CN110996953A - 用心脏肌小节激活剂治疗心力衰竭的方法 - Google Patents

Abstract

本文提供了治疗患有心力衰竭的受试者的方法，这些方法包括向该受试者施用初始剂量的心脏肌小节激活剂(CSA)持续初始时间段，以及随后基于在该初始时间段结束时的该受试者的CSA血药浓度向该受试者施用一定剂量的该CSA。

Description

用心脏肌小节激活剂治疗心力衰竭的方法

相关申请的交叉引用

根据35U.S.C.§119(e)特此要求2017年6月30日提交的美国临时专利申请号62/527,983的权益，并且将其披露内容通过引用特此并入本文。

背景技术

心力衰竭(HF)是由在心脏功能与机体代谢需求之间的不平衡定义的临床综合征。它是影响心脏的许多疾病的最终途径(Hilfiker-Kleiner等人,2006)。HF影响全世界超过2600万人，并且每年新诊断出超过350万人。已经显示患病率随年龄而增加(López-Sendón,2011)，这表明随着人口年龄的增长，HF的发生率可能会上升。在美国(US)，超过500万人(或约占人口的2.0％)患有HF(Go等人,2013)。在欧洲，据估计至少有1500万人患有HF(Dickstein等人,2008)。通常将HF进一步分类为“降低的”或“保留的”射血分数。在西方工业化国家，射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)患者的年死亡率通常是每年10％至25％；然而，根据HF的严重程度，该比率可以是低至每年5％(在稳定的纽约心脏协会(NYHA)I级至II级患者中)到高至每年75％(在NYHA III级至IV级疾病患者中)(Mozaffarian等人,2007；Bhatia等人,2006；Levy等人,2006；Solomon等人,2004)。HF的负担也可以从反复入院的数据中看出。医疗保险数据和商业保险患者的数据表明，由于HF住院的患者的12％至27％在住院后30天内再次入院，而全因死亡率在同一时间段内达到12％(Jencks等人,2009；McIlvennan等人,2014)。

HF最常由冠状动脉疾病(CAD)引起；其他病因包括高血压性心脏病、瓣膜性心脏病和特发性原因(Ambrosy等人,2014)。为了保持心输出量和器官灌注，HF进展通过具有补偿机制的阶段，这些补偿机制的特征在于交感紧张增加、外周血管收缩和各种神经激素途径的激活。这些适应性特性提供了短期缓解，但是可能会被长期或延长的激活损害。患者经历呼吸困难、疲劳和液体潴留，并且最终发展为肺充血和外周性水肿。治疗目标是改善症状、延长存活期并且降低再入院(Yancy等人,2013；Ponikowski等人,2016)。尽管已显示出几种药理和非药理干预降低了HF住院率并且改善了死亡，这些干预包括血管紧张素转化酶抑制剂(ACEi)、β阻滞剂、醛固酮拮抗剂、冠状动脉血运重建和双心室起搏(Jessup和Brozena,2003；Krum和Teerlink,2011)，但是如上所述，死亡率和发病率仍然居高不下。另外，这些作用于补偿机制(例如，钠潴留、动脉和静脉缩窄、神经内分泌激活和心率升高)的可用治疗通常无法控制症状或恢复生活质量。

降低的左心室射血分数(LVEF)是HF的中心因素，但是尚无直接改善HF患者在心脏肌小节水平上的心脏功能的安全的药物疗法。在受损的心肌收缩力的情况下，部署上述的补偿机制试图保持心输出量和器官灌注。在慢性HF患者中通过肾上腺素能受体途径(例如，多巴酚丁胺或异波帕胺)或磷酸二酯酶抑制剂(即，米力农)的慢性刺激来改善心脏收缩力的尝试尚未成功(Tacon等人,2012)。由于它们的作用机制，两种药剂都承担重大的安全责任。细胞内钙的增加可以改善收缩力，但是以增加组织耗氧量和心律失常为代价。在严重的慢性HFrEF患者中，将长期口服米力农添加到SoC中已经显示出死亡率和发病率的增加(Packer等人,1991)。在HFrEF门诊患者中，当添加到SoC中时，口服异波帕胺(多巴胺能受体激动剂(DA-1和DA-2))也未展示出临床益处(Hampton等人,1997)。

因此，仍然需要治疗HF病因(包括HFrEF)的安全并且有效的方法。

发明内容

本文提供了治疗方法，这些治疗方法包括以初始剂量(例如，起始剂量)施用心脏肌小节激活剂(CSA)持续初始时间段，以及随后以基于在初始时间段期间或结束时的受试者的血药浓度确定的剂量施用CSA。在示例性实施例中，本披露的治疗方法提供了一种用CSA治疗受试者的途径。在示例性实施例中，本披露的治疗方法提供了一种使用CSA治疗受试者个性化的途径。在示例性实施例中，本披露的治疗方法提供了一种安全且改善的方式来治疗患有心力衰竭(例如，HFrEF)的受试者，在每名个体受试者中最大化有效暴露，同时避免过度暴露于CSA。

因此，本披露提供了治疗患有心力衰竭的受试者的方法。在示例性实施例中，该方法包括(a)向受试者施用初始剂量的心脏肌小节激活剂(CSA)持续初始时间段，以及(b)随后基于在初始时间段期间或结束时的受试者的CSA血药浓度向受试者施用一定剂量的CSA。在示例性方面，初始剂量是CSA的最小有效剂量(MED)。在示例性方面，到初始时间段结束时或到确定CSA的血药浓度时，CSA已经在受试者中达到稳态。在示例性方面，该方法包括随后基于受试者的CSA稳态血药浓度向受试者施用一定剂量的CSA。在示例性方面，随后向受试者施用的剂量是以下两种选择之一：随后施用的剂量与初始剂量相同或大于初始剂量。在可替代的或另外的示例性方面，随后向受试者施用的剂量是以下三种选择之一：随后施用的剂量是(i)与初始剂量相同，(ii)大于初始剂量但是低于最大剂量，或(iii)最大剂量。在示例性方面，当受试者的CSA血药浓度大于阈值浓度时，随后施用的剂量与初始剂量相同。在示例性情况下，阈值浓度是目标浓度范围的最小值的约1.0至约1.5倍。在示例性方面，当受试者的CSA血药浓度小于阈值时，随后施用的剂量大于初始剂量。在示例性情况下，阈值浓度是目标浓度范围的最小值的约1.0倍至约1.5倍。

在示例性实施例中，治疗患有HF的受试者的方法包括(a)向受试者施用初始剂量的CSA持续初始时间段，以及(b)随后基于在初始时间段期间或结束时的受试者的CSA血药浓度向受试者施用一定剂量的CSA。在示例性方面，当受试者的CSA血药浓度大于或等于目标浓度范围的最小值时，随后施用的剂量与初始剂量相同。在示例性方面，当受试者的CSA血药浓度小于目标浓度范围的最小值时，随后施用的剂量大于初始剂量。在示例性方面，当受试者的血药浓度大于或约为目标浓度范围的最小值的1.5倍时，随后施用的剂量与初始剂量相同。在示例性方面，当受试者的CSA血药浓度小于目标浓度范围的最小值的1.5倍但是大于或约为目标浓度范围的最小值时，随后施用的剂量大于初始剂量但是小于最大剂量。在示例性方面，当受试者的CSA血药浓度小于目标浓度范围的最小值时，随后施用的剂量是最大剂量。

还提供了确定受试者的治疗方案的方法。在示例性实施例中，该方法包括(a)向受试者施用最小有效剂量(MED)剂量的CSA持续初始时间段，其中在初始时间段期间或到初始时间段结束时，CSA已经在受试者中达到稳态，以及(b)在初始时间段结束时，确定受试者的CSA血药浓度。在示例性方面，在初始时间段之后的治疗方案包括与初始剂量相同或大于初始剂量的剂量的CSA。在示例性方面，当受试者的CSA血药浓度大于阈值浓度(在示例性情况下，其是目标浓度范围的最小值的约1.0至约1.5倍)时，在初始时间段之后的治疗方案包括与初始剂量相同的剂量的CSA。在示例性方面，当受试者的CSA血药浓度小于阈值(在示例性情况下，其是目标浓度范围的最小值的约1.0至约1.5倍)时，在初始时间段之后的治疗方案包括大于初始剂量的剂量的CSA。在可替代的或另外的示例性方面，在初始时间段之后的治疗方案包括作为以下三种选择之一的剂量：随后施用的剂量是(i)与初始剂量相同，(ii)大于初始剂量但是低于最大剂量，或(iii)最大剂量。在示例性方面，在初始时间段之后的治疗方案包括以下剂量的CSA：(i)当CSA血药浓度大于或约为目标浓度的最小值的1.5倍时，该剂量本质上与初始剂量相同，(ii)当受试者的CSA血药浓度大于或约为目标浓度范围的最小值但是小于目标浓度范围的最小值的1.5倍时，该剂量大于初始剂量但是低于最大剂量，或(iii)当CSA血药浓度低于目标浓度范围的最小值时，该剂量为最大剂量。

附图说明

图1是实例1中所述的研究的研究设计和治疗方案的展示。

图2是实例3中所述的临床试验概况的展示。

图3是描绘从基线到20周功效终点的最小二乘均值(SE)变化的一组图。图3A是收缩期射血时间变化的图。图3B是每搏输出量变化的图。图3C是LVESD变化的图。图3D是LVEDD变化的图。图3E是心率变化的图。图3F是NT-proBNP变化的图。p值用于与安慰剂组进行比较。LVESD＝左心室收缩末期内径；LVEDD＝左心室舒张末期内径；NT-proBNP＝N末端脑利钠肽；PK＝药代动力学。

图4是描绘血浆中关于最大奥美卡地美卡比(omecamtiv mecarbil)浓度的最大心肌肌钙蛋白I浓度相对于基线的变化的图。每个点代表一名患者(n＝429)。最大肌钙蛋白I浓度变化的线性回归线计算为(0.000066x最大奥美卡地美卡比浓度)+0.023，显示了与最大奥美卡地美卡比血药浓度极差的相关性(r²＝0.017)。

具体实施方式

治疗方法

本文呈现了支持治疗方法的数据，这些治疗方法包括以初始剂量(例如，前剂量、起始剂量)施用CSA持续初始时间段，以及随后以基于在初始时间段期间或结束时的受试者的CSA血药浓度确定的剂量施用CSA。在示例性实施例中，本披露的治疗方法提供了一种用CSA治疗受试者的途径。在示例性实施例中，本披露的治疗方法提供了一种安全的方式来治疗患有心力衰竭(例如，HFrEF)的受试者，并且避免了过度暴露于CSA。

因此，本披露提供了治疗患有心力衰竭的受试者的方法。在示例性实施例中，该方法包括(a)向受试者施用初始剂量的CSA持续初始时间段，以及(b)随后基于在初始时间段结束时的受试者的CSA血药浓度向受试者施用一定剂量的CSA。在示例性方面，初始剂量是CSA的最小有效剂量(MED)。在示例性方面，到初始时间段结束时或到确定CSA的血药浓度时，CSA已经在受试者中达到稳态。在示例性方面，随后向受试者施用的剂量是以下两种选择之一：随后施用的剂量与初始剂量相同或大于初始剂量。在可替代的或另外的示例性方面，随后向受试者施用的剂量是以下三种选择之一：随后施用的剂量是(i)与初始剂量相同，(ii)大于初始剂量但是低于最大剂量，或(iii)最大剂量。在示例性方面，当受试者的CSA血药浓度大于阈值浓度(在示例性情况下，其是目标浓度范围的最小值的约1.0至约1.5倍)时，随后施用的剂量与初始剂量相同。在示例性方面，当受试者的CSA血药浓度小于阈值(在示例性情况下，其是目标浓度范围的最小值的约1.0至约1.5倍)时，随后施用的剂量大于初始剂量。

在示例性方面，治疗患有HF的受试者的方法包括(a)向受试者施用初始剂量的CSA持续初始时间段，以及(b)随后基于在初始时间段期间或结束时的受试者的CSA血药浓度向受试者施用一定剂量的CSA，其中初始剂量是CSA的MED，并且到初始时间段结束时或到确定CSA的浓度时，CSA已经在受试者中达到稳态。在示例性方面，当受试者的血药浓度大于或约为阈值浓度时，随后施用的剂量与初始剂量相同。在示例性方面，当受试者的血药浓度小于阈值浓度时，随后施用的剂量大于初始剂量。在示例性方面，阈值浓度是目标浓度范围的最小值的约1.0倍至约1.5倍。在示例性方面，阈值浓度是目标浓度范围的最小值的约1.0倍。在示例性方面，随后施用的剂量是(i)当受试者的血药浓度大于或约为第一阈值浓度时，与初始剂量相同，(ii)当受试者的血药浓度低于第一阈值浓度但是大于或约为第二阈值浓度时，大于初始剂量但是低于最大剂量，或(iii)当受试者的血药浓度小于第二阈值浓度时，最大剂量。在示例性方面，第一阈值浓度是目标浓度范围的最小值的约1.5倍。在示例性方面，第二阈值浓度是目标浓度范围的最小值。

在示例性方面，当受试者的血药浓度大于或约为目标浓度范围的最小值的1.5倍时，随后施用的剂量与初始剂量相同。在示例性方面，当受试者的血药浓度小于目标浓度范围的最小值的1.5倍但是大于或约为目标浓度范围的最小值时，随后施用的剂量大于初始剂量但是小于最大剂量。在示例性方面，当受试者的血药浓度小于目标浓度范围的最小值时，随后施用的剂量是最大剂量。

心力衰竭

本披露的治疗方法是治疗心力衰竭(HF)的方法。HF被定义为心脏无法提供足够的血流以满足机体的需要。可以根据下表总结的心力衰竭的纽约心脏协会(NYHA)分级系统对心力衰竭进行分级。

心力衰竭可以是收缩性心力衰竭(又名收缩性衰竭)，其是由收缩功能不全引起的或表征的心力衰竭。简言之，收缩功能不全是心脏的泵血功能或收缩(即，心脏收缩)降低的状况。左心室失去了正常收缩的能力，并且因此心脏不能以足够的力泵送以将足够的血液推入循环中。收缩功能不全的特征可能在于射血分数下降或降低(例如，小于约45％的射血分数)，以及心室舒张末期压力和容积增加。因此，在一些情况下，收缩性心力衰竭被称为射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)。在示例性情况下，收缩功能不全的特征在于左心室射血分数是约40％或更低。在一些方面，心室收缩的强度减弱并且不足以在每次心跳期间射出足够的血液，从而导致较少的心输出量(如通过每分钟泵送的血液量测量)。收缩性心力衰竭可能是由缺血性心脏病引起的，或可替代地可能是由非缺血性心脏原因引起的。

HFrEF可以是慢性病症，并且有时称为慢性心力衰竭(CHF)。在示例性方面，受试者在接受HF的标准护理(SOC)时已经患有心力衰竭达4周或更长时间。可替代地，心力衰竭可以是急性病症，即可以是急性心力衰竭。在示例性方面，受试者在接受HF的标准护理(SOC)时已经患有心力衰竭少于4周。

心力衰竭的病征和症状包括呼吸困难(例如，端坐呼吸、阵发性夜间呼吸困难)、咳嗽、心源性哮喘、喘息、头晕、混淆、休息时四肢冰凉、肺充血、慢性静脉充血、踝关节肿胀、外周性水肿或全身性水肿、夜尿、腹水、肝肿大(heptomegaly)、黄疸、凝血病、疲劳、运动不耐、颈静脉扩张、肺罗音、外周性水肿、肺血管再分布、间质性水肿、胸腔积液、液体潴留或其组合。HF的其他病征和症状包括补偿机制，其特征在于交感紧张增加、外周血管收缩、各种神经激素途径激活、钠潴留、动脉和静脉缩窄、神经内分泌激活和心率升高。

出于本文的目的，目前披露的治疗患有心力衰竭的受试者的方法涵盖治疗患有本文所述的任何HF类型(例如，HFrEF、CHF)的受试者的方法。术语“治疗”以及与之相关的词语不一定隐含100％或完全治疗。相反，存在本领域普通技术人员认为具有潜在益处或治疗效果的不同程度的治疗。在此方面，本披露的治疗患有HF的受试者的方法可以提供任何量或任何水平的治疗。此外，通过本披露的方法提供的治疗可以包括所治疗的HF的一种或多种病症或症状或病征的治疗。而且，通过本披露的方法提供的治疗可以涵盖减慢HF的进展。例如，这些方法可以凭借增加射血分数、增加心室收缩强度、增加心输出量或进入循环的血流等来治疗HF。

受试者

在本披露的一些实施例中，受试者是哺乳动物，包括但不限于啮齿目(Rodentia)的哺乳动物(例如小鼠和仓鼠)、以及兔形目(Logomorpha)的哺乳动物(例如兔)、来自食肉目(Carnivora)的哺乳动物(包括猫科动物(猫)和犬科动物(犬))、来自偶蹄目(Artiodactyla)的哺乳动物(包括牛科动物(牛)和猪科动物(猪))或奇蹄目(Perssodactyla)的哺乳动物(包括马科动物(马))。在一些方面，哺乳动物属于灵长目(Primates)、四足猴目(Ceboids)或猴目(Simoids)(猴)或属于类人猿目(Anthropoids)(人和猿)。在一些方面，哺乳动物是人。

在示例性方面，人是男性或女性，例如18岁或更大的男性或女性。在示例性方面，受试者具有HF(例如，收缩性心力衰竭、HFrEF、CHF)的确诊。在示例性方面，受试者患有慢性心力衰竭或具有慢性HF病史。在示例性方面，受试者是在接受用CSA治疗之前需要HF治疗至少30天的受试者。在示例性方面，受试者是在接受CSA治疗之前一年内以HF作为主要住院原因而住院的受试者。在示例性方面，受试者患有NYHA II级或III级或IV级心力衰竭。在示例性情况下，受试者具有约35％或更低的左心室射血分数。在示例性方面，受试者的B型利钠肽(BNP)水平大于或约为125pg/mL或者NT-proBNP水平大于或约为400pg/mL。在示例性方面，受试者正在接受血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂[ARNi]，并且其NT-proBNP水平大于或约为400pg/mL。在示例性情况下，受试者患有心房颤动并且其BNP水平大于或约为375pg/mL或者其NT-proBNP水平大于或约为1200pg/mL。在示例性方面，受试者满足实例2中概述的一个或多个或所有纳入标准。在示例性方面，受试者满足实例2中概述的一个或多个或所有排除标准。在示例性方面，受试者需要CSA。在示例性方面，受试者患有有症状的、近期需要紧急护理(例如，最近住院或急诊室(ER)访视)的慢性的严重疾病，并且具有晚期疾病的生物标记证据(例如，BNP)。

在示例性方面，人是18岁以下的男性或女性。在示例性方面，人是6岁或更大并且小于18岁。

心脏肌小节激活剂

目前披露的方法包括施用心脏肌小节激活剂。如本文所用，术语“心脏肌小节激活剂”或“CSA”是指通过例如使心脏肌丝对Ca²⁺敏感、激活肌钙蛋白或原肌球蛋白或直接激活心肌肌球蛋白来诱导心脏肌小节的激活的药剂。在示例性情况下，CSA促进了肌小节对钙(Ca²⁺)的反应性。例如，促进肌小节对钙的反应性的CSA包括左西孟旦或匹莫苯。在示例性方面，CSA是对肌丝有附加作用的药物，例如像SR-33805、HNO供体、CXL-1020。

在示例性方面，CSA直接与肌球蛋白反应和/或稳定肌球蛋白的动力冲程前(pre-powerstroke)构象，从而促进向活性结合状态的转变。在示例性方面，CSA是心肌肌球蛋白的激活剂。在示例性情况下，心肌肌球蛋白的激活剂是奥美卡地美卡比。在示例性方面，CSA靶向肌球蛋白、肌动蛋白、肌钙蛋白和原肌球蛋白中的一种或多种。在示例性方面，CSA激活肌球蛋白、肌动蛋白、肌钙蛋白和原肌球蛋白中的一种或多种。

奥美卡地美卡比(OM)

在示例性方面，这些方法包括施用奥美卡地美卡比(OM)或其药学上可接受的盐或任何前述项的溶剂化物。OM游离碱的分子式是C₂₀H₂₄FN5O₃，并且化学结构如下所示：

应理解和描述的是，对“奥美卡地美卡比”或“OM”的提及是指并描述任何形式的OM，包括游离碱、其任何药学上可接受的盐、任何前述项的任何溶剂化物及其任何比率的混合物。在一个实施例中，将OM作为游离碱向受试者施用。在一些实施例中，将OM作为盐酸盐(例如二盐酸盐)向受试者施用。在一些实施例中，将OM作为水合物向受试者施用。在一些实施例中，将OM作为盐水合物向受试者施用。在一些实施例中，将OM作为二盐酸盐水合物向受试者施用。

OM(也称为AMG 423、CK-1827452)是一种新颖的分类为心肌肌球蛋白激活剂的小分子，其通过选择性和直接激活心肌肌球蛋白重链的酶促结构域(心脏肌小节的产力马达蛋白)来增加心脏收缩力，而不会增加心肌细胞的细胞内钙(Teerlink等人,2011；Malik等人,2011)。OM增加了左心室收缩期射血时间(SET)，而没有改变收缩的速度(dP/dt)或升高心率。此外，左心室充盈压、左心房压和总外周血管阻力降低，从而提供了SET延长和收缩功能增加可以有利地影响驱动HF症状的血液动力学的证据。实现了OM的有益效果，而对心肌摄氧量、血压或冠脉血流量没有显著影响(Shen等人,2010；Malik等人,2011)。

已完成的奥美卡地美卡比临床计划包括10项1期研究、4项2a期研究(在患有慢性心力衰竭的受试者中)、1项2b期研究(在患有急性心力衰竭(AHF)的受试者中)和1项2期研究(在患有慢性稳定性心力衰竭的受试者中)。在这些研究中，通过长达72小时的静脉内(IV)输注和长达20周的口服给药评价了奥美卡地美卡比的功效、安全性、耐受性、PK和PD。

迄今为止，跨16项研究，有1097名受试者接受了至少1个剂量的奥美卡地美卡比治疗。这包括1期研究中的278名健康志愿者、2a期研究中的147名HF受试者、2b期研究(IV配制品)中的303名AHF受试者以及2b期研究(调释[MR]配制品)中的369名慢性HF受试者。

正在进行2项临床研究：一项2b期、双盲、随机化、安慰剂对照研究，以评价奥美卡地美卡比在患有射血分数降低的慢性心力衰竭(HFrEF)的日本受试者中的安全性、PK和功效；以及一项3期、双盲、随机化、安慰剂对照研究，以评估奥美卡地美卡比对HFrEF受试者的死亡和发病的功效和安全性。

最近已完成的在患有慢性HF的受试者中的2b期研究(COSMIC-HF)是支持3期结果研究的最全面且相关的临床数据集。设计COSMIC-HF以在患有慢性HFrEF的受试者中评价奥美卡地美卡比的MR配制品，并且分2个阶段进行：1)剂量递增期，其被设计为选择口服MR配制品和奥美卡地美卡比剂量，用于在后续扩展期中进一步评价；2)扩展期，在此期间，在20周的治疗期内评价了所选的MR配制品和剂量在患有慢性HF和左心室收缩功能不全的受试者中的PK、PD、安全性和耐受性。

关于OM的临床研究描述于例如Teerlink等人,2011；和Cleland等人,2011中，将其各自通过引用以其整体并入。

剂量

如本文所用，术语“剂量”是指一次要服用的治疗剂的测量的量。出于本披露的目的，向受试者施用的CSA的量或剂量应该足以在合理的时间范围内在受试者或动物中实现例如治疗反应。例如，CSA的剂量应该足以在从施用时间开始约1至4分钟、1至4小时或1至4周或更长时间(例如，5至20周或更长时间)的时间段内治疗如本文所述的HF。在某些实施例中，时间段可能甚至更长。剂量可以通过特定CSA的功效和动物(例如，人)的病症以及要治疗的动物(例如，人)的体重来确定。

用于确定施用剂量的许多测定是本领域已知的。出于本文的目的，可以使用以下测定来确定要向哺乳动物施用的起始剂量，该测定包括在向一组哺乳动物中的哺乳动物施用给定剂量的CSA后，比较治疗HF的程度，每组哺乳动物给予不同剂量的CSA。在施用一定剂量后治疗HF的程度可以通过例如在HFrEF的小鼠模型中通过CSA的作用射血分数增加的程度来表示。测量射血分数的方法是本领域已知的。参见本文阐述的实例。

剂量还可以基于可能伴随特定CSA施用的任何不良副作用的存在、性质和程度来确定。通常，主治医生将考虑诸如年龄、体重、总体健康状况、饮食、性别、要施用的治疗剂、施用途径、现有临床数据、产品标签和所治疗病症的严重程度等多种因素来决定治疗每名个体患者的剂量。

初始剂量和初始时间段

在本披露的方法中，向受试者施用初始剂量的CSA。在示例性方面，初始剂量是CSA的最小有效剂量(MED)。如本文所用，“最小有效剂量”或“MED”是CSA的提供可测量的心脏功能变化的最低剂量，例如如跨受试者群体确定的，其在统计学上也显著优于由安慰剂所提供的反应。在示例性方面，MED是CSA的治疗窗口的最小值。药物的治疗窗口(也称为药物窗口)是可以有效治疗疾病而没有毒性作用的药物剂量范围。在示例性方面，初始剂量是可检测到功效证据的最低剂量。在示例性方面，初始剂量是如在人类受试者的临床试验中确定的MED，并且MED是在大于约50％的参与临床试验的受试者中可检测到功效证据的最低剂量。在示例性方面，初始剂量是如在人类受试者的临床试验中确定的MED，并且MED是在大于约60％、大于约70％、大于约80％、大于约90％或大于约95％的参与临床试验的受试者中可检测到功效证据的最低剂量。

在示例性方面，向受试者施用初始剂量的CSA持续初始时间段。在示例性方面，在初始时间段期间，向受试者重复施用初始剂量的CSA。在示例性方面，在初始时间段期间，向受试者重复施用初始剂量的CSA，并且每个初始剂量是相同量的CSA。在示例性方面，到初始时间段结束时或到初始时间段期间的早些时间，CSA已经在受试者中达到稳态。“稳态”意指药物的总体摄入量与其消除处于动态平衡的情况。在示例性方面，初始时间段是至少3天、至少4天、至少5天、至少6天或约1周。在示例性方面，初始时间段大于约1周，例如约1.5周、约2周、约3周、约4周或约1个月。在示例性方面，初始时间段大于1个月，例如约1.5个月、约2个月或约3个月或更长。在示例性方面，初始时间段是至少约1周或至少约2周。在示例性方面，初始时间段是约1周至约3周或约2周。

在示例性方面，CSA的初始剂量是约20mg至约30mg或约22.5mg至约27.5mg。例如，初始剂量是约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg、约25mg、约26mg、约27mg、约28mg、约29mg或约30mg。在示例性方面，初始剂量是约25mg。在示例性方面，每天服用两次初始剂量，例如25mg。在示例性方面，向受试者口服施用初始剂量。在示例性方面，CSA是OM。

在示例性方面，CSA是OM，并且初始剂量是25mg OM。在示例性方面，该方法包括经由口服施用向受试者施用初始剂量的25mg OM。在示例性方面，该方法包括每天两次向受试者施用初始剂量的25mg OM。在示例性情况下，初始时间段是至少约2周。在示例性方面，该方法包括每天两次经由口服施用向受试者施用约25mg OM持续至少约2周。

后续剂量

在本披露的方法的示例性实施例中，在初始时间段之后向受试者施用一定剂量的CSA，该剂量是基于在初始时间段期间或结束时的受试者的CSA血药浓度。在示例性方面，在初始时间段之后施用的剂量取决于CSA的血药浓度以及其相对于CSA的目标浓度范围下降的程度。如本文所用，术语“目标浓度范围”与在Korean J Intern Med[韩国内科医学杂志]24(1):1-10(2009)中引用的“治疗范围”同义，并且是指药物的在其中可以预期治疗反应的血药浓度范围。

在示例性方面，随后向受试者施用的剂量是以下两种选择之一：随后施用的剂量与初始剂量相同或大于初始剂量。在可替代的或另外的示例性方面，随后向受试者施用的剂量是以下三种选择之一：随后施用的剂量是(i)与初始剂量大致相同，(ii)大于初始剂量但是低于最大剂量，或(iii)最大剂量。在又其他实施例中，随后向受试者施用的剂量是以下四种或更多种选择之一：随后施用的剂量是(i)与初始剂量大致相同，(ii)各自大于初始剂量但是低于最大剂量的两个或更多个非相等剂量之一，或(iii)最大剂量。在示例性方面，当受试者的CSA血药浓度大于阈值浓度时，随后施用的剂量与初始剂量相同。在示例性情况下，阈值浓度是目标浓度范围的最小值的约1.0至约1.5(例如，约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5)倍。在示例性方面，当受试者的血药浓度小于阈值时，随后施用的剂量大于初始剂量。

在示例性方面，最大剂量是CSA的治疗窗口的最大值。药物的治疗窗口(也称为药物窗口)是可以有效治疗疾病而没有毒性作用的药物剂量范围。在示例性方面，最大剂量是最大耐受剂量(MTD)。在示例性方面，最大剂量是如在人的临床试验中确定的MTD，并且MTD是被大于约50％的参与临床试验的受试者耐受的最大剂量。在示例性方面，最大剂量是如在人的临床试验中确定的MTD，并且MTD是被大于约60％、大于约70％、大于约80％、大于约90％或大于约95％的参与临床试验的受试者耐受的最大剂量。

在示例性方面，当受试者的CSA血药浓度大于或约为阈值浓度时，随后施用的剂量与初始剂量相同。在示例性方面，当受试者的CSA血药浓度小于阈值浓度时，随后施用的剂量大于初始剂量。在示例性方面，阈值浓度是目标浓度范围的最小值的约1.0倍至约1.5(例如，约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5)倍。在示例性方面，阈值浓度是目标浓度范围的最小值。在示例性方面，当受试者的CSA血药浓度大于或约为目标浓度范围的最小值时，随后施用的剂量与初始剂量大致相同，并且当受试者的CSA血药浓度小于目标浓度范围的最小值时，随后施用的剂量大于初始剂量。

在示例性方面，CSA的随后施用剂量是基于相对于第一阈值和第二阈值的受试者的CSA血药浓度。在示例性方面，第一阈值浓度是目标浓度范围的最小值的约1.5倍，并且第二阈值浓度是目标浓度范围的最小值。在示例性方面，随后施用的剂量是(i)当受试者的CSA血药浓度大于或约为第一阈值浓度时，与初始剂量相同，(ii)当受试者的CSA血药浓度低于第一阈值浓度但是大于或约为第二阈值浓度时，大于初始剂量但是低于最大剂量，或(iii)当受试者的CSA血药浓度小于第二阈值浓度时，最大剂量。

在示例性方面，目标浓度范围的最小值是200ng/mL，因此，当受试者的CSA血药浓度大于或约为300ng/mL时，随后施用的剂量与初始剂量相同。在示例性方面，当受试者的CSA血药浓度小于300ng/mL但是大于或约为200ng/mL时，随后施用的剂量大于初始剂量但是小于最大剂量。在示例性方面，当受试者的CSA血药浓度小于200ng/mL时，随后施用的剂量是最大剂量。在示例性方面，最大剂量是初始剂量的约两倍，并且大于初始剂量但是小于最大剂量的剂量是初始剂量的1.5倍。在示例性方面，初始剂量是约20mg至约30mg，任选地约25mg。在示例性方面，最大剂量是约45mg至约55mg，任选地约50mg。在示例性方面，大于初始剂量但是小于最大剂量的剂量是约35mg至约40mg，任选地约37.5mg。

在示例性方面，初始剂量是约20mg至约30mg，并且在初始时间段之后施用的剂量是(a)当在该时间段期间或结束时，CSA的血药浓度小于目标浓度范围的最小值时，约45mg至约75mg，(b)当在该时间段期间或结束时，CSA的血药浓度大于或约为目标浓度范围的最小值但是小于目标浓度范围的最小值的约1.5倍时，约30mg并且小于约45mg，或(c)当在该时间段期间或结束时，CSA的血药浓度例如大于或约为目标浓度的最小值的约1.5倍时，与初始剂量大致相同。在示例性方面，当在该时间段期间或结束时，CSA的血药浓度小于目标浓度范围的最小值时，后续剂量是约45mg至约55mg，任选地约50mg。在示例性方面，当在该时间段期间或结束时，CSA的血药浓度大于或等于目标浓度范围的最小值但是小于目标浓度范围的最小值的1.5倍时，后续剂量是约35mg至约40mg，任选地约37.5mg。

在示例性方面，CSA的目标浓度范围是约200ng/mL至约1200ng/mL，任选地约200ng/mL至约1000ng/mL。在示例性方面，目标浓度范围是约200ng/mL至约1000ng/mL，初始剂量是约25mg，最大剂量是约50mg，并且小于最大剂量但是大于初始剂量的剂量是约37.5mg。在示例性方面，当CSA的血药浓度大于或约为300ng/mL时，后续剂量是约25mg，当CSA的血药浓度小于约200ng/mL时，后续剂量是约50mg，并且当CSA的血药浓度大于或约为200ng/mL但是小于300ng/mL时，后续剂量是37.5mg。在示例性方面，CSA是OM，并且任选地，经由口服施用每天两次向受试者施用OM。

在示例性实施例中，该治疗方法包括仅施用一个初始剂量和/或仅施用一个后续剂量。在可替代的实施例中，该方法包括施用多于一个初始剂量和/或多于一个后续剂量。在示例性方面，该方法包括在初始时间段期间重复施用初始剂量，并且每个初始剂量是相同的量，例如约25mg。在示例性方面，该方法包括每天一次、每天两次、每天3次、每天4次或更多次向受试者施用初始剂量持续初始时间段的持续时间，任选地至少或约2周。在示例性方面，该方法包括每周一次、每周两次、每周3次、每周4次、每周5次或更多次向受试者施用初始剂量持续初始时间段的持续时间，任选地至少或约2个月。在示例性方面，该方法包括在初始时间段之后重复施用后续剂量，并且每个后续剂量是相同的量，例如约25mg、约37.5mg、约50mg，条件是后续剂量是基于在初始时间段期间或结束时的受试者的CSA血药浓度。在示例性方面，在初始时间段之后，向受试者重复施用一定剂量的CSA持续至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少约5周、至少约6周、至少约7周、至少约8周或更长时间。在示例性方面，该方法包括每天一次、每天两次、每天3次、每天4次或更多次向受试者施用后续剂量。在示例性方面，该方法包括每周一次、每周两次、每周3次、每周4次、每周5次或更多次向受试者施用后续剂量。在示例性方面，在初始时间段期间施用初始剂量的频率与在初始时间段之后施用后续剂量的频率相同。在示例性方面，每天两次施用后续剂量持续至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少约5周、至少约6周、至少约7周、至少约8周或更长时间。在示例性方面，经由口服施用来施用后续剂量。

在示例性方面，CSA是OM，并且经由口服施用每天两次向受试者施用后续剂量的OM，其中当OM的血药浓度小于约200ng/mL时，每个后续剂量是约50mg，当OM的血药浓度大于或等于约200ng/mL但是小于300ng/mL时，每个后续剂量是约37.5mg，并且当OM的血药浓度大于或约为300ng/mL并且小于1000ng/mL时，每个后续剂量是约25mg。

配制品、施用途径和方案

在示例性方面，CSA以适合于向患者施用的纯度水平存在于药物组合物中。在一些实施例中，CSA具有至少约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度水平以及药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂。在一些方面，药物组合物包含浓度为至少A的CSA，其中A是约10mg、约15mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg、约25mg或更高。在一些实施例中，药物组合物包含浓度为至多B的CSA，其中B是约100mg、约75mg、约50mg或25mg。在一些实施例中，组合物可以含有浓度范围为A至B mg/ml(例如，约0.001mg至约100.0mg)的CSA。在示例性方面，药物组合物包含浓度为25mg、37.5mg或50mg的CSA。

取决于施用途径、意图使用的特定CSA以及其他因素，药物组合物可以包含另外的药学上可接受的成分，包括例如酸化剂、添加剂、吸附剂、气溶胶推进剂、空气置换剂、碱化剂、抗结块剂、抗凝血剂、抗微生物防腐剂、抗氧化剂、抗菌剂、碱、粘合剂、缓冲剂、螯合剂、包衣剂、着色剂、干燥剂、洗涤剂、稀释剂、消毒剂、崩解剂、分散剂、溶解增强剂、染料、润肤剂、乳化剂、乳化稳定剂、填充剂、成膜剂、增味剂、调味剂、流动增强剂、胶凝剂、造粒剂、保湿剂、润滑剂、粘膜粘附剂、软膏基质、软膏、油质运载体、有机碱、软锭剂基质、颜料、增塑剂、抛光剂、防腐剂、多价螯合剂、皮肤渗透剂、增溶剂、溶剂、稳定剂、栓剂基质、表面CSA、表面活性剂、悬浮剂、甜味剂、治疗剂、增稠剂、张力剂、毒性剂、粘度增加剂、吸水剂、水混溶性助溶剂、水软化剂或润湿剂。

因此，在一些实施例中，药物组合物包含以下成分中的任何一种或组合：阿拉伯胶、安赛蜜、乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、琼脂、白蛋白、醇、无水醇、变性醇、稀醇、油桐酸、海藻酸、脂肪族聚酯、氧化铝、氢氧化铝、硬脂酸铝、支链淀粉、α-直链淀粉、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、阿斯巴甜、抑菌性注射用水、膨润土、膨润土乳浆、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲醇、苯甲酸苄酯、溴硝丙二醇、叔丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丁酯钠、海藻酸钙、抗坏血酸钙、碳酸钙、环己氨基磺酸钙、二碱式无水磷酸钙、二碱式脱水磷酸钙、三碱式磷酸钙、丙酸钙、硅酸钙、山梨酸钙、硬脂酸钙、硫酸钙、半水合硫酸钙、芥花油、卡波姆、二氧化碳、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、β-胡萝卜素、卡拉胶、蓖麻油、氢化蓖麻油、阳离子乳化蜡、醋酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、纤维素粉、硅化微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、十六十八醇、溴棕三甲胺、十六醇、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、胆固醇、乙酸氯己定、葡萄糖酸氯己定、盐酸氯己定、氯二氟乙烷(HCFC)、氯二氟甲烷、氯氟烃(CFC)氯苯氧基乙醇、氯二甲苯酚、淀粉糖浆干粉(corn syrup solids)、无水柠檬酸、一水合柠檬酸、可可脂、着色剂、玉米油、棉籽油、甲酚、间甲酚、邻甲酚、对甲酚、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、环己烷氨基磺酸、环糊精、葡萄糖结合剂(Dextrates)、糊精、右旋糖、无水右旋糖、重氮烷基脲、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、二乙醇胺、邻苯二甲酸二乙酯、二氟乙烷(HFC)、二甲基-β-环糊精、环糊精型化合物(例如

)、二甲醚、邻苯二甲酸二甲酯、乙二胺四乙酸二钾、乙二胺四乙酸二钠、磷酸氢二钠、多库酯钙、多库酯钾、多库酯钠、没食子酸十二酯、十二烷基三甲基溴化铵、乙二胺四乙酸二钠钙、乙二胺四乙酸(edtic acid)、乙葡胺(eglumine)、乙醇、乙基纤维素、没食子酸乙酯、月桂酸乙酯、乙基麦芽酚、油酸乙酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸乙酯钾、对羟基苯甲酸乙酯钠、乙基香兰素、果糖、液体果糖、磨碎果糖、无热原果糖、果糖粉、富马酸、明胶、葡萄糖、液体葡萄糖、饱和植物脂肪酸甘油酯混合物、甘油、山嵛酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、自乳化单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、甘氨酸、二醇、糖原质、瓜尔豆胶、七氟丙烷(HFC)、十六烷基三甲基溴化铵、高果糖糖浆、人血清白蛋白、烃(HC)、稀盐酸、氢化植物油(II型)、羟乙基纤维素、2-羟乙基-β-环糊精、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、2-羟丙基-β-环糊精、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、咪唑烷脲、靛蓝胭脂红、离子交换剂、铁氧化物、异丙醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、等渗盐水、高岭土、乳酸、乳糖醇、乳糖、羊毛脂、羊毛脂醇、无水羊毛脂、卵磷脂、硅酸镁铝、碳酸镁、普通碳酸镁、无水碳酸镁、碱式碳酸镁、氢氧化镁、十二烷基硫酸镁、氧化镁、硅酸镁、硬脂酸镁、三硅酸镁、无水三硅酸镁、苹果酸、麦芽、麦芽糖醇、麦芽糖醇溶液、麦芽糖糊精、麦芽酚、麦芽糖、甘露糖醇、中链甘油三酸酯、葡甲胺、薄荷醇、甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、油酸甲酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸甲酯钾、对羟基苯甲酸甲酯钠、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠、矿物油、轻质矿物油、矿物油和羊毛脂醇、油、橄榄油、单乙醇胺、蒙脱石、没食子酸辛酯、油酸、棕榈酸、石蜡、花生油、凡士林、凡士林和羊毛脂醇、制药釉、苯酚、液化苯酚、苯氧乙醇、苯氧丙醇、苯基乙醇、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、波拉克林(polacrilin)、波拉克林钾、泊洛沙姆、聚葡萄糖、聚乙二醇、聚氧乙烯、聚丙烯酸酯、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、硬脂酸聚氧乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钾、苯甲酸钾、碳酸氢钾、亚硫酸氢钾、氯化钾、柠檬酸钾、无水柠檬酸钾、磷酸氢钾、焦亚硫酸钾、磷酸二氢钾、丙酸钾、山梨酸钾、聚维酮、丙醇、丙酸、碳酸丙烯酯、丙二醇、海藻酸丙二醇酯、没食子酸丙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丙酯钾、对羟基苯甲酸丙酯钠、硫酸鱼精蛋白、菜籽油、林格氏溶液、糖精、糖精铵、糖精钙、糖精钠、红花油、皂石、血清蛋白、芝麻油、硅溶胶、胶体二氧化硅、海藻酸钠、抗坏血酸钠、苯甲酸钠、碳酸氢钠、亚硫酸氢钠、氯化钠、无水柠檬酸钠、脱水柠檬酸钠、氯化钠、环己氨基磺酸钠、乙二胺四乙酸钠、十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸钠、焦亚硫酸钠、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、三碱式无水丙酸钠、丙酸钠、山梨酸钠、羧基乙酸淀粉钠、硬脂富马酸钠、亚硫酸钠、山梨酸、脱水山梨糖醇酯(脱水山梨糖醇脂肪酯)、山梨糖醇、山梨糖醇溶液70％、大豆油、鲸蜡、淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶凝淀粉、可灭菌玉米淀粉、硬脂酸、纯化的硬脂酸、硬脂醇、蔗糖、糖、可压缩糖、糖果糖、糖球、转化糖、蔗糖-转化糖聚合物(Sugartab)、日落黄FCF、合成石蜡、滑石、酒石酸、柠檬黄、四氟乙烷(HFC)、可可油、硫柳汞、二氧化钛、α生育酚、生育酚乙酸酯、琥珀酸α生育酚酸酯、β-生育酚、δ-生育酚、γ-生育酚、黄芪胶、三乙酸甘油酯、柠檬酸三丁酯、三乙醇胺、柠檬酸三乙酯、三甲基-β-环糊精、三甲基十四基溴化铵、tris缓冲液、乙二胺四乙酸三钠、香草醛、I型氢化植物油、水、软水、硬水、无二氧化碳的水、无热原水、注射用水、无菌吸入用水、无菌注射用水、无菌灌溉用水、蜡、阴离子乳化蜡、巴西棕榈蜡、阳离子乳化蜡、鲸蜡酯蜡、微晶蜡、非离子乳化蜡、栓剂蜡、白蜡、黄蜡、白凡士林、羊毛脂、黄原胶、木糖醇、玉米蛋白、丙酸锌、锌盐、硬脂酸锌或Handbook of Pharmaceutical Excipients[药物赋形剂手册],第三版,A.H.Kibbe(Pharmaceutical Press[医药出版社],英国伦敦,2000)中的任何赋形剂，将该文献通过引用以其整体并入。Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明顿药学科学],第十六版,E.W.Martin(Mack Publishing Co.[马克出版公司],宾夕法尼亚州伊斯顿,1980)(将其通过引用以其整体并入)披露了用于配制药学上可接受的组合物的各种组分及其制备的已知技术。除了任何常规剂与药物组合物不相容的情况外，其在药物组合物中的使用是有所考虑的。还可以将补充性活性成分掺入组合物中。

在一些实施例中，前述一种或多种组分可以按任何浓度(例如像至少A)存在于药物组合物中，其中A是0.0001％w/v、0.001％w/v、0.01％w/v、0.1％w/v、1％w/v、2％w/v、5％w/v、10％w/v、20％w/v、30％w/v、40％w/v、50％w/v、60％w/v、70％w/v、80％w/v或90％w/v。在一些实施例中，前述一种或多种组分可以按任何浓度(例如像至多B)存在于药物组合物中，其中B是90％w/v、80％w/v、70％w/v、60％w/v、50％w/v、40％w/v、30％w/v、20％w/v、10％w/v、5％w/v、2％w/v、1％w/v、0.1％w/v、0.001％w/v或0.0001％。在其他实施例中，前述一种或多种组分可以按任何浓度范围(例如像从约A至约B)存在于药物组合物中。在一些实施例中，A是0.0001％，并且B是90％。

可以配制药物组合物以达到生理学上相容的pH。在一些实施例中，药物组合物的pH可以是至少5、至少5.5、至少6、至少6.5、至少7、至少7.5、至少8、至少8.5、至少9、至少9.5、至少10或至少10.5，高达并且包括pH 11，取决于配制品和施用途径。在某些实施例中，药物组合物可以包含缓冲剂以达到生理学上相容的pH。缓冲剂可以包括在所需pH下能够缓冲的任何化合物，例如像磷酸盐缓冲液(例如，PBS)、三乙醇胺、Tris、二羟乙甘胺酸(bicine)、TAPS、三甲基甘氨酸(tricine)、HEPES、TES、MOPS、PIPES、卡可酸盐、MES等。在某些实施例中，缓冲液的强度是至少0.5mM、至少1mM、至少5mM、至少10mM、至少20mM、至少30mM、至少40mM、至少50mM、至少60mM、至少70mM、至少80mM、至少90mM、至少100mM、至少120mM、至少150mM或至少200mM。在一些实施例中，缓冲液的强度不超过300mM(例如，至多200mM、至多100mM、至多90mM、至多80mM、至多70mM、至多60mM、至多50mM、至多40mM、至多30mM、至多20mM、至多10mM、至多5mM、至多1mM)。

可以经由任何合适的施用途径向受试者施用CSA或包含CSA的药物组合物。仅提供以下关于施用途径的讨论以说明示例性实施例，并且不应该以任何方式解释为限制范围。

适合于口服施用的配制品可以由以下组成：(a)液体溶液，例如溶解于稀释剂(例如水、盐水或橙汁)中的有效量的本披露的CSA；(b)胶囊剂、小袋(sachet)、片剂、锭剂和糖剂，每种均含有预定量的活性成分(作为固体或颗粒)；(c)粉末；(d)适当液体中的悬浮液；以及(e)合适的乳液。液体配制品可以包括稀释剂，如水和醇，例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇，添加或不添加药学上可接受的表面活性剂。胶囊剂形式可以是普通的硬壳或软壳明胶类型，其含有例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂，如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。片剂形式可以包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、瓜尔豆胶、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸以及其他赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、润湿剂、防腐剂、调味剂和其他药理学上相容的赋形剂中的一种或多种。锭剂形式可以包含调味剂(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)中的本披露的活性剂，以及在含有除了如本领域已知的此类赋形剂的惰性基质(例如明胶和甘油)、或蔗糖和阿拉伯胶、乳液、凝胶等中包含本发明披露的CSA的软锭剂。

本披露的CSA可以单独地或与其他合适的成分组合地经由肺部施用来递送，并且可以制成气溶胶配制品以经由吸入施用。可以将这些气溶胶配制品放入加压的可接受的推进剂(例如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等)中。它们也可以被配制成用于非加压的制剂的药物，例如在喷雾器或雾化器中。此类喷雾配制品也可以用于喷雾粘膜。在一些实施例中，将CSA配制成混合粉末或配制成微粒或纳米粒。适合的肺部配制品是本领域已知的。参见例如，Qian等人,Int J Pharm[国际药剂学杂志]366:218-220(2009)；Adjei和Garren,Pharmaceutical Research[药物研究],7(6):565-569(1990)；Kawashima等人,JControlled Release[控制释放杂志]62(1-2):279-287(1999)；Liu等人,Pharm Res[药物研究]10(2):228-232(1993)；国际专利申请公开号WO 2007/133747和WO 2007/141411。

适合于肠胃外施用的配制品包括水性和非水性等渗无菌注射溶液(其可以含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使配制品与预期受体的血液等渗的溶质)，以及水性和非水性无菌悬浮液(其可以包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂)。术语“肠胃外”意指不通过消化道，而是通过一些其他途径，例如皮下、肌内、脊柱内或静脉内。本披露的CSA可以与生理学上可接受的稀释剂一起在药物载体中施用，该生理学上可接受的稀释剂是例如无菌液体或液体混合物，包括水、盐水、右旋糖水溶液和相关糖溶液、醇(例如乙醇或十六醇)、二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)、二甲亚砜、甘油、缩酮(例如2,2-二甲基-l53-二氧戊环-4-甲醇)、醚、聚(乙二醇)400、油、脂肪酸、脂肪酸酯或甘油酯、或乙酰化脂肪酸甘油酯，添加或不添加药学上可接受的表面活性剂(例如皂或清洁剂)、悬浮剂(例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素)或乳化剂和其他药物助剂。

可用于肠胃外配制品的油包括石油、动物油、植物油或合成油。油的具体实例包括花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林和矿物油。用于肠胃外配制品的合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯是合适的脂肪酸酯的实例。

用于肠胃外配制品的合适的皂包括脂肪碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐；并且合适的清洁剂包括(a)阳离子清洁剂，例如像二甲基二烷基卤化铵和烷基吡啶鎓卤化物，(b)阴离子清洁剂，例如像烷基、芳基和烯烃的磺酸盐、烷基、烯烃、醚和单甘油酯的硫酸盐和磺基琥珀酸盐，(c)非离子清洁剂，例如像脂肪胺氧化物、脂肪酸链烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物，(d)两性清洁剂，例如像烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基-咪唑啉季铵盐以及(e)其混合物。

在一些实施例中，肠胃外配制品在溶液中含有按重量计约0.5％至约25％的本披露的CSA。可以使用防腐剂和缓冲液。为了最小化或消除注射部位的刺激，此类组合物可以含有一种或多种具有从约12至约17的亲水-亲油平衡(HLB)的非离子表面活性剂。在此类配制品中表面活性剂的量通常将在按重量计从约5％至约15％的范围。合适的表面活性剂包括聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如脱水山梨糖醇单油酸酯)和环氧乙烷与疏水性基质的高分子量加合物(通过环氧丙烷与丙二醇的缩合形成)。在一些方面，肠胃外配制品存在于单位剂量或多剂量密封容器(例如安瓿瓶和小瓶)中，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在使用之前立即添加用于注射的无菌液体赋形剂(例如，水)。在一些方面，即时的注射溶液和悬浮液由先前描述的种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。

可注射配制品符合本披露。对用于可注射组合物的有效的药物载体的要求是本领域普通技术人员熟知的(参见例如，Pharmaceutics and Pharmacy Practice[药剂学和药学实践],J.B.Lippincott Company[J.B.利平科特公司],宾夕法尼亚州费城,Banker和Chalmers编辑,第238-250页(1982)，以及ASHP Handbook on Injectable Drugs[可注射药物的ASHP手册],Toissel,第4版,第622-630页(1986))。

本领域技术人员将认识到，除了上述药物组合物之外，本披露的CSA还可以被配制为包合物(例如环糊精包合物)或脂质体。

在一些实施例中，可以将本文所述的CSA修饰为贮库形式，使得关于在体内的时间和位置控制本披露的CSA在所施用的机体内的释放形式(参见例如，美国专利号4,450,150)。本披露的CSA的贮库形式可以是例如包含CSA和多孔或无孔材料(例如聚合物)的可植入组合物，其中CSA被材料包封或分散在整个材料中和/或无孔材料的降解中。然后将贮库植入受试者体内所需的位置，并且以预定的速率从植入物中释放CSA。

在某些方面，将包含CSA的药物组合物修饰为具有任何类型的体内释放曲线。在一些方面，药物组合物是即释、控释、持续释放、缓释、延迟释放或双相释放配制品。配制用于控释的肽的方法是本领域已知的。参见例如，Qian等人,J Pharm[药物杂志]374:46-52(2009)以及国际专利申请公开号WO 2008/130158；WO 2004/033036；WO 2000/032218；和WO1999/040942。在示例性方面，药物组合物是调释配制品而不是即释配制品。在示例性方面，调释配制品对于25mg剂量具有约175至约210ng/mL的C_max或最大观察血药浓度，并且对于50mg剂量具有约475ng/mL至约510ng/mL的C_max，对于25mg剂量具有约2小时至5小时的T_max或达到C_max的时间，并且对于50mg剂量具有约2小时至3小时的T_max。

在示例性方面，根据治疗方案向受试者施用CSA。在示例性方面，每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每2天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次、每周一次、每两周一次、每3周一次或每月一次向受试者施用CSA。在示例性方面，经由口服施用每天两次向受试者施用CSA。

血药浓度

在本披露的方法的示例性实施例中，随后在初始时间段期间或之后向受试者施用基于受试者的CSA血药浓度的剂量的CSA。在示例性方面，在初始时间段之后随后施用的剂量是基于在初始时间段期间测量或确定的受试者的血药浓度。在示例性方面，初始时间段是约2周、约3周、约4周、约5周、约6周或更长时间。例如，如果初始时间段是约4周，则在该4周时间段内的某个时间点测量受试者的血药浓度。在示例性情况下，在初始剂量的首次施用后约1周、约2周或约3周测量受试者的血药浓度。在本披露的方法的示例性实施例中，该方法包括在初始时间段结束时(例如，如果初始时间段为4周，在4周时)确定CSA的血药浓度。

在本披露的方法的示例性实施例中，该方法包括确定或测量受试者的CSA血药浓度的步骤。在示例性方面，确定或测量步骤发生在初始剂量的首次施用后约1周、约2周或约3周或者在初始时间段结束时(例如，约4周)。

在示例性实施例中，每2周、每3周、每4周、每5周、每6周、每7周、每8周测量受试者的CSA血药浓度超过一次，例如两次、三次、四次或更多次。在示例性情况下，该方法包括以下步骤：在初始时间段之后确定CSA的第一血药浓度，并且在初始时间段之后向受试者施用至少一个后续剂量的CSA之后确定第二血药浓度。

在示例性方面，在初始时间段期间以及然后在其后约4周测量受试者的CSA血药浓度。在示例性方面，在初始剂量的首次施用后约2周测量受试者的CSA血药浓度，并且然后在初始剂量的首次施用后约6周，再次进行测量。

出于本文的目的，可以使用本领域已知的任何方法确定CSA的血药浓度。本领域已知的确定药物血药浓度的合适方法包括例如气相色谱法(GC)、高效液相色谱法(HPLC)、高效液相色谱-质谱法(HPLC-MS)、液相色谱质谱法(LCMS)、免疫测定(例如，竞争免疫测定、免疫测定性免疫测定、荧光偏振免疫测定(FPIA)、酶免疫测定(EMIT)和酶联免疫吸附测定(ELISA))或其组合。参见例如，Wang等人,Nan Fan Yi Ke Da Xue Xue Bao[南方医科大学学报]28(11):1993-1995(2008)；Dasgupta和Datta,Handbook of Drug MonitoringMethods,Chapter 3:Analytical Techniques for Measuring Concentrations ofTherapeutic Drugs in Biological Fluids[药物检测方法手册，第3章：测量生物流体中治疗性药物浓度的分析技术],第67-86页(2008)；Kang和Lee,Korean J Intern Med[韩国内科医学杂志]24(1):1-10(2009)；Glazko,Antiepileptic Drugs[抗癫痫药物],第3版,New York:Raven Press[纽约：拉文出版社],1989,第159-176页；以及Steijns等人,TherDrug Monit[治疗性药物监测]24:432-435(2002)。在示例性方面，该方法包括通过进行LC-MS/MS或定量微球体测定来确定血药浓度。在示例性方面，该方法包括通过竞争性抑制免疫测定来确定血药浓度，其中血浆样品中的游离药物与包被在均匀微粒上的药物分子竞争抗体结合位点。在示例性方面，使用QMS^TM治疗性药物监测(TDM)测定、CEDIA^TM治疗性药物监测(TDM)测定或DRI^TMTDM测定(赛默飞世尔科技公司(ThermoFisher Scientific)，马萨诸塞州沃尔瑟姆)确定CSA的血药浓度。

在示例性方面，通过测量受试者血浆中的CSA来确定CSA的血药浓度。在可替代的方面，通过测量受试者血浆中CSA的代谢产物来确定CSA的血药浓度。在示例性方面，CSA的血药浓度是血浆中的谷CSA浓度。在示例性方面，在一天的开始和/或在向受试者施用第一剂量之前确定CSA的血药浓度。

示例性实施例

在示例性方面，心肌肌球蛋白的激活剂是OM，并且该方法包括每天两次向受试者重复施用初始剂量的OM持续至少或约2周，其中每个初始剂量是经由口服施用来施用的约25mg。在示例性方面，治疗浓度范围是约200ng/mL至约1000ng/mL，该方法包括经由口服施用每天两次向受试者重复施用后续剂量，其中后续剂量是(i)当CSA的血药浓度大于或约为300ng/mL但是小于约1000ng/mL时，约25mg，(ii)当CSA的血药浓度大于或约为200ng/mL但是小于约300ng/mL时，约37.5mg，或(iii)当CSA的血药浓度小于约200ng/mL时，约50mg。在可替代的方面，每天两次向受试者施用后续剂量和/或向受试者口服施用后续剂量，并且后续剂量是(i)当CSA的血药浓度大于或约为200ng/mL但是小于约1000ng/mL时，约25mg，或(ii)当CSA的血药浓度小于约200ng/mL时，约50mg。

在示例性方面，该方法包括在约4周的初始时间段期间，每天两次向受试者施用初始剂量的OM，其中每个初始剂量是经由口服施用来施用的约25mg。在示例性方面，该方法包括在初始时间段之后的第二时间段，并且在第二时间段期间，基于在初始时间段期间(例如，从施用第一初始剂量的时间开始约2周时)测量的受试者的CSA血药浓度，向受试者施用第二系列的剂量。在示例性情况下，该方法包括在第二时间段之后的第三时间段，并且在第二时间段期间，基于在第二时间段期间(例如，从施用第一初始剂量的时间开始约6周时)测量的受试者的CSA血药浓度，向受试者施用第三系列的剂量。在示例性方面，经由口服施用每天两次施用第二和第三系列的每个剂量。在示例性方面，治疗浓度范围是约200ng/mL至约1000ng/mL，并且对于第二和第三系列的剂量遵循以下示意图：

***第一初始剂量施用后的时间

在示例性方面，第二时间段是约4周，并且该三时间段是至少约4周。在示例性方面，如果受试者的CSA血药浓度大于或约为1000ng/mL，则停止CSA的施用。在示例性方面，每4、6、12、24或48周测量或确定CSA的血药浓度。

在示例性实施例中，治疗患有心力衰竭(HF)的受试者的方法包括(a)经由口服施用每天两次向受试者施用一系列初始剂量的奥美卡地美卡比(OM)持续约4周的初始时间段，其中每个初始剂量是约25mg，以及(b)经由口服施用每天两次向受试者施用一系列后续剂量的OM持续初始时间段之后的第二时间段，其中每个后续剂量是(i)当从初始时间段开始约2周时测得的受试者的血药浓度大于或约为300ng/mL时，约25mg，(ii)当从初始时间段开始约2周时测得的受试者的血药浓度大于或约为200ng/mL但是小于300ng/mL时，约37.5mg，或(iii)当从初始时间段开始约2周时测得的受试者的血药浓度小于200ng/mL时，约50mg。在示例性方面，该方法还包括从初始时间段开始约2周时测量受试者的血药浓度。在示例性情况下，第二时间段是在初始时间段之后约4周。在一些方面，该方法还包括经由口服施用每天两次向受试者施用一系列后续剂量的OM持续第二时间段之后的第三时间段，其中在第三时间段期间施用的每个后续剂量均是基于从初始时间段开始约6周时测得的受试者的血药浓度。在示例性方面，(A)当从初始时间段开始约6周时测得的受试者的血药浓度小于750ng/mL时，第三时间段的每个剂量与第二时间段的后续剂量大致相同；(B)当从初始时间段开始约6周时测得的受试者的血药浓度大于或约为750ng/mL并且小于1000ng/mL，并且在第二时间段期间施用的后续剂量是25mg或37.5mg时，第三时间段的每个剂量是约25mg；(C)当从初始时间段开始约6周时测得的受试者的血药浓度大于或约为750ng/mL并且小于1000ng/mL，并且在第二时间段期间施用的后续剂量是约50mg时，第三时间段的每个剂量是约37.5mg；(D)当从初始时间段开始约6周时测得的受试者的血药浓度大于或约为1000ng/mL，并且在第二时间段期间施用的后续剂量是约25mg时，第三时间段的每个剂量是约0mg；并且(E)当从初始时间段开始约6周时测得的受试者的血药浓度大于或约为1000ng/mL，并且在第二时间段期间施用的后续剂量是约37.5mg或约50mg时，第三时间段的每个剂量是约25mg。在示例性情况下，第三时间段是第二时间段之后至少或约4周。在示例性方面，该方法还包括从初始时间段开始约6周时测量受试者的血药浓度。

相关方法

本披露提供了在用心脏肌小节激活剂(CSA)治疗期间预防受试者的严重不良事件的方法。在示例性实施例中，该方法包括(a)向受试者施用初始剂量的CSA持续初始时间段，以及(b)随后基于在初始时间段结束时的受试者的CSA血药浓度向受试者施用一定剂量的CSA。在示例性方面，初始剂量是CSA的最小有效剂量(MED)。在示例性方面，到初始时间段结束时或到确定CSA的血药浓度时，CSA已经在受试者中达到稳态。在示例性方面，随后向受试者施用的剂量是以下两种选择之一：随后施用的剂量与初始剂量相同或大于初始剂量。在可替代的或另外的示例性方面，随后向受试者施用的剂量是以下三种选择之一：随后施用的剂量是(i)与初始剂量相同，(ii)大于初始剂量但是低于最大剂量，或(iii)最大剂量。在示例性方面，当受试者的CSA血药浓度大于阈值浓度时，随后施用的剂量与初始剂量相同。在示例性情况下，阈值浓度是目标浓度范围的最小值的约1.0至约1.5倍。在示例性方面，当受试者的CSA血药浓度小于阈值时，随后施用的剂量大于初始剂量。在示例性情况下，阈值浓度是目标浓度范围的最小值的约1.0倍至约1.5倍。

在示例性实施例中，在用心脏肌小节激活剂(CSA)治疗期间预防受试者的严重不良事件的方法包括(a)向受试者施用初始剂量的CSA持续初始时间段，以及(b)随后基于在初始时间段期间或结束时的受试者的CSA血药浓度向受试者施用一定剂量的CSA。在示例性方面，当受试者的CSA血药浓度大于或等于目标浓度范围的最小值时，随后施用的剂量与初始剂量相同。在示例性方面，当受试者的CSA血药浓度小于目标浓度范围的最小值时，随后施用的剂量大于初始剂量。在示例性方面，当受试者的血药浓度大于或约为目标浓度范围的最小值的1.5倍时，随后施用的剂量与初始剂量相同。在示例性方面，当受试者的CSA血药浓度小于目标浓度范围的最小值的1.5倍但是大于或约为目标浓度范围的最小值时，随后施用的剂量大于初始剂量但是小于最大剂量。在示例性方面，当受试者的CSA血药浓度小于目标浓度范围的最小值时，随后施用的剂量是最大剂量。

如本文所用，术语“预防”和自其起源的词语涵盖降低所预防的医学状况(例如，严重不良事件)的发生或延迟其发作。在示例性方面，该方法将严重不良事件的发作延迟了1天、2天、4天、6天、8天、10天、15天、30天、两个月、4个月、6个月、1年、2年、4年或更长时间。如本文所用，术语“预防”和自其起源的词语涵盖降低严重不良事件的风险。在示例性方面，该方法将严重不良事件的风险降低了2倍、5倍、10倍、20倍、50倍、100倍或更多倍。

本披露提供了在用心脏肌小节激活剂(CSA)治疗期间降低受试者的严重不良事件风险的方法。在示例性实施例中，该方法包括(a)向受试者施用初始剂量的CSA持续初始时间段，以及(b)随后基于在初始时间段结束时的受试者的CSA血药浓度向受试者施用一定剂量的CSA。在示例性方面，初始剂量是CSA的最小有效剂量(MED)。在示例性方面，到初始时间段结束时或到确定CSA的血药浓度时，CSA已经在受试者中达到稳态。在示例性方面，随后向受试者施用的剂量是以下两种选择之一：随后施用的剂量与初始剂量相同或大于初始剂量。在可替代的或另外的示例性方面，随后向受试者施用的剂量是以下三种选择之一：随后施用的剂量是(i)与初始剂量相同，(ii)大于初始剂量但是低于最大剂量，或(iii)最大剂量。在示例性方面，当受试者的CSA血药浓度大于阈值浓度时，随后施用的剂量与初始剂量相同。在示例性情况下，阈值浓度是目标浓度范围的最小值的约1.0至约1.5倍。在示例性方面，当受试者的CSA血药浓度小于阈值时，随后施用的剂量大于初始剂量。在示例性情况下，阈值浓度是目标浓度范围的最小值的约1.0倍至约1.5倍。

在示例性实施例中，在用心脏肌小节激活剂(CSA)治疗期间降低受试者的严重不良事件风险的方法包括(a)向受试者施用初始剂量的CSA持续初始时间段，以及(b)随后基于在初始时间段期间或结束时的受试者的CSA血药浓度向受试者施用一定剂量的CSA。在示例性方面，当受试者的CSA血药浓度大于或等于目标浓度范围的最小值时，随后施用的剂量与初始剂量相同。在示例性方面，当受试者的CSA血药浓度小于目标浓度范围的最小值时，随后施用的剂量大于初始剂量。在示例性方面，当受试者的血药浓度大于或约为目标浓度范围的最小值的1.5倍时，随后施用的剂量与初始剂量相同。在示例性方面，当受试者的CSA血药浓度小于目标浓度范围的最小值的1.5倍但是大于或约为目标浓度范围的最小值时，随后施用的剂量大于初始剂量但是小于最大剂量。在示例性方面，当受试者的CSA血药浓度小于目标浓度范围的最小值时，随后施用的剂量是最大剂量。

如本文所用，术语“降低”和自其起源的词语可以不是100％或完全降低。相反，存在本领域普通技术人员认为具有潜在益处或治疗效果的不同程度的降低。在此方面，严重不良事件的风险可以降低至任何量或水平。在示例性实施例中，由本披露的方法提供的风险降低是至少或约10％降低(例如，至少或约20％降低、至少或约30％降低、至少或约40％降低、至少或约50％降低、至少或约60％降低、至少或约70％降低、至少或约80％降低、至少或约90％降低、至少或约95％降低、至少或约98％降低)。

本披露还提供了鉴定在用心脏肌小节激活剂(CSA)治疗期间有严重不良事件风险的受试者的方法。在示例性实施例中，该方法包括(a)向受试者施用初始剂量的CSA持续初始时间段，以及(b)在初始时间段期间或结束时确定受试者的CSA血药浓度。在示例性方面，初始剂量是CSA的最小有效剂量(MED)。在示例性方面，初始时间段是至少约2周。在示例性方面，到初始时间段结束时或到确定CSA的血药浓度时，CSA已经在受试者中达到稳态。在示例性方面，该方法包括确定受试者的CSA稳态血药浓度。在示例性方面，当受试者的CSA血药浓度大于阈值浓度时，该受试者被鉴定为在用CSA治疗期间有严重不良事件风险的受试者。在示例性方面，向此类受试者给予后续剂量的CSA，但是每个后续剂量与初始剂量相同。在示例性情况下，阈值浓度是目标浓度范围的最小值的约1.0至约1.5倍。在示例性方面，目标浓度范围是约200ng/mL至约1200ng/mL或约200ng/mL至约1000ng/mL。

关于本披露的方法，严重不良事件是心肌梗塞或心肌缺血。在示例性方面，严重事件是非ST抬高型心肌梗塞。在示例性方面，严重不良事件是以下中的一种或多种：感觉热、心悸、胸部或喉咙紧迫感、头晕、心动过速、ECG ST段压低以及阳性心脏标记。

还提供了确定受试者的治疗方案的方法。在示例性实施例中，该方法包括(a)向受试者施用最小有效剂量(MED)剂量的CSA持续初始时间段，其中在初始时间段期间或到初始时间段结束时，CSA已经在受试者中达到稳态，以及(b)在初始时间段结束时，确定受试者的CSA血药浓度。在示例性方面，在初始时间段之后的治疗方案包括与初始剂量相同或大于初始剂量的剂量的CSA。在示例性方面，当受试者的CSA血药浓度大于阈值浓度(在示例性情况下，其是目标浓度范围的最小值的约1.0至约1.5倍)时，在初始时间段之后的治疗方案包括与初始剂量相同的剂量的CSA。在示例性方面，当受试者的CSA血药浓度小于阈值(在示例性情况下，其是目标浓度范围的最小值的约1.0至约1.5倍)时，在初始时间段之后的治疗方案包括大于初始剂量的剂量的CSA。在可替代的或另外的示例性方面，在初始时间段之后的治疗方案包括作为以下三种选择之一的剂量：随后施用的剂量是(i)与初始剂量相同，(ii)大于初始剂量但是低于最大剂量，或(iii)最大剂量。在示例性方面，在初始时间段之后的治疗方案包括以下剂量的CSA：(i)当CSA血药浓度大于或约为目标浓度的最小值的1.5倍时，该剂量本质上与初始剂量相同，(ii)当受试者的CSA血药浓度大于或约为目标浓度范围的最小值但是小于目标浓度范围的最小值的1.5倍时，该剂量大于初始剂量但是低于最大剂量，或(iii)当CSA血药浓度低于目标浓度范围的最小值时，该剂量为最大剂量。

确定治疗方案的此类方法允许优化用CSA治疗的功效。

给出以下实例仅用于说明本披露而不以任何方式限制其范围。

实例

实例1

本实例描述了在HFrEF受试者(包括正在住院或有HF住院史的受试者)中进行的口服OM的随机化、安慰剂对照、双盲、平行组、多中心、CV结果研究。

以1:1的比率随机分配大约8000名符合条件的受试者以接受OM或安慰剂。依据随机化设置(当前由于HF住院或最近并非当前由于HF住院)和地区(5个阶层：美国和加拿大；拉丁美洲；西欧、南非和澳洲；东欧，包括俄罗斯；亚洲)将随机化分层。计划招募总数的大约25％或更多将包括在随机化时住院的受试者。患有心房颤动的受试者的招募限于占每种招募设置的20％。

OM以片剂呈现。将片剂在14孔泡罩中包装。

OM由受试者在早晚每天两次口服施用，并在禁食或进食条件下服用。将OM整个吞下(不要咀嚼、压碎或分裂)，并与水一起服用。每次早晚施用大约在一天的同一时间服用。如果在最近的前一剂量后大约12±3小时内未服用或尚未服用OM，则应该错过该剂量，并且应该在正常时间服用下一剂量。

随机分配至OM的受试者以25mg BID开始施用。在第2周的研究访视时，收集了所有受试者的剂量前血液样品。结果对研究者是盲目的。对于随机分配至OM的受试者，在第2周收集的剂量前PK指导剂量调整。为了维持盲目的，当出于剂量调整的目的而不管随机化治疗组和PK评估的结果评估PK时，将向受试者提供新的OM供应。

随机分配至安慰剂的受试者在整个研究中接受安慰剂，并且为了维持治疗组分配和OM剂量的盲目性这些受试者服从所有方案程序。在研究结束(EOS)访视的整个上午，受试者将继续服用OM。

已经观察到在OM的血药浓度与收缩期射血时间、每搏输出量和左心室功能的增加之间存在直接关系(Cleland等人,2011；Teerlink等人,2011)。过度暴露于OM可能会导致心肌缺血或梗塞的病征和症状(例如，心率升高、头晕、呼吸困难、低血压、胸部不适或疼痛、ST段压低/ECG升高和/或肌钙蛋白I或T升高)。当前不存在OM的解毒剂。万一发生过量用药，医护人员应该特别警惕心肌缺血的病征和症状。应该使用标准的医学疗法来治疗由于OM停用而不能立即解决的不良病征或症状。

为了指导随机分配至OM的受试者的剂量调整，所有受试者均应在第2周进行剂量前PK评估。在第6周，评估另一剂量前PK以反映先前调整的PK结果。在第24周和第48周以及整个研究中每48周评估药代动力学。表1提供了剂量调整规则的总结。

表1

BID＝一天两次；IP＝研究产品；Q 48＝每48

为了维持盲目的，在第4周和第8周的研究访视时向所有受试者提供新的研究产品供应，而不管随机化治疗组和PK评估的结果。如果第2周的PK值无法及时用于剂量调整，则随机分配至OM的受试者应继续进行25mg BID的剂量分配，直到第6周的PK评估。如果第6周的PK值无法及时用于剂量调整，则将随机分配至OM的受试者分配至较低的剂量方案(25mgBID)。

在第12周、第48周以及每48周，评估PK，并且PK不是基于PK的剂量调整途径的一部分。要求在第8周的访视后的评估时血药浓度≥1000ng/mL的受试者停止OM施用，而不管体征或症状。计划进行额外的访视，并且受试者的治疗分配是非盲的。

随机分配至安慰剂的受试者在整个研究中接受安慰剂，但是进行相同的PK和再供应程序。

如果在最近的前一剂量后大约12±3小时内未能服用或尚未服用OM，则应该错过该剂量，并且应该在正常时间服用下一剂量。

如果受试者经历与急性心肌缺血或梗塞一致的临床病征或症状，则受试者应该根据机构的常规SoC接受即时的医疗看护，并且应该保留OM施用。应该在本地分析系列心脏缺血标记和ECG。肌钙蛋白(I或T)、CK-MB和BNP或NT-proBNP的本地实验室评估的结果应该记录在CRF中。应该在所有经历尽可能接近该事件的此类事件的受试者中收集中心实验室PK样品、肌钙蛋白I、CK-MB和NT-proBNP，并且记录最后一次OM施用时间。PK评估的结果(如果存在)通常对发起人和研究者保持盲目性。

在适当管理病例并且评估事件的可能原因以及事件与OM的潜在相关性之后，可以考虑在心脏缺血事件后重新开始OM。在心脏缺血事件后重新启用受试者的决定应该进行讨论并且一致同意。经历怀疑与OM相关的急性心脏缺血事件的受试者不应该再接受挑战。当重新开始时，根据初始组分配，受试者开始OM 25mg BID或安慰剂BID。重新开始OM后2周后，将进行新的剂量前PK评估，并且在下次OM分配访视时将进行剂量调整。调整遵循与第4周的研究访视相同的程序，将最大剂量限制为事件前分配的剂量。

该研究的主要终点是到CV死亡或首次HF事件(以先发生者为准)的复合时间。在患者在出现时表现出新的或恶化的HF症状，有新的或恶化的HF的客观证据，并且接受专门针对HF的治疗的开始或加强的情况下，通过对HF进行初步诊断，将HF事件定义为急迫的、计划外的诊所/办公室/ED访视或入院(Hicks等人,2015)。口服利尿剂疗法的改变不等于治疗的开始或加强。

该研究的次要终点包括(i)到CV死亡的时间、(ii)从基线到第24周的堪萨斯城心肌病问卷总症状评分(KCCQ TSS)的变化、(iii)到首次心力衰竭住院的时间以及(iv)到全因死亡的时间。

另外的终点包括安全性终点和探索性终点。

实例2

本实例展示了实例1中所述的研究的纳入标准和排除标准。

纳入标准如下：

1.受试者已经提供知情同意书

2.男性或女性，签署知情同意书的年龄≥18岁至≤85岁

3.慢性HF的病史(定义为需要在随机化之前治疗HF最少30天)

4.LVEF≤35％，依照受试者的最新医疗记录，而不是在急性失代偿情况下

5.在最近的筛选评估时NYHA II级至IV级

6.根据研究者对受试者临床状态的判断，用符合区域临床实践指南的HF SoC疗法进行管理，如果没有禁忌，应该存在慢性HF的口服SoC疗法(例如，β阻滞剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂)。HF住院期间或HF住院出院后早期招募的受试者可以在随机化的同时重新开始或滴定口服SoC慢性HF疗法，以在研究中实现最佳疗法为目标。

7.当前因HF的主要原因住院或先前HF住院，或筛选前1年内因急性HF进入急诊室(ED)

8.在最近的筛选评估时B型利钠肽(BNP)水平≥125pg/mL或NT-proBNP水平≥400pg/mL(接受血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂[ARNi]的受试者必须使用NT-proBNP评估；对于患有心房颤动的受试者，截止水平是：BNP≥375pg/mL或NT-proBNP≥1200pg/mL)

排除标准如下：

9.目前正在另一项研究装置或药物研究中接受治疗，或者在另外一项或多项研究装置或药物结束治疗后<30天。排除参与此研究的同时的其他研究程序。

10.在随机化前5年内的恶性肿瘤，但以下情况除外：皮肤局部基底或鳞状细胞癌、宫颈上皮内瘤样病变、1期前列腺癌、乳腺导管原位癌。

11.受试者已经知道对在给药期间要施用的任何产品或组分的敏感性。

12.根据受试者和研究者的最佳了解，受试者不可能完成所有方案要求的研究访视或程序和/或遵守所有要求的研究程序。

13.无法吞下研究药物片剂(例如，吞咽障碍、饲管)

14.在随机化前≤7天，接受机械血流动力学支持(例如，主动脉内球囊反搏)或机械通气(包括非侵入性机械通气，即双水平气道内正压[BiPAP]或持续气道内正压[CPAP]装置)。

15.在随机化前≤3天，接受静脉注射强心剂(例如，多巴酚丁胺、米力农、左西孟旦)或静脉注射血管加压剂(例如，肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺或血管加压素)。

16.在随机化前≤12小时，接受静脉注射利尿剂或静脉注射血管扩张剂或补氧疗法

17.在随机化前3个月内，急性冠脉综合征(ST抬高型心肌梗塞、非ST抬高型心肌梗塞、不稳定型心绞痛)、中风或短暂性缺血性发作、大心脏手术、经皮冠状动脉介入术或瓣膜成形术

18.在随机化前30天内，植入式心脏复律除颤器或开始心脏再同步疗法(CRT)(有/无植入式心脏复律除颤器)

19.严重的未矫正的瓣膜性心脏病或肥厚型梗阻性心肌病、活动性心肌炎、缩窄性心包炎或临床上显著的先天性心脏病

20.未经治疗的严重的室性心律失常(例如，室性心动过速或室性纤颤)

21.慢性抗心律失常疗法，但胺碘酮除外。注释：出于此排除标准的目的，地高辛、钙通道阻滞剂和β阻滞剂疗法不被视为慢性抗心律失常疗法

22.没有起搏器的有症状的心动过缓或二度或三度心脏传导阻滞

23.常规安排的用于HF的门诊静脉输液(例如，强心剂、血管扩张剂[例如，奈西立肽]、利尿剂)或常规安排的超滤

24.筛选时，收缩压>140mmHg或<85mmHg，或舒张压>90mmHg，或心率每分钟>110次搏动，或每分钟<50次搏动

25.筛选时，估算的肾小球滤过率(eGFR)<20mL/min/1.73m²或正在接受透析

26.筛选时，由总胆红素(TBL)≥正常上限(ULN)的2倍、或丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天冬氨酸氨基转移酶(AST)≥ULN的3倍定义的肝损害

27.先前接受过OM

28.严重的伴随的非CV疾病，预计可将预期寿命降低至<2年

29.任何主要器官移植(例如，肺、肝、心脏、骨髓、肾)的受体

30.在用IP(OM或安慰剂)治疗期间以及IP的最后剂量后另外的5天，不愿意将其参与此临床研究的情况告知其伴侣并且不愿意使用2种可接受的有效节育方法或实行真正的性禁欲(性禁欲的可靠性必须由研究者评价并且是优选的，并且是受试者的惯常生活方式)的有生育能力的女性受试者。如果女性受试者或她的唯一男性伴侣已经接受了手术避孕药方法(双侧输卵管结扎/闭塞或输精管切除术，并且对手术成功进行了医学评估)，则不需要另外的避孕方法。有具生育能力的女性伴侣并且不愿意将其参与此临床研究的情况告知其伴侣的男性受试者。

a)除非进行了子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术或处于绝经后，否则认为女性具有生育能力。绝经定义为≥55岁的女性自发性并且持续性闭经≥12个月；或<55岁的女性至少持续2年没有自发性月经；或年龄<55岁，并且在过去1年内出现自发性月经，但目前闭经(例如，自发性或继发于子宫切除术)，并且促卵泡激素(FSH)水平>40IU/L，或绝经后雌二醇水平(<5ng/dL)，或者根据实验室所涉及的“绝经后范围”的定义来定义。

b)两种可接受的有效节育方法包括以下2种选择：

●使用激素和屏障组合节育方法(宫内节育器和用杀精剂的屏障方法、宫内节育器和激素节育方法、激素节育方法和用杀精剂的屏障方法)，

●2种屏障方法(每个伴侣都必须使用1种除女性避孕套以外的屏障方法)和至少1种包括杀精剂的屏障方法(由于有撕裂的风险，男性和女性避孕套不能一起使用)

c)激素节育方法包括口服的、阴道内的、透皮的、可注射的或可植入的。屏障节育方法包括具有杀精剂的隔膜、具有杀精剂的宫颈帽、具有杀精剂的男性或女性避孕套以及具有杀精剂的避孕海绵。如果在当地国家/地区杀精剂是不可商购获得的，则不用杀精剂的屏障方法也是可接受的。

●注释：如果在治疗期间给予可能改变避孕要求的另外的药物(这些另外的药物可能需要增加在最后剂量的方案要求的疗法后要使用的避孕方法的数量和/或避孕时间的长度)，研究者将与研究受试者讨论这些变化。

31.女性受试者怀孕或哺乳，或在用IP(OM或安慰剂)治疗期间和/或在用IP治疗结束后5天内计划怀孕或计划哺乳。

32.计划从医院出院到长期护理机构(例如，熟练的护理机构)或临终关怀医院。

33.在研究者或医生(如果被咨询的话)看来会对受试者安全性构成风险或干扰研究评价、程序或完成的任何其他临床上显著的障碍(包括心脏心律失常)、病症或疾病(但上面概述的那些除外)的病史或证据。

实例3

本实例展示了一项名为肌球蛋白激活以增加心力衰竭收缩力的慢性口服研究(COSMIC-HF)的2期、药代动力学、随机化、安慰剂对照试验，其公开于Teerlink等人,TheLancet[柳叶刀]388:2895-2903(2016)中，将该文献通过引用以其整体并入。

收缩力受损是射血分数降低的心力衰竭的特征。在此临床试验中，评估了心肌肌球蛋白激活剂奥美卡地美卡比的药代动力学以及对心脏功能和结构的影响。

设计了此项2期、药代动力学、随机化、安慰剂对照试验以研究给予20周的口服奥美卡地美卡比的药代动力学指导剂量滴定是否产生良好耐受的与改善的心室收缩功能和有利的心室重构相关的血浆药物浓度。

方法：

在13个国家的87个地点进行的此项随机化、双盲研究中，征募了患有稳定的、有症状的慢性心力衰竭并且左心室射血分数为40％或更低的患者。经由交互式网络响应系统将患者随机平均分配，以接受每天两次25mg口服奥美卡地美卡比(固定剂量组)、由药代动力学指导的滴定至每天两次50mg的每天两次25mg(药代动力学滴定组)或安慰剂，持续20周。评估血浆中奥美卡地美卡比的最大浓度(主要终点)以及心脏功能和心室内径的变化。此试验在ClinicalTrials.gov上注册，编号为NCT01786512。

研究设计

COSMIC-HF是在13个国家的87个地点进行的一项国际性、多中心、随机化、平行组、安慰剂对照、双盲研究。所有患者均提供了书面知情同意书。

患者

符合条件的患者年龄为18-85岁并且患有慢性心力衰竭(纽约心脏协会II级或III级)，用稳定的、最佳的药物疗法治疗持续至少4周，血浆中N末端前B型利钠肽(NT-proBNP)浓度为至少200pg/mL(如果患者存在心房颤动，则≥1200pg/mL，尽管患有心房颤动的患者的比例限于研究群体的约20％)，左心室射血分数为40％或更低，并且超声心动图具有可接受的图像质量(由美国马萨诸塞州波士顿的布莱根妇女医院(Brigham and Women’sHospital)的超声心动图核心实验室集中确定)。如果患者在随机化前30天内被诊断出患有急性心肌梗塞、不稳定型心绞痛或静息性持续型心绞痛，或者他们正在接受慢性抗心律失常疗法(胺碘酮除外)或患有严重的慢性肾脏疾病(筛选时，估算的肾小球滤过率<30mL/min/1·73m²)，则将其排除。

随机化和掩蔽

随机化是基于在研究开始前准备的计算机生成的时间表，并且依据心房颤动或扑动的存在或不存在进行分层。将患者以1:1:1的比率分配，并且经由交互式网络响应系统获得下一分配，以接受每天两次25mg口服奥美卡地美卡比(固定剂量组)、滴定至高达每天两次50mg的每天两次25mg口服奥美卡地美卡比(药代动力学滴定组)或口服安慰剂。所有药丸和包装均相同。包装包括箱号，这些箱号由分配系统核对，以确保患者接受正确的剂量。

程序

在随机化之前，患者进入长达30天的用12导心电图仪和超声心动图仪以及化学、血液学、NT-proBNP浓度和胱抑素C浓度的实验室测试进行评估的筛选期。筛选结束时符合条件的那些患者被随机分组。

所有患者均接受研究治疗或安慰剂持续20周，并且在随机化后第24周进行随访。药代动力学滴定组的患者每天两次接受25mg奥美卡地美卡比持续2周，以达到稳态。如果在2周时的早晨剂量之前血浆中的谷奥美卡地美卡比浓度(剂量前浓度)低于200ng/mL，则在第8周将该剂量滴定至每天两次50mg。如果剂量前浓度是200ng/mL或更高，则患者继续每天两次服用25mg，直至研究结束。为了比仅通过谷采样允许地更严格地评估此群体中的药代动力学，在第2周和第12周结束时，每天进行8小时的强化药代动力学采样。

患者在第2周和第8周进入研究诊所，此后每4周访视一次，直至第24周。在基线、第12周和第20周做经胸超声心动图，并进行集中分析。在设定的访视时获得血液样品，以在中央实验室进行分析。用西门子ADVIA Centaur超肌钙蛋白I(Siemens ADVIA Centaur UltraTroponin I)测定(西门子(Siemens)，美国纽约州塔里敦)在基线以及第2、8、12、16、20和24周时测量血浆中的心肌肌钙蛋白I浓度。^9,10如果研究人员报告了提示心肌缺血的事件或者当之前的浓度不可检测时，如果患者的肌钙蛋白I浓度大于0.04ng/mL的第99个百分位数参考上限或者如果与之前检测的值相比，该值增加了超过0.03ng/mL，则由研究的临床事件委员来裁决可能的心脏缺血或梗塞。

结果

主要终点是在第2周和第12周的访视时奥美卡地美卡比的最大浓度以及在第2、8、12、16和20周的访视时的剂量前浓度。次要终点是在第20周时的收缩期射血时间、每搏输出量、左心室收缩末期和舒张末期内径、心率以及血浆中NT-proBNP浓度的相对于基线的变化。另外的预先设定的探索性超声心动图终点包括左心室的短轴缩短率、收缩末期和舒张末期容积以及射血分数。临床事件委员会裁决由研究者报告的或基于血浆中心肌肌钙蛋白I浓度的增加的住院和死亡以及所有心肌缺血或梗塞发作是否符合研究终点标准。

统计分析

将血浆中奥美卡地美卡比的最大和最小浓度的标准差(SD)假定为在40-140ng/mL的范围内。^6-8,11-13在此基础上，计算得出，药代动力学滴定组中有142名患者将提供双边95％CI，半宽度为6·6-23·0ng/mL，假定5％的患者将没有可评估的奥美卡地美卡比浓度，这被认为对于这些浓度的准确群体估计而言是足够的。在相似的患者群体中进行的先前工作已经显示，低至100-200ng/mL的奥美卡地美卡比的血药浓度对心脏功能有一定影响，但是在浓度大于400ng/mL的情况下，对每搏输出量的影响似乎达到平稳状态，并且大于1200ng/mL的血药浓度在临床上是不耐受的。7因此，尝试达到大于200ng/mL的最大浓度并且避免暴露于大于1000ng/mL的浓度。此外，通过每组150名患者以及显著性设定为α＝0·05(双边)，据估计，用于检测对收缩期射血时间、每搏输出量和左心室收缩末期内径的超声心动图终点的治疗效果的统计功效将大于90％。超声心动图变量、心率和NT-proBNP浓度相对于基线变化的组间差异是通过分别为每个变量拟合的并且包括随机化时存在或不存在心房颤动或扑动、基线值、治疗组、访视和依据访视互动的治疗组的分层因素的重复测量模型估计的。使用非结构化协方差矩阵来解释患者内访视之间的相关性。除非另外指示，否则呈现相对于安慰剂的平均值的带有95％CI的最小二乘均值差。由于研究是产生假设的，因此所有p值都是没有进行多重性调整的标称值。此研究在ClinicalTrials.gov上注册，编号为NCT01786512。

发现：

从2014年3月17日至2015年3月5日，在固定剂量奥美卡地美卡比组中招募了150名患者并且在药代动力学滴定和安慰剂组中招募了149名患者。固定剂量组12周时的奥美卡地美卡比的平均最大浓度是200(SD 71)ng/mL，而药代动力学滴定组的是318(129)ng/mL。对于20周时的药代动力学滴定组与安慰剂组，最小二乘均值差如下：收缩期射血时间25ms(95％CI 18-32，p<0·0001)，每搏输出量3·6mL(0·5-6·7，p＝0·0217)，左心室收缩末期内径-1·8mm(-2·9至-0·6，p＝0·0027)，左心室舒张末期内径-1·3mm(-2·3至0·3，p＝0·0128)，心率-3·0次搏动/min(-5·1至-0·8，p＝0·0070)，并且血浆中N末端前B型利钠肽浓度-970pg/mL(-1672至-268，p＝0·0069)。不良临床事件的频率在组间没有差异。

在从2014年3月17日至2015年3月5日筛选的758名患者中，招募了448名患者，其中149名患者被随机分配至安慰剂组，150名患者被随机分配至固定剂量组，并且149名患者被随机分配至药代动力学滴定组(图2)。各组在大多数基线特征上保持平衡，并且大多数患者正在接受推荐的慢性心力衰竭药物疗法(表2)。285名(64％)具有植入式心脏复律除颤器、心脏再同步起搏器或两者。

表2

基线特征

除非另外说明，否则数据为平均值(SD)或数字(％)。NYHA＝纽约心脏协会。CABG＝冠状动脉旁路移植术。NT-proBNP＝N末端前B型利钠肽。ACE＝血管紧张素转化酶。ARB＝血管紧张素-II受体阻滞剂。ICD＝植入式心脏复律除颤器。LVESD＝左心室收缩末期内径。LVEDD＝左心室舒张末期内径。LVESV＝左心室收缩末期容积。LVEDV＝左心室舒张末期容积。*组间差异p<0·05。

排除三名57andomized但未接受研究治疗或安慰剂的患者。

在第8周，在药代动力学滴定组中的146名患者中有78名(53％)的奥美卡地美卡比的剂量滴定至高达每天两次50mg。在第12周，在固定剂量组中的平均奥美卡地美卡比浓度是165(SD 68)ng/mL，并且在药代动力学滴定组中的是263(116)ng/mL，并且平均最大浓度分别是200(71)ng/mL和318(129)ng/mL(表3)。在第12周，固定剂量组中的137名可获得测量值的患者中有63名(46％)并且药代动力学滴定组中的127名中有110名(87％)的血浆中的最大药物浓度大于或等于200ng/mL。所有患者的最大浓度均低于1000ng/mL，而药代动力学滴定组中仅有一名患者的最大浓度大于750ng/mL。在固定剂量组中，在研究期间的任何时间，血浆中奥美卡地美卡比的最大观察浓度是453ng/mL，并且在药代动力学滴定组中的是831ng/mL。

表3

血浆中研究药物的浓度

OM＝奥美卡地美卡比；数据是平均值(SD)和变异系数。*包括五名在第50天之前中断研究并且在第8周后未接受治疗的患者。

在第20周时，药代动力学滴定组中所有预先设定的次要功效终点均与安慰剂组中的那些显著不同(图3)。对于收缩期射血(固定剂量组中为11ms，95％CI 5-18，p＝0·0007，并且药代动力学滴定组中为25ms，18-32，p<0·0001)和每搏输出量(分别为5mL，2-8，p＝0.0036和4mL，1-7，p＝0·0217)，在第20周时，在两个奥美卡地美卡比组中均观察到安慰剂校正的增加。在第20周时，与安慰剂组中相比，在药代动力学滴定奥美卡地美卡比组中的左心室收缩末期和舒张末期内径以及心率有所降低，但是与固定剂量组中相比则没有。然而，在两个奥美卡地美卡比组中，在20周时血浆中NT-proBNP的浓度均有所降低(固定剂量组为-822pg/mL，95％CI-1516至-127，p＝0.0205并且药代动力学滴定组为-970pg/mL，-1672至-268，p＝0·0069)，这在停用奥美卡地美卡比后持续4周(分别为-1327pg/mL，-2056至-597，p＝0·0004和-1306pg/mL，-2046至-566，p＝0.0006)。此外，在药代动力学滴定组中，在第20周时观察到，与安慰剂相比，左心室舒张末期和收缩末期容积减少，而短轴缩短率增加。

三组中相似百分比的患者完成了研究药物和安慰剂疗程(表3)。跨随机组不良事件、严重不良事件和死亡的频率相似。约四分之一的招募患者血浆中的心肌肌钙蛋白I浓度在基线时高于第99个百分位数参考上限(0.04ng/mL)，并且跨间的比例相似。在第20周时，与安慰剂相比，在接受固定剂量和滴定的奥美卡地美卡比的患者中，心肌肌钙蛋白I的浓度增加。固定剂量奥美卡地美卡比组中相对于基线的变化中位数为0.001ng/mL，并且药代动力学滴定组的为0.006ng/mL，而在安慰剂组中未观察到变化(表4)。与安慰剂相比，在奥美卡地美卡比组中，在20周的治疗期间的任何时间相对于基线的最大变化都达到了显著性(固定剂量组p＝0·0029，并且药代动力学滴定组p<0·0001)。在这些增加中，与分配给安慰剂的患者分别为95％和97％相比，分配给奥美卡地美卡比的患者中92％小于0·1ng/mL，并且97％小于0·2ng/mL。停用奥美卡地美卡比后4周内，心肌肌钙蛋白I的血药浓度恢复至基线水平。奥美卡地美卡比的最大浓度不佳地预测心肌肌钙蛋白I浓度相对于基线的最大变化(图4)。将触发心肌肌钙蛋白I浓度升高的278个潜在的不良事件提交到临床事件委员会进行裁决。其中，没有一个被认为是心肌缺血或心肌梗塞发作。

表4

安全性变量和不良事件

数据为数字(％)或中位数(IQR)。*包括三名随机分组但未接受研究药物的患者。

排除心肌梗塞和不稳定型心绞痛。

与心肌肌钙蛋白I浓度升高相关的并且由临床事件委员会裁决的278个可能的心脏缺血或梗塞事件中没有一个被认为是心肌梗塞。§判断与治疗有关，并且在≥5％的患者中发生。

在COSMIC-HF中，在患有慢性心力衰竭且射血分数降低的患者中，通过奥美卡地美卡比的口服施用可以达到目标血浆药物浓度，尽管在药代动力学滴定组中达到目标浓度的患者几乎是固定剂量组的两倍。与安慰剂相比，药代动力学滴定组中的患者具有增加的心室收缩期射血时间持续时间和每搏输出量以及降低的左心室内径和容积、NT-proBNP血药浓度和心率。对心脏功能的这些影响与短期静脉内奥美卡地美卡比的早期临床前^4,5和临床研究^6-8中观察到的那些相似。在口服药物的情况下未观察到心动过速、低血压、房性或室性心律失常、心脏缺血或心肌梗塞的临床发作增加。在此研究中临床不良事件的发生率与安慰剂和奥美卡地美卡比相似，尽管安全性评估受样本量小的限制，并且接受奥美卡地美卡比的患者的心肌肌钙蛋白I的血药浓度升高很小，但是在治疗中断后，这些恢复至基线值。我们的发现支持以下假设，即收缩功能的直接和选择性增强可以减轻对心肌壁的压力(如血浆中NT-proBNP浓度的降低所表明的)，并且可能降低交感神经激活(如心率的降低所表明的)，并且可能在患有慢性心力衰竭且射血分数降低的患者中促进有利的心室重构。

奥美卡地美卡比是一种选择性的心肌肌球蛋白激活剂，其与肌球蛋白的马达结构域结合，并且增加了其在收缩期期间有成果地接合肌动蛋白丝以产生力的可能性。⁴这种作用机制通过特异性调节肌小节的功能来直接改善心脏收缩力。在临床前研究中，奥美卡地美卡比不会增加心肌细胞中的钙瞬变，并且除了其对心肌肌球蛋白的作用以外，没有其他已知活性可以解释其对心血管功能的影响。在动物^4,5和人类^6-8中，奥美卡地美卡比的药效学特征是收缩期射血时间的增加。此发现反映了药物的作用机制，也就是说，即使当肌细胞中的胞质钙浓度下降时，与肌动蛋白丝相互作用的肌球蛋白头数量的增加也促进收缩期的持续时间更长。

与健康对照的收缩期射血时间相比，患有收缩性心力衰竭的患者的收缩期射血时间缩短了10-70ms。¹⁴尽管该影响与每搏输出量的降低成比例，但是收缩期射血时间的这种降低的确切的机制尚不清楚。在来自ARIC研究的2077名患者的分析中，¹⁵降低的收缩期射血时间与降低的短轴缩短率直接相关，并且预测了心力衰竭的未来风险。与健康志愿者和患有急性和慢性心力衰竭的患者的静脉内施用研究一致，^6-8在此研究中的奥美卡地美卡比的慢性口服施用与延长的收缩期射血时间相关，平均增加11-25ms，使收缩期射血时间更接近正常。

在心力衰竭发病机理的当代模型中，收缩功能下降导致多种病理生理性适应，包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统的激活以及不良心室重构，这导致心脏功能和症状恶化。此假设已经得到了以下试验的支持：在这些试验中，RAAS和交感神经系统的阻断(例如，用血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素-II受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂和β阻滞剂)或血管舒张肽的增加(例如，用脑啡肽酶抑制剂)已经减慢或阻止了心力衰竭的进展。然而，到目前为止，尚无药物疗法可用于测试直接和选择性增强心脏功能也会延迟心力衰竭的进展的假设。尽管我们的研究并非设计用于专门测试此假设，但是20周的奥美卡地美卡比施用与降低的左心室舒张末期内径和容积相关。停用奥美卡地美卡比后未重新评估心室内径，但是NT-proBNP的血药浓度持续降低，这表明对心脏尺寸的影响不仅仅反映了对收缩功能的直接短期影响。在此研究以及早期临床前^4,5和临床研究^6-8中，与奥美卡地美卡比相关的心率降低也与交感神经激活降低相关。因此，来自COSMIC-HF的这些发现加在一起似乎支持以下假设，即直接改善收缩功能可以逆转与心力衰竭进展相关的适应不良性结构变化。

在先前的几项研究中，改善了心室重构的疗法也对临床结果产生了有益的影响。在对药物相关或装置相关的心室容积变化与死亡率之间的关系的元分析中，¹⁶使舒张末期或收缩末期容积平均降低11mL的疗法与对死亡率的有利影响的65％-75％的可能性相关。在MADIT-CRT试验中，¹⁷心室容积降低5％与因心力衰竭死亡或入院的综合终点降低14％-20％相关。利钠肽的血药浓度也一直是包括心血管死亡在内的不良临床结果的强有力的预测因子，^18,19并且在一些研究中，利钠肽的血药浓度已经是比左心室射血分数或容积更强的临床结果预测因子。²⁰注意到在用奥美卡地美卡比治疗后的相似的变化，并且相信这些发现值得进一步研究此药物对心血管结果的影响。

COSMIC-HF比较了两种给药策略产生良好耐受的血药浓度的能力。通过药代动力学滴定，在127名患者中有110名(87％)达到的目标血药浓度大于200ng/mL，相比之下，在137名接受固定剂量奥美卡地美卡比的患者中有63名(46％)达到的目标血药浓度大于200ng/mL。重要的是，两组中均没有患者的血药浓度大于1000ng/mL。然而，在停止治疗后消退的奥美卡地美卡比的受体中观察到血浆中心肌肌钙蛋白I浓度的很小的可能引起关注的增加。如对患有急性心力衰竭的患者的先前研究所示，这些增加与最大奥美卡地美卡比血药浓度不相关。⁸肌钙蛋白的释放量级与健康耐力运动员中的释放量级相似²¹，并且在未患心力衰竭的患者的日变化极限内。²²心肌肌钙蛋白I浓度的增加都不被认为指示心肌缺血，并且均发生在收缩功能改善、心室容积降低和血浆中NT-proBNP浓度下降的背景下。肌钙蛋白I浓度升高是否与心肌损伤或其他机制(例如，外泌体运输²³)相关尚不清楚，并且奥美卡地美卡比对临床事件的影响将需要在大型结果试验中解决。

COSMIC-HF是未经正式的假设测试的2期药代动力学研究，并且因此，超声心动图发现应该被视为是产生假设的。该研究能够前瞻性地评估收缩期射血时间、每搏输出量和左心室收缩末期内径的次要药终点。对于预先设定的所有次要功效终点，在药代动力学滴定奥美卡地美卡比组中的所有发现均与安慰剂组中的发现显著不同，但是未对多重比较进行调整。有了这些警告，我们的发现支持以下假说，即用心肌肌球蛋白激活剂直接和特异性地改善心脏收缩功能导致良好的心室重构。对长期发病率和死亡率的影响尚未经过测试，并且只有在大型结果试验中才可能评估奥美卡地美卡比的风险和益处。

本实例证实，由药代动力学指导的奥美卡地美卡比给药达到了与改善的心脏功能和降低的心室内径相关的血药浓度。

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本文所引用的所有参考文献(包括出版物、专利申请和专利)均通过引用特此并入，引用的程度如同每个参考文献被个别地并且明确地指示通过引用并入并且以其整体在本文阐述。

除非本文另外指示或明显地与上下文矛盾，否则在描述本披露的上下文中(尤其是在以下权利要求书的上下文中)，术语“一个/一种(a和an)”和“该(the)”以及相似指示物的使用应被解释为涵盖单数和复数两者。除非另外指出，否则术语“包含(comprising)”、“具有(having)”、“包括(including)”和“含有(containing)”应被解释为开放性术语(即，意指“包括但不限于”)。

除非本文另外指示，否则在本文引证数值的范围仅旨在用作单独地提及落在该范围内的每个单独的数值以及每个端点的速记的方法，并且每个单独的数值和端点被并入本说明书中就像它被单独地在本文引证一样。

除非本文另外指示或另外明显地与上下文矛盾，否则本文所述的所有方法能以任何合适的顺序进行。除非另外要求保护，否则本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“如”)的使用仅旨在更好地阐明本披露，而不对本披露的范围施加限制。说明书中的语言不应该被解释为指示任何未要求保护的要素为实践本披露所必需。

本文描述了本披露的优选实施例，包括已知诸位发明人用于进行本披露的最佳模式。在阅读前述说明书后，那些优选实施例的变型对于本领域普通技术人员来说可以变得清楚。诸位发明人期望熟练技术人员适当地采用此类变型，并且诸位发明人意图以不同于本文具体描述的实践本披露。因此，本披露包括如适用法律所允许的所附权利要求中所述主题的所有修改和等同物。此外，除非本文另外指示或另外明显地与上下文矛盾，否则在所有可能的变型中上述要素的任何组合都被本披露所涵盖。

Claims (93)

1.一种治疗患有心力衰竭(HF)的受试者的方法，该方法包括：

a.向该受试者施用初始剂量的心脏肌小节激活剂(CSA)持续初始时间段，

b.随后基于该受试者的CSA血药浓度向该受试者施用一定剂量的该CSA。

2.如权利要求1所述的方法，其中随后向该受试者施用的剂量与该初始剂量相同或大于该初始剂量。

3.如权利要求2所述的方法，其中，当该受试者的CSA血药浓度大于阈值浓度时，随后向该受试者施用的剂量与该初始剂量相同，任选地，其中该阈值浓度是目标浓度范围的最小值的约1.0倍至约1.5倍。

4.如权利要求2或3所述的方法，其中，当该受试者的CSA血药浓度大于或等于目标浓度范围的最小值时，随后施用的该剂量与该初始剂量相同。

5.如权利要求2或3所述的方法，其中，当该受试者的CSA血药浓度大于或约为目标浓度范围的最小值的1.5倍时，随后施用的该剂量与该初始剂量相同。

6.如权利要求2所述的方法，其中，当该受试者的CSA血药浓度小于阈值浓度时，随后向该受试者施用的剂量大于该初始剂量，任选地，其中该阈值浓度是目标浓度范围的最小值的约1.0至约1.5倍。

7.如权利要求6所述的方法，其中，当该受试者的CSA血药浓度小于该目标浓度范围的最小值时，随后施用的该剂量大于该初始剂量。

8.如权利要求6或7所述的方法，其中，当该受试者的CSA血药浓度小于该目标浓度范围的最小值的1.5倍但是大于或约为该目标浓度范围的最小值时，随后施用的该剂量大于该初始剂量但是小于最大剂量。

9.如权利要求6至8中任一项所述的方法，其中，当该受试者的CSA血药浓度小于该目标浓度范围的最小值时，随后施用的该剂量是该最大剂量。

10.如权利要求8或9中任一项所述的方法，其中该最大剂量是该初始剂量的约2.0倍。

11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该最大剂量是约45mg至约75mg。

12.如权利要求11所述的方法，其中该最大剂量是约45mg至约55mg。

13.如权利要求12所述的方法，其中该最大剂量是约50mg。

14.如权利要求8至13中任一项所述的方法，其中，当该受试者的CSA血药浓度小于该目标浓度范围的最小值的1.5倍但是大于或约为该目标浓度范围的最小值时，随后向该受试者施用的剂量是该初始剂量的约1.5倍。

15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，当该受试者的CSA血药浓度小于该目标浓度范围的最小值的1.5倍但是大于或约为该目标浓度范围的最小值时，随后向该受试者施用的剂量大于约30mg并且小于约45mg。

16.如权利要求15所述的方法，其中，当该受试者的CSA血药浓度小于该目标浓度范围的最小值的1.5倍但是大于或约为该目标浓度范围的最小值时，随后向该受试者施用的剂量是约35mg至约40mg。

17.如权利要求16所述的方法，其中，当该受试者的CSA血药浓度小于该目标浓度范围的最小值的1.5倍但是大于或约为该目标浓度范围的最小值时，随后向该受试者施用的剂量是约37.5mg。

18.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该初始剂量是该CSA的最小有效剂量(MED)。

19.如权利要求18所述的方法，其中该MED是约20mg至约30mg。

20.如权利要求19所述的方法，其中该MED是约25mg。

21.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中到该初始时间段结束时，该CSA已经在该受试者中达到稳态。

22.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该初始时间段是约1至3周。

23.如权利要求22所述的方法，其中该初始时间段是至少或约2周。

24.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该目标浓度范围是约200ng/mL至约1200ng/mL。

25.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该目标浓度范围是约200ng/mL至约1000ng/mL。

26.如权利要求25所述的方法，其中该目标浓度范围是约200ng/mL至约1000ng/mL，该MED是约25mg，并且该最大剂量是约50mg。

27.一种治疗患有心力衰竭(HF)的受试者的方法，该方法包括(a)向该受试者施用初始剂量的心脏肌小节激活剂(CSA)持续初始时间段，以及(b)随后向该受试者施用(i)当该受试者的血药浓度大于或约为300ng/mL时，约25mg的该CSA，(ii)当该受试者的血药浓度大于或约为200ng/mL但是小于300ng/mL时，约37.5mg的该CSA，或(iii)当该受试者的血药浓度小于200ng/mL时，约50mg。

28.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该受试者患有慢性心力衰竭。

29.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该受试者患有纽约心脏协会II级或III级心力衰竭。

30.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该受试者具有约40％或更低的左心室射血分数。

31.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该受试者具有至少约200pg/mL的NT-proBNP血药浓度。

32.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该CSA是心肌肌球蛋白的激活剂。

33.如权利要求33所述的方法，其中该心肌肌球蛋白的激活剂是奥美卡地美卡比(OM)。

34.如权利要求32所述的方法，其中该OM是奥美卡地美卡比二盐酸盐水合物。

35.如权利要求33或34所述的方法，该方法包括向该受试者施用初始剂量的约25mg OM持续至少约2周。

36.如权利要求33至35中任一项所述的方法，其中向该受试者口服施用该初始剂量的OM。

37.如权利要求33至36中任一项所述的方法，其中向该受试者每天两次施用该初始剂量的OM。

38.如权利要求33至37中任一项所述的方法，其中向该受试者每天两次给予随后施用的该剂量。

39.如权利要求33至38中任一项所述的方法，其中向该受试者口服施用随后向该受试者施用的剂量。

40.如权利要求33至39中任一项所述的方法，该方法包括(a)向该受试者施用初始剂量的OM持续初始时间段，以及(b)随后向该受试者施用(i)当该受试者的OM血药浓度大于或约为300ng/mL时，约25mg OM，(ii)当该受试者的OM血药浓度大于或约为200ng/mL但是小于300ng/mL时，约37.5mg的该COMSA，以及(iii)当该受试者的OM血药浓度小于200ng/mL时，约50mg OM。

41.如前述权利要求中任一项所述的方法，该方法包括在该初始时间段之后确定该CSA的血药浓度。

42.如权利要求41所述的方法，该方法包括在该初始时间段之后确定该CSA的第一血药浓度，以及在该受试者服用了至少一个后续剂量的该CSA之后确定该CSA的第二血药浓度。

43.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过进行LC-MS/MS或定量微球体测定来确定血药浓度。

44.一种确定受试者的治疗方案的方法，该方法包括(a)向该受试者施用最小有效剂量(MED)剂量的心脏肌小节激活剂(CSA)持续初始时间段，其中到该初始时间段结束时，该CSA已经在该受试者中达到稳态，(b)在该初始时间段结束时确定该受试者的CSA血药浓度，以及(c)基于该受试者的CSA血药浓度确定治疗方案。

45.如权利要求44所述的方法，该方法包括基于该受试者的CSA稳态血药浓度确定治疗方案。

46.如权利要求44或45所述的方法，其中该治疗方案包括在该初始时间段之后要向该受试者施用的剂量，该剂量与该初始剂量相同或大于该初始剂量。

47.如权利要求46所述的方法，其中，当该受试者的CSA血药浓度大于阈值浓度时，在该初始时间段之后要向该受试者施用的剂量与该初始剂量相同，任选地，其中该阈值浓度是目标浓度范围的最小值的约1.0倍至约1.5倍。

48.如47所述的方法，其中，当该受试者的CSA血药浓度大于或等于目标浓度范围的最小值时，在该初始时间段之后要向该受试者施用的剂量与该初始剂量相同。

49.如权利要求47所述的方法，其中，当该受试者的CSA血药浓度大于或约为目标浓度范围的最小值的1.5倍时，在该初始时间段之后要向该受试者施用的剂量与该初始剂量相同。

50.如权利要求46所述的方法，其中，当该受试者的CSA血药浓度小于阈值浓度时，在该初始时间段之后要向该受试者施用的剂量大于该初始剂量，任选地，其中该阈值浓度是目标浓度范围的最小值的约1.0倍至约1.5倍。

51.如权利要求50所述的方法，其中，当该受试者的CSA血药浓度小于该目标浓度范围的最小值时，在该初始时间段之后要向该受试者施用的剂量大于该初始剂量。

52.如权利要求50所述的方法，其中，当该受试者的CSA血药浓度小于该目标浓度范围的最小值的1.5倍但是大于或约为该目标浓度范围的最小值时，在该初始时间段之后要向该受试者施用的剂量大于该初始剂量但是小于最大剂量。

53.如权利要求50至52中任一项所述的方法，其中，当该受试者的CSA血药浓度小于该目标浓度范围的最小值时，在该初始时间段之后要向该受试者施用的剂量是最大剂量。

54.如权利要求52或53所述的方法，其中该最大剂量是该初始剂量的约2.0倍。

55.如权利要求52至54中任一项所述的方法，其中该最大剂量是约45mg至约75mg。

56.如权利要求55所述的方法，其中该最大剂量是约45mg至约55mg。

57.如权利要求56所述的方法，其中该最大剂量是约50mg。

58.如权利要求52至57中任一项所述的方法，其中，当该受试者的CSA血药浓度小于该目标浓度范围的最小值的1.5倍但是大于或约为该目标浓度范围的最小值时，在该初始时间段之后要向该受试者施用的剂量是该初始剂量的约1.5倍。

59.如权利要求52至58中任一项所述的方法，其中，当该受试者的CSA血药浓度小于该目标浓度范围的最小值的1.5倍但是大于或约为该目标浓度范围的最小值时，在该初始时间段之后要向该受试者施用的剂量大于约30mg并且小于约45mg。

60.如权利要求59所述的方法，其中，当该受试者的CSA血药浓度小于该目标浓度范围的最小值的1.5倍但是大于或约为该目标浓度范围的最小值时，在该初始时间段之后要向该受试者施用的剂量是约35mg至约40mg。

61.如权利要求60所述的方法，其中，当该受试者的血药浓度小于该目标浓度范围的最小值的1.5倍但是大于或约为该目标浓度范围的最小值时，在该初始时间段之后要向该受试者施用的剂量是约37.5mg。

62.如权利要求44至61中任一项所述的方法，其中该初始剂量是该CSA的最小有效剂量(MED)。

63.如权利要求62所述的方法，其中该MED是约20mg至约30mg。

64.如权利要求63所述的方法，其中该MED是约25mg。

65.如权利要求44至64中任一项所述的方法，其中到该初始时间段结束时，该CSA已经在该受试者中达到稳态。

66.如权利要求44至65中任一项所述的方法，其中该初始时间段是约1至3周。

67.如权利要求65所述的方法，其中该时间段是至少或约2周。

68.如权利要求44至67中任一项所述的方法，其中该目标浓度范围是约200ng/mL至约1200ng/mL。

69.如权利要求44至68中任一项所述的方法，其中该目标浓度范围是约200ng/mL至约1000ng/mL。

70.如权利要求69所述的方法，其中该目标浓度范围是约200ng/mL至约1000ng/mL，该MED是约25mg，并且该最大剂量是约50mg。

71.如权利要求70所述的方法，其中该治疗方案包括(i)当该受试者的CSA血药浓度大于或约为300ng/mL时，约25mg的该CSA，(ii)当该受试者的CSA血药浓度大于或约为200ng/mL但是小于300ng/mL时，约37.5mg的该CSA，或(iii)当该受试者的CSA血药浓度小于200ng/mL时，约50mg。

72.如权利要求44至71中任一项所述的方法，其中该受试者患有慢性心力衰竭。

73.如权利要求44至72中任一项所述的方法，其中该受试者患有纽约心脏协会II级或III级心力衰竭。

74.如权利要求44至73中任一项所述的方法，其中该受试者具有约40％或更低的左心室射血分数。

75.如权利要求44至74中任一项所述的方法，其中该受试者具有至少约200pg/mL的NT-proBNP血药浓度。

76.如权利要求44至75中任一项所述的方法，其中该CSA是心肌肌球蛋白的激活剂。

77.如权利要求76所述的方法，其中该心肌肌球蛋白的激活剂是奥美卡地美卡比(OM)。

78.如权利要求77所述的方法，其中该OM是奥美卡地美卡比二盐酸盐水合物。

79.如权利要求77或78所述的方法，其中该初始剂量是约25mg，并且该初始时间段是至少约2周。

80.如权利要求77至79中任一项所述的方法，其中向该受试者口服施用该初始剂量的OM。

81.如权利要求77至80中任一项所述的方法，其中向该受试者每天两次施用该初始剂量的OM。

82.如权利要求77至81中任一项所述的方法，其中向该受试者每天两次给予随后施用的该剂量。

83.如权利要求77至82中任一项所述的方法，其中向该受试者口服施用随后向该受试者施用的剂量。

84.如权利要求77至83中任一项所述的方法，其中该治疗方案包括(i)当该受试者的OM血药浓度大于或约为300ng/mL时，约25mg OM，(ii)当该受试者的OM血药浓度大于或约为200ng/mL但是小于300ng/mL时，约37.5mg OM，或(iii)当该受试者的OM血药浓度小于200ng/mL时，约50mg OM。

85.如权利要求44至84中任一项所述的方法，该方法包括在该初始时间段之后确定该CSA的第一血药浓度，以及在该受试者服用了至少一个后续剂量的该CSA之后确定该CSA的第二血药浓度。

86.如权利要求44至85中任一项所述的方法，其中通过进行LC-MS/MS或定量微球体测定来确定该CSA的血药浓度。

87.一种治疗患有心力衰竭(HF)的受试者的方法，该方法包括(a)经由口服施用每天两次向该受试者施用一系列初始剂量的奥美卡地美卡比(OM)持续约4周的初始时间段，其中每个初始剂量是约25mg，以及(b)经由口服施用每天两次向该受试者施用一系列后续剂量的OM持续该初始时间段之后的第二时间段，其中每个后续剂量是(i)当从该初始时间段开始约2周时测得的该受试者的血药浓度大于或约为300ng/mL时，约25mg，(ii)当从该初始时间段开始约2周时测得的该受试者的血药浓度大于或约为200ng/mL但是小于300ng/mL时，约37.5mg，或(iii)当从该初始时间段开始约2周时测得的该受试者的血药浓度小于200ng/mL时，约50mg。

88.如权利要求87所述的方法，该方法还包括从该初始时间段开始约2周时测量该受试者的血药浓度。

89.如权利要求87或88所述的方法，其中该第二时间段是在该初始时间段之后约4周。

90.如权利要求87至89中任一项所述的方法，该方法还包括经由口服施用每天两次向该受试者施用一系列后续剂量的OM持续该第二时间段之后的第三时间段，其中在该第三时间段期间施用的每个后续剂量均是基于从该初始时间段开始约6周时测得的该受试者的血药浓度。

91.如权利要求90所述的方法，其中，

a.当从该初始时间段开始约6周时测得的该受试者的血药浓度小于750ng/mL时，该第三时间段的每个剂量与该第二时间段的后续剂量大致相同；

b.当从该初始时间段开始约6周时测得的该受试者的血药浓度大于或约为750ng/mL并且小于1000ng/mL，并且在该第二时间段期间施用的后续剂量是25mg或37.5mg时，该第三时间段的每个剂量是约25mg；

c.当从该初始时间段开始约6周时测得的该受试者的血药浓度大于或约为750ng/mL并且小于1000ng/mL，并且在该第二时间段期间施用的后续剂量是约50mg时，该第三时间段的每个剂量是约37.5mg；

d.当从该初始时间段开始约6周时测得的该受试者的血药浓度大于或约为1000ng/mL，并且在该第二时间段期间施用的后续剂量是约25mg时，该第三时间段的每个剂量是约0mg；并且

e.当从该初始时间段开始约6周时测得的该受试者的血药浓度大于或约为1000ng/mL，并且在该第二时间段期间施用的后续剂量是约37.5mg或约50mg时，该第三时间段的每个剂量是约25mg。

92.如权利要求87至91中任一项所述的方法，该方法还包括从该初始时间段开始约6周时测量该受试者的血药浓度。

93.如权利要求90至92中任一项所述的方法，其中该第三时间段是在该第二时间段之后至少或约4周。

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