CN114286670B - 含有地夸磷索或其盐、及聚乙烯吡咯烷酮的水性眼科用组合物 - Google Patents
含有地夸磷索或其盐、及聚乙烯吡咯烷酮的水性眼科用组合物 Download PDFInfo
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Abstract
含有地夸磷索或其盐、及聚乙烯吡咯烷酮的水性眼科用组合物。用于预防或治疗干眼症的水性眼科用组合物，其含有浓度为3％(w/v)的地夸磷索钠、K值为90的聚乙烯吡咯烷酮及硝酸银，所述水性眼科用组合物的特征在于，以1次1～2滴、1天2～4次滴眼施予的方式使用。用于预防或治疗干眼症的水性眼科用组合物，其含有浓度为3％(w/v)的地夸磷索钠、聚乙烯吡咯烷酮及硝酸银，所述水性眼科用组合物的粘度于25℃为3～30mPa·s，所述水性眼科用组合物的特征在于，以1次1～2滴、1天2～4次滴眼施予的方式使用。
Description
技术领域
本发明涉及含有地夸磷索或其盐、及聚乙烯吡咯烷酮的水性眼科用组合物。
背景技术
地夸磷索是也被称为P1,P4-二(尿苷-5’)四磷酸或Up4U的嘌呤受体激动剂，具有泪液分泌促进作用，其盐地夸磷索钠作为“DIQUAS(注册商标)滴眼液3％”(以下，也称为“DIQUAS(注册商标)滴眼液”)而被用于干眼症的治疗(日本专利第3652707号公报(专利文献1)、DIQUAS(注册商标)滴眼液3％药品说明书(非专利文献1))。DIQUAS(注册商标)滴眼液的用法用量通常为1次1滴、1天6次进行滴眼(非专利文献1)，但也存在即使以既定的用法用量使用也无法获得充分治疗效果的严重干眼症患者。此外，在日常生活中，有难以每日规律地按频率滴眼的状况，因此，也存在因滴眼依从性不良而无法获得预期效果的患者。另外，虽然频率低，但仍存在因DIQUAS(注册商标)滴眼液的使用而诉说眼刺激感等副作用的患者(非专利文献1)。
作为探索具有更高的泪液量增加作用的新型干眼症治疗剂的尝试，已知有将地夸磷索或其盐与现有的干眼症治疗剂并用的例子。日本特开2012-077080号公报(专利文献2)中公开了通过将地夸磷索或其盐与作为干眼症治疗剂的透明质酸并用，从而使得泪液分泌被协同地促进。日本特开2015-160826号公报(专利文献3)中公开了通过将地夸磷索或其盐与作为干眼症治疗剂的瑞巴派特(rebamipide)并用，从而使得泪液分泌被协同地促进。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利第3652707号公报
专利文献2：日本特开2012-077080号公报
专利文献3：日本特开2015-160826号公报
非专利文献
非专利文献1：DIQUAS(注册商标)滴眼液3％药品说明书
发明内容
发明要解决的课题
提供能够在增强地夸磷索或其盐的药效的同时降低眼刺激性等副作用的水性眼科用组合物是令人感兴趣的课题。
用于解决课题的手段
本申请的发明人进行了深入研究，结果发现，含有地夸磷索或其盐、及聚乙烯吡咯烷酮的水性眼科用组合物(以下，也称为“本组合物”)显示出显著的荧光素染色评分的改善、即显著的角膜上皮损伤改善作用，明确了聚乙烯吡咯烷酮使地夸磷索或其盐的药效增强。此外，本申请的发明人还发现，通过含有具有一定K值的聚乙烯吡咯烷酮而具备一定粘度的本组合物能够以少于现有的DIQUAS(注册商标)滴眼液的滴眼次数发挥出与现有的DIQUAS(注册商标)滴眼液同等或更好的治疗效果。另外还发现，本组合物显示出高的活细胞活性，对角膜结膜上皮的安全性高。另外还发现，本组合物不显示神经刺激性，能够进一步改善滴眼液的舒适感。此外还发现，即使在本组合物中含有银盐，银盐也稳定，具有银盐的本组合物显示出优异的保存效力。
即，本发明涉及以下的方案。
(1)水性眼科用组合物，其含有地夸磷索或其盐、及聚乙烯吡咯烷酮。
(2)如(1)所述的水性眼科用组合物，其还含有银盐。
(3)如(2)所述的水性眼科用组合物，其中，银盐包含硝酸银。
(4)如(1)～(3)中任一项所述的水性眼科用组合物，其用于预防或治疗干眼症。
(5)如(4)所述的水性眼科用组合物，其含有浓度为1～5％(w/v)的地夸磷索钠及K值超过30且为120以下的聚乙烯吡咯烷酮。
(6)如(4)所述的水性眼科用组合物，其含有浓度为3％(w/v)的地夸磷索钠及K值超过30且为120以下的聚乙烯吡咯烷酮。
(7)如(4)所述的水性眼科用组合物，其含有浓度为1～5％(w/v)的地夸磷索钠，所述水性眼科用组合物的粘度于25℃为1.5～30mPa·s。
(8)如(4)所述的水性眼科用组合物，其含有浓度为3％(w/v)的地夸磷索钠，所述水性眼科用组合物的粘度于25℃为1.5～30mPa·s。
(9)如(5)～(8)中任一项所述的水性眼科用组合物，其特征在于，以1天滴眼施予2～4次的方式使用。
(10)如(5)～(8)中任一项所述的水性眼科用组合物，其特征在于，以1天滴眼施予3次的方式使用。
(11)如(9)或(10)所述的水性眼科用组合物，其特征在于，以1次滴眼施予1～2滴的方式使用。
(12)眼科药物用制品，其特征在于，在单位剂量型滴眼容器中填充有(1)所述的水性眼科用组合物0.1～1mL。
(13)眼科药物用制品，其特征在于，在单位剂量型滴眼容器中填充有(1)所述的水性眼科用组合物0.3～0.5mL。
(14)眼科药物用制品，其特征在于，在多剂量型滴眼容器中填充有(1)～(3)中任一项所述的水性眼科用组合物1～10mL。
(15)眼科药物用制品，其特征在于，在多剂量型滴眼容器中填充有(1)～(3)中任一项所述的水性眼科用组合物5mL。
(16)眼科药物用制品，其特征在于，在PFMD容器中填充有(1)所述的水性眼科用组合物1～10mL。
(17)眼科药物用制品，其特征在于，在PFMD容器中填充有(1)所述的水性眼科用组合物5mL。
(18)如(12)～(17)中任一项所述的眼科药物用制品，其用于预防或治疗干眼症。
(19)如(18)所述的眼科药物用制品，其中，水性眼科用组合物含有浓度为1～5％(w/v)的地夸磷索钠及K值超过30且为120以下的聚乙烯吡咯烷酮。
(20)如(18)所述的眼科药物用制品，其中，水性眼科用组合物含有浓度为3％(w/v)的地夸磷索钠及K值超过30且为120以下的聚乙烯吡咯烷酮。
(21)如(18)所述的眼科药物用制品，其中，水性组合物含有浓度为1～5％(w/v)的地夸磷索钠，且于25℃具有1.5～30mPa·s的粘度。
(22)如(18)所述的眼科药物用制品，其中，水性组合物含有浓度为3％(w/v)的地夸磷索钠，且于25℃具有1.5～30mPa·s的粘度。
(23)如(19)～(22)中任一项所述的眼科药物用制品，其特征在于，以1天滴眼施予2～4次的方式使用。
(24)如(19)～(22)中任一项所述的眼科药物用制品，其特征在于，以1天滴眼施予3次的方式使用。
(25)如(23)或(24)所述的眼科药物用制品，其特征在于，以1次滴眼施予1～2滴的方式使用。
(26)如(1)～(4)中任一项所述的水性眼科用组合物，其包含K值为17以上的聚乙烯吡咯烷酮。
(27)如(1)～(4)中任一项所述的水性眼科用组合物，其包含K值为17～120的聚乙烯吡咯烷酮。
(28)如(1)～(4)中任一项所述的水性眼科用组合物，其包含K值超过30且为120以下的聚乙烯吡咯烷酮。
(29)如(1)～(4)中任一项所述的水性眼科用组合物，其包含K值为90的聚乙烯吡咯烷酮。
(30)如(1)～(11)中任一项所述的水性眼科用组合物，其中，上述聚乙烯吡咯烷酮的浓度为0.001％(w/v)以上。
(31)如(1)～(4)中任一项所述的水性眼科用组合物，其中，上述地夸磷索或其盐的浓度为0.0001～10％(w/v)。
(32)如(1)～(4)中任一项所述的水性眼科用组合物，其中，上述地夸磷索或其盐的浓度为0.01～5％(w/v)。
(33)如(1)～(4)中任一项所述的水性眼科用组合物，其中，上述地夸磷索或其盐的浓度为1～5％(w/v)。
(34)如(1)～(4)中任一项所述的水性眼科用组合物，其中，上述地夸磷索或其盐的浓度为3％(w/v)。
(35)如(1)～(11)中任一项所述的水性眼科用组合物，其中，上述水性眼科用组合物的pH为6～8的范围。
(36)如(1)～(11)中任一项所述的水性眼科用组合物，其中，上述水性眼科用组合物的pH为7～8的范围。
(37)如(1)～(11)中任一项所述的水性眼科用组合物，其中，上述水性眼科用组合物为无菌水性滴眼液。
(38)如(1)～(11)中任一项所述的水性眼科用组合物，其能够于室温进行保存。
(39)如(1)～(6)中任一项所述的水性眼科用组合物，其中，上述水性眼科用组合物的粘度于25℃为1.5～30mPa·s。
(40)如(1)～(4)中任一项所述的水性眼科用组合物，其中，上述地夸磷索的盐为地夸磷索钠。
(41)用于预防或治疗干眼症的水性眼科用组合物，其含有浓度为3％(w/v)的地夸磷索钠、K值为90的聚乙烯吡咯烷酮及硝酸银，所述水性眼科用组合物的特征在于，以1次1～2滴、1天2～4次滴眼施予的方式使用。
(42)用于预防或治疗干眼症的水性眼科用组合物，其含有浓度为3％(w/v)的地夸磷索钠、聚乙烯吡咯烷酮及硝酸银，所述水性眼科用组合物的粘度于25℃为3～30mPa·s，所述水性眼科用组合物的特征在于，以1次1～2滴、1天2～4次滴眼施予的方式使用。
(43)如(41)或(42)所述的水性眼科用组合物，其特征在于，以1天滴眼施予3次的方式使用。
(44)用于预防或治疗干眼症的眼科药物用制品，其特征在于，在单位剂量型滴眼容器中填充有水性眼科用组合物0.1～1mL，所述水性眼科用组合物含有浓度为3％(w/v)的地夸磷索钠及K值为90的聚乙烯吡咯烷酮，所述水性眼科用组合物以1次1～2滴、1天2～4次滴眼施予的方式使用。
(45)用于预防或治疗干眼症的眼科药物用制品，其特征在于，在单位剂量型滴眼容器中填充有水性眼科用组合物0.1～1mL，所述水性眼科用组合物含有浓度为3％(w/v)的地夸磷索钠及聚乙烯吡咯烷酮，所述水性眼科用组合物于25℃具有3～30mPa·s的粘度，并且以1次1～2滴、1天2～4次滴眼施予的方式使用。
(46)用于预防或治疗干眼症的眼科药物用制品，其特征在于，在多剂量型滴眼容器中填充有水性眼科用组合物1～10mL，所述水性眼科用组合物含有浓度为3％(w/v)的地夸磷索钠及K值为90的聚乙烯吡咯烷酮，所述水性眼科用组合物以1次1～2滴、1天2～4次滴眼施予的方式使用。
(47)用于预防或治疗干眼症的眼科药物用制品，其特征在于，在多剂量型滴眼容器中填充有水性眼科用组合物1～10mL，所述水性眼科用组合物含有浓度为3％(w/v)的地夸磷索钠及聚乙烯吡咯烷酮，所述水性眼科用组合物于25℃具有3～30mPa·s的粘度，并且以1次1～2滴、1天2～4次滴眼施予的方式使用。
(48)用于预防或治疗干眼症的眼科药物用制品，其特征在于，在PFMD容器中填充有水性眼科用组合物1～10mL，所述水性眼科用组合物含有浓度为3％(w/v)的地夸磷索钠及K值为90的聚乙烯吡咯烷酮，所述水性眼科用组合物以1次1～2滴、1天2～4次滴眼施予的方式使用。
(49)用于预防或治疗干眼症的眼科药物用制品，其特征在于，在PFMD容器中填充有水性眼科用组合物1～10mL，所述水性眼科用组合物含有浓度为3％(w/v)的地夸磷索钠及聚乙烯吡咯烷酮，所述水性眼科用组合物于25℃具有3～30mPa·s的粘度，并且以1次1～2滴、1天2～4次滴眼施予的方式使用。
(50)如(44)～(49)中任一项所述的眼科药物用制品，其特征在于，以1天滴眼施予3次的方式使用。
(51)如(46)或(47)中任一项所述的眼科药物用制品，其还含有硝酸银。
另外，本发明还涉及以下的方案。
(A-1)干眼症的治疗方法，其包括将填充于单位剂量型滴眼容器中的水性眼科用组合物以1次1～2滴、1天2～4次的方式滴眼施予至患者的步骤，上述水性眼科用组合物含有浓度为3％(w/v)的地夸磷索钠及K值为90的聚乙烯吡咯烷酮，在上述单位剂量型滴眼容器中填充有上述水性眼科用组合物0.1～1mL。
(A-2)干眼症的治疗方法，其包括将填充于单位剂量型滴眼容器中的水性眼科用组合物以1次1～2滴、1天2～4次的方式滴眼施予至患者的步骤，上述水性眼科用组合物含有浓度为3％(w/v)的地夸磷索钠及聚乙烯吡咯烷酮，于25℃具有3～30mPa·s的粘度，在上述单位剂量型滴眼容器中填充有上述水性眼科用组合物0.1～1mL。
(A-3)干眼症的治疗方法，其包括将填充于多剂量型滴眼容器中的水性眼科用组合物以1次1～2滴、1天2～4次的方式滴眼施予至患者的步骤，上述水性眼科用组合物含有浓度为3％(w/v)的地夸磷索钠及K值为90的聚乙烯吡咯烷酮，在上述多剂量型滴眼容器中填充有上述水性眼科用组合物1～10mL。
(A-4)干眼症的治疗方法，其包括将填充于多剂量型滴眼容器中的水性眼科用组合物以1次1～2滴、1天2～4次的方式滴眼施予至患者的步骤，上述水性眼科用组合物含有浓度为3％(w/v)的地夸磷索钠及聚乙烯吡咯烷酮，于25℃具有3～30mPa·s的粘度，在上述多剂量型滴眼容器中填充有上述水性眼科用组合物1～10mL。
(A-5)干眼症的治疗方法，其包括将填充于PFMD容器中的水性眼科用组合物以1次1～2滴、1天2～4次的方式滴眼施予至患者的步骤，上述水性眼科用组合物含有浓度为3％(w/v)的地夸磷索钠及K值为90的聚乙烯吡咯烷酮，在上述PFMD容器中填充有上述水性眼科用组合物1～10mL。
(A-6)干眼症的治疗方法，其包括将填充于PFMD容器中的水性眼科用组合物以1次1～2滴、1天2～4次的方式滴眼施予至患者的步骤，上述水性眼科用组合物含有浓度为3％(w/v)的地夸磷索钠及聚乙烯吡咯烷酮，并且于25℃具有3～30mPa·s的粘度，在上述PFMD容器中填充有上述水性眼科用组合物1～10mL。
(A-7)如(A-1)～(A-6)中任一项所述的干眼症的治疗方法，其包括将水性眼科用组合物以1次1～2滴、1天3次的方式滴眼施予至患者的步骤。
(B-1)眼科药物用制品，其特征在于，用于干眼症的预防或治疗，在单位剂量型滴眼容器中填充有水性眼科用组合物0.1～1mL，上述水性眼科用组合物含有浓度为3％(w/v)的地夸磷索钠及K值为90的聚乙烯吡咯烷酮，以1次1～2滴、1天2～4次滴眼施予的方式使用。
(B-2)眼科药物用制品，其特征在于，用于干眼症的预防或治疗，在单位剂量型滴眼容器中填充有水性眼科用组合物0.1～1mL，上述水性眼科用组合物含有浓度为3％(w/v)的地夸磷索钠及聚乙烯吡咯烷酮，于25℃具有3～30mPa·s的粘度，以1次1～2滴、1天2～4次滴眼施予的方式使用。
(B-3)眼科药物用制品，其特征在于，用于干眼症的预防或治疗，在多剂量型滴眼容器中填充有水性眼科用组合物1～10mL，上述水性眼科用组合物含有浓度为3％(w/v)的地夸磷索钠及K值为90的聚乙烯吡咯烷酮，以1次1～2滴、1天2～4次滴眼施予的方式使用。
(B-4)眼科药物用制品，其特征在于，用于干眼症的预防或治疗，在多剂量型滴眼容器中填充有水性眼科用组合物1～10mL，上述水性眼科用组合物含有浓度为3％(w/v)的地夸磷索钠及聚乙烯吡咯烷酮，于25℃具有3～30mPa·s的粘度，以1次1～2滴、1天2～4次滴眼施予的方式使用。
(B-5)眼科药物用制品，其特征在于，用于干眼症的预防或治疗，在PFMD容器中填充有水性眼科用组合物1～10mL，上述水性眼科用组合物含有浓度为3％(w/v)的地夸磷索钠及K值为90的聚乙烯吡咯烷酮，以1次1～2滴、1天2～4次滴眼施予的方式使用。
(B-6)眼科药物用制品，其特征在于，用于干眼症的预防或治疗，在PFMD容器中填充有水性眼科用组合物1～10mL，上述水性眼科用组合物含有浓度为3％(w/v)的地夸磷索钠及聚乙烯吡咯烷酮，并且于25℃具有3～30mPa·s的粘度，以1次1～2滴、1天2～4次滴眼施予的方式使用。
(B-7)如(B-1)～(B-6)中任一项所述的眼科药物用制品，其特征在于，以1次1～2滴、1天3次滴眼施予的方式使用水性眼科用组合物。
(C-1)水性眼科用组合物在制造用于预防或治疗干眼症的药物中的用途，其特征在于，所述水性眼科用组合物含有浓度为3％(w/v)的地夸磷索钠及K值为90的聚乙烯吡咯烷酮，上述水性眼科用组合物0.1～1mL填充于单位剂量型滴眼容器中，以1次1～2滴、1天2～4次滴眼施予的方式使用。
(C-2)水性眼科用组合物在制造用于预防或治疗干眼症的药物中的用途，其特征在于，所述水性眼科用组合物含有浓度为3％(w/v)的地夸磷索钠及聚乙烯吡咯烷酮，且于25℃具有3～30mPa·s的粘度，上述水性眼科用组合物0.1～1mL填充于单位剂量型滴眼容器中，以1次1～2滴、1天2～4次滴眼施予的方式使用。
(C-3)水性眼科用组合物在制造用于预防或治疗干眼症的药物中的用途，其特征在于，所述水性眼科用组合物含有浓度为3％(w/v)的地夸磷索钠及K值为90的聚乙烯吡咯烷酮，上述水性眼科用组合物1～10mL填充于多剂量型滴眼容器中，以1次1～2滴、1天2～4次滴眼施予的方式使用。
(C-4)水性眼科用组合物在制造用于预防或治疗干眼症的药物中的用途，其特征在于，所述水性眼科用组合物含有浓度为3％(w/v)的地夸磷索钠及聚乙烯吡咯烷酮，且于25℃具有3～30mPa·s的粘度，上述水性眼科用组合物1～10mL填充于多剂量型滴眼容器中，以1次1～2滴、1天2～4次滴眼施予的方式使用。
(C-5)水性眼科用组合物在制造用于预防或治疗干眼症的药物中的用途，其特征在于，所述水性眼科用组合物含有浓度为3％(w/v)的地夸磷索钠及K值为90的聚乙烯吡咯烷酮，上述水性眼科用组合物1～10mL填充于PFMD容器中，以1次1～2滴、1天2～4次滴眼施予的方式使用。
(C-6)水性眼科用组合物在制造用于预防或治疗干眼症的药物中的用途，其特征在于，所述水性眼科用组合物含有浓度为3％(w/v)的地夸磷索钠及聚乙烯吡咯烷酮，并且于25℃具有3～30mPa·s的粘度，上述水性眼科用组合物1～10mL填充于PFMD容器中，以1次1～2滴、1天2～4次滴眼施予的方式使用。
(C-7)如(C-1))～(C-6)中任一项所述的水性眼科用组合物的用途，其特征在于，将水性眼科用组合物以1次1～2滴、1天3次滴眼施予的方式使用。
(D-1)向含有地夸磷索或其盐、及聚乙烯吡咯烷酮的水性眼科用组合物赋予保存效力的方法，其包括使上述水性眼科用组合物含有银盐的步骤。
(D-2)维持含有地夸磷索或其盐、及聚乙烯吡咯烷酮的水性眼科用组合物的保存效力的方法，其包括使上述水性眼科用组合物含有银盐的步骤。
需要说明的是，上述本发明的各构成可以任意地选择2种以上而组合。
发明的效果
本组合物具有高的泪液量增加作用，因此，与滴眼施予现有的DIQUAS(注册商标)滴眼液的情况相比，可期待更强的干眼症治疗效果。因此，也可期待本组合物以比现有的DIQUAS(注册商标)滴眼液低的浓度发挥出同等程度或更好的干眼症治疗效果。另外，现有的DIQUAS(注册商标)滴眼液需要1天滴眼6次，还存在因滴眼依从性不良而无法获得期望效果的患者，而对于通过含有具有一定K值的聚乙烯吡咯烷酮从而具备一定粘度的本组合物而言，由于能够以比现有的DIQUAS(注册商标)滴眼液少的滴眼次数发挥出与现有的DIQUAS(注册商标)滴眼液同等或更好的治疗效果，因此可期待滴眼依从性的提高。
此外，本组合物显示出高的活细胞活性，对角膜结膜上皮的安全性高，不显示神经刺激性，可期待能够改善滴眼液的舒适感。
另外，本组合物中即使含有银盐，银盐也稳定，显示出优异的保存效力。
附图说明
[图1]为示出角膜的荧光素染色评分的图表。
[图2]为示出基于角膜上皮细胞的细胞毒性试验的结果的图。
[图3]为示出添加地夸磷索钠后的最大荧光强度(RFUmax)的图。
具体实施方式
进一步详细地对本发明进行说明。
本说明书中，“(w/v)％”是指本发明的水性眼科用组合物100mL中包含的对象成分的质量(g)。
本说明书中，“PVP”是指聚乙烯吡咯烷酮。
本说明书中，“HEC”是指羟乙基纤维素。
本说明书中，“CMC-Na”是指羧甲基纤维素钠。
本说明书中，“HPMC”是指羟丙基甲基纤维素。
本说明书中，“CVP”是指羧基乙烯基聚合物。
本说明书中，“地夸磷索滴眼液”是指含有地夸磷索或其盐的水性滴眼液。
本说明书中，“地夸磷索钠滴眼液”是指含有地夸磷索钠的水性滴眼液。
“地夸磷索”为由下述化学结构式表示的化合物。
[化学式1]
作为“地夸磷索的盐”，只要是作为药物允许的盐，则无特别限制，可列举与锂、钠、钾、钙、镁、锌等形成的金属盐；与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸形成的盐；与乙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、己二酸、葡糖酸、葡庚糖酸、葡糖醛酸、对苯二甲酸、甲磺酸、乳酸、马尿酸、1,2-乙二磺酸、羟乙磺酸、乳糖酸、油酸、帕莫酸(pamoicacid)、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、鞣酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸月桂基酯、硫酸二甲酯、萘磺酸、磺基水杨酸等有机酸形成的盐；与溴甲烷、碘甲烷等形成的季铵盐；与溴离子、氯离子、碘离子等卤素离子形成的盐；与氨形成的盐；与三亚乙基二胺、2-氨基乙醇、2,2-亚氨基二(乙醇)、1-脱氧-1-(甲基氨基)-2-D-山梨醇、2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇、普鲁卡因、N,N-双(苯基甲基)-1,2-乙二胺等有机胺形成的盐；等等。
本发明中，“地夸磷索或其盐”中还包含地夸磷索(游离体)或其盐的水合物及有机溶剂合物。
地夸磷索或其盐中存在多晶型及多晶型组(多晶型体系)的情况下，上述多晶型体及多晶型组(多晶型体系)也包含在本发明的范围内。此处所谓多晶型组(多晶型体系)，是指根据上述结晶的制备、结晶、保存等条件及状态，晶型发生变化时的各阶段中各晶型及其过程整体。
作为本发明的“地夸磷索或其盐”，优选的是地夸磷索的钠盐，特别优选下述化学结构式所示的地夸磷索四钠盐(在本说明书中，也简称为“地夸磷索钠”)。
[化学式2]
关于地夸磷索或其盐，可以利用日本特表2001-510484号公报中公开的方法等来制造。
本组合物还可以含有地夸磷索或其盐以外的有效成分，但优选含有地夸磷索或其盐作为唯一的有效成分。
本发明中，地夸磷索或其盐的浓度没有特别限定，例如，优选为0.0001～10％(w/v)，更优选为0.001～5％(w/v)，进一步优选为0.01～5％(w/v)，更进一步优选为0.1～5％(w/v)，更加优选为1～5％(w/v)，特别优选为3％(w/v)。更具体而言，优选为0.001％(w/v)、0.002％(w/v)、0.003％(w/v)、0.004％(w/v)、0.005％(w/v)、0.006％(w/v)、0.007％(w/v)、0.008％(w/v)、0.009％(w/v)、0.01％(w/v)、0.02％(w/v)、0.03％(w/v)、0.04％(w/v)、0.05％(w/v)、0.06％(w/v)、0.07％(w/v)、0.08％(w/v)、0.09％(w/v)、0.1％(w/v)、0.2％(w/v)、0.3％(w/v)、0.4％(w/v)、0.5％(w/v)、0.6％(w/v)、0.7％(w/v)、0.8％(w/v)、0.9％(w/v)、1％(w/v)、1.5％(w/v)、2％(w/v)、2.5％(w/v)、3％(w/v)、3.5％(w/v)、4％(w/v)、4.5％(w/v)或5％(w/v)。
本发明中，“聚乙烯吡咯烷酮”是指N-乙烯基-2-吡咯烷酮聚合而成的高分子化合物，通常用作增稠剂。聚乙烯吡咯烷酮也称为聚维酮。本发明中使用的聚乙烯吡咯烷酮的K值优选为17以上，更优选为17～120，进一步优选为25～120，更进一步优选为30～120，更加优选为超过30且为120以下，更加进一步优选为40～120，进一步更加优选为60～120，尤其优选为60～90，尤其更优选为90。例如，可举出聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K40、聚乙烯吡咯烷酮K50、聚乙烯吡咯烷酮K60、聚乙烯吡咯烷酮K70、聚乙烯吡咯烷酮K80、聚乙烯吡咯烷酮K85、聚乙烯吡咯烷酮K90、聚乙烯吡咯烷酮K120等。需要说明的是，聚乙烯吡咯烷酮的K值是与分子量相关的粘性特性值，是将利用毛细管粘度计测定的相对粘度值(25℃)应用于下述的Fikentscher的式(1)而算出的数值。
[数学式1]
式(1)中，ηrel为聚乙烯吡咯烷酮水溶液相对于水而言的相对粘度，c是聚乙烯吡咯烷酮水溶液中的聚乙烯吡咯烷酮浓度(％)。
此处，根据第十七次修订版日本药典“聚维酮”的K值相关的记载，K值为显示K值的90～108％，因此，例如“K90”是指通过应用于上述的式(1)而算出的粘性特性值(K值)在81～97.2的范围内。
在本发明中，聚乙烯吡咯烷酮可以单独使用一种，另外，也可以任意地组合使用两种以上K值不同的聚乙烯吡咯烷酮。
本发明中，聚乙烯吡咯烷酮的浓度没有特别限定，例如可以为0.001％(w/v)以上、优选为0.001～10％(w/v)、更优选为0.01～10％(w/v)、进一步优选为0.05～10％(w/v)、更进一步优选为0.1～10％(w/v)、进一步更优选为0.1～5％(w/v)、尤其优选为1～5％(w/v)。
本组合物可以根据需要还添加制药学上允许的防腐剂。例如，可举出硝酸银等银盐、苯扎氯铵、苯扎溴铵、苄索氯铵、葡萄糖酸氯己定盐、硼酸、硼砂、山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、泊利氯铵、聚己双胍盐酸盐等。
由后述的试验结果可知，含有银盐的本组合物具有优异的保存效力，因此，本发明中的优选防腐剂为银盐。作为银盐，例如，可举出硝酸银、硫酸银、氯化银、溴化银、氧化银、乙酸银、碳酸银、柠檬酸银、乳酸银、磷酸银、草酸银、硫代硫酸银、蛋白银等，优选为硝酸银。
本发明中，银盐的浓度没有特别限定，例如，只要在0.00000001～1％(w/v)的范围内即可，没有特别限定。具体而言，作为其下限值，例如，优选为0.00000001％(w/v)以上、0.0000001％(w/v)以上、0.000001％(w/v)以上、0.0000025％(w/v)以上、0.000004％(w/v)以上、0.000005％(w/v)以上、0.000008％(w/v)以上、0.00001％(w/v)以上、0.000016％(w/v)以上、0.000025％(w/v)以上、0.00004％(w/v)以上、0.00005％(w/v)以上、0.00008％(w/v)以上、或0.0001％(w/v)以上。另外，作为其上限值，例如，优选为1％(w/v)以下、0.5％(w/v)以下、0.1％(w/v)以下、0.05％(w/v)以下、0.01％(w/v)以下、0.005％(w/v)以下、或0.001％(w/v)以下。
本组合物中，除了前述的聚乙烯吡咯烷酮、防腐剂以外，还可以根据需要进一步添加制药学上允许的添加剂。例如，可以根据需要选择并添加磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸氢钠水合物、磷酸二氢钠、乙酸钠、ε-氨基己酸等缓冲剂；氯化钙、氯化钠、氯化钾、浓甘油等等渗剂；乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸钠水合物、柠檬酸水合物、柠檬酸钠水合物等稳定剂；聚山梨酯等表面活性剂；抗坏血酸等抗氧化剂；羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等增稠剂(也称为增粘剂)；盐酸、氢氧化钠等pH调节剂等。这些添加剂可以单独使用1种，另外，可以任意地组合2种以上而使用。需要说明的是，本组合物可以不包含羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等作为增稠剂的纤维素系高分子。
本组合物的pH只要在作为药物可允许的范围内即可，不限于特定的值。然而，本组合物的pH优选为8以下，更优选为4～8的范围，进一步优选为5～8的范围，更进一步优选为6～8的范围，进一步更优选为7～8的范围，尤其优选为7左右。更具体而言，例如，pH优选为6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、及8.0，更优选为7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、及8.0。
在本发明中，所谓“眼科用组合物”，是指用于在眼部疾病等的预防和/或治疗中使用的组合物。作为其剂型，例如可举出滴眼剂、眼软膏、注射剂、软膏(例如，能够施予至眼睑皮肤)等，优选为滴眼剂。此处，滴眼剂与滴眼液或滴眼药含义相同，隐形眼镜用滴眼剂也包含在滴眼剂的定义中。
本发明中，“水性眼科用组合物”是以水为溶剂(基剂)的水性的眼科用组合物，更优选为水性滴眼剂。
就本组合物而言，根据有效成分、添加剂的性质、含量等，可以为溶解型滴眼剂，也可以为悬浮型滴眼剂。
本组合物优选为无菌水性滴眼液。此处，所谓无菌，是指微生物被杀死或除去的状态，具体而言，例如，是指符合第十七次修订版日本药典中记载的保存效力试验基准的状态。
本组合物优选能够于室温进行保存。
本组合物的粘度只要在作为药物可允许的范围内即可，没有特别限定，例如，以使其成为优选1～500mPa·s的范围内、更优选超过1.4且为100mPa·s以下的范围内、进一步优选1.5～100mPa·s的范围内、更进一步优选1.5～50mPa·s的范围内、进一步更优选1.5～30mPa·s的范围内、更加进一步优选1.5～20mPa·s的范围内、进一步更加优选1.5～10mPa·s的范围内、进而更优选2～10mPa·s的范围内、尤其优选3～10mPa·s的范围内、尤其更优选5～10mPa·s的范围内、进一步尤其优选7～10mPa·s的范围内的方式进行调节。另外，就本组合物的粘度而言，也可以使其成为1.5～30mPa·s的范围内、优选2～30mPa·s的范围内、更优选3～30mPa·s的范围内、进一步优选5～30mPa·s的范围内、尤其优选7～30mPa·s的范围内的方式进行调节。作为本组合物的粘度的下限值，例如，优选为1mPa·s以上、1.5mPa·s以上、2mPa·s以上、3mPa·s以上、5mPa·s以上、或7mPa·s以上。另外，作为其上限值，例如，优选为500mPa·s以下、100mPa·s以下、50mPa·s以下、30mPa·s以下、20mPa·s以下、或10mPa·s以下。另外，本组合物的粘度使用旋转粘度计(25℃；50s-1的剪切速度)进行测定。
本组合物的渗透压只要是作为药物所允许的范围即可，不限于特定的值。然而，本组合物的渗透压优选为2以下，更优选为0.5～2的范围，进一步优选为0.7～1.6的范围，更进一步优选为0.8～1.4的范围，特别优选为0.9～1.2。
本组合物可填充于气密容器(具体为滴眼容器)而进行保存。作为可填充本组合物的滴眼容器，例如，可举出“多剂量型滴眼容器”或“单位剂量型滴眼容器”。
本发明中，“眼科药物用制品”是指在滴眼容器中填充有本组合物的眼科药物用的制品。此处，作为“眼科药物用制品”，例如，可举出滴眼剂的制品。需要说明的是，本发明的“眼科药物用制品”中的各术语的定义与“本组合物”中的各术语的定义相同。
在本发明中，所谓“多剂量型滴眼容器”，是指具备容器主体和能够安装于该容器主体的盖体的滴眼容器，并且所述滴眼容器的盖体能够自由地打开、再密封。在该多剂量型滴眼容器中收纳有通常用于在一定期间使用的多次量的滴眼液。另外，本组合物不含有苯扎氯铵等防腐剂的情况下，本组合物可以容纳于PFMD(Preservative Free Multi Dose)容器中。另外，填充于多剂量型滴眼容器、PFMD容器中的本组合物的填充量例如优选为1～20mL，更优选为1～15mL，进一步优选为1～10mL，更进一步优选为2.5～10mL，尤其优选为5mL。
另一方面，所谓“单位剂量型滴眼容器”是指出于下述目的滴眼容器：在瓶口部熔接密封有盖体，并且在使用时使该盖体与瓶形主体的熔接部断裂打开而使用。在该单位剂量型滴眼容器中收纳有一次量或数次使用量的滴眼液。需要说明的是，容纳于单位剂量型滴眼容器中的滴眼液通常不含有苯扎氯铵等防腐剂。另外，填充于单位剂量型滴眼容器中的本组合物的填充量例如优选为0.1～1mL，更优选为0.1～0.5mL，进一步优选为0.3mL～0.5mL，尤其优选为0.3mL或0.4mL。
本组合物的用法可根据剂型、应施予的患者的症状的轻重、年龄、体重、医生的判断等而适当变化，例如在选择滴眼剂作为剂型的情况下，可以以1次量1～5滴、优选1～3滴、更优选1～2滴、特别优选1滴的方式、1天1～6次、优选1天1～4次、更优选1天2～4次、进一步优选1天3次、每天～每周进行滴眼施予。更具体而言，此处滴眼次数例如优选为1天6次、1天5次、1天4次、1天3次、1天2次或1天1次，更优选为1天6次、1天4次、1天3次或1天2次，进一步优选为1天4次、1天3次或1天2次，特别优选为1天3次。
另外，在本组合物中的地夸磷索或其盐的浓度为3％(w/v)的情况下，可以以1次量1～5滴、优选1～3滴、更优选1～2滴、特别优选1滴的方式、1天6次、1天5次、1天4次、1天3次、1天2次或1天1次、优选1天6次、1天4次、1天3次或1天2次、更优选1天4次或1天3次、特别优选1天3次进行滴眼施予。
另外，1滴优选为10～50μL，更优选为20～50μL，尤其优选为40～50μL。
本组合物用于干眼症的预防或治疗，作为干眼症的预防或治疗剂有效。干眼症定义为“因各种因素所致的泪液及角膜结膜上皮的慢性疾病，且为伴随眼不适感、视觉异常的疾病”，干燥性角膜结膜炎(KCS：keratoconjunctivitis sicca)包含在干眼症中。在本发明中，由于软性隐形眼镜的佩戴而引起的干眼症症状的产生也包含在干眼症中。
在干眼症症状中，除眼干燥感、眼不适感、眼疲劳感、沉重感、畏光感、眼痛、视觉模糊(朦胧)等自觉症状外，还包括充血、角膜结膜上皮损伤等客观表现。需要说明的是，本发明中，“干眼症的预防或治疗”中，也包括前述的自觉症状及/或客观表现的改善。
关于干眼症的病因，虽然不清楚的点很多，但报道有以下原因：休格伦氏症候群(Sjogren’s syndrome)；先天性无泪腺症；结节病；因骨髓移植引起的移植物抗宿主病(GVHD：Graft Versus Host Disease)；眼天疱疮(ocular pemphigoid)；蒂芬斯-强森症候群(Stevens-Johnson syndrome)；因沙眼等引起的泪道阻塞；糖尿病；因角膜屈光矫正手术(LASIK：Laser(-assisted)in Situ Keratomileusis)等引起的反射性分泌的下降；睑板腺功能不全；因眼睑炎等引起的油层减少；因眼球突出、兔眼等引起的眨眼功能障碍或眼睑闭合功能障碍；来自胚细胞的粘蛋白分泌下降；VDT(Visual Display Terminals)作业；等等。
另外，本组合物能够对佩戴有软性隐形眼镜的干眼症患者的眼睛进行滴眼。此处，所谓对佩戴有软性隐形眼镜的干眼症患者的眼睛进行滴眼，是指在干眼症患者的角膜上佩戴有软性隐形眼镜的状态下滴加滴眼液。
实施例
以下，示出药理试验的结果及制剂例，这些例子是用于更好地理解本发明，并不限定本发明的范围。
[试验1]
使用正常雄性白色家兔，对本组合物滴眼后的泪液量的经时变化进行评价。
(试样制备方法)
滴眼液1：
按照表1所示的配方表，制备滴眼液1。即，将地夸磷索钠(9g)、磷酸氢钠水合物(0.6g)、乙二胺四乙酸钠水合物(0.03g)及氯化钠(1.35g)溶解于灭菌纯化水中，使其为50mL，得到6倍浓缩液。另外，将6倍浓缩液10mL与灭菌纯化水5mL混合后，适当添加pH调节剂，将pH调节为7，加入灭菌纯化水使其为20mL，得到3倍浓缩液。将PVP K90(4g)溶解于灭菌纯化水中，使其总量为100g后，进行高压蒸气灭菌(121℃20分钟)，制成4.00％(w/w)PVPK90溶液。向4.00％(w/w)PVP K90溶液6.0g中添加3倍浓缩液4mL，加入灭菌纯化水，将总量调节为12mL后，适当添加pH调节剂，将pH调节为7，由此制备滴眼液1。
滴眼液2：
按照表1所示的配方表，制备滴眼液2。即，将地夸磷索钠(9g)、磷酸氢钠水合物(0.6g)、乙二胺四乙酸钠水合物(0.03g)及氯化钠(1.35g)溶解于灭菌纯化水中，使其为50mL，得到6倍浓缩液。另外，将6倍浓缩液10mL与灭菌纯化水5mL混合后，将PVP K30(1.2g)溶解，然后适当添加pH调节剂，将pH调节为7，加入灭菌纯化水使其为20mL，得到3倍浓缩液。向3倍浓缩液4mL中加入灭菌纯化水，将总量调节为12mL后，适当添加pH调节剂，将pH调节为7，由此制备滴眼液2。
滴眼液3：
按照表1所示的配方表，制备滴眼液3。即，将地夸磷索钠(9g)、磷酸氢钠水合物(0.6g)、乙二胺四乙酸钠水合物(0.03g)及氯化钠(1.35g)溶解于灭菌纯化水中，使其为50mL，得到6倍浓缩液。另外，将6倍浓缩液10mL与灭菌纯化水5mL混合后，适当添加pH调节剂，将pH调节为7，加入灭菌纯化水使其为20mL，得到3倍浓缩液。将羟乙基纤维素(15g)溶解于灭菌纯化水1500mL中，进行高压蒸气灭菌(121℃20分钟)，制成1.00％(w/w)羟乙基纤维素溶液。向1.00％(w/w)羟乙基纤维素溶液3.6g中添加3倍浓缩液4mL，加入灭菌纯化水，将总量调节为12mL后，适当添加pH调节剂，将pH调节为7，由此制备滴眼液3。
滴眼液4：
按照表1所示的配方表，制备滴眼液4。即，将地夸磷索钠(9g)、磷酸氢钠水合物(0.6g)、乙二胺四乙酸钠水合物(0.03g)及氯化钠(1.35g)溶解于灭菌纯化水中，使其为50mL，得到6倍浓缩液。另外，将6倍浓缩液10mL与灭菌纯化水5mL混合后，适当添加pH调节剂，将pH调节为7，加入灭菌纯化水使其为20mL，得到3倍浓缩液。向3倍浓缩液4mL中加入灭菌纯化水，将总量调节为12mL后，适当添加pH调节剂，将pH调节为7，由此制备滴眼液4。
滴眼液5：
按照表1所示的配方表，制备滴眼液5。即，将地夸磷索钠(18g)、磷酸氢钠水合物(1.2g)、乙二胺四乙酸钠水合物(0.06g)溶解于灭菌纯化水中，使其为100mL，得到6倍浓缩液。另外，将6倍浓缩液2.5mL与灭菌纯化水5mL混合后，将PVP K60 45％水溶液(0.67g)和氯化钠(0.068g)溶解，然后适当添加pH调节剂，将pH调节为7，加入灭菌纯化水使其为15mL，由此制备滴眼液5。
需要说明的是，制备的滴眼液1～5的粘度按照第十七次修订版日本药典、2.53粘度测定法、第2法旋转粘度计法、2.1.3圆锥-平板形旋转粘度计(锥板型粘度计)中记载的方法进行测定。具体而言，使用Kinexus pro+(Malvern制)，测定条件如下进行设定。
(测定条件)
转子角度：1°
转子直径：50mm
试样量：0.57mL
测定温度：25℃
剪切速度：50s-1
测定时间：每2秒钟测定一次粘度，将1分钟的平均值作为粘度。
(试验方法及药物施予方法)
对正常雄性白色家兔(合计16只32眼)滴加Benoxil(注册商标)滴眼液0.4％(参天制药株式会社制)，实施局部麻醉。3分钟后向下眼睑插入Schirmer试验纸(AyumiPharmaceutical株式会社制)，在插入1分钟后将其抽出，读取所润湿的部分的长度(泪液量)。将其作为前值。接着，将各滴眼液1～5进行1次滴眼(一组4只8眼，只有滴眼液4是12只24眼)。在向下眼睑插入Schirmer试验纸(Ayumi Pharmaceutical株式会社制)的3分钟前，滴加Benoxil(注册商标)滴眼液0.4％(参天制药株式会社制)，实施局部麻醉。在各滴眼液滴眼60分钟后，向下眼睑插入Schirmer试验纸(Ayumi Pharmaceutical株式会社制)，插入1分钟后将其抽出，读取所润湿的部分的长度(泪液量)。
(评价方法)
算出滴眼液滴眼前后的泪液量的变化作为Δ泪液量(mm/分钟)。
(试验结果)
将滴眼后60分钟时的Δ泪液量(mm/分钟)示于表1、2(各值为8眼的平均值。其中，只有滴眼液4是24眼的平均值)。另外，按照以下的基准对本组合物的泪液量增加作用进行评价。
+++：滴眼后60分钟时的Δ泪液量(mm/分钟)为4mm/分钟以上；
++：滴眼后60分钟时的Δ泪液量(mm/分钟)为1mm/分钟以上且小于4mm/分钟；
+：滴眼后60分钟时的Δ泪液量(mm/分钟)超过0mm/分钟且小于1mm/分钟；
-：滴眼后60分钟时的Δ泪液量(mm/分钟)为0mm/分钟以下。
[表1]
(表1中，单位为g/100mL)
| 滴眼液 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 地夸磷索钠 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| PVP K30 | - | 2 | - | - |
| PVP K90 | 2 | - | - | - |
| HEC | - | - | 0.3 | - |
| 磷酸氢钠水合物 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| 乙二胺四乙酸钠水合物 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| 氯化钠 | 0.45 | 0.45 | 0.45 | 0.45 |
| pH调节剂 | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. |
| pH | 7.0 | 7.0 | 7.0 | 7.0 |
| 粘度(mPa·s) | 7.4 | 1.4 | 26.9 | 1.0 |
| 滴眼后60分钟时的Δ泪液量(mm/分钟) | 4.4 | 0.4 | -0.6 | 0.3 |
| 评价 | +++ | + | - | + |
如上述表1的结果所示，就含有PVP K30的滴眼液(滴眼液2)而言，与不含有PVPK30的滴眼液(滴眼液4)同样地未观察到滴眼后60分钟时的泪液量增加作用。另外，通常HEC也作为增粘剂使用，然而，含有HEC的滴眼液(滴眼液3)尽管具有较高的粘度，但与滴眼液4同样地未观察到滴眼后60分钟时的泪液量增加作用。与此相对，含有PVP K90的滴眼液(滴眼液1)较之滴眼液2～4显示出极高的泪液量增加作用。
[表2]
(表2中，单位为g/100mL)
| 滴眼液 | 5 |
| 地夸磷索钠 | 3 |
| PVP K60 | 2 |
| 磷酸氢钠水合物 | 0.2 |
| 乙二胺四乙酸钠水合物 | 0.01 |
| 氯化钠 | 0.45 |
| pH调节剂 | q.s. |
| pH | 7.0 |
| 粘度(mPa·s) | 3.0 |
| 滴眼后60分钟时的Δ泪液量(mm/分钟) | 4.4 |
| 评价 | +++ |
如上述表2的结果所示，即使PVP的K值为60，含有PVP的滴眼液(滴眼液5)也具有高的泪液量增加作用。
(考察)
聚乙烯吡咯烷酮使含有地夸磷索或其盐的水性组合物的粘度上升，增强地夸磷索或其盐的药效，但尤其在添加K值超过30的聚乙烯吡咯烷酮的情况、或者通过添加聚乙烯吡咯烷酮而使水性组合物的粘度超过1.4的情况下，显示出地夸磷索或其盐的药效被显著地增强。
[试验2]
大鼠眼眶外泪腺摘除模型作为评价因干眼症而导致的角膜上皮损伤的治疗效果的模型而被广泛使用，并且也作为评价P2Y2受体激动剂的治疗效果的模型而被使用(Invest.Ophthalmol.Mis.Sci.，42(1)，96-100(2001))。使用该干眼症模型，研究了通过滴眼施予本组合物是否可以获得角膜上皮损伤的改善效果。
(干眼症模型的制作方法)
使用雄性SD大鼠，按照Fujihara等的方法(Invest.Ophthalmol.Mis.Sci.，42(1)，96-100(2001))制作了大鼠眼眶外泪腺切除模型。即，施予戊巴比妥钠而实施全身麻醉后，摘除眼眶外泪腺，诱发角膜上皮损伤。
(试样制备方法)
滴眼液A：
将磷酸氢钠水合物(0.2g)、乙二胺四乙酸钠水合物(0.01g)、氯化钠(0.45g)、硝酸银(0.00004g)、聚乙烯吡咯烷酮K90(2g)、地夸磷索钠(3g)溶解于灭菌纯化水中而使其成为100mL，添加pH调节剂(q.s.)，使pH为7.5。
滴眼液B：
将磷酸氢钠水合物(0.2g)、乙二胺四乙酸钠水合物(0.01g)、氯化钠(0.45g)、硝酸银(0.00004g)、聚乙烯吡咯烷酮K90(4g)溶解于灭菌纯化水中而使其成为100mL，添加pH调节剂(q.s.)，使pH为7.5。
滴眼液X：
作为滴眼液X，使用被用作干眼症治疗药的“DIQUAS(注册商标)滴眼液3％”(参天制药株式会社制)。就滴眼液X而言，在1mL的水中，作为有效成分含有30mg地夸磷索钠，作为添加物含有氯化钾、氯化钠、葡萄糖酸氯己定液、磷酸氢钠水合物、乙二胺四乙酸钠水合物、pH调节剂。
需要说明的是，制备的滴眼液A、B及X的粘度按照第十七次修订版日本药典、2.53粘度测定法、第2法旋转粘度计法、2.1.3圆锥-平板形旋转粘度计(锥板型粘度计)中记载的方法进行测定。具体而言，使用Kinexus pro+(Malvern制)，测定条件如下所述进行设定。
(测定条件)
转子角度：1°
转子直径：50mm
试样量：0.57mL
测定温度：25℃
剪切速度：50s-1
测定时间：每2秒测定一次粘度，将1分钟的平均值作为粘度。
针对各滴眼液所测得的粘度如下所述。
滴眼液A：7.9mPa·s
滴眼液B：28.0mPa·s
滴眼液X：0.9mPa·s
(试验方法及药物施予方法)
针对诱发了上述角膜上皮损伤的大鼠，以下述方式施予滴眼液A、滴眼液B、滴眼液X。
·滴眼液A，1天3次施予组：将滴眼液A向两眼以1天3次的方式滴眼4周。(一组6只12眼)
·滴眼液B，1天3次施予组：将滴眼液B向两眼以1天3次的方式滴眼4周。(一组6只12眼)
·滴眼液X，1天6次施予组：将滴眼液X向两眼以1天6次的方式滴眼4周。(一组6只12眼)
需要说明的是，将未诱发上述角膜上皮损伤、且4周未滴眼的大鼠作为未滴眼组(一组4只8眼)。
滴眼开始4周后，用荧光素对角膜的损伤部分进行染色，按照村上等的方法(新眼科，21(1)，87-90(2004))，判定角膜上皮损伤。即，针对角膜的上部、中间部及下部各自，将基于荧光素染色的程度根据下述的基准进行评分判定，算出这些评分的合计平均值。需要说明的是，在0、1、2及3的各评分间设置0.5作为中间值。
(判定基准)
0：未被染色；
1：染色稀疏，各点状的染色部分远离；
2：染色为中等程度，点状的染色部分的一部分相邻；
3：染色密集，各点状的染色部分相邻。
(结果)
将算出的各组的荧光素染色评分制图而示于图1。需要说明的是，评分为各8或12例的平均值+标准误差。
由图1可知，就滴眼液A的1天3次施予组而言，从滴眼开始2周后起，与滴眼液B的1天3次施予相比，观察到了荧光素染色评分的改善。就滴眼液X的1天6次施予组而言，在滴眼开始四周后，与滴眼液B的1天3次施予相比，观察到了荧光素染色评分的改善。在滴眼四周后，滴眼液A的1天3次施予组与滴眼液X的1天6次施予组显示出同等程度的效果。
(考察)
滴眼液X作为“DIQUAS(注册商标)滴眼液3％”而用于干眼症的治疗，其滴眼次数为1天6次。关于添加了聚乙烯吡咯烷酮K90的本组合物，可知1天3次滴眼对干眼症具有充分的治疗效果，尤其在滴眼开始2周后，观察到了超越“DIQUAS(注册商标)滴眼液3％”的1天6次滴眼的治疗效果。因此，显示本组合物以少于现有的DIQUAS(注册商标)滴眼液的滴眼次数发挥出与现有的DIQUAS(注册商标)滴眼液同等或更好的治疗效果。尤其是考虑到试验1的试验结果，表明添加了K值超过30的聚乙烯吡咯烷酮的本组合物、或者通过添加聚乙烯吡咯烷酮而使粘度超过1.4的本组合物的1天2～4次滴眼可发挥出与现有的“DIQUAS(注册商标)滴眼液3％”的1天6次滴眼同等或更好的治疗效果。
[试验3]
为了研究本组合物对角膜上皮细胞带来的影响，进行针对角膜上皮细胞的细胞毒性的试验。
(试样制备方法)
按照表3所示的配方，制备滴眼液Y、C及D。
滴眼液Y：
按照表3所示的配方，制备滴眼液Y的滴眼液。具体而言，将磷酸氢钠水合物(0.2g)、乙二胺四乙酸钠水合物(0.01g)、氯化钠(0.45g)、硝酸银(0.00004g)、地夸磷索钠(3g)溶解于灭菌纯化水中而使其成为100mL，添加pH调节剂(q.s.)，使pH为7.5。
滴眼液C及D：
按照表3所示的配方，与滴眼液Y同样地制备滴眼液C及D的各滴眼液。
需要说明的是，制备的滴眼液Y、C及D的粘度按照第十七次修订版日本药典、2.53粘度测定法、第2法旋转粘度计法、2.1.3圆锥-平板形旋转粘度计(锥板型粘度计)中记载的方法进行测定。具体而言，使用Kinexus pro+(Malvern制)，测定条件如下进行设定。
(测定条件)
转子角度：1°
转子直径：50mm
试样量：0.57mL
测定温度：25℃
剪切速度：50s-1
测定时间：每2秒测定一次粘度，将1分钟的平均值作为粘度。
[表3]
(表3中，单位为g/100mL)
| 滴眼液 | Y | C | D |
| 地夸磷索钠 | 3 | 3 | 3 |
| PVP K90 | - | 2 | 4 |
| 磷酸氢钠水合物 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| 乙二胺四乙酸钠水合物 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| 硝酸银 | 0.00004 | 0.00004 | 0.00004 |
| 氯化钠 | 0.45 | 0.45 | 0.45 |
| pH调节剂 | q.s. | q.s. | q.s. |
| pH | 7.5 | 7.5 | 7.5 |
| 粘度(mPa·s) | 1.0 | 8.1 | 27.2 |
(试验方法)
将SV40永生化人角膜上皮细胞(HCE-T：理化学研究所，生物源中心，Cell No.：RCB2280)接种(1×104细胞/孔)于96孔板中，在含有10％FBS的D-MEM/F12培养基中培养1天。第二天，将培养基替换为滴眼液Y、滴眼液C或滴眼液D后，将上述角膜上皮细胞培养5、10及15分钟。使用细胞增殖检测试剂盒(Cell Proliferation Assay Kit)(Promega公司制，目录编号：G3580)，对活细胞活性(相当于490nm的吸光度)进行测定。
(结果)
将试验结果示于图2。
由图2可见，就含有聚乙烯吡咯烷酮的地夸磷索滴眼液(滴眼液C及D)而言，即使在培养15分钟后永生化人角膜上皮细胞也维持高生存率。另一方面，就不含有聚乙烯吡咯烷酮的地夸磷索滴眼液(滴眼液Y)而言，生存率经时地降低。
(考察)
就含有聚乙烯吡咯烷酮的地夸磷索滴眼液而言，经培养的永生化人角膜上皮细胞显示出高的活细胞活性，因此，其对角膜结膜上皮的安全性更高，在用于干眼症这样的角膜结膜上皮不稳定的疾病方面是有用的。
[试验4]
研究PVP共存下的地夸磷索钠对末梢神经的刺激性。
(试样制备方法)
配方液1：
按照表4所示的配方表，制备配方液1。即，将氯化钠(8.5g)、磷酸氢钠水合物(2g)溶解于灭菌纯化水中，添加pH调节剂，将pH调节为7.5后，将总量调节为100mL，得到10倍缓冲液。将PVP K30(16g)溶解于灭菌纯化水中，将总量调节为200mL，得到8％PVP K30水溶液。量取10倍缓冲液2mL、8％PVP K30水溶液5mL，用灭菌纯化水将总量调节为20mL，使用pH调节剂将pH调节为7.5，得到配方液1。
配方液2：
按照表4所示的配方表，制备配方液2。即，将氯化钠(8.5g)、磷酸氢钠水合物(2g)溶解于灭菌纯化水中，添加pH调节剂，将pH调节为7.5后，将总量调节为100mL，得到10倍缓冲液。将10倍缓冲液2mL、PVP K90(0.4g)溶解于灭菌纯化水中，使用pH调节剂将pH调节为7.5，使总量为20mL，得到配方液2。
配方液3：
按照表4所示的配方表，制备配方液3。即，将氯化钠(8.5g)、磷酸氢钠水合物(2g)溶解于灭菌纯化水中，添加pH调节剂，将pH调节为7.5后，将总量调节为100mL，得到10倍缓冲液。将10倍缓冲液2mL、硫酸软骨素钠(0.06g)添加于灭菌纯化水中，使用pH调节剂，将pH调节为7.5，确认溶解后将总量调节为20mL，得到配方液3。
配方液4～6：
按照表4所示的配方表，与配方液3同样地制备配方液4～6。
[表4]
(表4中，单位为g/100mL)
| 配方液 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 氯化钠 | 0.85 | 0.85 | 0.85 | 0.85 | 0.80 | 0.85 |
| 磷酸氢钠水合物 | 0.20 | 0.20 | 0.20 | 0.20 | 0.20 | 0.20 |
| PVP K30 | 2.00 | - | - | - | - | - |
| PVP K90 | - | 2.00 | - | - | - | - |
| 硫酸软骨素钠 | - | - | 0.30 | - | - | - |
| HPMC | - | - | - | 0.30 | - | - |
| CVP | - | - | - | - | 0.30 | - |
| CMC-Na | - | - | - | - | - | 0.30 |
| pH调节剂 | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. |
| pH | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 |
(试验方法)
将经培养的末梢神经细胞(大鼠背根神经节神经元，自LONZA JAPAN购入)在包含细胞内钙荧光指示色素的缓冲液(FLIPR Calcium 6Assay Kit，Molecular Devices公司)中进行孵育。将缓冲液总量的40％置换成上述的各配方液。需要说明的是，在无刺激组及刺激对照组中，代替配方液而对缓冲液进行了同样地处置。在室温下静置后，使用荧光读板机(fluorescence plate reader)，开始进行钙指示色素的经时荧光测定。在开始起60秒后添加地夸磷索钠(最终浓度：0.3％)，继续进行荧光强度的测定。
(评价方法)
将即将添加地夸磷索钠之前的荧光强度(RFU)设为100％，算出添加后的最大荧光强度(RFUmax)。
(试验结果)
将结果示于图3。在刺激对照组及配方液3～6中，地夸磷索钠添加后RFU上升，记录103.5％以上的RFUmax。另一方面，在含有PVP的配方液1及2的各组中，RFUmax均小于101％。
(考察)
接受了某些刺激的末梢神经细胞产生活动电位而成为兴奋状态，转化为活动电位的刺激的信号随后向中枢神经系传达。所谓活动电位，是指包含钙离子的阳离子向细胞内流入而产生的细胞膜电位变化。因此，神经细胞内钙离子浓度的上升在实验上被广泛地用作表示神经细胞的兴奋状态的指标。若使地夸磷索钠暴露于末梢神经细胞，则可观察到细胞内钙离子的荧光强度快速上升，显示出神经细胞接受地夸磷索钠作为刺激，变成兴奋状态。在作为比较例的不含PVP的聚合物配方液3～6的各组中，也确认到同样的刺激响应，硫酸软骨素钠、HPMC、CVP及CMC-Na的各聚合物对地夸磷索钠的神经刺激性未产生任何影响。与此相对，在包含PVP的配方液1及2中，未显示出添加地夸磷索钠后的神经细胞内钙离子信号的上升。即，表明与PVP共存下的地夸磷索钠不显示神经刺激性，通过PVP的添加而改善了地夸磷索钠滴眼液的舒适感。
[试验5]
研究本组合物对防腐剂的稳定性带来的影响。
(试样制备方法)
滴眼液6：
按照表5所示的配方，制备滴眼液6。具体而言，将地夸磷索钠(3g)、葡萄糖酸氯己定盐(0.0025g)、羟乙基纤维素(0.2g)、磷酸氢钠水合物(0.2g)、乙二胺四乙酸钠水合物(0.01g)、氯化钠(0.45g)溶解于水中而使其成为100mL，添加pH调节剂(q.s.)，使pH为7.5。
滴眼液7～10：
按照表5所示的配方，与滴眼液6同样地制备滴眼液7～10。
[表5]
(表5中，单位为g/100mL)
(试验方法)
将滴眼液6及7于60℃分别保存四周，使用高效液相色谱(HPLC)对此时的葡萄糖酸氯己定盐的含量进行定量，算出其残留率(％)。将滴眼液8及9于60℃分别保存2周，使用高效液相色谱(HPLC)对此时的葡萄糖酸氯己定盐的含量进行定量，算出其残留率(％)。将滴眼液10于60℃保存四周，使用高频感应耦合等离子体发光分光分析法(ICP-AES)，对此时的硝酸银的含量进行定量，算出其残留率(％)。
(试验结果)
将稳定性试验的结果示于表6。
[表6]
| 滴眼液 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| 残留率(％) | 90.1 | 20.4 | 26.7 | 8.0 | 100 |
(考察)
在含有地夸磷索或其盐、及聚乙烯吡咯烷酮的水性眼科用组合物(本组合物)中含有葡萄糖酸氯己定盐作为防腐剂的情况下，其残留率显著下降(滴眼液7～9)。另一方面，在作为防腐剂而含有作为银盐的硝酸银的情况下，其残留率高(滴眼液10)。以上内容表明，本组合物使葡萄糖酸氯己定盐不稳定化，另一方面，使银盐稳定化。
[试验6]
对含有银盐的本组合物的保存效力进行研究。
(试样制备方法)
滴眼液11：
按照表7所示的配方，制备滴眼液11。具体而言，将地夸磷索钠(3g)、硝酸银(0.00008g)、磷酸氢钠水合物(0.2g)、乙二胺四乙酸钠水合物(0.01g)、聚乙烯吡咯烷酮K30(2g)、浓甘油(1.2g)、羟乙基纤维素(0.25g)溶解于灭菌纯化水中而使其成为100mL，添加pH调节剂(q.s.)，使pH为7.5。
滴眼液12～15：
按照表7所示的配方，与滴眼液11同样地制备滴眼液12～15的各滴眼液。
[表7]
(表7中，单位为g/100mL)
| 滴眼液 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 |
| 地夸磷索钠 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| 硝酸银 | 0.00008 | 0.00004 | 0.000016 | 0.000008 | 0.000004 |
| 磷酸氢钠水合物 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| 乙二胺四乙酸钠水合物 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| PVP K30 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 氯化钠 | - | 0.45 | 0.45 | 0.45 | 0.45 |
| 浓甘油 | 1.2 | - | - | - | - |
| HEC | 0.25 | 0.25 | 0.25 | 0.25 | 0.25 |
| pH调节剂 | q.s | q.s | q.s | q.s | q.s |
| pH | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 |
(试验方法)
保存效力试验遵照第十七次修订版日本药典的保存效力试验法进行。本试验中，作为试验菌，使用Esherichia Coli(E.coli)、Pseudomonas aeruginosa(P.aeruginosa)、Staphylococcus aureus(S.aureus)、Candida albicans(C.albicans)及Aspergillusbrasiliensis(A.brasiliensis)。
(试验结果)
将试验结果示于表8。
[表8]
(单位：对数去除率)
需要说明的是，就表8的试验结果而言，以对数去除率表示检查时的活菌数与接种的菌数相比减少了何种程度，例如为“1”的情况下，表示检查时的活菌数减少至接种菌数的10％。
如表8所示，显示含有银盐的本组合物符合日本药典的保存效力试验基准。
(考察)
由上述的结果显示，含有银盐的本组合物具有优异的保存效力。
[试验7]
使用正常雄性白色家兔，对本组合物滴眼后90分钟时的泪液量的经时变化进行评价。
(试样制备方法)
滴眼液16：
作为滴眼液16，将磷酸氢钠水合物(0.2g)、乙二胺四乙酸钠水合物(0.01g)、氯化钠(0.45g)、硝酸银(0.00004g)、聚乙烯吡咯烷酮K90(2g)、地夸磷索钠(3g)溶解于灭菌纯化水中而使其成为100mL，添加pH调节剂(q.s.)，使pH为7.5。
滴眼液17：
作为滴眼液17，使用被用作干眼症治疗药的“DIQUAS(注册商标)滴眼液3％”(参天制药株式会社制)。就滴眼液17而言，在1mL的水中，作为有效成分而含有30mg的地夸磷索钠，作为添加物而含有氯化钾、氯化钠、葡萄糖酸氯己定液、磷酸氢钠水合物、乙二胺四乙酸钠水合物、pH调节剂。
(试验方法及药物施予方法)
对正常雄性白色家兔(合计12只24眼)滴加Benoxil(注册商标)滴眼液0.4％(参天制药株式会社制)，实施局部麻醉。3分钟后，向下眼睑插入Schirmer试验纸(AyumiPharmaceutical株式会社制)，插入1分钟后将其抽出，读取所润湿的部分的长度(泪液量)。将其作为前值。接着，将各滴眼液16、17滴眼1次(一组6只12眼)。在向下眼睑插入Schirmer试验纸(Ayumi Pharmaceutical株式会社制)的3分钟前，滴加Benoxil(注册商标)滴眼液0.4％(参天制药株式会社制)，实施局部麻醉。在各滴眼液滴眼90分钟后，向下眼睑插入Schirmer试验纸(Ayumi Pharmaceutical株式会社制)，在插入1分钟后将其抽出，读取所润湿的部分的长度(泪液量)。
(评价方法)
算出滴眼液滴眼前后的泪液量的变化作为Δ泪液量(mm/分钟)。
(试验结果)
将滴眼后90分钟时的Δ泪液量(mm/分钟)示于表9(各值为12眼的平均值)。另外，按照以下的基准来评价本组合物的泪液量增加作用。
+++：滴眼后90分钟时的Δ泪液量(mm/分钟)为4mm/分钟以上
++：滴眼后90分钟时的Δ泪液量(mm/分钟)为1mm/分钟以上且小于4mm/分钟
+：滴眼后90分钟时的Δ泪液量(mm/分钟)超过0mm/分钟且小于1mm/分钟
-：滴眼后90分钟时的Δ泪液量(mm/分钟)为0mm/分钟以下
[表9]
| 滴眼液 | 16 | 17 |
| 滴眼后90分钟时的Δ泪液量(mm/分钟) | 2.0 | -0.3 |
| 评价 | ++ | - |
如上述表9的结果所示，本组合物在滴眼后90分钟也显示出高的泪液量增加作用。
[试验8]
对含有银盐的本组合物的保存效力进行研究。
(试样制备方法)
滴眼液18：
按照表10所示的配方，制备滴眼液18。具体而言，将地夸磷索钠(3g)、硝酸银(0.00003g)、磷酸氢钠水合物(0.2g)、乙二胺四乙酸钠水合物(0.01g)、聚乙烯吡咯烷酮K90(2g)、氯化钠(0.45g)溶解于灭菌纯化水中而使其成为100mL，添加pH调节剂(q.s.)，使pH为7.0。
滴眼液19：
按照表10所示的配方，与滴眼液18同样地制备滴眼液19。
[表10]
(表10中，单位为g/100mL)
| 滴眼液 | 18 | 19 |
| 地夸磷索钠 | 3 | 3 |
| 乙二胺四乙酸钠水合物 | 0.01 | - |
| 磷酸氢钠水合物 | 0.2 | 0.2 |
| PVP K90 | 2 | 2 |
| 硝酸银 | 0.00003 | 0.00003 |
| 氯化钠 | 0.45 | 0.45 |
| pH调节剂 | q.s | q.s |
| pH | 7.0 | 7.0 |
(试验方法)
保存效力试验遵照第十七次修订版日本药典的保存效力试验法进行。本试验中，作为试验菌，使用Esherichia Coli(E.coli)、Pseudomonas aeruginosa(P.aeruginosa)、Staphylococcus aureus(S.aureus)、Candida albicans(C.albicans)及Aspergillusbrasiliensis(A.brasiliensis)。
(试验结果)
将试验结果示于表11。
[表11]
(单位：对数去除率）
需要说明的是，就表11的试验结果而言，以对数去除率表示检查时的活菌数与接种的菌数相比减少了何种程度，例如为“1”的情况下，表示检查时的活菌数减少至接种菌数的10％。
如表11所示，显示无论有无EDTA，含有银盐的本组合物均符合日本药典的保存效力试验基准。
(考察)
根据上述的结果显示，含有银盐的本组合物具有优异的保存效力。
[试验9]
对含有银盐的本组合物的保存效力进行研究。
(试样制备方法)
滴眼液20：
按照表12所示的配方，制备滴眼液20。具体而言，将地夸磷索钠(3g)、硝酸银(0.00004g)、磷酸氢钠水合物(0.2g)、乙二胺四乙酸钠水合物(0.01g)、聚乙烯吡咯烷酮K90(2g)、氯化钠(0.45g)溶解于灭菌纯化水中而使其成为100mL，添加pH调节剂(q.s.)，使pH为7.5。
滴眼液21～23：
按照表12所示的配方，与滴眼液20同样地制备滴眼液21～23的各滴眼液。
[表12]
(表12中，单位为g/100mL)
| 滴眼液 | 20 | 21 | 22 | 23 |
| 地夸磷索钠 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| 乙二胺四乙酸钠水合物 | 0.01 | - | 0.01 | 0.01 |
| 磷酸氢钠水合物 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| PVP K90 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 硝酸银 | 0.00004 | 0.00004 | - | - |
| 磷酸银 | - | - | 0.0000328 | - |
| 氯化银 | - | - | - | 0.0000337 |
| 氯化钠 | 0.45 | 0.45 | 0.45 | 0.45 |
| pH调节剂 | q.s | q.s | q.s | q.s |
| pH | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 |
(试验方法)
保存效力试验遵照第十七次修订版日本药典的保存效力试验法进行。本试验中，作为试验菌，使用Esherichia Coli(E.coli)、Pseudomonas aeruginosa(P.aeruginosa)、Staphylococcus aureus(S.aureus)、Candida albicans(C.albicans)及Aspergillusbrasiliensis(A.brasiliensis)。
(试验结果)
将试验结果示于表13。
[表13]
(单位：对数去除率）
需要说明的是，就表13的试验结果而言，以对数去除率表示检查时的活菌数与接种的菌数相比减少了何种程度，例如为“1”的情况下，表示检查时的活菌数减少至接种菌数的10％。
如表13所示，显示无论有无EDTA，含有银盐的本组合物均符合日本药典的保存效力试验基准。另外，显示除了含有硝酸银以外还含有磷酸银、氯化银作为银盐的滴眼液也符合日本药典的保存效力试验基准。
(考察)
根据上述的结果显示，含有银盐的本组合物具有优异的保存效力。
[试验10]
研究本组合物对防腐剂的稳定性带来的影响。
(试样制备方法)
滴眼液24：
将地夸磷索钠(3g)、乙二胺四乙酸钠水合物(0.01g)、磷酸氢钠水合物(0.2g)、氯化钠(0.45g)、聚乙烯吡咯烷酮K90(2g)、硝酸银(0.00004g)溶解于水中而使其成为100mL，添加pH调节剂(q.s.)，使pH为7.5，制备滴眼液24。
(试验方法)
将滴眼液24于40℃保存6个月，利用高频感应耦合等离子体发光分光分析法(ICP-AES)对此时的硝酸银的含量进行定量，算出其残留率(％)。
(试验结果)
将稳定性试验的结果示于表14。
[表14]
| 残留率(％) | |
| 40℃6个月 | 97.0 |
(考察)
在含有为银盐的硝酸银作为防腐剂的情况下，其残留率高。由此显示，在本组合物中银盐稳定。
[制剂例]
举出制剂例，更具体地说明本发明的药剂，但本发明不仅限于这些制剂例。
(配方例1：无菌水性滴眼液(3％(w/v))
在灭菌纯化水中加入地夸磷索钠及除此以外的上述成分，将它们充分地混合，由此可制备上述滴眼液。将上述滴眼液1～10mL填充于多剂量型滴眼容器或PFMD容器中，可制造眼科药物用制品。另外，将上述滴眼液0.1～1mL填充于单位剂量型滴眼容器中，还能够制造眼科药物用制品。需要说明的是，上述滴眼液能够于室温进行保存。
(配方例2：无菌水性滴眼液(3％(w/v))
在灭菌纯化水中加入地夸磷索钠及除此以外的上述成分，将它们充分地混合，由此可制备上述滴眼液。将上述滴眼液1～10mL填充于多剂量型滴眼容器或PFMD容器中，可制造眼科药物用制品。另外，将上述滴眼液0.1～1mL填充于单位剂量型滴眼容器中，还能够制造眼科药物用制品。需要说明的是，上述滴眼液能够于室温进行保存。
(配方例3：无菌水性滴眼液(3％(w/v))
在灭菌纯化水中加入地夸磷索钠及除此以外的上述成分，将它们充分地混合，由此可制备上述滴眼液。将上述滴眼液1～10mL填充于多剂量型滴眼容器或PFMD容器中，可制造眼科药物用制品。另外，将上述滴眼液0.1～1mL填充于单位剂量型滴眼容器中，还能够制造眼科医药品制品。需要说明的是，上述滴眼液能够于室温进行保存。
(配方例4：无菌水性滴眼液(3％(w/v))
在灭菌纯化水中加入地夸磷索钠及除此以外的上述成分，将它们充分地混合，由此可制备上述滴眼液。将上述滴眼液1～10mL填充于多剂量型滴眼容器中，可制造眼科药物用制品。需要说明的是，上述滴眼剂能够于室温进行保存。
(配方例5：无菌水性滴眼液(3％(w/v))
在灭菌纯化水中加入地夸磷索钠及除此以外的上述成分，将它们充分地混合，由此可制备上述滴眼液。将上述滴眼液1～10mL填充于多剂量型滴眼容器中，可制造眼科药物用制品。需要说明的是，上述滴眼液能够于室温进行保存。
(配方例6：无菌水性滴眼液(3％(w/v))
在灭菌纯化水中加入地夸磷索钠及除此以外的上述成分，将它们充分地混合，由此可制备上述滴眼液。将上述滴眼液1～10mL填充于多剂量型滴眼容器中，可制造眼科药物用制品。需要说明的是，上述滴眼剂能够于室温进行保存。
(配方例7：无菌水性滴眼液(3％(w/v))
在灭菌纯化液中加入地夸磷索钠及除此以外的上述成分，将它们充分地混合，由此能够制备上述滴眼剂。将上述滴眼液1～10mL填充于多剂量型滴眼容器或PFMD容器中，可制造眼科药物用制品。另外，将上述滴眼液0.1～1mL填充于单位剂量型滴眼容器中，还能够制造眼科药物用制品。需要说明的是，上述滴眼剂能够于室温进行保存。
(配方例8：无菌水性滴眼液(3％(w/v))
在灭菌纯化水中加入地夸磷索钠及除此以外的上述成分，将它们充分地混合，由此可制备上述滴眼液。将上述滴眼液1～10mL填充于多剂量型滴眼容器或PFMD容器中，可制造眼科药物用制品。另外，将上述滴眼液0.1～1mL填充于单位剂量型滴眼容器中，还能够制造眼科药物用制品。需要说明的是，上述滴眼剂能够于室温进行保存。
(配方例9：无菌水性滴眼液(3％(w/v))
在灭菌纯化水中加入地夸磷索钠及除此以外的上述成分，将它们充分地混合，由此可制备上述滴眼液。将上述滴眼液1～10mL填充于多剂量型滴眼容器或PFMD容器中，可制造眼科药物用制品。另外，将上述滴眼液0.1～1mL填充于单位剂量型滴眼容器中，还能够制造眼科药物用制品。需要说明的是，上述滴眼剂能够于室温进行保存。
(配方例10：无菌水性滴眼液(3％(w/v))
在灭菌纯化水中加入地夸磷索钠及除此以外的上述成分，将它们充分地混合，由此可制备上述滴眼液。将上述滴眼液1～10mL填充于多剂量型滴眼容器中，可制造眼科药物用制品。需要说明的是，上述滴眼剂能够于室温进行保存。
(配方例11：无菌水性滴眼液(3％(w/v))
在灭菌纯化水中加入地夸磷索钠及除此以外的上述成分，将它们充分地混合，由此可制备上述滴眼液。将上述滴眼液1～10mL填充于多剂量型滴眼容器中，可制造眼科药物用制品。需要说明的是，上述滴眼剂能够于室温进行保存。
(配方例12：无菌水性滴眼液(3％(w/v))
在灭菌纯化水中加入地夸磷索钠及除此以外的上述成分，将它们充分地混合，由此可制备上述滴眼液。将上述滴眼液1～10mL填充于多剂量型滴眼容器中，可制造眼科药物用制品。需要说明的是，上述滴眼剂能够于室温进行保存。
(配方例13：无菌水性滴眼液(3％(w/v))
在灭菌纯化水中加入地夸磷索钠及除此以外的上述成分，将它们充分地混合，由此可制备上述滴眼液。将上述滴眼液1～10mL填充于多剂量型滴眼容器或PFMD容器中，可制造眼科药物用制品。另外，将上述滴眼液0.1～1mL填充于单位剂量型滴眼容器中，还能够制造眼科药物用制品。需要说明的是，上述滴眼剂能够于室温进行保存。
(配方例14：无菌水性滴眼液(3％(w/v))
在灭菌纯化水中加入地夸磷索钠及除此以外的上述成分，将它们充分地混合，由此可制备上述滴眼液。将上述滴眼液1～10mL填充于多剂量型滴眼容器中，可制造眼科药物用制品。需要说明的是，上述滴眼剂能够于室温进行保存。
产业上的可利用性
现有的DIQUAS(注册商标)滴眼液需要1天滴眼6次，但即使以既定的用法用量使用，也存在无法获得充分治疗效果的严重干眼症患者。此外，也存在因滴眼依从性不良而无法获得期望效果的患者。本组合物发挥出比现有的DIQUAS(注册商标)滴眼液更强的干眼症治疗效果，此外，因滴眼次数的降低，也可期待滴眼依从性的提高。另外，也可期待本组合物以比现有的DIQUAS(注册商标)滴眼液低的浓度发挥出同等程度或更好的干眼症治疗效果。
此外，本组合物显示出高的活细胞活性，对角膜结膜上皮的安全性高，不显示神经刺激性，可期待能够改善滴眼液的舒适感。
另外，本组合物中即使含有银盐，银盐也稳定，显示出优异的保存效力。
Claims (15)
1.眼科药物用制品，其特征在于，在PFMD容器中填充有水性眼科用组合物，所述水性眼科用组合物含有浓度为3％(w/v)的地夸磷索钠、及K值为60以上且90以下的聚乙烯吡咯烷酮，该水性眼科用组合物的填充量为1～10mL，所述水性眼科用组合物的粘度于25℃为1.5～20mPa·s。
2.如权利要求1所述的眼科药物用制品，其用于预防或治疗干眼症。
3.如权利要求1所述的眼科药物用制品，其特征在于，以1天滴眼施予2～4次的方式使用。
4.如权利要求1所述的眼科药物用制品，其特征在于，以1天滴眼施予3次的方式使用。
5.如权利要求3所述的眼科药物用制品，其特征在于，以1次滴眼施予1～2滴的方式使用。
6.如权利要求1所述的眼科药物用制品，其特征在于，在PFMD容器中填充有所述水性眼科用组合物5mL。
7.如权利要求1所述的眼科药物用制品，其中，所述水性眼科用组合物包含K值为90的聚乙烯吡咯烷酮。
8.如权利要求1所述的眼科药物用制品，其中，所述聚乙烯吡咯烷酮的浓度为0.001％(w/v)以上且10％(w/v)以下。
9.如权利要求1所述的眼科药物用制品，所述水性眼科用组合物的pH为6～8的范围。
10.如权利要求1所述的眼科药物用制品，所述水性眼科用组合物的pH为7～8的范围。
11.如权利要求1所述的眼科药物用制品，所述水性眼科用组合物为无菌水性滴眼液。
12.如权利要求1所述的眼科药物用制品，其能够于室温进行保存。
13.用于预防或治疗干眼症的眼科药物用制品，其特征在于，在PFMD容器中填充有水性眼科用组合物1～10mL，所述水性眼科用组合物含有浓度为3％(w/v)的地夸磷索钠及K值为90的聚乙烯吡咯烷酮，所述水性眼科用组合物以1次1～2滴、1天2～4次滴眼施予的方式使用。
14.用于预防或治疗干眼症的眼科药物用制品，其特征在于，在PFMD容器中填充有水性眼科用组合物1～10mL，所述水性眼科用组合物含有浓度为3％(w/v)的地夸磷索钠及K值为60以上且90以下的聚乙烯吡咯烷酮，所述水性眼科用组合物于25℃具有3～20mPa·s的粘度，并且以1次1～2滴、1天2～4次滴眼施予的方式使用。
15.如权利要求13或14所述的眼科药物用制品，其特征在于，以1天滴眼施予3次的方式使用。
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Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20240180827A1 (en) * | 2021-03-30 | 2024-06-06 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Suspension containing heterocyclidene acetamide derivative |
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Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5591426A (en) * | 1993-07-02 | 1997-01-07 | Bausch & Lomb Incorporated | Ophthalmic solution for artificial tears |
| US6274626B1 (en) * | 1998-12-22 | 2001-08-14 | Bausch & Lomb Incorporated | Pheniramine-containing compositions and method for treating allergic responses |
| CN1413114A (zh) * | 1999-12-27 | 2003-04-23 | 参天制药株式会社 | 用于稳定泪液层的体系 |
| CN103096929A (zh) * | 2010-09-10 | 2013-05-08 | 参天制药株式会社 | 以组合p2y2受体激动剂和透明质酸或其盐为特征的干眼症治疗剂、干眼症的治疗方法、及干眼症治疗剂的应用 |
| CN104203254A (zh) * | 2012-03-26 | 2014-12-10 | 参天制药株式会社 | 含有地夸磷索的滴眼液 |
| US20160213708A1 (en) * | 2012-01-08 | 2016-07-28 | Medicure Technologies Ltd. | Ophthalmic composition |
| WO2016195072A1 (ja) * | 2015-06-05 | 2016-12-08 | 参天製薬株式会社 | ソフトコンタクトレンズが装用されたドライアイ患者の眼に点眼されるように用いられることを特徴とするドライアイ治療剤 |
| CN111757742A (zh) * | 2018-02-28 | 2020-10-09 | 参天制药株式会社 | 含有地夸磷索及阳离子性聚合物的眼科用组合物 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0365270A (ja) | 1989-07-31 | 1991-03-20 | Kanzaki Paper Mfg Co Ltd | 塗布シートの製造方法 |
| JPH0365270U (zh) | 1989-10-31 | 1991-06-25 | ||
| US5358706A (en) * | 1992-09-30 | 1994-10-25 | Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation | Muco-adhesive polymers |
| US5422116A (en) * | 1994-02-18 | 1995-06-06 | Ciba-Geigy Corporation | Liquid ophthalmic sustained release delivery system |
| US5900407A (en) * | 1997-02-06 | 1999-05-04 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating dry eye disease with uridine triphosphates and related compounds |
| KR100549904B1 (ko) * | 1996-03-27 | 2006-05-16 | 더 유니버시티 오브 노쓰 캐롤라이나 엣 채플 힐 | 우리딘트리포스페이트및관련화합물을함유하는섬모운동장해치료용약학조성물 |
| US6984629B2 (en) * | 2000-05-30 | 2006-01-10 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Ectocornea extension promoters |
| CN103933614B (zh) * | 2005-02-14 | 2016-03-02 | 庄臣及庄臣视力保护公司 | 舒适的眼用器件及其制造方法 |
| WO2012090994A1 (ja) * | 2010-12-28 | 2012-07-05 | 参天製薬株式会社 | ジクアホソル含有点眼液およびその製造方法、不溶性析出物発生の抑制方法 |
| KR20120077080A (ko) | 2010-12-30 | 2012-07-10 | 동우 화인켐 주식회사 | 광학필름 및 이를 이용한 백라이트 유닛 |
| JP2015032653A (ja) | 2013-08-01 | 2015-02-16 | 株式会社東芝 | 固体撮像装置 |
| JP6267003B2 (ja) | 2014-02-27 | 2018-01-24 | 参天製薬株式会社 | ジクアホソルまたはその塩およびレバミピドまたはその塩を組み合わせたことを特徴とする涙液分泌促進剤 |
| PL3139903T3 (pl) * | 2014-05-07 | 2019-12-31 | Croma-Pharma Gesellschaft M.B.H. | Wodny roztwór oftalmiczny i sposób leczenia zespołu suchego oka |
| MY182507A (en) * | 2014-12-25 | 2021-01-25 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Aqueous ophthalmic solution |
-
2020
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-
2021
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Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5591426A (en) * | 1993-07-02 | 1997-01-07 | Bausch & Lomb Incorporated | Ophthalmic solution for artificial tears |
| US6274626B1 (en) * | 1998-12-22 | 2001-08-14 | Bausch & Lomb Incorporated | Pheniramine-containing compositions and method for treating allergic responses |
| CN1413114A (zh) * | 1999-12-27 | 2003-04-23 | 参天制药株式会社 | 用于稳定泪液层的体系 |
| CN103096929A (zh) * | 2010-09-10 | 2013-05-08 | 参天制药株式会社 | 以组合p2y2受体激动剂和透明质酸或其盐为特征的干眼症治疗剂、干眼症的治疗方法、及干眼症治疗剂的应用 |
| US20160213708A1 (en) * | 2012-01-08 | 2016-07-28 | Medicure Technologies Ltd. | Ophthalmic composition |
| CN104203254A (zh) * | 2012-03-26 | 2014-12-10 | 参天制药株式会社 | 含有地夸磷索的滴眼液 |
| WO2016195072A1 (ja) * | 2015-06-05 | 2016-12-08 | 参天製薬株式会社 | ソフトコンタクトレンズが装用されたドライアイ患者の眼に点眼されるように用いられることを特徴とするドライアイ治療剤 |
| CN111757742A (zh) * | 2018-02-28 | 2020-10-09 | 参天制药株式会社 | 含有地夸磷索及阳离子性聚合物的眼科用组合物 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| Combining Sodium Hyaluronate and Polyvinylpyrrolidone Therapies for the Rabbit Cornea: A New Approach to Relief of the Human Dry Eye Syndrome;Moshe Ehrenberg et al.;《Current Eye Research》;第40卷(第9期);第913-922页 * |
| Preservative-free ocular hydrating agents in symptomatic contact lens wearers: saline versus PVP solutio;Malet Florence et al.;《EYE & CONTACT LENS》;20030131;第29卷(第1期);第38-43页 * |
| 双氯芬酸钠滴眼液刺激性的缓解;孙刚等;《药学研究》;第32卷(第1期);第34-35页 * |
| 地夸磷索滴眼液在干眼治疗中的应用;陈秀洋等;《中国新药与临床杂志》;第38卷(第7期);第390-394页 * |
| 段辉等.《眼科临床药物手册》.辽宁科学技术出版社,2017,第2页. * |
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