TW202332447A - 使用ＴＨＲ—β促效劑之肝臟病症之治療 - Google Patents

Abstract

本發明提供利用THR-β促效劑治療來治療患者中肝臟病症(包括非酒精性脂肪變性肝炎)及其症狀與臨床表現之方法。

Description

使用THR-β促效劑之肝臟病症之治療

本發明係關於用於治療患者之肝臟病症的方法及組合物。

脂肪肝病(FLD)涵蓋一系列疾病病狀，其特徵在於脂肪在肝中過度積聚，通常伴有發炎。FLD可能導致非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，其特徵可為胰島素抗性。若未經治療，則NAFLD可進展為持續性發炎反應或非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、進行性肝纖維化且最終進展為肝硬化。在歐洲及美國，NAFLD為肝移植之第二常見原因。因此，迫切需要治療，但由於患者無明顯症狀，患者可能缺乏維持治療方案之動力，特別是繁雜的治療方案，諸如注射藥物、一天投與多次之藥劑或產生危險或刺激副作用之任何藥劑。當前無批准用於NASH之治療。

近年來已在肝病(包括NASH)之治療中研究甲狀腺激素受體-β (THR-β)促效劑。THR-β為肝臟中THR之主要形式且在能量平衡以及脂肪酸及脂質之代謝中發揮關鍵作用，而THR-α在心臟中占主導且係造成甲狀腺激素刺激之大部分不良心臟血管影響的原因。要克服之重要問題涉及研發用於治療NASH之THR-β促效劑，其不會產生與THR-α促效作用相關之不良副作用。

本文提供用於治療有需要患者之肝臟病症的方法及組合物。該等方法包含向患者投與本文中稱為化合物1之甲狀腺激素受體β (THR-β)促效劑或其醫藥學上可接受之鹽。 化合物1 化合物1，其具有化學名稱2-(3,5-二氯-4-((4-側氧基-3,4-二氫呔𠯤-1-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三𠯤-6-腈，描述於美國專利第11,084,802號中，其以全文引用之方式併入本文中。

發明人已發現化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，可以低得驚人之劑量投與罹患肝臟病症之患者，同時仍維持所需療效水平。因此，化合物1可用於治療肝臟病症，而無通常與THR促效作用相關之不良副作用。

在本發明之一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以低至1 mg或更低之劑量向患者每天經口投與一次，且仍充分降低胺氧化酶活性且減少淋巴細胞黏附及移位。舉例而言，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以約1 mg至約60 mg之劑量向患有肝臟病症(例如NASH)之患者每天經口投與一次。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以約0.5 mg至約25 mg之劑量向患有肝臟病症(例如NASH)之患者每天經口投與一次。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以約1 mg至約15 mg之劑量向患有肝臟病症(例如NASH)之患者每天經口投與一次。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以約3 mg至約10 mg之劑量向患有肝臟病症(例如NASH)之患者每天經口投與一次。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以約1 mg之劑量向患有肝臟病症(例如NASH)之患者每天經口投與一次。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以約3 mg之劑量向患有肝臟病症(例如NASH)之患者每天經口投與一次。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以約4 mg之劑量向患有肝臟病症(例如NASH)之患者每天經口投與一次。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以約5 mg之劑量向患有肝臟病症(例如NASH)之患者每天經口投與一次。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以約6 mg之劑量向患有肝臟病症(例如NASH)之患者每天經口投與一次。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以約10 mg之劑量向患有肝臟病症(例如NASH)之患者每天經口投與一次。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以約15 mg之劑量向患有肝臟病症(例如NASH)之患者每天經口投與一次。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以約20 mg之劑量向患有肝臟病症(例如NASH)之患者每天經口投與一次。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以約30 mg之劑量向患有肝臟病症(例如NASH)之患者每天經口投與一次。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以約50 mg之劑量向患有肝臟病症(例如NASH)之患者每天經口投與一次。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以約60 mg之劑量向患有肝臟病症(例如NASH)之患者每天經口投與一次。

在另一態樣中，本發明提供治療或預防有需要之患者之NASH的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，有需要之患者為罹患脂肪肝病(諸如NAFLD)之患者。在另一實施例中，有需要之患者為罹患胰島素代謝症候群之患者。

在一個態樣中，本發明提供減輕有需要之患者之肝臟發炎的方法，其包含向該患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。肝臟發炎減輕之特徵在於肝臟中發炎性基因及白血球活化標記物之表現降低。在一些實施例中，肝臟發炎在不增加患者血液中之低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)含量的情況下減輕。

在另一態樣中，本發明提供治療以肝臟纖維化為特徵之疾病或病狀的方法，其包含向該患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。纖維化減輕之特徵在於組織學改善及肝中促纖維化基因的表現減少。在一些實施例中，肝纖維化在不增加患者血液中之低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)含量的情況下減輕。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽引起肝纖維化及肝臟發炎減輕。

在一些實施例中，患者患有肝臟病症及糖尿病。在一些實施例中，患者患有肝臟病症及心臟血管病症。在一些實施例中，治療期為患者之剩餘壽命。在一些實施例中，該方法不包含投與抗組織胺、免疫抑制劑、類固醇、利福平(rifampicin)、類鴉片拮抗劑或選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)。

在一些實施例中，化合物1以醫藥學上可接受之鹽的形式向患者投與。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鉀鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽。

本發明亦提供包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的新穎組合物。即使當以鹽形式投與時，化合物1亦具有極低水溶解度。已發現，特定離子界面活性劑可有效溶解化合物1及其醫藥學上之鹽，而化合物降解最少或不降解。在一些實施例中，離子界面活性劑為月桂基硫酸鈉。在一些此類實施例中，組合物中SLS之量為約1重量%至約8重量%。在其他此類實施例中，組合物中SLS之量為約5重量%。在一些實施例中，醫藥組合物包含化合物1之鉀鹽及SLS。

定義

如本文所使用，除非另外指明，否則以下定義應適用。此外，若本文所使用之任何術語或符號未在下文闡述時加以定義，則其應具有此項技術中之一般含義。

「包含」意欲意謂組合物及方法包括所述要素，但不排除其他要素。當用於定義組合物及方法時，「基本上由…組成」應意謂排除對於組合具有任何基本意義的其他要素。例如，基本上由如本文所定義之要素組成之組合物將不排除其他實質上不影響所主張發明之基本及新穎特徵的要素。「由…組成」應意謂排除超過痕量之例如其他所述成分及實質性方法步驟。由此等過渡術語中之各者定義的實施例在本發明之範疇內。

「組合療法」或「組合治療」係指使用兩種或更多種藥物或藥劑進行治療，例如使用本文所使用之化合物1以及另一種可用於治療肝臟病症(諸如NAFLD、NASH及其各自的症狀及臨床表現)之藥劑為組合療法。「組合」投與係指以兩種藥劑之藥理學作用在患者中同時表現之任何方式投與兩種藥劑(例如如本文所使用之化合物1及另一藥劑)。因此，組合投與不需要使用單一醫藥組合物、相同劑型或甚至相同投與途徑來投與兩種藥劑或在恰好相同的時間投與兩種藥劑。兩種藥劑亦可調配成單一醫藥學上可接受之組合物。此類單一組合物之非限制性實例為口服組合物或口服劑型。例如且不限於，經考慮化合物1可與根據本發明之其他藥劑以組合療法投與。

如本文所使用，術語“賦形劑”意謂可用於生產藥物或醫藥上的惰性或無活性物質，諸如含有本發明之化合物作為活性成分的錠劑。術語賦形劑可涵蓋各種物質，包括但不限於用作以下之任何物質：黏合劑、崩解劑、包衣、壓縮/囊封助劑、乳膏或乳液、潤滑劑、用於非經腸投藥之溶液、用於咀嚼錠之材料、甜味劑或調味劑、懸浮/膠凝劑或濕式造粒劑。黏合劑包括例如卡波姆、聚維酮、三仙膠等；包衣包括例如鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙基纖維素、結冷膠、麥芽糊精、腸溶包衣等；壓縮/囊封助劑包括例如碳酸鈣、右旋糖、果糖dc (dc=「可直接壓縮」)、蜂蜜dc、乳糖(無水物或單水合物；視情況與阿斯巴甜、纖維素或微晶纖維素組合)、澱粉dc、蔗糖等；崩解劑包括例如交聯羧甲基纖維素鈉、結冷膠、乙醇酸澱粉鈉等；乳膏或乳劑包括例如麥芽糊精、角叉菜膠等；潤滑劑包括例如硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂醯反丁烯二酸鈉等；用於咀嚼錠之材料包括例如右旋糖、果糖dc、乳糖(單水合物，視情況與阿斯巴甜或纖維素組合)等；懸浮/膠凝劑包括例如角叉菜膠、乙醇酸澱粉鈉、三仙膠等；甜味劑包括例如阿斯巴甜、右旋糖、果糖dc、山梨糖醇、蔗糖dc等；及濕式造粒劑包括例如碳酸鈣、麥芽糊精、微晶纖維素等。

「患者」係指哺乳動物且包括人類及非人類哺乳動物。患者之實例包括但不限於小鼠、大鼠、倉鼠、天竺鼠、豬、兔、貓、犬、山羊、綿羊、母牛及人類。在一些實施例中，患者係指人類。

「醫藥學上可接受」係指安全且無毒的，較佳用於活體內投與，更佳用於人類投與。

「醫藥學上可接受之鹽」係指醫藥學上可接受的鹽。本文所描述之化合物可以醫藥學上可接受之鹽之形式投與。

「鹽」係指酸與鹼之間形成的離子化合物。當本文提供之化合物含有酸性官能基時，該等鹽包括但不限於鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽及銨鹽。如本文所使用，銨鹽包括含有質子化氮鹼及烷基化氮鹼之鹽。適用於醫藥學上可接受之鹽的例示性及非限制性陽離子包括基於天然存在之胺基酸的Na、K、Rb、Cs、NH ₄、Ca、Ba、咪唑鎓及銨陽離子。當本文所使用之化合物含有鹼性官能基時，此類鹽包括但不限於有機酸(諸如羧酸及磺酸)之鹽及無機酸，諸如鹵化氫、硫酸、磷酸及其類似物。適用於醫藥學上可接受之鹽之例示性及非限制性陰離子包括草酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、丙酸根、丁二酸根、酒石酸根、氯離子、硫酸根、硫酸氫根、單磷酸根、二磷酸根及三磷酸根、甲磺酸根、甲苯磺酸根及其類似物。

化合物或組合物之「治療有效量」或劑量係指使得患者之症狀得以減輕或抑制或存活期得以延長的化合物或組合物的量。結果可能需要多次劑量之化合物或組合物。

「治療(Treatment)」或「治療(treating)」係指用於獲得有益或所需結果，包括臨床結果之方法。出於本發明之目的，有益或所需結果包括但不限於以下中之一或多者：減輕由疾病或病症引起之一或多種症狀，降低疾病或病症之程度，使疾病或病症穩定(例如，預防或延遲疾病或病症之惡化)，延遲疾病或病症之發生或復發，延遲或減緩疾病或病症之進展，改善疾病或病症病狀，使疾病或病症(部分或完全)緩解，降低治療疾病或病症所需之一或多種其他藥物之劑量，增強用於治療疾病或病症之其他藥物之效果，延遲疾病或病症之進展，提高生活品質，及/或延長患者之存活期。「治療」亦涵蓋疾病或病症之病理後果減輕。本發明之方法涵蓋該等治療態樣中之任一或多種。

如本文所使用，「延遲」疾病發展意謂推遲、阻礙、減緩、延緩、穩定及/或推遲疾病發展及/或在其發展後減緩進展或改變潛在疾病過程及/或病程。此延遲可具有不同時間長度，視所治療之疾病及/或個體之病史而定。如熟習此項技術者顯而易見，足夠或顯著延遲可實際上涵蓋預防，從而使個體不出現與疾病相關之臨床症狀。「延遲」疾病發展之方法為與不使用該方法相比，在給定時間範圍內降低疾病發展機率及/或在給定時間範圍內降低疾病程度的方法，包括穩定由疾病產生之一或多種症狀。

在本文所描述之治療方法之前，「處於」罹患疾病「之風險下」的個體可能患有或可能未患有可偵測疾病，且可能已展示或可能未展示可偵測疾病。「處於風險下」指示個體具有一或多個所謂的風險因素，其為與疾病發展相關的可量測參數。具有此等風險因素中之一或多者的個體比不具有此等風險因素的個體具有更高的發展疾病之機率。此等風險因素包括但不限於年齡、性別、人種、飲食、先前疾病之病史、前驅疾病之存在及基因(亦即遺傳)考慮因素。在一些實施例中，化合物可向具有該疾病或病狀之風險或具有該疾病或病狀之家族史的個體(包括人類)投與。

如整個說明書中所使用，術語「視情況選用之」或「視情況」意謂隨後描述之事件或情況可能但未必發生，且描述包括事件或情況發生之情況及其不發生之情況。例如，「氮原子視情況經氧化以得到N-氧化物(N→O)部分」意謂氮原子可經氧化但不一定經氧化，且描述包括氮原子未經氧化之情形及氮原子經氧化之情形。

如本文所使用，術語「實質上如…中所示」在提及例如XRPD圖時包括未必與本文所描繪之彼等一致的圖案或圖示，但當由一般熟習此項技術者考慮時其屬於實驗誤差或偏差之限制內。 醫藥學上可接受之組合物及調配物

化合物1，甲狀腺激素受體β (THR-β)促效劑之醫藥學上可接受之組合物或僅僅「醫藥組合物」， 化合物1 為本發明所涵蓋。因此，本發明包括醫藥組合物，該等醫藥組合物包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鹼加成鹽，諸如由無機或有機鹼形成之鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為化合物1之鉀鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為化合物1之鈉鹽。根據本發明之醫藥組合物可採取適於經口、經頰、非經腸、經鼻、局部或直腸投與的形式或可用於藉由吸入投與的形式。

在一個態樣中，本文中詳述之化合物1可呈純化形式且本文中詳述了包含呈純化形式之化合物1的組合物。提供包含如本文詳述之化合物1或其鹽的組合物，諸如包含實質上純的化合物之組合物。在一些實施例中，含有本文中詳述之化合物1或其鹽的組合物係呈實質上純形式。在一種變化形式中，「實質上純」意指組合物含有不超過35%的雜質，其中該雜質表示除構成組合物之大部分之化合物或其鹽以外的化合物。例如，實質上純化合物之組合物意指組合物含有不超過35%雜質，其中該雜質表示除該化合物或其鹽以外之化合物。在一種變化形式中，提供實質上純化合物或其鹽之組合物，其中該組合物含有不超過25%雜質。在另一變化形式中，提供實質上純化合物或其鹽之組合物，其中該組合物含有或不超過20%雜質。在又一變化形式中，提供實質上純化合物或其鹽之組合物，其中該組合物含有或不超過10%雜質。在另一變化形式中，提供實質上純化合物或其鹽之組合物，其中該組合物含有或不超過5%雜質。在另一變化形式中，提供實質上純化合物或其鹽之組合物，其中該組合物含有或不超過3%雜質。在又一變化形式中，提供實質上純化合物或其鹽之組合物，其中該組合物含有或不超過1%之雜質。在另一變化形式中，提供實質上純化合物或其鹽之組合物，其中該組合物含有或不超過0.5%之雜質。在其他變化形式中，實質上純化合物之組合物意謂該組合物含有不超過15%或較佳不超過10%或更佳不超過5%或甚至更佳不超過3%且最佳不超過1%之雜質。

在一種變化形式中，化合物1為經製備用於向個體，諸如人類投與之合成化合物。在另一變化形式中，提供含有呈實質上純形式之化合物1之組合物。在另一變化形式中，本發明涵蓋包含化合物1及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組合物。在另一變化形式中，提供投與化合物1之方法。純化形式、醫藥組合物及投與化合物之方法可用於本文中詳述之任何化合物或其形式。

化合物1可經調配用於任何可用遞送途徑，包括經口、經黏膜(例如經鼻、舌下、陰道、頰內或直腸)、非經腸(例如肌內、皮下或靜脈內)、局部或經皮遞送形式。化合物1可與適合載劑一起調配以提供遞送形式，該等遞送形式包括但不限於錠劑、膠囊型錠劑、膠囊(諸如硬明膠膠囊或軟彈性明膠膠囊)、扁囊劑、糖衣錠、口含錠、口香糖、分散液、栓劑、軟膏、泥罨劑(cataplasm/poultice)、糊狀物、粉劑、敷料、乳膏、溶液、貼片、氣溶膠(例如鼻噴霧劑或吸入劑)、凝膠、懸浮液(例如水性或非水性液體懸浮液、水包油乳液或油包水液體乳液)、溶液及酏劑。

化合物1可用於藉由將作為活性成分之化合物1與醫藥學上可接受之載劑，諸如上述彼等載劑組合來製備調配物，諸如醫藥調配物。視系統之治療形式(例如經皮貼片對比口服錠劑)而定，載劑可呈各種形式。另外，醫藥調配物可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、再濕潤劑、乳化劑、甜味劑、染料、調節劑，及滲透壓調節鹽、緩衝劑、包衣劑或抗氧化劑。包含化合物1之調配物亦可含有具有有價值之治療特性的其他物質。醫藥調配物可藉由已知醫藥方法製備。適合之調配物可見於例如 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, 第21版(2005)中，其以引用之方式併入本文中。

如本文所描述之化合物可以普遍接受的口服組合物形式，諸如錠劑、包衣錠劑，及硬殼或軟殼凝膠膠囊、乳液或懸浮液向個體(例如人類)投與。可用於製備此類組合物之載劑之實例為微晶纖維素、甘露糖醇、乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸鹽或其鹽等。用於具有軟殼之凝膠膠囊之可接受載劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇等。另外，醫藥調配物可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、再濕潤劑、乳化劑、甜味劑、染料、調節劑，及滲透壓調節鹽、緩衝劑、包衣劑或抗氧化劑。

即使當以鹽形式投與時，化合物1亦具有極低水溶解度。化合物1之鉀鹽在pH 6.0緩衝液中具有約2.2 µg/mL之溶解度且約在pH 8.0緩衝液中具有約8.0 µg/mL之溶解度。增溶劑諸如泊洛沙姆(poloxamer) 188使化合物1顯著降解。已發現，諸如月桂基硫酸鈉(SLS)之特定離子界面活性劑與化合物1相容且可與化合物1及其醫藥學上可接受之鹽共同調配，而化合物降解最少或不降解。化合物1或其醫藥學上之鹽與離子界面活性劑(例如SLS)之共同調配使得在所有pH水平下之溶解度顯著提高。

在一些實施例中，提供一種調配物，其包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及約1重量%至約10重量%之SLS。在一些實施例中，提供一種調配物，其包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及約1重量%至約8重量%之SLS。在一些實施例中，提供一種調配物，其包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及約1.5重量%至約8重量%之SLS。在一些實施例中，提供一種調配物，其包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及約1.5重量%至約5重量%之SLS。在一些實施例中，提供一種調配物，其包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及約5重量%之SLS。在一些實施例中，提供一種調配物，其包含化合物1之鉀鹽及約1.5重量%之月桂基硫酸鈉(SLS)。

可與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽組合使用的其他潛在增溶劑包括多庫酯鈉、聚山梨醇酯、磷脂或D-α-生育酚聚乙二醇丁二酸酯(維生素E TPGS)。

在一些實施例中，提供一種調配物，其包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及月桂基硫酸鈉。在一些實施例中，提供一種調配物，其包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、月桂基硫酸鈉及交聯羧甲基纖維素鈉。在一些實施例中，提供一種調配物，其包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、月桂基硫酸鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、膠態二氧化矽及硬脂酸鎂。在一些實施例中，提供一種調配物，其包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、月桂基硫酸鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、膠態二氧化矽、硬脂酸鎂、羥丙甲纖維素(HPMC)膠囊、甘露糖醇及微晶纖維素。

在一些實施例中，提供化合物1，其以本文所描述之任何劑型調配為膠囊。在一些實施例中，提供一種膠囊調配物，其含有約0.5 mg至約50 mg化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，提供一種膠囊調配物，其含有約0.5 mg、約1 mg、約2 mg、約3 mg、約5 mg、約6 mg、約10 mg、約15 mg、約25 mg或約50 mg化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，提供化合物1，其調配為具有一或多種如下表A中所列之各種其他組分之膠囊。在一些實施例中，提供化合物1，其以如下表A中所描述之量調配為具有一或多種各種其他組分之膠囊。 表A。

組分	重量/mg
化合物1	1.1-54.3
微晶纖維素	59.3-177.9
甘露糖醇	29.6-88.8
月桂基硫酸鈉	5.0-15.0
交聯羧甲基纖維素鈉	3.0-9.0
膠態二氧化矽	1.0-3.0
硬脂酸鎂	1.0-3.0
HPMC膠囊，0號	1個膠囊
全部	100	300

在一些實施例中，提供化合物1，其以本文所描述之任何劑型調配為錠劑。在一些實施例中，提供一種錠劑調配物，其含有約0.5 mg至約50 mg化合物1。應理解，在所有實施例中，化合物1之重量係指分子(游離酸)之活性部分。在使用化合物1之鹽形式的實施例中，將調節鹽之重量以確保適當量之活性化合物在組合物中。在一些實施例中，提供一種錠劑調配物，其含有約0.5 mg、約1 mg、約2 mg、約3 mg、約5 mg、約6 mg、約10 mg、約15 mg、約25 mg或約50 mg化合物1。

本發明進一步涵蓋套組(例如醫藥包裝)。所提供之套組可包含本文所描述之醫藥組合物或化合物及容器(例如，藥瓶、安瓿、瓶子、注射器及/或子包裝或其他適合之容器)。 使用方法及用途

在一些態樣中，本文所描述之化合物及組合物可用於治療或預防肝臟病症。在一些實施例中，治療或預防有需要之患者之肝臟病症的方法包含向該患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。

肝臟病症包括但不限於肝炎、纖維化及脂肪變性肝炎。在一些實施例中，肝臟病症選自肝炎、肝纖維化、酒精誘發之纖維化、脂肪變性、酒精性脂肪變性、原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)。在某些實施例中，肝臟病症選自：肝纖維化、酒精誘發之纖維化、脂肪變性、酒精性脂肪變性、NAFLD及NASH。在一個實施例中，肝臟病症為NASH。在另一實施例中，肝臟病症為肝炎。在另一實施例中，肝臟病症為肝纖維化。在另一實施例中，肝臟病症為酒精誘發之纖維化。在另一實施例中，肝臟病症為脂肪變性。在另一實施例中，肝臟病症為酒精性脂肪變性。在另一實施例中，肝臟病症為NAFLD。在一個實施例中，本文所提供之治療方法阻礙或減緩NAFLD進展為NASH。在一個實施例中，本文所提供之治療方法阻礙或減緩NASH之進展。NASH可進展為例如肝硬化、肝癌等中之一或多者。在一些實施例中，肝臟病症為NASH。在一些實施例中，患者已進行肝臟生檢。在一些實施例中，方法進一步包含獲得肝臟生檢之結果。

在一些實施例中，提供一種治療有需要之患者之肝臟病症的方法，其中肝臟病症係選自由以下組成之群：肝炎、肝纖維化、酒精誘發之纖維化、脂肪變性、酒精性脂肪變性、原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)。

本文提供用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽治療或預防有需要之患者(例如人類患者)中之肝臟病症的方法，該等方法包含投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，其中該肝臟病症係選自肝炎、肝纖維化、酒精誘發之纖維化、脂肪變性、酒精性脂肪變性、原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)。

本文亦提供阻礙或減緩有需要之患者(例如人類患者)之非酒精性脂肪肝病(NAFLD)進展為非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)之方法，其包含投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該等方法包含投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。本文亦提供阻礙或減緩有需要之患者(例如人類患者)之NASH進展的方法，其包含投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該等方法包含投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本文提供一種減少肝臟損傷之方法，其包含向有需要之個體投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，其中纖維化減少。在一些實施例中，一或多種纖維化標記物之表現量降低。在一些實施例中，Ccr2、Col1a1、Col1a2、Col1a3、Cxcr3、Dcn、Hgf、Il1a、Inhbe、Lox、Loxl1、Loxl2、Loxl3、Mmp2、pdgfb、Plau、Serpine1、Perpinh1、Snai、Tgfb1、Tgfb3、Thbs1、Thbs2、Timp2及/或Timp3之表現量降低。在一些實施例中，膠原蛋白含量降低。在一些實施例中，膠原蛋白片段之含量降低。在一些實施例中，纖維化標記物之表現量降低至少2倍、至少3倍、至少4倍或至少5倍。在一些實施例中，纖維化標記物之表現量降低約2倍、約3倍、約4倍或約5倍。

在一些實施例中，本文提供一種減少肝臟損傷之方法，其包含向有需要之個體投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，其中發炎減少。在一些實施例中，一或多種發炎標記物減少。在一些實施例中，Adgre1、Ccr2、Ccr5、Il1A及/或Tlr4之表現量降低。在一些實施例中，發炎標記物之表現量降低至少2倍、至少3倍、至少4倍或至少5倍。在一些實施例中，發炎標記物之表現量降低約2倍、約3倍、約4倍或約5倍。

在患者中，鹼性磷酸酶、γ-麩胺醯轉移酶(GGT)、丙胺酸轉胺酶(ALT)及/或天冬胺酸轉胺酶(AST)含量會升高。在一些實施例中，本文提供一種減少肝臟損傷之方法，其包含投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，其中GGT、ALT及/或AST含量在治療之前係升高的。在一些實施例中，患者之ALT含量比正常含量上限高約2-4倍。在一些實施例中，患者之AST含量比正常含量上限高約2-4倍。在一些實施例中，患者之GGT含量比正常含量上限高約1.5-3倍。在一些實施例中，患者之鹼性磷酸酶含量比正常含量上限高約1.5-3倍。測定此等分子之含量的方法為熟知的。血液中之正常ALT含量在約7-56單位/公升範圍內。血液中之正常AST含量在約10-40單位/公升範圍內。血液中之正常GGT含量在約9-48單位/公升範圍內。血液中之正常鹼性磷酸酶含量對於20-50歲男性而言在約53-128單位/公升範圍內，而對於20-50歲女性而言在約42-98單位/公升範圍內。

甲狀腺激素缺乏症在NAFLD及NASH患者中更常見(Pagadala MR, Zein CO, Dasarathy S, Yerian LM, Lopez R, McCullough AJ. Prevalence of hypothyroidism in nonalcoholic fatty liver disease. Dig Dis Sci. 2012;57:528-34.)。甲狀腺在來自垂體前葉的促甲狀腺素(促甲狀腺激素，[TSH])的控制下產生三碘甲狀腺素(T3)及甲狀腺素(T4)，以回應來自下視丘的促甲狀腺素釋放激素(TRH)。不受任何特定理論束縛，肝臟中之THR-β促效作用與降低游離T4但T3或TSH無變化有關，其可歸因於周邊甲狀腺激素調節(Taub R, Chiang E, Chabot-Blanchet M, Kelly MJ, Reeves RA, Guertin MC等人. Lipid lowering in healthy volunteers treated with multiple doses of MGL-3196, a liver-targeted thyroid hormone receptor-β agonist. Atherosclerosis. 2013;230:373-80.；Berry MJ, Kates AL, Larsen PR. Thyroid hormone regulates type I deiodinase messenger RNA in rat liver. Mol Endocrinol 1990;4:743-748.)。對中心甲狀腺軸影響之證據可能有不良作用。因此，在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽不會導致患者之血清TSH、游離T3或T4變化至超出正常範圍之含量。

在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽不會導致患者之心臟生物標記物(包括CK、CK-MB及肌鈣蛋白I)變化至正常範圍外之含量。

性激素結合球蛋白(SHBG)產生於肝臟中且結合於性激素(包括雄激素及雌激素)且使性激素穩定，影響循環激素之總體及游離部分(Hammond 2016)。THR-β促效作用上調SHBG表現，使其成為有用PD標記物。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽使得患者之血清SHBG增加。在一些實施例中，患者之血清SHBG之增加發生在投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的4天內。在一些實施例中，在投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽後，患者之血清SHBG相對於基線增加至少5%。在一些實施例中，在投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽後，患者之血清SHBG相對於基線增加至少10%。在一些實施例中，在投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽後，患者之血清SHBG相對於基線增加至少25%。

在一些實施例中，患者為人類。肥胖與NAFLD及NASH高度相關，但瘦子亦會受到NAFLD及NASH影響。因此，在一些實施例中，患者為肥胖的。在一些實施例中，患者並非肥胖的。肥胖亦與其他疾病相關或引起其他疾病，諸如糖尿病或心臟血管病症。因此，在一些實施例中，患者亦患有糖尿病及/或心臟血管病症。不受理論束縛，咸信諸如肥胖、糖尿病及心臟血管病症之共患病會使得NAFLD及NASH更加難以治療。相反，用於解決NAFLD及NASH之唯一目前公認方法為減輕體重，這對瘦弱患者可能幾乎沒有影響。

NAFLD及NASH之風險隨年齡增長而增加，但兒童亦可能遭受NAFLD及NASH，兒童之文獻報導低至2歲(Schwimmer等人, Pediatrics, 2006, 118:1388-1393)。在一些實施例中，患者為2至17歲，諸如2至10、2至6、2至4、4至15、4至8、6至15、6至10、8至17、8至15、8至12、10至17或13至17歲。在一些實施例中，患者為18至64歲，諸如18至55、18至40、18至30、18至26、18至21、21至64、21至55、21至40、21至30、21至26、26至64、26至55、26至40、26至30、30至64、30至55、30至40、40至64、40至55或55至64歲。在一些實施例中，患者為65歲或更大，諸如70歲或更大、80歲或更大或90歲或更大。

NAFLD及NASH為肝移植之常見病因，但已接受一次肝移植之患者通常再次罹患NAFLD及/或NASH。因此，在一些實施例中，患者已進行肝移植。

在一些實施例中，根據本文所提供之方法治療使得患者之NAFLD活性(NAS)評分降低。例如，在一些實施例中，治療後脂肪變性、發炎及/或膨大減輕。在一些實施例中，本文所提供之治療方法減輕肝纖維化。在一些實施例中，該等方法減少血清三酸甘油酯。在一些實施例中，該等方法減少肝臟三酸甘油酯。

以低密度脂蛋白(LDL)膽固醇和三酸甘油酯升高為特徵的血脂異常係心臟血管疾病的關鍵危險因素(Nelson RH. Hyperlipidemia as a risk factor for cardiovascular disease. Prim Care. 2013年3月; 40(1):195-211.)且常見於NASH患者中(Loomba R. Nonalcoholic fatty liver disease progression rates to cirrhosis and progression of cirrhosis to decompensation and mortality: a real world analysis of Medicare data. Aliment Pharmacol Ther. 2020;51:1149-59.)。此外，血脂異常係NASH潛在之肝臟發炎的潛在病原性驅動因素(Walenbergh S. Cholesterol is a significant risk factor for nonalcoholic steatohepatitis. Expert Review of Gastroenterology & Hepatology. 2015; 9:11:1343-46.)。脂蛋白元B (Apo B)與血液中之LDL膽固醇相關，且可用於評估患者之脂質特徵。因此，在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽降低患者之血清Apo B。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽使得患者之血清Apo B在投與之4天內降低。在一些此類實施例中，患者之血清Apo B相對於基線降低至少5%。在一些此類實施例中，患者之血清Apo B相對於基線降低至少10%。在一些此類實施例中，患者之血清Apo B相對於基線降低至少15%。

在一些實施例中，患者在根據本文所提供之方法投與之前處於產生不良效應之風險下。在一些實施例中，不良效應為影響腎、肺、心臟及/或皮膚之不良效應。在一些實施例中，不良效應為搔癢病。

在一些實施例中，患者已經歷一或多種先前療法。在一些實施例中，肝臟病症在療法期間進展。在一些實施例中，患者在一或多種先前療法中之至少一者期間罹患搔癢病。

使用化合物1之臨床前動物模型確定，大約3,320 ng*hg/mL之穩態時間0至無窮之血漿曲線下面積(AUC _0-∞)足以暴露以確保基於各種藥效學標記物之功效，如以下實例中所描述。3,320 ng*hg/mL或更高之化合物1暴露不會引起通常與THR促效作用相關之不良甲狀腺激素作用。例如，在實例中所描述之單次遞增劑量研究中，至多大約50,000 ng*hg/mL之化合物1之穩態血漿AUC _0-∞不會產生任何顯著副作用。

在一些實施例中，向有需要之個體(例如NASH患者)每天投與一劑量化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，以獲得約2,500 ng*h/mL至約50,000 ng*h/mL之穩態時間0至無窮之血漿曲線下面積(AUC _0-∞)。在一些實施例中，向有需要之個體(例如NASH患者)每天投與一劑量化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，以獲得約3,000 ng*h/mL至約50,000 ng*h/mL之穩態時間0至無窮之血漿曲線下面積(AUC _0-∞)。在一些實施例中，向有需要之個體(例如NASH患者)每天投與一劑量化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，以獲得約5,000 ng*h/mL至約50,000 ng*h/mL之穩態時間0至無窮之血漿曲線下面積(AUC _0-∞)。在一些實施例中，向有需要之個體(例如NASH患者)每天投與一劑量化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，以獲得約5,000 ng*h/mL至約30,000 ng*h/mL之穩態時間0至無窮之血漿曲線下面積(AUC _0-∞)。在一些實施例中，向有需要之個體(例如NASH患者)每天投與一劑量化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，以獲得約5,000 ng*h/mL至約25,000 ng*h/mL之穩態時間0至無窮之血漿曲線下面積(AUC _0-∞)。在一些實施例中，向有需要之個體(例如NASH患者)每天投與一劑量化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，以獲得約5,000 ng*h/mL至約20,000 ng*h/mL之穩態時間0至無窮之血漿曲線下面積(AUC _0-∞)。在一些實施例中，向有需要之個體(例如NASH患者)每天投與一劑量化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，以獲得約3,000 ng*h/mL至約10,000 ng*h/mL之穩態時間0至無窮之血漿曲線下面積(AUC _0-∞)。在一些實施例中，向有需要之個體(例如NASH患者)每天投與一劑量化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，以獲得約5,000 ng*h/mL至約10,000 ng*h/mL之穩態時間0至無窮之血漿曲線下面積(AUC _0-∞)。

出人意料地，已發現化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以極低劑量達成所需曝露。在本發明之一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以低至1 mg或更低之劑量向患者每天經口投與一次，且仍充分降低胺氧化酶活性且減少淋巴細胞黏附及移位。舉例而言，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以約1 mg至約60 mg之劑量向患有肝臟病症(例如NASH)之患者每天經口投與一次。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以約0.5 mg至約25 mg之劑量向患有肝臟病症(例如NASH)之患者每天經口投與一次。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以約1 mg至約15 mg之劑量向患有肝臟病症(例如NASH)之患者每天經口投與一次。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以約2 mg至約10 mg之劑量向患有肝臟病症(例如NASH)之患者每天經口投與一次。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以約1 mg之劑量向患有肝臟病症(例如NASH)之患者每天經口投與一次。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以約3 mg之劑量向患有肝臟病症(例如NASH)之患者每天經口投與一次。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以約4 mg之劑量向患有肝臟病症(例如NASH)之患者每天經口投與一次。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以約5 mg之劑量向患有肝臟病症(例如NASH)之患者每天經口投與一次。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以約6 mg之劑量向患有肝臟病症(例如NASH)之患者每天經口投與一次。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以約10 mg之劑量向患有肝臟病症(例如NASH)之患者每天經口投與一次。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以約15 mg之劑量向患有肝臟病症(例如NASH)之患者每天經口投與一次。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以約20 mg之劑量向患有肝臟病症(例如NASH)之患者每天經口投與一次。應理解，在所有實施例中，化合物1之重量係指分子(游離酸)之活性部分。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以約30 mg之劑量向患有肝臟病症(例如NASH)之患者每天經口投與一次。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以約50 mg之劑量向患有肝臟病症(例如NASH)之患者每天經口投與一次。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以約60 mg之劑量向患有肝臟病症(例如NASH)之患者每天經口投與一次。在使用化合物1之鹽形式的實施例中，鹽之重量係經過調整以確保適當量之活性化合物在組合物中。

治療期一般可為一或多週。在一些實施例中，治療期為至少1週、2週、3週、4週、5週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、1年、2年、3年、4年或更長時間。在一些實施例中，治療期為約一週至約一個月、約一個月至約一年、約一年至約數年。在一些實施例中，治療期至少約1週、2週、3週、4週、5週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、1年、2年、3年、4年或更長時間中之任一者。在一些實施例中，治療期為患者之剩餘壽命。

化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之投與可為每天一次、每天兩次或每隔一天，持續一或多週之治療期。在一些實施例中，投與包含每天投與化合物，持續一或多週之治療期。在一些實施例中，投與包含每天兩次投與化合物，持續一或多週之治療期。在一些實施例中，投與包含每隔一天投與化合物，持續一或多週之治療期。

在一些實施例中，在治療期之第1天投與的化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之量大於或等於在治療期之所有後續天投與的量。在一些實施例中，在治療期之第1天投與之量等於在治療期之所有後續天投與之量。

在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽減少個體之脂肪變性。評估脂肪變性之方法為熟習此項技術者已知，且可包括組織學分析及組織學評分之分配。因此，應理解，在一些實施例中，本文中詳述之治療方法包含治療有需要之個體之肝臟病症，諸如肝炎、肝纖維化、酒精誘發之纖維化、脂肪變性、酒精性脂肪變性、原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)，其中治療包含減少與脂肪變性相關之組織學標記物。

在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽減少個體中之肝炎。評估肝炎之方法為熟習此項技術者已知，且可包括組織學分析及小葉發炎之組織學評分之分配。因此，應理解，在一些實施例中，本文中詳述之治療方法包含治療有需要之個體之肝臟病症，諸如肝炎、肝纖維化、酒精誘發之纖維化、脂肪變性、酒精性脂肪變性、原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)，其中治療包含減少小葉發炎或與小葉發炎相關之組織學標記物。

在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽減少個體中之肝纖維化。評估肝纖維化之方法為熟習此項技術者已知且可包括組織學分析。因此，應理解，在一些實施例中，本文中詳述之治療方法包含治療有需要之個體之肝臟病症，諸如肝炎、肝纖維化、酒精誘發之纖維化、脂肪變性、酒精性脂肪變性、原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)，其中治療包含減少纖維化或與纖維化相關之組織學標記物。

在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽減少個體之肝臟脂肪變性、發炎及纖維化中之至少一者或至少兩者。因此，應理解，在一些實施例中，本文中詳述之治療方法包含治療有需要之個體之肝臟病症，諸如肝炎、肝纖維化、酒精誘發之纖維化、脂肪變性、酒精性脂肪變性、原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)，其中治療包含減少脂肪變性、小葉發炎、纖維化中之至少一者或至少兩者，或前述任一者之組織學標記物。

在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽降低個體中之血清三酸甘油酯。因此，應理解，在一些實施例中，本文中詳述之治療方法包含治療有需要之個體之肝臟病症，諸如肝炎、肝纖維化、酒精誘發之纖維化、脂肪變性、酒精性脂肪變性、原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)，其中治療包含減少血清三酸甘油酯。

在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽降低個體中之血清總膽固醇。因此，應理解，在一些實施例中，本文中詳述之治療方法包含治療有需要之個體之肝臟病症，諸如肝炎、肝纖維化、酒精誘發之纖維化、脂肪變性、酒精性脂肪變性、原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)，其中治療包含減少血清膽固醇。

在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽減少個體中之血清丙胺酸轉胺酶。因此，應理解，在一些實施例中，本文中詳述之治療方法包含治療有需要之個體之肝臟病症，諸如肝炎、肝纖維化、酒精誘發之纖維化、脂肪變性、酒精性脂肪變性、原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)，其中治療包含減少血清丙胺酸轉胺酶。

在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽減少個體中之血清三酸甘油酯、總膽固醇及丙胺酸轉胺酶中之至少一者或至少兩者。在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽減少個體中之血清三酸甘油酯、總膽固醇及丙胺酸轉胺酶。因此，應理解，在一些實施例中，本文中詳述之治療方法包含治療有需要之個體之肝臟病症，諸如肝炎、肝纖維化、酒精誘發之纖維化、脂肪變性、酒精性脂肪變性、原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)，其中治療包含減少血清三酸甘油酯、總膽固醇及丙胺酸轉胺酶中之至少一者或至少兩者。

在前述之一些實施例中，將化合物1或其醫藥學上可接受之鹽投與在給藥之前至少10小時未進食的患者。在一些實施例中，將化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之化合物投與在給藥之前小於30分鐘已食用高脂肪、高卡路里餐食之患者。 多晶形物

在一個態樣中，本文提供化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之多晶型物。多晶形物可具有在某些條件下可用於醫學或醫藥學用途之特性，諸如生物可用性及穩定性。

在一些實施例中，本文提供化合物1之鉀鹽之多晶型A型。在一些實施例中，化合物1之鉀鹽之A型具有實質上如圖16中所示之XRPD圖。可使用XRPD觀測到的化合物1之鉀鹽之A型的2-θ角及相對峰強度顯示於表B中。 表B

角 [°2θ]	相對強度 [%]
6.16	37.17
6.78	61.40
8.49	14.10
11.35	79.68
13.51	28.22
14.44	43.58
15.76	27.65
16.81	13.90
19.77	8.02
20.51	100.00
24.63	32.19
25.97	38.26
26.68	15.27
29.13	42.93
31.00	6.24
31.75	10.08
34.09	9.97
35.67	16.95
36.47	8.52
37.74	10.88
38.90	10.20

在一些實施例中，化合物1之鉀鹽之多晶型A型具有XRPD圖，在XRPD圖中顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個在2-θ處具有最大強度之峰，如圖16所示或如表B中所提供。

在一些實施例中，化合物1之鉀鹽之多晶型A型具有XRPD圖，其包含在6.78±0.20、11.35±0.20及20.51±0.20度之2-θ角處之峰。在一些實施例中，化合物1之鉀鹽之多晶型A型具有XRPD圖，其包含6.78±0.20、11.35±0.20、14.44±0.20、20.51±0.20及29.13±0.20度之2-θ角處之峰。在一些實施例中，化合物1之鉀鹽之多晶型A型具有XRPD圖，其包含6.16±0.20、6.78±0.20、11.35±0.20、13.51±0.20、14.44±0.20、15.76±0.20、20.51±0.20、24.63±0.20、25.97±0.20及29.13±0.20度之2-θ角處之峰。

在一些實施例中，本文提供化合物1之鈉鹽之多晶型A型。在一些實施例中，化合物1之鈉鹽之A型具有實質上如圖18中所示之XRPD圖。可使用XRPD觀測到的化合物1之鈉鹽之A型的2-θ角及相對峰強度顯示於表C中。 表C

位置 [°2θ]	相對強度 [%]
5.51	100.00
6.99	62.36
8.47	98.20
11.04	7.64
13.12	55.02
15.24	60.80
16.57	72.37
17.78	24.26
20.42	34.10
21.02	27.00
22.19	24.02
23.07	7.67
25.69	7.77
27.21	17.97
27.99	4.80
28.55	37.46
29.58	6.95
31.33	31.60
32.49	3.54
33.51	6.13
34.16	6.34

在一些實施例中，化合物1之鈉鹽之多晶型A型具有XRPD圖，在XRPD圖中顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個在2-θ處具有最大強度之峰，如圖18所示或如表C中所提供。

在一些實施例中，化合物1之鈉鹽之多晶型A型具有XRPD圖，其包含在5.51±0.20、8.47±0.20及16.57±0.20度之2-θ角處之峰。在一些實施例中，化合物1之鈉鹽之多晶型A型具有XRPD圖，其包含在5.51±0.20、6.99±0.20、8.47±0.20、15.24±0.20及16.57±0.20度之2-θ角處之峰。在一些實施例中，化合物1之鈉鹽之多晶型A型具有XRPD圖，其包含在5.51±0.20、6.99±0.20、8.47±0.20、13.12±0.20、15.24±0.20、16.57±0.20、20.42±0.20、21.02±0.20、28.55±0.20及31.33±0.20度之2-θ角處之峰。

應理解，相對強度可視多種因素而變化，包括樣品製備、安裝以及用於獲得譜圖之儀器及分析程序及設置。相對峰強度及峰分配可具有實驗誤差。在一些實施例中，本文所列之XRPD峰分配，包括化合物1之鉀鹽之多晶型A型或化合物1之鈉鹽之多晶型A型，可變化±0.6度、±0.4度、±0.2度或±0.1度2-θ。在一些實施例中，本文所列之峰分配可變化±0.6度2-θ。在一些實施例中，本文所列之峰分配可變化±0.4度2-θ。在一些實施例中，本文所列之峰分配可變化±0.2度2-θ。在一些實施例中，本文所列之峰分配可變化±0.1度2-θ。 組合

本發明進一步提供化合物1或其醫藥學上可接受之鹽與用於治療肝病之其他治療劑的組合。特定言之，本發明提供化合物1或其醫藥學上可接受之鹽與用於治療NASH之其他治療劑的組合。如本文所揭示，由於其低臨床劑量，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽為用於治療NASH之固定劑量組合的有吸引力之候選物。

在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽與法尼醇X受體(Farnesoid X Receptor，FXR)促效劑組合投與。在一些實施例中，FXR促效劑為奧貝膽酸(obeticholic acid)。在一些實施例中，FXR促效劑為希勒氟索(cilofexor)。在一些實施例中，FXR促效劑為曲匹氟索(tropifexor)。在一些實施例中，FXR促效劑為EYP001 (沃那氟素(Vonafexor)，建議的INN)。在一些實施例中，FXR促效劑為MET409 (Metacrine)。在一些實施例中，FXR促效劑為EDP-305 (Enanta)。在一些實施例中，FXR促效劑為 (或「化合物3」)或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽與過氧化體增殖體活化受體(PPAR)促效劑組合投與。在一些實施例中，PPAR促效劑為吡格列酮(pioglitazone)。在一些實施例中，PPAR促效劑為羅格列酮(rosiglitazone)。在一些實施例中，PPAR促效劑為艾拉非諾(elalafibranor)。在一些實施例中，PPAR促效劑為沙格列紮(saroglitazar)。在一些實施例中，PPAR促效劑為拉尼蘭諾(lanifibranor)。在一些實施例中，PPAR促效劑為艾拉菲諾(elafibranor)。在一些實施例中，PPAR促效劑為塞拉德帕(seladelpar)。

在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽與泛-凋亡蛋白酶抑制劑組合投與。在一些實施例中，泛-凋亡蛋白酶抑制劑為恩利卡生(emricasan)。

在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽與半乳糖凝集素-3抑制劑組合投與。在一些實施例中，半乳糖凝集素-3抑制劑為貝拉培汀(belapectin)。

在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽與硬脂醯基Co-A去飽和酶1抑制劑組合投與。在一些實施例中，硬脂醯基Co-A去飽和酶1抑制劑為阿瑪酚(armachol)。

在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽與趨化因子受體2型及5型(CCR2/CCR5趨化因子)拮抗劑組合投與。在一些實施例中，CCR2/CCR5趨化因子促效劑為森尼韋若(cenicriviroc)。

在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽與抗氧化劑組合投與。在一些實施例中，抗氧化劑為維生素E。

在一些實施例中，化合物1與降低膽固醇之藥物一起共同投與。在一些實施例中，降低膽固醇之藥物為士他汀(statin)。在一些此類實施例中，士他汀為阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)或羅素他汀(rosuvastatin)。 製品及套組

本發明進一步提供呈適合之包裝之包含本文所描述之化合物或其鹽、本文所描述之組合物或本文所描述之一或多個單位劑量的製品。在某些實施例中，該製品可用於本文所描述之任一方法中。適合之包裝(例如容器)為此項技術中已知的，且包括例如小瓶、容器、安瓿、瓶子、罐、可撓性包裝及其類似物。製品可進一步經滅菌及/或密封。

本發明進一步提供用於進行本發明之方法的套組，其包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，或包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的組合物。套組可用於本文所描述之用途中之任何一或多者，且因此可含有如本文所描述之治療說明書。

套組通常包含適合之包裝。套組可包含一或多個包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的容器。

套組可呈單位劑型、散裝包裝(例如多劑量包裝)或次單位劑量。舉例而言，可提供含有足夠劑量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或可用於本文中詳述之疾病的其他醫藥活性化合物的套組以提供長時間之個體有效治療，諸如一週、2週、3週、4週、6週、8週、3個月、4個月、5個月、7個月、8個月、9個月或更長時間中之任一者。套組亦可包括多個單位劑量之化合物及使用說明書，且以足以供藥房(例如，醫院藥房及混配藥房)儲存及使用之量包裝。

關於本發明之方法中之各組分的使用，套組可視情況包括一組說明書，通常為書面說明書，但含有說明書的電子儲存媒體(例如磁碟或光碟)亦可接受。套組所包括的說明書通常包括關於組分及其投與個體的資訊。 實例 實例 1 ： 化合物 1 在健康人類個體中的單次遞增劑量試驗 方法

對化合物1 (鉀鹽)進行單次遞增劑量臨床試驗。四組8名健康參與者以3:1之比(n=6投與活性劑且n=2投與安慰劑)隨機分配接受化合物1 (3 mg、10 mg、30 mg或60 mg膠囊)或匹配安慰劑，且在研究第1天、在禁食狀態期間投與。在給藥前及給藥後不同時間點測定化合物1及PD生物標記物之血漿含量。

在整個研究期間，評估不良事件(AE)監測、常規臨床實驗室測試(包括甲狀腺軸測試[游離及總甲狀腺激素三碘甲狀腺素(T3)、游離及總甲狀腺激素甲狀腺素(T4)、促甲狀腺激素(TSH)]心臟生物標記物[CK-MB、肌鈣蛋白I]及肝臟生物化學)、密集的生命徵象、心臟遙測術及心電圖。使用驗證式液相層析-串聯質譜分析來測定化合物1血漿及尿液濃度。

在給藥前及在單次劑量之研究藥物(安慰劑或化合物)給藥之後的0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、48及72小時收集血漿樣品用於測定化合物1濃度及PK取樣。在給藥前及在以下時間點收集尿液樣品用於測定化合物1濃度及PK取樣：0-6小時、6-12小時、12-24小時及24-48小時。使用Phoenix ^®WinNonlin ^®(Certara, LP, Princeton, NJ)，經由非隔室方法估算PK參數。使用免疫分析量測血清藥效學(PD)生物標記物脂蛋白元B (Apo B)及性激素結合球蛋白(SHBG)濃度，且使用分光測光學測定血清脂質。

給藥前及給藥後48小時及72小時進行PD取樣。使用共變異分析(ANCOVA)模型計算PD標記物相對於基線的百分比變化，其中相對於基線的百分比變化作為因變數，治療組作為固定效應，且基線作為共變數。分析僅使用觀測資料而不對遺漏資料進行設算。 結果 治療引發不良事件監測

所有不良事件嚴重程度均為輕度或中度且大部分與研究藥物無關。未報告與心臟相關的AE (例如心搏過速、心律失常)，且未發現生命徵象或ECG參數發生顯著變化(參見表1)。 表1；不同劑量化合物1之安全監測

	安慰劑 (n=8)	3 mg化合物2 (n=6)	10 mg化合物2 (n=6)	30 mg化合物2 (n=6)	60 mg化合物2 (n=6)
任何AE，所有CTCAE等級	1 (12.5%)	2 (33.3%)	0	2 (33.3%)	0
CTCAE 1級	0	0	0	1 (16.7%)	0
CTCAE 2級	0	0	0	1 (16.7%)	0
CTCAE 3級或更高	0	0	0	0	0
嚴重AE	0	0	0	0	0
按與藥物的關係劃分的AE
不相關	1 (12.5%)	2 (33.3%)	0	1 (16.7%)	0
不太可能相關	0	0	0	0	0
可能相關	0	0	0	1 (16.7%)*	0
相關	0	0	0	0	0

*一位個體報告在第1天及第3天出現頭痛，頭痛自發地消退，且在第2天報告胸膜痛(左腋窩)，胸膜痛持續數小時且在一次劑量(1000 mg)的乙醯胺苯酚之後消退。 安全及甲狀腺軸監測

在化合物1給藥後的24小時，心率保持穩定且在正常範圍內，其依據如安慰劑組中所見類似的模式。TSH、游離T3及游離T4含量保持在正常範圍內。無個體之ALT增加超過正常上限(ULN) 2倍；無個體顯現超過正常範圍的膽紅素含量。此外，未觀測到心臟生物標記物(肌鈣蛋白I、CK-MB)或其他臨床安全測試出現顯著變化。 藥物動力學

在禁食條件下，化合物1的吸收變異性低(%CV≤33%)。暴露(AUC，C _max)與劑量大致成比例。化合物1之中值半衰期的範圍為13.8至18.2小時，支持每天給藥一次。測定所有劑量的最小腎排泄。參見表2、圖1、圖2。 表2；藥物動力學結果

化合物1之劑量	AUC inf(hr*ng/mL)	C max(ng/mL)	T max(h)	t 1/2(h)	f e( %劑量，尿液)
3 mg (n=6)	4080 (16.9)	217 (13.9)	4.00 (3.00-4.00)	18.2 (15.8-23.3)	2.95 (62)
10 mg (n=6)	8120 (24.0)	614 (29.0)	4.00 (3.00-6.00)	14.4 (12.7-17.0)	2.05 (74)
30 mg (n=6)	33000 (33.2)	1800 (23.7)	4.00 (3.00-6.00)	16.5 (11.3-23.1)	1.78 (35)
60 mg (n=6)	49900 (30.9)	3240 (28.3)	4.00 (4.00-4.00)	13.8 (10.5-16.9)	1.22 (24.1)

除T _max及t _1/2及呈現為中值(範圍)之外，參數均以3位有效數字呈現為平均值(%CV)。f _e為尿液中作為未修飾之化合物1排泄的劑量分率。 藥效學

在研究第1天投與單次劑量之化合物1之後的第3天，性激素結合球蛋白(SHBG)及脂蛋白元B (Apo B)之平均百分比變化分別顯示於圖3及圖4中。平均百分比變化係指共變異分析模型的最小平方均值(LSM)及標準誤差(SE)。P值對比安慰劑：*＜0.05；**＜0.01；***＜0.001；****＜0.0001。單次劑量之≥10 mg化合物1之後，觀測到SHBG相對於安慰劑顯著增加。以單次劑量投與化合物1之後，第3天觀測到LDL-c、總膽固醇及Apo-B出現劑量依賴性降低，第4天結果類似。單次劑量之化合物1之後，觀測到三酸甘油酯含量無顯著變化(參見表3)。 表3：PD標記物變化，第3天

	安慰劑(PBO) (n=8)	3 mg (n=6)	10 mg (n=6)	30 mg (n=6)	60 mg (n=6)
SHBG
基線(nmol/L)	35.0 (17.97)	46.7 (26.30)	55.0 (20.63)	26.0 (11.19)	39.3 (31.97)
變化(nmol/L)	-0.77 (2.17)	0.20 (2.51)	15.8 (2.61)	6.0 (2.6)	5.05 (2.49)
LSM %變化	-3.8 (3.91)	6.3 (4.52)	31.3 (4.69)	16.5 (4.67)	13.8 (4.48)
P值對比PBO	-	0.11	＜0.0001	0.0023	0.0064
LDL-c
基線(nmol/L)	106.1 (36.06)	137.5 (17.4)	133.7 (18.2)	123.3 (23.55)	125.2 (45.96)
變化(nmol/L)	5.8 (3.44)	-3.98 (3.39)	0.68 (3.34)	-15.7 (3.32)	N/A
LSM %變化	5.6 (2.85)	-3.1 (2.80)	0.70 (2.76)	-12.5 (2.75)	N/A
P值對比PBO	-	0.048	0.24	0.0002	N/A
HDL-c
基線(nmol/L)	45.4 (11.40)	51.0 (22.53)	63.7 (23.55)	49.5 (7.82)	48.2 (13.93)
變化(nmol/L)	0.29 (0.93)	0.87 (0.91)	-1.1 (0.96)	-6.1 (0.91)	N/A
LSM %變化	1.7 (1.77)	2.4 (1.73)	-1.0 (1.83)	-12.1 (1.74)	N/A
P值對比PBO	-	0.78	0.3027	＜0.0001	N/A
TC
基線(nmol/L)	171.7 (45.05)	216.5 (29.87)	217.7 (38.10)	196.2 (31.2)	191.2 (51.68)
變化(nmol/L)	2.3 (4.73)	-1.85 (4.59)	-1.93 (4.61)	-24.14 (4.52)	N/A
LSM %變化	1.6 (2.15)	-0.88 (2.09)	-0.84 (2.09)	-11.84 (2.06)	N/A
P值對比PBO	-	0.44	0.45	0.0002	N/A
Apo B
基線(nmol/L)	86.7 (23.18)	113.5 (20.06)	105.8 (9.26)	101.2 (15.89)	92.3 (24.9)
變化(nmol/L)	3.8 (2.72)	-1.5 (3.14)	-5.6 (3.0)	-11.5 (2.97)	-13.9 (3.0)
LSM %變化	5.5 (2.63)	-2.7 (3.04)	-6.0 (2.91)	-11.0 (2.9)	-15.75 (2.91)
P值對比PBO	-	0.064	0.0081	0.0003	＜0.0001

結論

至多60 mg之單次遞增劑量的化合物1總體上是安全的和耐受良好的，且表現出劑量成比例的低變化性線性血漿暴露。在所有單次劑量水平下，半衰期皆為＞13小時，支持每天經口給藥一次。未經改變之化合物1的腎排泄最少的，表明腎消除(renal elimination)為次要路徑。

在單次劑量之化合物1之後，觀測到對SHBG、Apo B及LDL-c出現顯著的劑量依賴性作用，表明存在潛在的功效。相對於化合物1在臨床前模型中的有效劑量(在小鼠NASH模型中，3,320 ng*h/mL之臨限值AUC達成顯著的組織改善)，所有化合物1劑量皆在人類個體中達到足夠的暴露水平。

安全、PK及PD結果支持化合物1的連續開發且表明其非常適合與其他口服小分子NASH藥劑共調配為每天一次固定劑量的口服組合。 實例 2 ： 化合物 1 在健康人類個體中的多次遞增劑量試驗

對化合物1進行多次遞增劑量臨床試驗。四組8名健康參與者以3:1之比(n=6投與活性劑且n=2投與安慰劑)隨機分配接受化合物1 (1 mg、3 mg、6 mg或10 mg膠囊)或匹配安慰劑，且在禁食狀態期間每天投與一次，歷時14天。在給藥前及給藥後不同時間點測定化合物1及PD生物標記物之血漿含量。

在整個研究期間，評估不良事件(AE)監測(表4)、常規臨床實驗室測試(包括甲狀腺軸測試[游離及總甲狀腺激素三碘甲狀腺素(T3)、游離及總甲狀腺激素甲狀腺素(T4)、促甲狀腺激素(TSH)]、心臟生物標記物[CK-MB、肌鈣蛋白I]及肝臟生物化學) (圖5，圖6)、密集的生命徵象、心臟遙測術及心電圖。使用經確效液相層析-串聯質譜分析來測定化合物1濃度。

每天投與一次研究藥物(安慰劑或化合物)，於以下時間點收集用於化合物濃度及PK取樣之血漿樣品：第一次給藥前及第一次給藥後0.5、1、2、3、4、6、8、12及24小時；第3、4、5、8、11及13天給藥前，及第14天給藥前及給藥後0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、48及72小時。(參見表5，圖7)使用Phoenix ^®WinNonlin ^®(Certara, LP, Princeton, NJ)，經由非隔室方法(noncompartmental method)估算PK參數。使用免疫分析量測血清藥效學(PD)生物標記物脂蛋白元B (Apo B)及性激素結合球蛋白(SHBG)濃度，且使用分光測光學測定血清脂質。

亦進行PD取樣。使用共變異分析(ANCOVA)模型計算PD標記物相對於基線的百分比變化，其中相對於基線的百分比變化作為因變數，治療組作為固定效應，且基線作為共變數。分析僅使用觀測資料而不對遺漏資料進行設算。研究第15天的PD資料顯示於圖8中。 結果及結論 安全表4：安全及不良效應

依據類別的個體AE發生率	安慰劑(N=6) n (%)	3 mg (N=6) n (%)	6 mg (N = 6)n (%)	10 mg (N=6) n (%)
任何AE，所有CTCAE等級	0	1 (16.7%)	1 (16.7%)	2 (33.3%)
1級	0	1 (16.7%)	1 (16.7%)	2 (33.3%)
2級或更高	0	0	0	0
嚴重AE	0	0	0	0
按與藥物的關係劃分的AE
不相關	0	1 (16.7%)	0	2 (33.3%)
不太可能相關	0	0	0	0
可能相關	0	0	1 (16.7%)	0
相關	0	0	0	0

*眩暈報告於一位個體中；CTCAE=不良事件之常見術語準則，AE=不良事件；治療引發不良事件(TEAE)為在第一次投與研究藥物之時或之後發生之不良事件；不良事件之嚴重程度根據CTCAE版本5分級。

14天每天投與至多10 mg的安慰劑或化合物1在總體上耐受良好。不符合研究中止準則或劑量遞增中止準則。所有AE為1級且大部分被認為與研究藥物無關。所有隨機分配的個體完成研究而未中斷研究藥物。在整個研究期間，心率及血壓保持穩定。游離T4以劑量依賴性方式下降而TSH或游離T3無明顯變化；T4變化為無症狀且不視為臨床上顯著，表明周邊甲狀腺激素調節導致游離T4下降而T3或TSH無變化。

各組平均ALT值類似，且與安慰劑無顯著差異；經治療之個體ALT未增加至≥2×ULN。對於經治療之患者而言，注意到劑量依賴性GGT增加，而值仍低於ULN。觀測到劑量依賴性總睪固酮增加，但未鑑別出游離含量出現顯著變化。

未鑑別出ECG、心臟生物標記物或其他臨床實驗室測試出現顯著變化。 藥物動力學及藥效學表5：藥物動力學

第 14 天 PK 參數	3 mg, QD N=6	6 mg, QD N=6	10 mg, QD N=6
AUC tau(hr.ng/mL)	3600 (26.9)	8310 (44.4)	10600 (21.1)
C max(ng/mL)	291 (30.9)	699 (35.1)	996 (18.0)
C tau(ng/mL)	77.9 (37.6)	175 (64.7)	196 (38.0)
t 1/2(hr)	17.1 (15.3-19.6)	16.4 (12.7-17.6)	15.4 (13.1-18.5)

藥物動力學資料表明口服生物可用性良好且PK變異性低。多次劑量的化合物1引起SHBG出現顯著的及劑量依賴性增加，即使在低劑量下(3 mg QD)。在所有劑量水平下觀測到總膽固醇、LDL-c及Apo B之降低，10 mg劑量組在第15天仍保持顯著降低。HDL-c及三酸甘油酯在第15天無顯著變化，證實每天一次化合物1之低劑量有效。 實例 3 ： 對化合物 1 在健康人體中的藥物 - 藥物相互作用研究

活體外研究表明，化合物1對於有機陰離子轉運多肽(OATP) 1B1/1B3的首過抑制及乳癌抗藥性蛋白(BCRP)轉運蛋白的腸抑制具有潛力(OATP1B1 IC50=2.01微莫耳；OATP1B3 IC50=0.71微莫耳；BCRP IC50=9.37微莫耳)。藉由投與化合物1及ROS (如表6中所描述)與PK取樣的組合來測定化合物1對共同投與之羅素他汀(ROS) (一種抗高脂血症藥物及OATP及BCRP之受質)在健康參與者中之藥物動力學的影響。 表6：化合物1與羅素他汀(ROS)之共同投與

研究日	1	2	3-8	9	10-11	12
第1組(n=10)	單次劑量之10 mg ROS PO	無治療	至多90 mg化合物1，QD PO	單次劑量之至多90 mg化合物1+單次劑量之10 mg ROS PO	無治療	門診出院

PO=經口；QD=每天一次

另外，化合物3為腸表現之轉運蛋白P-醣蛋白(P-gp)及BCRP (P-gp IC50=3.92微莫耳；BCRP IC50=4.39微莫耳)之抑制劑。基於活體外研究，化合物3對此等轉運蛋白的抑制具有增加共同投與之化合物1吸收的潛力。因此，如表7中所描述，進行藥物-藥物相互作用(DDI)研究，以評估化合物3經由抑制腸P-gp及BCRP來增強化合物1吸收的潛力。 表7：化合物1及化合物3之共同投與

研究日	1	2-6	7-12	13	14-16	17
第2組	單次劑量之至多90 mg化合物1 PO	無治療	15 mg化合物3 QD PO	單次劑量之至多90 mg化合物1 +單次劑量之15 mg化合物3	無治療	門診出院

實例 4 ：食物對健康 人類中 化合物 1 的影響

藉由在進食及禁食狀態期間投與化合物1 (如表8中所描述)與PK取樣之組合來測定食物對健康參與者中之化合物1之吸收及藥物動力學的影響。 表8：食物影響研究

研究期/ 研究日	第1 期/ 第1 天	第 2 天至第 8 天	第2 期/ 第9 天	第 10 天至第 11 天	第12 天
第3組序列A(n=4)	至多90 mg化合物1 PO (禁食)	清除	至多90 mg化合物1 (進食)	無治療	門診出院
第3組序列B(n=4)	至多90 mg化合物1 PO (進食)	清除	至多90 mg化合物1 PO (禁食)	無治療	門診出院

參與者經歷隔夜禁食(在給藥之前至少10小時，除水之外，不進食食物或液體)。序列A在第9天且序列B在第1天，在研究藥物投與之前的30分鐘提供含有約1000 kcal及45%至55%脂肪的高脂肪/高卡路里早餐。參與者完成(100%消耗)早餐之後的5分鐘之時或之內投與研究藥物。

如前述實例中所描述進行甲狀腺軸安全監測及心臟血管安全監測。 實例 5 ： 化合物 1 對小鼠 NASH 模型之影響

C57BL/6J小鼠進食高脂飲食10週以誘導肥胖(＞38 g BW)。一週兩次，持續四週向肥胖小鼠腹膜內(i.p.)注射0.5 μl/g 25% CCl ₄(在橄欖油中調配)以誘導纖維化，且一週兩次，持續四週向一組正常BW小鼠i.p.注射橄欖油以作為健康對照。在相同給藥期內，肥胖小鼠經口進食媒劑或不同劑量之化合物1，一天一次，歷時28天。在CCl ₄給藥日，在化合物或媒劑給藥後4小時投與CCl ₄。在第27天，所有動物在終末安樂死之前禁食約16小時。在第28天，處死所有動物且分析各種生物參數。量測總體、肝臟、心臟及腦重量且使用腦重量將肝臟及心臟重量之變化標準化。

化合物1顯著降低肝臟/腦重量而對總體重或心臟/腦重量無影響(圖9)。就化合物1對脂肪變性、發炎及纖維化之影響分析肝組織組織學。化合物1在所有測試劑量下顯著減少脂肪變性，在3及10 mpk下顯示發炎減少之趨勢且顯著減少肝纖維化(圖10)。化合物1亦在所有測試劑量下顯著減少血清總膽固醇、三酸甘油酯及ALT (圖11)。

收集肝臟樣品以藉由RNA定序(RNAseq)進行全轉錄體分析。使用Illumina標準方案進行RNAseq庫(n=5/組)製備及定序。使用STAR比對器軟體進行定序讀段之比對，且使用RSEM估計讀段計數。使用EdgeR軟體測定差異表現基因(相比於經媒劑治療之NASH對照小鼠)。使用Advaita軟體進行基因本體論分析，其中變化倍數及調整後的p值截止值分別為＞1.5及＜0.05。基因本體源自基因本體聯盟(Gene Ontology Consortium)資料庫(2019年4月26日) (Ashburner等人, Gene ontology: Tool for the unification of biology. Nature Genetics 25(1): 25-9 (2000)；Gene Ontology Consortium, Creating the Gene Ontology Resource: Design and Implementation. Genome Research 11: 1425-1433 (2001))。化合物1對與膠原蛋白細胞外基質及肝星狀細胞活化相關之基因的表現具有顯著作用，主要藉由相對於NASH對照小鼠降低其表現量(圖12)。 實例 6 ： pH 及增溶劑對化合物 1 溶解度的影響

在不同pH水平下評估化合物1 (鉀鹽)之溶解度。如表9中所示，化合物1在水溶液中之溶解度為pH依賴性的且隨pH增加而增加。在增溶劑(月桂基硫酸鈉，SLS)存在下，在24小時之後，化合物1於pH 10.0緩衝液+ 2 wt% SLS中的溶解度在25℃下進一步提高至308 μg/mL。 表9：pH及增溶劑對化合物1之溶解度的影響。(粗略估計化合物1之pKa=4.12。)

	溶解度 (µg/mL)
溶劑	24 小時 ( 不含 2 wt% SLS)	24 小時 ( 含有 2 wt% SLS)
0.1 N HCl	＜0.03 (LOQ)	5.7
pH 2.0緩衝液	＜0.03	5.5
pH 4.0緩衝液	＜0.03	10.0
pH 6.0緩衝液	2.2	42.3
pH 8.0緩衝液	10.8	301.9
pH 10.0緩衝液	10.2	308.2

實例 7 ： 化合物 1 調配物在米格魯犬中的藥物動力學、食物影響

為了測定增溶劑(SLS)對化合物1之攝取的影響，在含有或不含5 wt% SLS的膠囊中調配50 mg (基於游離酸)化合物1 (參見表10)且投與經五肽胃泌素預處理(6 μg/kg，化合物1投與之前的30 ±2分鐘藉由肌肉內注射來投與)的禁食米格魯犬。量測24小時期間化合物1之血漿濃度(參見圖13)。含有5 wt% SLS的調配物使化合物1之暴露(C _max, AUC)增加大於70% (參見表11)。 表10：50 mg化合物1膠囊調配物之組成。

	調配物1(PO1) (wt%)	調配物2 (PO2) (wt%)
化合物1	18.25	18.25
微晶纖維素PH-102	51.16	47.83
甘露糖醇200SD	25.58	23.92
月桂基硫酸鈉SLS細粒	0	5.0
交聯羧甲基纖維素鈉	3.0	3.0
膠態二氧化矽Aerosil 200製藥	1.0	1.0
硬脂酸鎂LIGAMED MF-2-V	1.0	1.0

表11：化合物1在以50 mg膠囊投與米格魯犬(n=5)後的藥物動力學。

	調配物1	調配物2
C max(ng/mL)	572	1010
T max(h)	3.60	3.20
t 1/2(h)	4.46	4.11
AUC 0-last(ng*h/mL)	3420	6210
AUC 0-inf(ng*h/mL)	3700	6360

為了測定pH對PK效能的影響，將米格魯犬分成兩組(n=3/組)。第1組犬經五肽胃泌素預處理(6 μg/kg，化合物1投與之前的30±2分鐘肌肉內注射)。第2組犬經法莫替丁預處理(2個錠劑，20 mg/錠劑，化合物1投與之前的180 ±10分鐘經口投與)。投與化合物1(10 mg膠囊，5% SLS)，且持續24小時監測化合物1之血漿濃度且描繪於圖14中，在該研究條件下，最小pH影響發生在犬中。

為了測定食物對PK效能的影響，將米格魯犬分成兩組(n=3/組)。禁食組犬禁食隔夜直至給藥後4小時。進食組犬在投與之前的30分鐘進食高脂肪食物。持續24小時監測化合物1之血漿濃度。投與化合物1 (10 mg膠囊，5% SLS)，且持續24小時監測化合物1之血漿濃度且描繪於圖15中。食物攝取延遲化合物1 T _max，但對血漿暴露無影響。 實例 8. 化合物 1 之鉀鹽的產生

將(E)-(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((4-側氧基-3,4-二氫呔𠯤-1-基)氧基)苯基)亞肼基)乙醯基)胺基甲酸乙酯(7.4 kg，0.99-1.01×)、乙酸鉀(7.4 kg，0.95-1.00×)及DMAc (41 kg，5.6-6.0×)裝入500L GL反應器中。所得混合物在80-90℃下保存12-16小時。將混合物調節至20-30℃。在20-30℃下添加KOH (0.85 kg，0.11-0.17X)於製程用水(8 kg，1.0-1.5X)中之溶液1-2小時。在20-30℃下攪拌混合物1-2小時。在20-30℃下添加製程用水(39 kg，5.0-5.5X) 4-6小時。在20-30℃下攪拌混合物2-3小時。所得混合物藉由不鏽鋼離心機離心。濕濾餅用製程用水沖洗兩次(18+20 kg，2-3X)。將濕濾餅及製程用水(38 kg，5.0-6.0X)裝入500L GL反應器中。在20-30℃下攪拌混合物2-3小時。所得混合物藉由不鏽鋼離心機離心。濕濾餅用製程用水沖洗兩次(18+22 kg，2-3X)，且在減壓下、在55-65℃下、藉由不鏽鋼乾燥器乾燥，獲得化合物1之粗鉀鹽(5.45 kg，純度：98.4%；分析：95.9%；產率：72%)。

將化合物1之粗鉀鹽(5.3 kg，0.99-1.01X)及DMSO (43 kg，6.0-8.0X)裝入250 GL反應器(R1)中。所得混合物在40-50℃下保存0.5-1小時，得到透明溶液。在40-50℃下，經1-2小時添加乙酸乙酯(EA) (22 kg，4.0-4.5X)。所得混合物經由管線內過濾器過濾且轉移至250 GL反應器(R2)中。R1用DMSO (1.8 kg，0.2-0.5X)沖洗，且物質經由管線內過濾器過濾且轉移至R2中。調節至40-50℃且在40-50℃下，經1-2小時將EA (22 kg，4.0-4.5X)裝入R2中。將化合物1晶種(0.010 kg，0.001-0.002X)裝入R2中。在40-50℃下攪拌所得混合物1-2小時。在40-50℃下，經12-15小時將EA (67 kg，12.0-13.0X)裝入R2中，且在40-50℃下攪拌2-3小時。分析取樣(光譜：濕濾餅之XRPD：與參考形式A一致)。在40-50℃下，經2小時將EA (27 kg，1.0-5.0X)裝入R2中，且在40-50℃下攪拌2-3小時。經2小時將R2調節至20-30℃且在20-30℃下攪拌4-6小時。所得混合物在不鏽鋼過濾乾燥器中過濾。濕濾餅用EA沖洗兩次(16+14 kg，2-3X)。將EA (36 kg，6-7X)裝入不鏽鋼過濾乾燥器。調節至20-30℃且在20-30℃下攪拌2-3小時。所得混合物在不鏽鋼過濾乾燥器中過濾。濕濾餅用EA (16 kg，2-3X)沖洗，且在減壓下在60-70℃下藉由不鏽鋼過濾乾燥器乾燥。篩分物質，得到純化的化合物1之鉀鹽(4.16 kg，純度：99.81%；分析：97.6%；產率：80%)。參見圖16。 實例 9. 化合物 1 之鹽篩選研究

基於化合物1相對於實例8中所製備之鉀鹽形式之特性(包括溶解度、穩定性及吸濕性)評估化合物1之數種鹽形式(參見圖16、表12)。 表12：峰清單：(化合物1之鉀鹽之形式A)

位置 [°2θ]	高度 [cts]	保持之 FWHM[°2θ]	d- 間距 [Å]	相對強度 [%]
6.16	320.90	0.1023	14.34	37.17
6.78	530.15	0.1023	13.04	61.40
8.49	121.75	0.1023	10.41	14.10
11.35	687.96	0.1023	7.79	79.68
13.51	243.61	0.1279	6.56	28.22
14.44	376.23	0.1279	6.13	43.58
15.76	238.73	0.1279	5.62	27.65
16.81	119.97	0.2047	5.27	13.90
19.77	69.22	0.2047	4.49	8.02
20.51	863.38	0.1535	4.33	100.00
24.63	277.93	0.1279	3.61	32.19
25.97	330.30	0.1279	3.43	38.26
26.68	131.82	0.1535	3.34	15.27
29.13	370.67	0.1791	3.07	42.93
31.00	53.89	0.3070	2.88	6.24
31.75	87.04	0.1535	2.82	10.08
34.09	86.07	0.1535	2.63	9.97
35.67	146.38	0.2047	2.52	16.95
36.47	73.59	0.2047	2.46	8.52
37.74	93.93	0.1535	2.38	10.88
38.90	88.02	0.2047	2.32	10.20

使用游離酸形式A (圖17)作為起始物質，用10種成鹽劑及5種溶劑進行總共50次鹽篩選實驗。表徵結果顯示在鹽篩選及再製備實驗中獲得總計14種鹽，包括B/C[1]型銨鹽、A/B/C型L-離胺酸鹽、A型鎂鹽、A型膽鹼鹽、A型鈣鹽、A/B型L-精胺酸鹽、A型鈉鹽、A/B型Tris鹽、A型二乙胺鹽及4種形式之游離酸，包括A/B/C/D型游離酸。

基於表徵資料(使用良好結晶度、純DSC信號、整數莫耳比、高安全等級及簡單多晶型作為標準)，A型鈉鹽(圖18，表13)，A型L-精胺酸鹽(圖19)，及A型鎂鹽(圖20)經選擇以用於再製備及動力學溶解度評估，比較時以鉀鹽為參照物。溶解度評估之結果顯示鈉鹽顯示在室溫下在24小時內在水中的溶解度最高(約0.4 mg/mL，與鉀鹽在37℃下在水中的溶解度類似)。在37℃下之模擬胃液(SGF)中，鉀鹽顯示最高溶解度(0.11 mg/mL)，其次為鈉鹽。在37℃下之禁食狀態模擬腸液(FaSSIF)中，鎂鹽顯示最高溶解度(約0.04 mg/mL)，其次為游離酸。在37℃下之飽腹狀態模擬腸液(FeSSIF)中，在四種鹽及游離酸中觀測到類似溶解度(約0.02 mg/mL)。XRPD結果顯示，除游離酸外，在不同測試介質中之所有鹽中觀測到形態變化。 表13：峰清單：(化合物1之鈉鹽之形式A)

位置[°2θ]	高度[cts]	保持之FWHM [°2θ]	d- 間距 [Å]	相對強度[%]
5.51	1473.10	0.1279	16.02	100.00
6.99	918.64	0.1535	12.64	62.36
8.47	1446.52	0.1023	10.44	98.20
11.04	112.50	0.1535	8.01	7.64
13.12	810.51	0.1791	6.75	55.02
15.24	895.67	0.1535	5.82	60.80
16.57	1066.13	0.1279	5.35	72.37
17.78	357.33	0.1023	4.99	24.26
20.42	502.33	0.1279	4.35	34.10
21.02	397.74	0.1791	4.23	27.00
22.19	353.84	0.1023	4.01	24.02
23.07	113.00	0.1535	3.86	7.67
25.69	114.50	0.2303	3.47	7.77
27.21	264.78	0.1023	3.28	17.97
27.99	70.75	0.8187	3.19	4.80
28.55	551.84	0.2047	3.13	37.46
29.58	102.40	0.1535	3.02	6.95
31.33	465.57	0.1535	2.86	31.60
32.49	52.21	0.2047	2.76	3.54
33.51	90.30	0.2047	2.67	6.13
34.16	93.36	0.1535	2.62	6.34

根據動力學溶解度評估結果，以較高溶解度(與游離酸相比)及簡單多晶型為標準，A型無水鈉鹽經選擇作為理化穩定性評估、吸濕性及PLM測試之候選物，且與A型鉀鹽進行比較(表14)。此等測試之結果顯示： 1)理化穩定性評估：在60℃/密封及60℃/75% RH下儲存1週及2週後，觀測到A型鈉鹽HPLC純度略有下降(＜0.1面積%)且無形態變化。 2)吸濕性：動態氣相吸附(DVS)結果顯示A型鈉鹽在DVS測試後具有輕微吸濕性且無形態變化。 3) PLM：A型鈉鹽樣品由粒度＜20 μm之不規則晶體組成。鈉鹽及鉀鹽之特徵及評估資料比較顯示在表14中。 表14.鈉鹽及鉀鹽特徵資料彙總

結晶形式 特性	A 型鉀鹽	A 型鈉鹽
結晶度	高	高
TGA缺失	2.1% (至多300℃)	1.6% (至多180℃)
DSC吸熱信號，℃(峰)	--	110.9 #
HPLC純度，面積%	99.95	99.72
莫耳比(API/形成劑)	1:1	1:1
推測型式	無水物	無水物
動力學溶解度	在37℃下在水及SGF中之溶解度高於在37℃下在FaSSIF/FeSSIF中之溶解度，至多約0.37 mg/mL(游離酸濃度)。	在室溫下在水中之溶解度高於在37℃下在SGF/FaSSIF/FeSSIF中之溶解度，至多約0.36 mg/mL(游離酸濃度)。
在DVS後之吸濕性/80% RH下之水分吸收/形態變化	不吸濕/0.08%/無	輕微吸濕/0.9%/無
理化穩定性	在60℃/密封及60℃/75% RH下儲存一週及兩週後，觀測到HPLC純度略有下降(＜0.1面積%)且無形態變化。

--:在分解前未偵測到明顯熱信號(推測熔點＞350℃)。 ^#:推測吸熱與殘餘溶劑或水之損失相關且推測熔點＞350℃。 實例 10. 用於臨床試驗之化合物 1 之調配物

化合物為經口生物可用甲狀腺激素受體β (THR-β)選擇性促效劑，用於治療患有中度至重度非肝硬化非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)之成人。化合物1歸類為BCS IV類化合物且已調配為速釋膠囊。為提高活性物質之固有溶解度，化合物1經分離為藥物物質之鉀鹽形式且月桂基硫酸鈉用作速釋調配物中之增溶劑。調配產物為乾摻合物，在0號HPMC(羥丙基甲基纖維素)膠囊中含有0.5至50 mg化合物1 (游離酸當量)。除增溶劑外，亦研究其他類別之賦形劑，諸如稀釋劑(諸如微晶纖維素(MCC)、甘露糖醇等)、崩解劑(諸如交聯羧甲基纖維素鈉等)、滑動劑(膠態二氧化矽等)及潤滑劑(諸如硬脂酸鎂等)且用於化合物1調配物中。活性膠囊之定量單位劑量調配組合物描述於下表15中。 表15.化合物1之組成，膠囊，1 mg、3 mg、10 mg及50 mg

組分	1 mg	3 mg	10 mg	50 mg
重量/mg	% w/w	重量 /mg	%w/w	重量 /mg	%w/w	重量 /mg	%w/w
化合物1 [1]	1.1	1.1	3.3	1.1	10.9	3.6	54.3	18.1
微晶纖維素	59.3	59.3	177.9	59.3	172.7	57.6	143.8	47.9
甘露糖醇	29.6	29.6	88.8	29.6	86.4	28.8	71.9	24.0
月桂基硫酸鈉	5.0	5.0	15.0	5.0	15.0	5.0	15.0	5.0
交聯羧甲基纖維素鈉	3.0	3.0	9.0	3.0	9.0	3.0	9.0	3.0
膠態二氧化矽	1.0	1.0	3.0	1.0	3.0	1.0	3.0	1.0
硬脂酸鎂	1.0	1.0	3.0	1.0	3.0	1.0	3.0	1.0
HPMC膠囊，0號	1個膠囊	1個膠囊	1個膠囊	1個膠囊
全部	100.0	100.0	300.0	100.0	300.0	100.0	300.0	100.0

^[1]1 mg、3 mg、10 mg及50 mg之強度基於游離酸。鉀鹽中之化合物1游離酸之理論含量為92.1%，而實際量視藥品中所使用之藥物物質批次之分析而定。 實例 11. 化合物 1 直接封裝調配物研究

進行化合物1之直接封裝(DE)調配物研究。此工作包括藉由半自動或自動膠囊填充機製備1 mg、3 mg、10 mg、50 mg及安慰劑膠囊之DE製程開發。對調配物之成分、比率、填充重量、流動性及均一性均進行評估。所開發之製程可用於製造用於未來臨床研究之化合物1藥品。進行原型確認批次製備、短期穩定性研究、GMP確認及示範穩定性分批製造以確保GMP批次製造之成功及其預期臨床使用之品質。

在化合物1之初始調配物研究期間，研究增溶劑之類型，包括增溶劑，諸如泊洛沙姆188及陰離子界面活性劑月桂基硫酸鈉(SLS)。SLS展示與化合物1之良好相容性且增加化合物1之水溶解度。研究在1.5%至5.0% w/w之間的SLS含量。藥物動力學資料指示在調配物中使用一定量之SLS顯著提高活體內生物可用性。因此，1.5%至5.0% SLS適合化合物1之進一步調配物研發。

開發出一種有效摻合製程以應對在不同劑量水平下之劑量均一性之挑戰。對於0.5 mg至10 mg劑量水平，開發等量摻合製程。化合物1最初與全部量之SLS及部分量之MCC等量摻合。隨後將混合物與其餘賦形劑摻合，通過篩網，且隨後再次混合(摻合-篩分-摻合製程)。藉由將化合物1與賦形劑組合在一起而非單獨使用，可有效降低摻合製程中化合物1之產率損失。摻合-篩分-摻合製程有效地將低劑量化合物1與賦形劑一起均勻地摻入調配物中，產率較高，使得下游直接膠囊填充或直接制錠成為可能。對於10 mg至50 mg調配物，除了以上開發及描述之等量摻合製程之外，使用類似摻合及篩分程序。各劑量強度之示範批次及GMP批次顯示，使用此摻合製程之最終摻合物之摻合物均一性結果符合所需產品規格。

含有不同劑量之化合物1及安慰劑之調配物的膠囊填充重量經設計為300 mg，因為此材料之體積可滿足基於最終摻合物之容積密度之第0號膠囊之半自動填充的需求。半自動填充可用於僅需要小批量之臨床藥品的早期臨床階段中。另外，亦已開發出全自動膠囊填充製程以滿足後期臨床研究之大規模需求。

在60℃/75% RH之壓力條件下進行短穩定性研究顯示，在兩週後形成3 mg強度之降解雜質。隨後提議矽膠乾燥劑用於封裝，且經證實可有效減少雜質之形成。

隨後根據最終調配物及製程，使用GMP化合物1製造1 mg、3 mg、10 mg及50 mg強度之示範穩定性及GMP批次。經由在初級封裝中包括或不包括乾燥劑的比較穩定性研究來評估矽膠乾燥劑最小化降解的有效性。穩定性資料清楚地表明，在40℃/75% RH條件下使用乾燥劑封裝顯著延緩降解雜質之形成。因此，確定用1 g乾燥劑封裝以改良產品品質且延長產物存放期。

實例 12. 化合物 1 在 LDL-c 升高之健康個體中之臨床評估

目標：評估多次遞增劑量之化合物1在LDL-c升高之健康個體中的總體安全及耐受性。

次要目標：在化合物1之多次遞增劑量之後，評價化合物1在LDL-c升高之健康個體中的PK及PD。

主要指標：治療引發不良事件(TEAE)、生命徵象、臨床實驗室參數及心電圖(ECG)監測。

次要指標：化合物1之血漿PK參數、THR-β促效劑目標接合之PD標記物，包括LDL-c及其他脂質參數及性激素結合球蛋白(SHBG)。

LDL-c輕度升高的健康自願者以3:1隨機分配接受化合物1 (n=6)或安慰劑(n=2)。在研究之MAD組中，隨機分配化合物1的自願者接受多次劑量之1、3、6或10 mg化合物1，每天一次，歷時14天。 結果

化合物1通常安全且耐受良好，所有化合物1治療組與安慰劑組的AE發生率相似。所有AE均為輕度至中度，無明顯劑量關係。一個安慰劑個體(1 mg組)由於撤回同意書而提前終止研究；所有化合物1個體完成研究而無過早中斷。不符合研究中止準則或劑量遞增中止準則。

肝臟生物化學：所有治療組的ALT、AST、ALP及總膽紅素值在總體上相似。接受化合物1之個體無一者之ALT升高至≥2×ULN。無DILI證據。甲狀腺激素：無甲狀腺功能亢進/甲狀腺功能低下的症狀。平均TSH及游離T3值高度可變，但各組間通常類似。在化合物1組中觀測到游離T4出現劑量依賴性降低，此與在其他THR-β促效劑存在下所觀測到的周邊甲狀腺激素調節一致。其他實驗室評估(例如臨床化學、血液學)未顯示明顯傾向。

1、3、6及10 mg化合物1每天一次投與14天在總體上安全且耐受良好，無甲狀腺功能低下/甲狀腺功能亢進或THR-α促效作用的臨床徵象或症狀。化合物1顯現變異性低、與劑量成比例的PK及適於每天給藥一次的半衰期。化合物1使肝THR-β接合之關鍵標記物SHBG以劑量依賴性方式增加。化合物1使得致動脈粥樣硬化的脂質(包括LDL-c、Apo B、總膽固醇及三酸甘油酯)在循環中的含量顯著降低。綜合而言，PD資料指示化合物1的投與在肝中引起穩定的THR-β目標接合。

本說明書中提及之所有公開案，包括專利、專利申請案及科學論文，出於所有目的以全文引用之方式併入本文中，其程度如同各個別公開案，包括專利、專利申請案或科學論文，確切地且個別地指示為以引用的方式併入。

雖然前述本發明已藉由說明及實例較詳細地描述以用於清楚理解之目的，但是熟習此項技術者顯而易知可按照以上傳授的內容進行某些較小變更及修改。因此，描述及實例不應解釋為限制本發明之範疇。

圖1顯示在投與單次劑量之化合物1後至多72小時患者中之化合物1的血漿濃度。

圖2顯示針對所投與劑量繪製之患者中化合物1之曲線下面積(AUC _inf)及最大血漿濃度(C _max)。

圖3顯示在投與單次劑量之化合物1之後4天，性激素結合球蛋白(SHBG)之平均百分比變化。

圖4顯示在投與單次劑量之化合物1之後4天，脂蛋白元B (Apo B)之平均百分比變化。

圖5顯示每天投與化合物1或安慰劑14天之後的第15天人體中之游離T3、T4及TSH。

圖6顯示每天投與化合物1或安慰劑14天之後的第15天人體中之游離睪固酮、總睪固酮及性激素結合球蛋白(SHBG)相對於基線的百分比變化。

圖7顯示在多次遞增劑量研究之第1天及第14天，化合物1之血漿濃度隨時間的變化，其中化合物1每天投與一次。

圖8顯示每天投與化合物1或安慰劑14天之後的第15天，人體中之藥效學標記物(性激素結合球蛋白、ApoB、總膽固醇、LDL-c、HDL-c及三酸甘油酯)相對於基線的百分比變化。

圖9顯示化合物1對小鼠NASH模型之體重及器官重量的影響。

圖10顯示化合物1對小鼠NASH模型之肝脂肪變性、發炎及纖維化的影響。

圖11顯示化合物1對小鼠NASH模型之脂質及肝損傷指標(ALT)的影響。

圖12顯示化合物1對與膠原蛋白細胞外基質及肝星形細胞活化相關之基因表現的影響。

圖13顯示在投與以兩種口服調配物(PO1或PO2)中之一者提供之單次50 mg劑量之後，米格魯犬(beagle dogs)中化合物1之血漿濃度。

圖14顯示在投與以口服調配物PO3提供之單次10 mg劑量之後，米格魯犬中化合物1之血漿濃度。一個群組經五肽胃泌素預處理，而另一群組經法莫替丁(famotidine)預處理。

圖15顯示在投與以口服調配物PO3提供之單次10 mg劑量之後，禁食及進食米格魯犬中化合物1之血漿濃度。

圖16顯示化合物1 (鉀鹽形式，A型)之XRPD光譜。

圖17顯示化合物1 (游離酸形式，A型)之XRPD光譜。

圖18顯示化合物1 (鈉鹽形式，A型)之XRPD光譜。

圖19顯示化合物1 (L-精胺酸鹽形式，A型)之XRPD光譜。

圖20顯示化合物1 (鎂鹽形式，A型)之XRPD光譜。

圖21顯示化合物1之整體研究設計。

圖22顯示化合物1之人口統計資料及基線特徵。

圖23顯示化合物1之第14天血漿濃度-時間特徵曲線。

圖24顯示化合物1之第14天PK參數。

圖25顯示性激素結合球蛋白(SHBG) (自基線至第15天之百分比變化)。

圖26顯示LDL-c (自基線至第15天之百分比變化)。

圖27顯示在治療結束時(第15天)，每一劑量的化合物1使SHBG及LDL-c相對於基線的百分比變化。

圖28顯示每一劑量的化合物1使總膽固醇(TC)、Apo B及三酸甘油酯(TG)均降低。

圖29顯示治療引發不良事件為輕度的且大部分不相關，生命徵象無顯著變化。

Claims (34)

1. 一種治療有需要患者之非酒精性脂肪變性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis；NASH)之方法，該方法包含以約0.5 mg至約25 mg之劑量每天向該患者經口投與一次下式之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
2. 如請求項1之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約1 mg至約15 mg之劑量每天投與一次。
3. 如請求項1之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約2 mg至約10 mg之劑量每天投與一次。
4. 如請求項1之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約1 mg之劑量每天投與一次。
5. 如請求項1之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約3 mg之劑量每天投與一次。
6. 如請求項1之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約6 mg之劑量每天投與一次。
7. 如請求項1之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約10 mg之劑量每天投與一次。
8. 一種治療有需要患者之非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)之方法，該方法包含向該患者經口投與下式之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，以獲得零至無窮之曲線下穩態面積(AUC _0-∞)為約2,500 ng*h/mL至約50,000 ng*h/mL。
9. 如請求項8之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以獲得約5,000 ng*h/mL至約50,000 ng*h/mL之穩態AUC _0-∞的劑量投與。
10. 如請求項8之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以獲得約5,000 ng*h/mL至約25,000 ng*h/mL之穩態AUC _0-∞的劑量投與。
11. 如請求項8至10中任一項之方法，其中該化合物每天經口投與一次。
12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中該化合物係以鉀鹽形式投與。
13. 如請求項1至11中任一項之方法，其中該化合物係以鈉鹽形式投與。
14. 如請求項1至13中任一項之方法，其中該化合物係以包含離子界面活性劑之醫藥組合物形式投與。
15. 如請求項14之方法，其中該離子界面活性劑為月桂基硫酸鈉。
16. 如請求項15之方法，其中該月桂基硫酸鈉以約1重量%至約8重量%存在於該組合物中。
17. 如請求項15之方法，其中該月桂基硫酸鈉以約1重量%至約5重量%存在於該組合物中。
18. 如請求項15之方法，其中該月桂基硫酸鈉以約5重量%存在於該組合物中。
19. 一種下式化合物之結晶鉀鹽， 。
20. 如請求項19之結晶鉀鹽，其藉由實例8之方法產生。
21. 一種醫藥組合物，其包含如請求項19或請求項20之化合物。
22. 如請求項21之醫藥組合物，其中該醫藥組合物中該化合物之量為約1 mg至約15 mg。
23. 如請求項21之醫藥組合物，其中該醫藥組合物中該化合物之量為約2 mg至約10 mg。
24. 如請求項21之醫藥組合物，其中該醫藥組合物中該化合物之量為約1 mg。
25. 如請求項21之醫藥組合物，其中該醫藥組合物中該化合物之量為約3 mg。
26. 如請求項21之醫藥組合物，其中該醫藥組合物中該化合物之量為約6 mg。
27. 如請求項21之醫藥組合物，其中該醫藥組合物中該化合物之量為約10 mg。
28. 如請求項21至27中任一項之醫藥組合物，其進一步包含離子界面活性劑。
29. 如請求項28之醫藥組合物，其中該離子界面活性劑為月桂基硫酸鈉。
30. 一種醫藥組合物，其包含下式之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽及月桂基硫酸鈉。
31. 一種下式化合物之結晶鉀鹽， ， 其具有實質上如圖16中所示之XRPD光譜。
32. 一種下式化合物之結晶鉀鹽， ， 其具有包含6.78±0.20度、11.35±0.20度及20.51±0.20度之2-θ角處之峰的XRPD光譜。
33. 一種下式化合物之結晶鈉鹽， ， 其具有實質上如圖18中所示之XRPD光譜。
34. 一種下式化合物之結晶鈉鹽， ， 其具有包含5.51±0.20度、8.47±0.20度及16.57±0.20度之2-θ角處之峰的XRPD光譜。 [1] 根據XRPD比較，具有A型銨鹽之名稱的樣品推測為游離形式D型及銨鹽之混合物。