CN110891555B - 用于治疗非因感染引起的刺激的滴眼剂 - Google Patents

Abstract

公开了一种眼用制剂，该眼用制剂可用于有效预防或治疗根据通过丽丝胺绿染色测得的对角膜或结膜上皮细胞的刺激，特别是因除了感染以外的原因引起的刺激。该制剂包含甘油的水溶液。在其他实施例中，制剂可包含其他组分，包括用于粘度控制的高分子量聚合物和药理学活性物质。还公开了该制剂在预防或治疗对角膜或结膜上皮细胞的刺激中的用途，以及用于预防或治疗对角膜或结膜上皮细胞的刺激的方法。

Description

用于治疗非因感染引起的刺激的滴眼剂

技术领域

本发明总体涉及用于治疗和消除对角膜或结膜上皮组织的刺激的手段和方法。具体地，本发明涉及包含甘油的水溶液的滴眼剂在用于治疗失活的角膜或结膜上皮细胞中的用途。

背景技术

角膜或结膜上皮细胞损伤发生在许多角膜疾病中，诸如干眼病；眨眼率不足引起的职业性干眼症；泪液产生缺乏(诸如在肖格伦综合征( syndrome)中所发现的)；睑板油缺乏症；药物或防腐剂诱发的细胞损伤；如佩戴隐形眼镜这样的因素诱发的细胞机械损伤；和眼表疾病。

本领域中已知，用于角膜或结膜上皮细胞损伤的治疗严格来说往往是姑息治疗，并且通常旨在减轻病症症状的严重程度而不是通过治愈受损细胞来治疗病症。例如，通常通过使用水分替代疗法(诸如通过应用效果有限的人造泪液)或通过影响免疫系统的药物(其在慢性治疗期间导致的副作用高达20％的病例)来治疗肖格伦综合征。

通过引用而全部并入本文的美国专利5106615公开了可用于治疗干眼综合症的保湿滴眼剂。滴眼剂具有模仿天然泪液行为的非牛顿流变性能，并包含约等渗浓度的低分子量的保湿多元醇(分子量为500000至4000000且小于1.5mM无机盐的阴离子聚合物)的水溶液。

通过引用全部并入本文的专利号为8912166的美国专利(此后为'166)公开了一种用于治疗结膜松弛症(结膜褶皱疾病)的眼用制剂和方法。该制剂包含甘油(人血液的正常成分)的水溶液。与本领域中已知的人工泪液溶液相反，如通过睑缘平行的结膜皱褶(LIPCOF)量表所测量，'166中公开的制剂在统计学上显著降低了病症的严重程度。

尽管取得了这些进步，但是治愈受损的细胞而不是仅仅缓解症状的用于治疗角膜受刺激的组合物和方法仍然是长期但尚未得到满足的需求。

发明内容

本发明提供一种用于治疗受刺激的角膜或结膜上皮细胞的方法，其中，细胞刺激是因除了感染以外的原因引起的。对角膜和上皮细胞的刺激将导致对这些细胞的损伤。本文公开的治疗方法至少减轻了这种细胞损伤的严重程度，并且通常完全治愈这种细胞损伤。对刺激的治疗导致受损组织的治愈。该方法包括施用包含甘油作为唯一活性成分的滴眼剂以治疗刺激。本发明还公开了用于治疗这些病症的眼科组合物，以及该组合物在这些病症的治疗中的用途。

因此，本发明的目的在于公开一种包含甘油水溶液的眼用制剂在包括治疗或预防对眼睛的上皮细胞的刺激的治疗中的用途，其中，所述水溶液包含至少1％(w/v)的甘油，所述方法包括将所述眼用制剂施用至患眼。

本发明的另一目的在于公开这样的在治疗对角膜上皮细胞的刺激中的用途。

本发明的另一目的在于公开这样的在用于预防对角膜上皮细胞的刺激的治疗中的用途。

本发明的另一目的在于公开这样的在治疗对结膜上皮细胞的刺激中的用途，其中，所述方法包括将所述眼用制剂施用至患眼。

本发明的另一目的在于公开这样的在用于预防对结膜上皮细胞的刺激的治疗中的用途，其中，所述方法包括将所述眼用制剂施用至患眼。

本发明的另一目的在于公开如以上任意项限定的用途，其中，所述刺激不是因感染而引起的。

本发明的另一目的在于公开如以上任意项限定的用途，其中，所述治疗是对由选自由肖格伦综合征、睑板油缺乏症、药物诱发的细胞刺激、防腐剂诱发的细胞刺激、因由佩戴隐形眼镜诱发的细胞机械损伤而引起的刺激和眼表疾病组成的组中的原因引起的细胞刺激的治疗。

本发明的另一目的在于公开如以上任意项限定的用途，其中，所述方法包括通过使用孟加拉玫瑰红染色来确定细胞的失活水平。

本发明的另一目的在于公开如以上任意项限定的用途，其中，所述方法包括通过使用丽丝胺绿染色来确定细胞的失活水平。

本发明的另一目的在于公开如以上任意项限定的用途，其中，所述水溶液的特征在于甘油浓度在1.1％(w/v)和4％(w/v)之间。

本发明的另一目的在于公开如以上任意项限定的用途，其中，所述水溶液基本上是等渗的。

本发明的另一目的在于公开如以上任意项限定的用途，其中，所述水溶液的pH在6.7和7.7之间。

本发明的另一目的在于公开如以上任意项限定的用途，其中，所述水溶液的特征在于无机盐的浓度小于0.1％w/v。

本发明的另一目的在于公开如以上任意项限定的用途，其中，所述水溶液包含分子量为至少10000道尔顿的至少一种聚合物。在本发明的一些优选实施例中，选择所述聚合物的浓度以使得所述溶液达到预定粘度。在本发明的一些具体优选的实施例中，所述粘度在5mPa·s和125mPa·s之间。在本发明的一些实施例中，所述至少一种聚合物是阴离子型的。在本发明的所述至少一种聚合物是阴离子型的一些优选实施例中，所述溶液包含选自由透明质酸盐、卡波姆及它们的组合和混合物组成的组中的至少一种聚合物。

本发明的另一目的在于公开如以上任意项限定的用途，其中，所述水溶液包含药学有效量的至少一种药理学活性剂。

本发明的另一目的在于公开如以上任意项限定的用途，其中，所述水溶液包含选自由稳定剂、防腐剂、抗氧化剂和缓冲剂组成的组中的至少一种物质。

本发明的另一目的在于公开如以上任意项限定的用途，其中，所述治疗包括每日施用所述眼用制剂三次至八次。

本发明的另一目的在于公开如以上任意项限定的用途，其中，所述治疗包括施用所述眼用制剂直至观察到如通过丽丝胺绿染色测得的对角膜上皮细胞的刺激的严重程度在统计学上显著降低。在本发明的一些实施例中，所述治疗包括每日施用所述眼用制剂三次至八次，持续时间不超过三个月。在本发明的一些实施例中，所述治疗包括每日施用所述眼用制剂三次至八次，持续时间不超过一个月。

本发明的另一目的在于公开如以上任意项限定的用途，其中，所述治疗包括在完成治疗性处理疗程后以预定间隔预防性施用所述眼用制剂，从而维持如下状态：在所述状态中，所述刺激相对于它们在所述治疗性处理疗程之前的严重程度保持显著降低。在本发明的优选实施例中，所述治疗包括在治疗性处理疗程后、每日预防性施用所述眼用制剂。

本发明的另一目的在于公开一种用于治疗对角膜上皮细胞的刺激的方法，其中，所述方法包括将包含甘油水溶液的眼用制剂施用至患眼。

本发明的另一目的在于公开一种预防对角膜上皮细胞的刺激的方法，其中，所述方法包括将甘油水溶液施用至患眼。

本发明的另一目的在于公开一种治疗对结膜上皮细胞的刺激的方法，其中，所述方法包括将包含甘油水溶液的眼用制剂施用至患眼。

本发明的另一目的在于公开一种预防对结膜上皮细胞的刺激的方法，其中，所述方法包括将甘油水溶液施用至患眼。

本发明的另一目的在于公开如以上任意项限定的方法，其中，所述刺激不是因感染而引起的。

本发明的另一目的在于公开如以上任意项限定的方法，其中，所述方法包括治疗由选自由肖格伦综合征、睑板油缺乏症、药物诱发的细胞刺激、防腐剂诱发的细胞刺激、因由佩戴隐形眼镜诱发的细胞机械损伤而引起的刺激和眼表疾病组成的组中的原因引起的细胞刺激。

本发明的另一目的在于公开如以上任意项限定的方法，包含使用孟加拉玫瑰红染色来确定因刺激而引起的细胞的失活水平。

本发明的另一目的在于公开如以上任意项限定的方法，包含使用丽丝胺绿染色来确定因刺激而引起的细胞的失活水平。

本发明的另一目的在于公开如以上任意项限定的方法，其中，所述施用甘油水溶液的步骤包括施用特征在于甘油浓度在1％(w/v)和4％(w/v)之间的甘油水溶液。

本发明的另一目的在于公开如以上任意项限定的方法，其中，所述施用甘油水溶液的步骤包括施用基本上等渗的甘油水溶液。

本发明的另一目的在于公开如以上任意项限定的方法，其中，所述施用甘油水溶液的步骤包括施用特征在于pH在6.7和7.7之间的甘油水溶液。

本发明的另一目的在于公开如以上任意项限定的方法，其中，所述施用甘油水溶液的步骤包括施用特征在于无机盐的浓度小于0.1％w/v的甘油水溶液。

本发明的另一目的在于公开如以上任意项限定的方法，其中，所述施用甘油水溶液的步骤包括施用包含分子量为至少10000道尔顿的至少一种聚合物的甘油水溶液。在该方法的一些优选实施例中，选择所述聚合物的浓度以使得所述溶液达到5mPa·s和125mPa·s之间的粘度。在该方法的一些优选实施例中，所述至少一种聚合物是阴离子型的。在该方法的所述聚合物是阴离子型的一些优选实施例中，所述至少一种聚合物是透明质酸盐。在该方法的所述聚合物是阴离子型的一些优选实施例中，所述至少一种聚合物是卡波姆。在该方法的所述聚合物是阴离子型的一些优选实施例中，所述溶液包含选自由透明质酸盐、卡波姆及它们的组合和混合物组成的组中的至少一种聚合物。

本发明的另一目的在于公开如以上任意项限定的方法，其中，所述施用甘油水溶液的步骤包括施用包含药学有效量的药理学活性剂的甘油水溶液。

本发明的另一目的在于公开如以上任意项限定的方法，其中，所述施用甘油水溶液的步骤包括施用包含选自由稳定剂、防腐剂、抗氧化剂和缓冲剂组成的组中的物质的甘油水溶液。

本发明的另一目的在于公开如以上任意项限定的方法，其中，所述方法包括每日施用所述眼用制剂三次至八次。

本发明的另一目的在于公开如以上任意项限定的方法，其中，所述方法包括施用所述眼用制剂直至观察到如通过丽丝胺绿染色测量的对角膜上皮细胞的刺激的严重程度在统计学上显著降低。

本发明的另一目的在于公开如以上任意项限定的方法，其中，所述方法包括每日施用所述眼用制剂三次至八次，持续时间不超过三个月。在本发明的一些实施例中，所述方法包括每日施用所述眼用制剂三次至八次，持续时间不超过一个月。

本发明的另一目的在于公开如以上任意项限定的方法，其中，所述方法包括在完成治疗性处理疗程后以预防性施用所述眼用制剂，从而维持如下状态：在所述状态中，所述刺激相对于它们在所述治疗性处理疗程之前的严重程度保持显著降低。在本发明的优选实施例中，预防性施用所述眼用制剂的所述步骤包括每日施用所述眼用制剂。

本发明的另一目的在于公开一种包含甘油水溶液的眼用制剂，其中，所述眼用制剂包含至少1％(w/v)的甘油，并且是用于治疗或预防对眼睛的上皮细胞的刺激的有效治疗。

本发明的另一目的在于公开一种包含甘油水溶液的眼用制剂，其中，所述眼用制剂是用于治疗或预防对结膜上皮细胞的刺激的有效治疗。

本发明的另一目的在于公开如以上任意项限定的眼用制剂，其中，所述眼用制剂是用于预防或消除根据通过选自由孟加拉玫瑰红染色和丽丝胺绿染色组成的组中的方法所测得的对角膜或结膜细胞的刺激的有效治疗。

本发明的另一目的在于公开如以上任意项限定的眼用制剂，其中，所述眼用制剂的特征在于甘油浓度在1％(w/v)和4％(w/v)之间。

本发明的另一目的在于公开如以上任意项限定的眼用制剂，其中，所述溶液基本上是等渗的。

本发明的另一目的在于公开如以上任意项限定的眼用制剂，其中，所述溶液的pH在6.7和7.7之间。

本发明的另一目的在于公开如以上任意项限定的眼用制剂，其中，所述溶液的特征在于无机盐的浓度小于0.1％。

本发明的另一目的在于公开如以上任意项限定的眼用制剂，包括分子量为至少10000道尔顿的至少一种聚合物。在本发明的一些优选实施例中，选择所述至少一种聚合物的浓度被以使得所述溶液达到预定粘度。在本发明的一些具体优选的实施例中，所述预定粘度在5mPa·s和125mPa·s之间。在本发明的一些优选实施例中，所述至少一种聚合物是阴离子型的。在本发明的所述至少一种聚合物是阴离子型的一些优选实施例中，所述溶液包含选自由透明质酸盐、卡波姆及它们的组合和混合物组成的组中的至少一种聚合物。

本发明的另一目的在于公开如以上任意项限定的眼用制剂，包含药学有效量的至少一种药理学活性剂。

本发明的另一目的在于公开如以上任意项限定的眼用制剂，包含选自由稳定剂、防腐剂、抗氧化剂和缓冲剂组成的组中的物质。

本发明的另一目的在于公开如以上任意项限定的眼用制剂在如上任意项限定的方法中的用途。

本发明的另一目的在于公开包含至少1％甘油(w/v)的水溶液在制备用于治疗或预防对眼睛的上皮细胞的刺激的组合物中的用途。在本发明的一些优选实施例中，所述治疗选自由对角膜上皮细胞的刺激的治疗、预防对角膜上皮细胞的刺激、对结膜上皮细胞的刺激的治疗、和预防对结膜上皮细胞的刺激组成的组。在本发明的一些优选实施例中，所述眼用制剂是用于预防或消除根据通过选自由孟加拉玫瑰红染色和丽丝胺绿染色组成的组中的方法所测得的对角膜或结膜细胞的刺激的有效治疗。

具体实施方式

在以下的实施中，将描述本发明的各个方面。出于解释的目的，阐述具体细节，以提供对本发明的彻底理解。对于本领域技术人员将显而易见的是，本发明存在细节上不同而不影响其本质的其他实施例。

发明人惊奇地发现，当角膜上皮细胞受刺激、结膜上皮细胞受刺激是因除了感染以外的因素引起时，甘油是用于治疗角膜上皮细胞受刺激、结膜上皮细胞受刺激以及由此而来的对角膜或结膜细胞的损伤的有效物质。将甘油(例如在水溶液中)局部施用于患眼降低或甚至完全消除了角膜或结膜刺激。

本文公开的本发明是用于治疗或预防对角膜或结膜上皮细胞的刺激的眼用制剂，该制剂包含甘油水溶液。在本发明的典型实施例中，溶液包含1.1％至4％的甘油(w/v)。在本发明的一些优选的实施例中，溶液包含2.5％的甘油(w/v)。在本发明的优选实施例中，溶液是等渗的。

在本发明的优选实施例中，该组合物包含甘油水溶液，在甘油水溶液中，无机盐的浓度小于2mM。在本发明的优选实施方案中，通过添加足以使溶液达到所期望的粘度的一定量的高分子量聚合物(MW>10⁴道尔顿)，诸如透明质酸盐、卡波姆或其混合物，来控制溶液的粘度。所有成分的纯度足以用于滴眼剂。

然后，可将该溶液转移至适于使该溶液作为滴眼剂进行分配的容器。

虽然在本发明的一些实施例中，存在于组合物中的唯一活性成分是甘油，但是该组合物可另外包含药学有效浓度的至少一种药理学活性剂。如果需要，可以以适于滴眼剂中使用的任何浓度向溶液添加适于与药理学活性剂一起使用的任何稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂或其组合。

在本发明的范围内公开了滴眼剂在非手术治疗或者预防角膜或结膜上皮组织受刺激和对角膜或结膜上皮组织的刺激(特别是因感染以外的原因引起的损伤)中的用途，以及非手术治疗或者预防角膜或结膜上皮组织受刺激以及因此对角膜或结膜上皮组织的损伤(特别是因感染以外的原因引起的损伤)的方法。可通过本文公开的滴眼剂组合物进行治疗的病症的非限制性示例包括肖格伦综合征、睑板油缺乏症、药物或防腐剂诱发的刺激、因细胞机械损伤(诸如由佩戴隐形眼镜诱发的细胞损伤)引起的刺激以及眼表疾病。

使用本文公开的滴眼剂治疗或减轻角膜和/或结膜上皮细胞损伤的典型方案是每日将滴剂置于患眼中三次至八次，直至病症严重程度降低至可接受的水平。在特别严重的情况下，可能需要更频繁地施用，而在较不严重的情况下，每日一次或两次治疗可能是足够的。可以通过使用诸如丽丝胺绿(Lissamine Green)染色或孟加拉玫瑰红(Rose Bengal)染色的技术跟踪上皮细胞的病症来测量治疗的进程。在该治疗的一些优选实施例中，本文公开的组合物的施用执行不超过三个月，到那时，观察到角膜或结膜上皮细胞的病症在统计学上有显著改善。在该治疗的一些优选实施例中，本文公开的组合物的施用执行不超过一个月，到那时，观察到角膜或结膜上皮细胞的病症在统计学上有显著改善。

在本发明的范围内包括预防性施用本文公开的组合物的方法以预防病症的复发的方法。在通常持续不超过三个月的治疗性处理疗程之后，开始进行包括预防性施用滴眼剂的维持方案。每日施用滴眼剂1次至3次通常足以预防刺激复发。

与本领域已知的方法对比，特别是与那些使用影响免疫系统的药物的方法相比，在测试本文公开的发明内容的任何治疗方案中均未观察到副作用。特别是，在长期使用含有多达2.5％(w/v)甘油的滴眼剂的情况下，未观察到副作用。

本文公开的眼科组合物的制备和使用的以下实施例旨在帮助本领域普通技术人员制造和使用本发明，并且不应解释为以任何方式进行限制。

实施例1：抗刺激滴眼剂

制备溶液，溶液包含：

甘油 2.5g

卡波姆981 0.05g

水 至100ml

将溶液缓冲至pH为7.2。

实施例2：抗刺激滴眼剂

制备溶液，溶液包含：

将溶液调节至pH约为7。

实施例3：抗青光眼滴眼剂

制备溶液，溶液包含：

将溶液调节至pH在6.8和7.6之间。

任选地，可以添加适当浓度的防腐剂。

实施例4

根据以上实施例2中所描述来制备组合物，并且对21名患有肖格伦综合征的患者进行测试。表1中总结了研究结果；每列中的值是平均得分，且括号中给出了平均值的标准误差。牛津等级评定的丽丝胺绿染色是干眼综合症的严重程度的度量，而OSDI(眼表疾病指数)是患者满意度的度量。在治疗结束时，患者的眼睛没有可测量的损伤。

表1

这些结果是令人惊讶和出乎意料的，因为Schirmer试验测得在研究开始时泪液形成水平非常低(1.6±0.3mm)，并且在治疗3个月后没有明显改变(1.7±0.3毫米)。也就是说，在根据本文公开的方法进行治疗的患者中，使用本文公开的组合物，即使泪液产生没有增加，由于肖格伦综合征的严重降低的泪液产生特征而导致的该症状的眼睛受刺激症状的水平的客观测量也显示出显著降低。这种观察不能用已知的甘油理化增湿作用来解释。

实施例5

进行实验以研究包含甘油的溶液在体外对人角膜上皮细胞的影响，特别是对屏障基因外皮蛋白(Involucrin)、闭锁蛋白(Occludin)、丝聚蛋白(Filaggrin)和钙黏着蛋白-1(Cadherin-1)的表达的影响。

在具有5％FBS和10ng/ml人表皮生长因子的DMEM/F12(Invitrogen–Gibco)中培养的永生化人角膜上皮细胞(HCEC细胞系)。用以下三种组合物中的一种将细胞处理三小时：(a)甘油水溶液(0.27％w/v)；(b)20μg/ml聚肌苷酸：聚肌胞:聚胞苷酸(p(I:C)，一种诱发炎症的TLR3活性剂)；和(c)前述两种组合物的组合。

通过使用定量“实时”PCR(Q-PCR)在mRNA水平下确定屏障基因的表达。使用5'核酸酶测定在ABI Prism 7000序列检测系统(Applied Biosystems，Foster City，CA)上执行Q-PCR。使用TRIzol(Invitrogen)分离总RNA，并通过使用15U的AMV逆转录酶(Promega，Madison，WI，USA)和0.025μg/μl随机引物(Promega)将3μg的总RNA逆转录为cDNA。通过使用TaqMan引物和探针执行PCR扩增。作为内部对照，确定了亲环蛋白A(PPIA)的转录本。

促炎性攻击p(I:C)(20μg/ml)明显降低了外皮蛋白、闭锁蛋白、丝聚蛋白和钙黏着蛋白-1的表达。然而，最重要的是，在p(I:C)攻击期间，人角膜上皮细胞与甘油(0.27％)的共同孵育显著阻止了TLR3激动剂的屏障损伤作用。

这些结果表明甘油对人角膜上皮细胞的促分化、屏障修复、抗炎和保护作用。在不希望受到理论的束缚的情况下，本试验的结果可有助于解释在前述实施例中描述的治疗方案中观察到的令人惊讶的结果。

Claims (20)

1.眼用制剂在制备用于治疗由肖格伦综合征引起的对角膜或结膜上皮细胞的刺激或损伤的药物中的用途，所述眼用制剂选自由以下组成的组：

包含2.5%（w/v）的甘油和0.05%（w/v）的卡波姆981的水溶液，所述水溶液调节至pH为7.2；以及

包含2.5%（w/v）的甘油、0.015%（w/v）的透明质酸钠和0.015%（w/v）的卡波姆981的水溶液，所述水溶液缓冲至pH为7。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述治疗包括治疗对角膜上皮细胞的刺激。

3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述治疗包括预防对角膜上皮细胞的刺激。

4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述治疗包括治疗对结膜上皮细胞的刺激。

5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述治疗包括预防对结膜上皮细胞的刺激。

6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述治疗包括通过使用孟加拉玫瑰红染色来确定细胞的失活水平。

7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述治疗包括通过使用丽丝胺绿染色来确定细胞的失活水平。

8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述水溶液是等渗的。

9.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述水溶液的特征在于无机盐的浓度小于0.1%w/v。

10.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，在所述水溶液中的所述聚合物中的至少一种的分子量为至少10000道尔顿。

11.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述眼用制剂的粘度在5mPa•s和125mPa•s之间。

12.根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述聚合物是阴离子型的。

13.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述治疗包括每日施用所述眼用制剂三次至八次。

14.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述治疗包括施用所述眼用制剂直至观察到根据通过丽丝胺绿染色测得的对角膜上皮细胞的刺激在统计学上显著降低。

15.根据权利要求14所述的用途，其特征在于，所述治疗包括每日施用所述眼用制剂三次至八次，持续时间不超过三个月。

16.根据权利要求15所述的用途，其特征在于，所述治疗包括每日施用所述眼用制剂三次至八次，持续时间不超过一个月。

17.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述治疗包括在完成治疗性处理疗程后以预定间隔预防性施用所述眼用制剂，从而维持如下状态：在所述状态中，所述刺激的症状相对于它们在所述治疗性处理疗程之前的严重程度保持为显著降低。

18.根据权利要求17所述的用途，其特征在于，所述治疗包括在治疗性处理疗程后每日预防性施用所述眼用制剂。

19.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述眼用制剂选自由以下组成的组：

由2.5%（w/v）的甘油、0.015%（w/v）的透明质酸钠、0.015%（w/v）的卡波姆981以及余量的水组成的调节至pH为7的眼用制剂；以及

由2.5%（w/v）的甘油、0.05%（w/v）的卡波姆981以及余量的水组成的缓冲至pH为7.2的眼用制剂。

20.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述治疗包括：

通过选自孟加拉玫瑰红染色和丽丝胺绿染色的方法来确定所述结膜或角膜上皮细胞的失活水平，从而表征所述肖格伦综合征；

通过Schirmer试验测得的表示泪液产生水平的值进一步表征所述肖格伦综合征；

施用所述眼用制剂至患眼；

其中：

施用眼用制剂的步骤包括施用所述眼用制剂至患眼直到在所述Schirmer试验测定的所述值在没有任何统计学上的显著变化的情况下，观察到所述孟加拉玫瑰红染色或

丽丝胺绿染色所测得的，所述结膜或角膜上皮细胞的失活水平在统计学上显著降低。