から３時間経過後、４時間経過後、１４時間経過後、４１時間経過後、６５時間経過後、８９時間経過後または１６１時間経過後に、それぞれ一定量の溶液を取り出し、前述のようにして後処理を施した後、β－ラクタム１１の収率および光学純度、ジアステレオマー比（β－ラクタム１１ａ／β－ラクタム１１ｂ）の経時変化を調べた。その結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
　表１に示された結果から、化合物９（β－ラクタム化合物の製造中間体）とトリフルオロエタノールおよび炭酸セシウムとの反応を長時間で行なった場合には、β－ラクタム１１の収率が向上するが、光学純度およびジアステレオマー比が低下することがわかる。このことは、化合物９（β－ラクタム化合物の製造中間体）とトリフルオロエタノールおよび炭酸セシウムとの反応を長時間で行なった場合には、反応が平衡に達し、ジアステレオマー比が一定になったことを示している。また、化合物９（β－ラクタム化合物の製造中間体）とトリフルオロエタノールおよび炭酸セシウムとの反応を長時間で行なった場合には、β－ラクタム１１の光学純度が低下するのは、平衡過程で生じるキラルエノラートが環化反応よりも速くラセミ化を起こすことに起因するものと考えられる。
実施例５
　以下の化合物１（４９．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とヘキサフルオロイソプロパノール [(CF3)2CHOH] （１６．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ)の無水アセトニトリル（１．０ｍＬ)溶液に－３℃にて炭酸セシウム(Cs2CO3)（６５．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えることにより、反応混合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　なお、前記式において、ＭＯＭはメトキシメチル基、ＰＭＢはｐ－メトキシベンジル基を示す。
　次に、前記で得られた反応混合物を－３℃にて３時間攪拌した後，飽和塩化アンモニウム水溶液をこの反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝３５：６５］に付することにより、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
で表される２／１のジアステレオマー混合物２(４９．５ｍｇ)が得られた。得られた化合物がジアステレオマー混合物２であることは、以下の物性に基づいて確認された。
〔1Ｈ－ＮＭＲ〕
測定条件：
溶媒：重クロロホルム (CDCl3)
内部標準：テトラメチルシラン (TMS, 0ppm)
測定温度：20℃
共鳴周波数：400 MHz
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.16-1.27 (6H, m, a or m or o), 1.31 (2H, t, J=7.3 Hz, a or m or o), 1.32 (1H, t, J=7.3 Hz, a or m or o), 3.25 (2/3H, s, e), 3.26 (1/3H, s, e), 3.73-3.81 (2H, m), 3.78 (3H, s, f), 3.89 (1/3H, d, J=10.6 Hz), 3.93-4.44 (11H, m), 4.55 (2/3H, d, J=15.1 Hz), 6.81-6.83 (2H, m, g), 7.19-7.23 (2H, m, h).
　また、1Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図１０に示す。
実施例６
　以下の化合物３（６２．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とヘキサフルオロイソプロパノール (１５．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ) の無水アセトニトリル (０．９ｍＬ) 溶液に０℃にて炭酸セシウム (５９．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ) を加えることにより、反応混合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　なお、前記式において、ＴＢＤＰＳはｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基を示す。
次に、前記で得られた反応混合物を０℃にて１．５時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を当該反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝３０：７０］に付すことにより、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
で表されるジアステレオマー４ａと式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
で表されるジアステレオマー４ｂとの混合物(５８．２ｍｇ、９３％)が得られた。ジアステレオマーの分離は、高速液体クロマトグラフィーにより行なった。得られた化合物がジアステレオマー混合物４ａ,４ｂであることは、以下の物性に基づいて確認された。
〔ジアステレオマー４ａ〕
〔1Ｈ－ＮＭＲ〕
測定条件：
(a) 溶媒：重クロロホルム (CDCl3)
(b) 内部標準：テトラメチルシラン(TMS, 0 ppm)
(c) 測定温度：20℃
共鳴周波数：400 MHz
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.06 (9H, s, a), 1.10 (3H, t, J=7.3 Hz, d or g or i), 1.12 (3H, t, J=7.3 Hz, d or g or i), 1.29 (3H, t, J=7.3 Hz, d or g or i), 3.75 (3H, s, o), 3.80 (1H, d, J=11.4 Hz), 3.85-4.15 (7H, m), 4.20-4.32 (2H, m, e or f or h), 4.22 (1H, d, J=15.6 Hz), 4.49 (1H, d, J=15.6 Hz), 6.72 (2H, d, J=8.7 Hz, n), 7.08 (2H, d, J=8.7 Hz, m), 7.34-7.48 (6H, m, b), 7.53-7.60 (4H, m, b). 
　また、1Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図１１に示す。
〔ジアステレオマー４ｂ〕
〔1Ｈ－ＮＭＲ〕
測定条件：
(a) 溶媒：重クロロホルム (CDCl3)
(b) 内部標準：テトラメチルシラン (TMS, 0 ppm)
(c) 測定温度：20℃
共鳴周波数：400 MHz
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ0.99 (3H, t, J=7.3 Hz, d or g or i), 1.13 (9H, s, a), 1.20 (3H, t, J=7.3 Hz, d or g or i), 1.32 (3H, t, J=7.3 Hz, d or g or i), 3.45 (1H, d, J=14.7 Hz), 3.58 (1H, dq, J=7.3, 10.6 Hz, e or f or h), 3.73 (3H, s, o), 3.83 (1H, dq, J=7.3, 10.6 Hz, e or f or h), 4.04-4.20 (5H, m), 4.25 (1H, dq, J=7.3, 11.0 Hz, e or f or h), 4.33 (1H, dq, J=7.3, 11.0 Hz, e or f or h), 4.44 (1H, d, J=11.9 Hz), 4.61 (1H, d, J=15.1 Hz), 6.68 (1H, d, J=8.2 Hz, n), 6.77 (1H, d, J=8.2 Hz, m), 7.37-7.56 (8H, m, b), 7.69-7.71 (2H, m, b).
　また、1Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図１２に示す。
実施例７
　以下の化合物５(５０．０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ)とヘキサフルオロイソプロパノール (１５．５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ)の無水アセトニトリル(０．９２ｍＬ)溶液に０℃にて炭酸セシウム（６０．３ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ)を加えた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　なお、前記式において、Ｂｎはベンジル基を示す。
次に、前記で得られた反応混合物を０℃にて１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液をこの反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。濾液を濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝３０：７０］に付すことにより、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
で表されるジアステレオマー６ａと式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
で表されるジアステレオマー６ｂとの混合物(４８．８ｍｇ、９８％)が得られた。ジアステレオマーの分離は、高速液体クロマトグラフィーで行なった。得られた化合物がジアステレオマー混合物６ａ,６ｂであることは、以下の物性に基づいて確認された。
〔ジアステレオマー６ａ〕
〔1Ｈ－ＮＭＲ〕
測定条件：
(a) 溶媒：重クロロホルム (CDCl3)
(b) 内部標準：テトラメチルシラン (TMS, 0 ppm)
(c) 測定温度：20 ℃
共鳴周波数：400 MHz
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.166 (3H, t, J=7.3 Hz, a or m or o), 1.174 (3H, t, J=7.3 Hz, a or m or o), 1.31 (3H, t, J=7.3 Hz, a or m or o), 3.65 (2H, s), 3.76 (3H, s, f), 3.91-4.15 (6H, m), 4.20-4.36 (6H, m), 6.76 (2H, d, J=8.7 Hz, g), 7.11 (2H, d, J=8.7 Hz, h), 7.22-7.25 (2H, m, e), 7.28-7.37 (3H, m, e). 
　また、1Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図１３に示す。
〔ジアステレオマー６ｂ〕
〔1Ｈ－ＮＭＲ〕
測定条件：
(a) 溶媒：重クロロホルム (CDCl3)
(b) 内部標準：テトラメチルシラン (TMS, 0 ppm)
(c) 測定温度：20℃
(d) 共鳴周波数：400 MHz
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.19 (3H, t, J=7.3 Hz, a or m or o), 1.21 (3H, t, J=7.3 Hz, a or m or o), 1.30 (3H, t, J=7.3 Hz, a or m or o), 3.64 (1H, d, J=10.1 Hz), 3.70 (1H, d, J=11.4 Hz), 3.77 (3H, s, f), 3.86 (1H, d, J=10.1 Hz), 3.97-4.36 (10H, m), 4.53 (1H, d, J=15.1 Hz), 6.77 (1H, d, J=8.7 Hz, g), 7.15-7.20 (4H, m, h and e), 7.28-7.34 (3H, m, e).
　また、1Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図１４に示す。
実施例８
　炭酸セシウム(１３１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ)を２０℃にて無水ｔｅｒｔ－アミルアルコール(１ｍＬ)に加え、１時間攪拌することにより、反応混合物を得た。得られた反応混合物に以下の化合物７(１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ)の無水ｔｅｒｔ－アミルアルコール(１ｍＬ)溶液を２０℃で加え、２．５時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　前記で得られた反応混合液を酢酸エチルで抽出した後、得られた抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝２０：８０］に付すことにより、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
で表されるジアステレオマー８ａと式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
で表されるジアステレオマー８ｂとの混合物(９２ｍｇ、９２％)が得られた。ジアステレオマーの分離は、高速液体クロマトグラフィーで行なった。得られた化合物がジアステレオマー混合物８ａ,８ｂであることは、以下の物性に基づいて確認された。
〔ジアステレオマー８ａ〕
〔1Ｈ－ＮＭＲ〕
測定条件：
(a) 溶媒：重ベンゼン (C6D6)
(b) 内部標準：ベンゼン (C6H6, 7.15 ppm)
(c) 測定温度：20 ℃
(d) 共鳴周波数：400 MHz
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.81 (3H, t, J=7.3 Hz, a), 1.29 (9H, s, l), 2.68 (2H, d, J=8.2 Hz, k), 3.25 (3H, s, f), 3.58 (1H, d, J=10.1 Hz, c), 3.72-3.88 (2H, m, b), 3.80 (1H, d, J=10.1 Hz, c), 3.97 (1H, t, J=8.2 Hz, j), 3.99 (1H, d, J=12.0 Hz, d or i), 4.09 (1H, d, J=12.0 Hz, d or i), 4.36 (1H, d, J=15.1 Hz, i or d), 4.50 (1H, d, J=15.1 Hz, i or d), 6.66 (1H, d, J=8.7 Hz, g), 7.03-7.21 (7H, m, h and e)
　また、1Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図１５に示す。
〔ジアステレオマー８ｂ〕
〔1Ｈ－ＮＭＲ〕
測定条件：
(a) 溶媒：重クロロホルム (CDCl3)
(b) 内部標準：テトラメチルシラン (TMS, 0 ppm)
(c) 測定温度：20 ℃
(d) 共鳴周波数：400 MHz
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.24 (3H, t, J=7.4 Hz, a), 1.40 (9H, s, l), 2.46 (1H, dd, J=11.0, 17.9 Hz, k), 2.71 (1H, dd, J=4.6, 17.9 Hz, k), 3.57 (1H, d, J=10.0 Hz, c), 3.61 (1H, dd, J=4.6, 11.0 Hz, j), 3.77 (3H, s, f), 3.87 (1H, d, J=10.0 Hz, c), 4.07 (1H, dq, J=7.4, 10.6 Hz, b), 4.20-4.32 (4H, m), 4.62 (1H, d, J=14.9 Hz, i or d), 6.78 (2H, d, J=8.2 Hz, g), 7.16-7.22 (4H, m, h and e), 7.28-7.34 (3H, m, e).
　また、1Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図１６に示す。
実施例９
　以下の化合物９(１４７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ)の無水アセトニトリル(５．７ｍＬ)溶液に２０℃でトリフルオロエタノール(CF3CH2OH) (３０μＬ、０．４３ｍｍｏｌ)を加え、３０分間攪拌することにより、反応混合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　前記で得られた反応混合物に炭酸セシウム(１８５．７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ)を加え、４１ 時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止した。得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し，無水硫酸ナトリウム乾燥させた後、濾過した。得られた濾液を濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝７０：３０］に付すことにより、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
で表されるジアステレオマー１０ａと式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
で表されるジアステレオマー１０ｂとの混合物(１４２．８ｍｇ、９７％)が得られた。ジアステレオマーの分離は、高速液体クロマトグラフィーで行なった。得られた化合物がジアステレオマー混合物１０ａ,１０ｂであることは、以下の物性に基づいて確認された。
〔ジアステレオマー１０ａ〕
〔1Ｈ－ＮＭＲ〕
測定条件：
(a) 溶媒：重クロロホルム (CDCl3)
(b) 内部標準：テトラメチルシラン (TMS, 0 ppm)
(c) 測定温度：20 ℃
(d) 共鳴周波数：400 MHz
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.24 (3H, t, J=6.9 Hz, l), 1.32 (3H, s, i), 2.80 (1H, d, J=16.5 Hz, j or b), 2.916 (1H, d, J=16.5 Hz, j or b), 2.924 (1H, d, J=14.2 Hz, j or b), 3.778 (1H, d, J=16.0 Hz, e), 3.782 (3H, s, h), 3.82 (1H, d, J=14.2 Hz, j or b), 4.11-4.20 (2H, m, k), 4.20 (1H, d, J=16.0 Hz, e), 5.21 (2H, s, d), 6.77 (2H, d, J=8.7 Hz, g), 6.88 (2H, br d, J=7.4 Hz, c or a), 6.98 (2H, d, J=8.7 Hz, f), 7.07 (2H, t, J=7.5 Hz, c or a), 7.15-7.19 (1H, m, c or a), 7.34-7.38 (5H, m, c or a). 
　また、1Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図１７に示す。
〔ジアステレオマー１０ｂ〕
[1H-NMR]
測定条件
(a) 溶媒：重クロロホルム (CDCl3)
(b) 内部標準：テトラメチルシラン (TMS, 0 ppm)
(c) 測定温度：20 ℃
(d) 共鳴周波数：400 MHz
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.22 (3H, t, J=7.4 Hz, l), 1.66 (3H, s, i), 2.58 (1H, d, J=17.0 Hz, j or b), 2.71 (1H, d, J=17.0 Hz, j or b), 2.98 (1H, d, J=14.2 Hz, j or b), 3.56 (1H, d, J=14.2 Hz, j or b), 3.79 (3H, s, h), 3.81 (1H, d, J=16.0 Hz, e), 3.99-4.08 (2H, m, k), 4.37 (1H, d, J=16.0 Hz, e), 5.00 (1H, d, J=11.9 Hz, d), 5.12 (1H, d, J=11.9 Hz, d), 6.78 (2H, d, J=8.7 Hz, g), 6.88 (2H, br d, J=7.3 Hz, c or a), 6.99 (2H, d, J=8.7 Hz, f), 7.07 (2H, t, J=7.3 Hz, c or a), 7.17 (1H, br t, J=7.3 Hz, c or a), 7.24-7.37 (5H, m, c or a). 
　また、1Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図１８に示す。
実施例９
　以下の化合物１１(２６．２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ)の無水アセトニトリル(１．１ｍＬ)溶液にトリフルオロエタノール(５．９μＬ、０．０８４ｍｍｏｌ)を２０℃で加えることにより、反応混合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　前記で得られた反応混合物を２０℃で３０分間攪拌した後、炭酸セシウム(３５．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ)を加え、２４時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止した後、得られた反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。濾液を濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝７０：３０］に付すことにより、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
で表されるジアステレオマー１２ａと式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
で表されるジアステレオマー１２ｂ(８．９ｍｇ、３４％)との混合物が得られた。ジアステレオマーの分離は、高速液体クロマトグラフィーで行なった。得られた化合物がジアステレオマー混合物１２ａ,１２ｂであることは、以下の物性に基づいて確認された。
〔ジアステレオマー１２ａ〕
〔1Ｈ－ＮＭＲ〕
測定条件：
(a) 溶媒：重クロロホルム (CDCl3)
(b) 内部標準：テトラメチルシラン (TMS, 0 ppm)
(c) 測定温度：20 ℃
(d) 共鳴周波数：400 MHz
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (3H, t, J=7.3 Hz, k), 1.46 (9H, s, c), 1.47 (3H, s, h), 2.81 (1H, d, J=16.5 Hz), 2.90 (1H, d, J=13.8 Hz), 2.92 (1H, d, J=16.5 Hz), 3.72 (1H, d, J=16.5 Hz), 3.75 (1H, d, J=13.8 Hz), 3.60 (3H, s, g), 4.21 (2H, q, J=7.3 Hz, j), 4.38 (1H, d, J=16.5 Hz, d), 6.81 (2H, d, J=8.7 Hz, f), 7.02-7.21 (7H, m, e and a).
　また、1Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図１９に示す。
〔ジアステレオマー１２ｂ〕
〔1Ｈ－ＮＭＲ〕
測定条件：
(a) 溶媒：重クロロホルム (CDCl3)
(b) 内部標準：テトラメチルシラン (TMS, 0 ppm)
(c) 測定温度：20 ℃
(d) 共鳴周波数：400 MHz
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.28 (3H, t, J=7.1 Hz, k), 1.38 (9H, s, c), 1.69 (3H, s, h), 2.65 (1H, d, J=17.4 Hz, i or b), 2.76 (1H, d, J=17.4 Hz, i or b), 2.96 (1H, d, J=13.8 Hz, i or b), 3.58 (1H, d, J=13.8 Hz, i or b), 3.68 (1H, d, J=16.5 Hz, d), 3.80 (3H, s, g), 4.11-4.21 (2H, m, j), 4.51 (1H, d, J=16.5 Hz, d), 6.83 (2H, d, J=8.7 Hz, f), 7.01-7.20 (7H, m, e and a). 
　また、1Ｈ-ＮＭＲスペクトルの測定結果を図２０に示す。
　本発明のβ－ラクタム化合物は、生理活性天然物や医薬品製造等のキラルビルディングブロックとして有用であると考えられる。また、本発明のβ－ラクタム化合物は、開環とエステルの加水分解により、隣接する炭素原子がいずれも異なる置換基で置換されたアミノ酸化合物に変換させることができる。このアミノ酸化合物は、分子内にアスパラギン酸とグルタミン酸の構造を有するハイブリッドアミノ酸であることから、脳内にあるグルタミン酸受容体のアンタゴニストやアゴニストとしての効果が期待される。
　また、本発明の化合物は、ラクタム構造を有していることから、抗菌活性が期待される。本発明の化合物を加水分解することによって得られるβ＿アミノ酸誘導体は、生理活性天然物などに見受けられることから，有用化合物の合成の際のキラルビルディングブロックとしての活用が期待される。特に、本発明の化合物から得られるアミノ酸は、神経伝達物質して記憶や学習に関与するグルタミン酸およびアスパラギン酸の誘導体であることから、アルツハイマー病などの神経変性疾患によって引き起こされる病態への新規治療薬となる可能性を秘めている。また、本発明の化合物は、それら疾患の新規治療薬開発のリード化合物としての使用が期待されるものである。
　さらに近年、β－ラクタム類に抗ガン活性が認められたことから(例えば、Banik, B. K. et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 12-15.参照)、本発明の化合物は、新規抗がん剤の開発への展開に期待されるものである。

Claims (4)

  1. 　式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭素数１～２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基または式：－ＣＨ2－Ｏ－Ｒ5（Ｒ5は置換基を有していてもよい炭素数１～２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアシル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数７～１２のアラルキル基、アルコキシ基の炭素数が１～４でありアルキル基の炭素数が１～４であるアルコキシアルキル基、置換基を有していてもよいシリル基を示す）で示される基、Ｒ2は炭素数１～２０のアルキル基、炭素数６～２０のアリール基または炭素数７～２０のアラルキル基、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数７～１２のアラルキル基、アリル基、メトキシメチル基またはｐ－メトキシベンジル基、Ｒ4は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１～１０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２～１０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数２～１０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基またはハロゲン原子、Ｅ1およびＥ2は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数２～１１のアルコキシカルボニル基、ニトロ基またはニトリル基を示す。但し、Ｒ4が水素原子のとき、Ｒ1は式：－ＣＨ2－Ｏ－Ｒ5（Ｒ5は前記と同じ）で示される基である）
    で表わされるβ－ラクタム化合物。
  2. 　式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭素数１～２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基または式：－ＣＨ2－Ｏ－Ｒ5（Ｒ5は置換基を有していてもよい炭素数１～２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアシル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数７～１２のアラルキル基、アルコキシ基の炭素数が１～４でありアルキル基の炭素数が１～４であるアルコキシアルキル基、置換基を有していてもよいシリル基を示す）で示される基、Ｒ2は炭素数１～２０のアルキル基、炭素数６～２０のアリール基または炭素数７～２０のアラルキル基、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数７～１２のアラルキル基、アリル基、メトキシメチル基またはｐ－メトキシベンジル基、Ｒ4は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１～１０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２～１０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数２～１０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基またはハロゲン原子、Ｅ1およびＥ2は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数２～１１のアルコキシカルボニル基、ニトロ基またはニトリル基を示す。但し、Ｒ4が水素原子のとき、Ｒ1は式：－ＣＨ2－Ｏ－Ｒ5（Ｒ5は前記と同じ）で示される基である）
    で表わされる化合物を式：Ｍ2ＣＯ3（式中、Ｍはアルカリ金属原子を示す）で表わされるアルカリ金属炭酸塩と反応させることを特徴とする式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｅ1およびＥ2は前記と同じ）
    で表わされるβ－ラクタム化合物の製造方法。
  3. 　式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭素数１～２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基または式：－ＣＨ2－Ｏ－Ｒ5（Ｒ5は置換基を有していてもよい炭素数１～２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアシル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数７～１２のアラルキル基、アルコキシ基の炭素数が１～４でありアルキル基の炭素数が１～４であるアルコキシアルキル基、置換基を有していてもよいシリル基を示す）で示される基、Ｒ2は炭素数１～２０のアルキル基、炭素数６～２０のアリール基または炭素数７～２０のアラルキル基、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数７～１２のアラルキル基、アリル基、メトキシメチル基またはｐ－メトキシベンジル基、Ｒ4は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１～１０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２～１０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数２～１０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基またはハロゲン原子、Ｅ1およびＥ2は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数２～１１のアルコキシカルボニル基、ニトロ基またはニトリル基を示す。但し、Ｒ4が水素原子のとき、Ｒ1は式：－ＣＨ2－Ｏ－Ｒ5（Ｒ5は前記と同じ）で示される基である）
    で表わされる化合物。
  4. 　式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭素数１～２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基または式：－ＣＨ2－Ｏ－Ｒ5（Ｒ5は置換基を有していてもよい炭素数１～２０の鎖状アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０の環状アルキル鎖、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアシル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数７～１２のアラルキル基、アルコキシ基の炭素数が１～４でありアルキル基の炭素数が１～４であるアルコキシアルキル基、置換基を有していてもよいシリル基を示す）で示される基、Ｒ2は炭素数１～２０のアルキル基、炭素数６～２０のアリール基または炭素数７～２０のアラルキル基、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数７～１２のアラルキル基、アリル基、メトキシメチル基またはｐ－メトキシベンジル基を示す）
    で表わされる化合物と、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、Ｒ4は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１～１０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２～１０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数２～１０のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基またはハロゲン原子、Ｅ1およびＥ2は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数２～１１のアルコキシカルボニル基、ニトロ基またはニトリル基、Ｘ2は水酸基またはハロゲン原子を示す）
    を反応させることを特徴とする式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｅ1およびＥ2は前記と同じ）
    で表わされる化合物の製造方法。
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