CN1109017C - 1,1－环己基二乙酸单酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
1，1-环己基二乙酸单酰胺是合成抗癫痫药物加巴喷丁(Gabapentin)的重要中间体，本发明提供了以1，1-环己基二乙酸酐为原料，在苯类溶剂存在下与氨水或氨气反应制备1，1-环己基二乙酸单酰胺的方法。苯类溶剂指的是苯、甲苯、二甲苯，溶剂量为1，1-环己基二乙酸酐重量的2～10倍，氨水或氨气以摩尔计算为1，1-环己基二乙酸酐量的2.2～4倍，反应温度范围为30～110℃。本发明工艺过程简单、产率高、生产成本低，所得产品纯度97%以上。
Description
1，1-环己基二乙酸单酰胺是合成抗癫痫药物加巴喷丁(Gabapentin)的一种重要中间体，其结构式如下：
1，1-环己基二乙酸单酰胺从基本化工原料的制备反应方程式如下：
其中1，1-环己基二乙酸的合成参考A.I.Vogel(J.Chem.Soc.1934 1758～1765)的方法，1，1-环己基二乙酸酐合成参考英国专利GB 1,003,476，但该制备方法工艺较复杂，而且没有提供进一步制备1，1-环己基二乙酸单酰胺的工艺路线。
本发明的目的是提供一条简单、易工业化的1，1-环己基二乙酸单酰胺的制备方法，此法产品得率、纯度高。
本发明以1，1-环己基二乙酸酐为原料，在苯类溶剂存在下与氨水或氨气反应生成1，1-环己基二乙酸单酰胺。此处苯类溶剂指的是苯、甲苯、二甲苯，溶剂量为1，1-环己基二乙酸酐重量的2～10倍；氨水或氨气以摩尔计算为1，1-环己基二乙酸酐量的2.2～4倍，用氨水时，其浓度为10％～28％；反应温度范围为30～110℃。
实施例11，1-环己基二乙酸单酰胺的合成，其步骤为：1、α，α′-二氰基-1，1-环己基二乙酰亚胺铵盐的合成
1000升反应釜中加入98.1干克环己酮、226千克氰基乙酸乙酯和550千克乙醇，冷却到-5℃，搅拌下通入51千克氨。通氨结束后，将此反应物保持在-5℃下18～26小时，0℃18～26小时，室温100～130小时。离心过滤除去溶剂，固体用少量乙醇洗涤，干燥得中间体氰基酰胺，产率约95％。2、1，1-环己基二乙酸的合成
1000升反应釜中加入150升水和450干克的浓硫酸配制的溶液，加热到135℃，搅拌下分批慢慢加入248干克α，α′-二氰基-1，1-环己基二乙酰亚胺铵盐，控制反应温度在135～145℃，加完后，温度逐渐升到200℃，继续反应30分钟，冷却到室温，搅拌下慢慢加入250升水，放置10～15小时，离心过滤得到黑色固体，水洗。所得粗酸溶于900升95％～70℃乙醇中，加活性炭脱色过滤，蒸除约650升乙醇，往残液中加～70℃热水，至有固体析出，冷却使固体析出完全，抽滤、干燥得白色的环己基二乙酸。产率约73％。熔点180～181℃，文献值181℃。3、1，1-环己基二乙酸酐的合成
1000升反应釜中加入200千克1，1-环己基二乙酸和450干克乙酸酐，加热到约120℃，随时将反应中产生的乙酸蒸除，反应2小时后，改成蒸馏装置，减压蒸除剩余乙酸和过量的乙酸酐，所得产品环己基二乙酸酐不经进一步处理即可进行下一步反应。4、1，1-环己基二乙酸单酰胺的合成
按溶剂量为1，1-环己基二乙酸酐重量的2～10倍加入苯类溶剂，加热到30～110℃，加入氨水或氨气以摩尔计算为1，1-环己基二乙酸酐量的2.2～4倍，反应3～8小时，停止反应，冷却、分离除去苯溶剂。得到的铵盐溶液用1∶4的浓盐酸酸化至PH＝3，温热到60℃，搅拌下反应2小时，冷却、离心过滤、水洗、干燥得环己基二乙酸单酰胺粗品。粗品用乙醇重结晶、活性炭脱色、离心过滤、干燥即得成品。
实施例2
参照实施例1，1，1-环己基二乙酸单酰胺的合成
1，1-环己基二乙酸酐180千克中加入580升的甲苯，加热至40℃，滴加182千克20％氨水，反应需8小时。停止反应，冷却、分离除去溶剂甲苯。得到的铵盐溶液用1∶4的浓盐酸酸化至PH＝3，温热到60℃，搅拌下反应2小时，冷却、离心过滤、水洗、干燥得环己基二乙酸单酰胺粗品。粗品用乙醇重结晶、活性炭脱色、离心过滤、干燥即得几乎白色成品，产率以1，1-环己基二乙酸计约96％，HPLC分析纯度为97.3％。产品再经重结晶后元素分析，结果为C 60.15％；H 8.58％；N 7.06；C10H17NO3的理论值为C 60.30％；H8.54％；N 7.04％。HPLC对产品和用户提供的标样分析结果显示，两者主峰保留时间相同。以上分析结果表明，该产品结构式正确。
实施例31，1-环己基二乙酸单酰胺的合成
1，1-环己基二乙酸酐110千克中加入1000升的苯，加热至80℃，通氨气30千克，反应需5小时，在此期间有大量的固体生成。停止反应，冷却除去溶剂苯。得到的铵盐同实施例2的方法处理，产率以1，1-环己基二乙酸计约94％，纯度97.1％。
实施例41，1-环己基二乙酸单酰胺的合成
1，1-环己基二乙酸酐110千克中加入700升的二甲苯，加热至100℃，通氨气30千克，反应需3小时，在此期间有大量的固体生成。停止反应，冷却除去溶剂二甲苯。得到的铵盐同实施例2的方法处理，产率以1，1-环己基二乙酸计约94.6％，纯度97.2％。
Claims (6)
1.一种药物中间体1，1-环己基二乙酸单酰胺的制备方法，其特征是以1，1-环己基二乙酸酐为原料，在苯或甲苯或二甲苯溶剂存在和30～110℃温度下与氨反应生成1，1-环己基二乙酸单酰胺。
2.根据权利要求1所述的1，1-环己基二乙酸单酰胺的制备方法，其特征是所述的1，1-环己基二乙酸酐原料的制备方法中，其中α，α′-二氰基-1，1-环己基二乙酰亚胺铵盐的合成采用预先将环己酮、氰基乙酸乙酯和乙醇混合物冷却到零下-5℃，再通氨气，1，1-环己基二乙酸酐的合成采用随时将反应中产生的乙酸蒸除。
3.根据权利要求1所述的1，1-环己基二乙酸单酰胺的制备方法，其特征所述苯或甲苯或二甲苯溶剂的用量为1，1-环己基二乙酸酐重量的2～10倍。
4.根据权利要求1所述的1，1-环己基二乙酸单酰胺的制备方法，其特征所述氨指的是氨水或氨气，以摩尔计算为1，1-环己基二乙酸酐量的2.2～4倍。
5.根据权利要求4所述的1，1-环己基二乙酸单酰胺的制备方法，其特征所述氨水，浓度为10％～28％。
6.根据权利要求1所述的1，1-环己基二乙酸单酰胺的制备方法，其特征所述反应时间为3～8小时。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007019752A1 (fr) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Nhwa Pharma. Corporation | Procede de fabrication d'hydrochlorure de gabapentine |
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