CN110128284B - 一种2-氨基-3-联苯基丙酸的制备方法 - Google Patents
一种2-氨基-3-联苯基丙酸的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110128284B CN110128284B CN201910511640.1A CN201910511640A CN110128284B CN 110128284 B CN110128284 B CN 110128284B CN 201910511640 A CN201910511640 A CN 201910511640A CN 110128284 B CN110128284 B CN 110128284B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- amino
- reaction
- alkali
- acid
- producing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- DBMVJVZQGTXWTP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2-phenylphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 DBMVJVZQGTXWTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 60
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 59
- LCRCBXLHWTVPEQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LCRCBXLHWTVPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 16
- -1 amide compound Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 229910000435 bromine oxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- KPBXPWALPYLDFK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-amino-3-phenylphenyl)propanoic acid Chemical compound NC1=C(CCC(O)=O)C=CC=C1C1=CC=CC=C1 KPBXPWALPYLDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 12
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PYNXFZCZUAOOQC-UTKZUKDTSA-N sacubitril Chemical compound C1=CC(C[C@H](C[C@@H](C)C(=O)OCC)NC(=O)CCC(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PYNXFZCZUAOOQC-UTKZUKDTSA-N 0.000 description 6
- 229960003953 sacubitril Drugs 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940100321 entresto Drugs 0.000 description 2
- ZASXKEGREHRXDL-CAWNUZPDSA-H hexasodium;4-[[(2s,4r)-5-ethoxy-4-methyl-5-oxo-1-(4-phenylphenyl)pentan-2-yl]amino]-4-oxobutanoate;(2s)-3-methyl-2-[pentanoyl-[[4-[2-(1,2,3-triaza-4-azanidacyclopenta-2,5-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]butanoate;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=CC(C[C@H](C[C@@H](C)C(=O)OCC)NC(=O)CCC([O-])=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1.C1=CC(C[C@H](C[C@@H](C)C(=O)OCC)NC(=O)CCC([O-])=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1.C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C([O-])=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N-]1.C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C([O-])=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N-]1 ZASXKEGREHRXDL-CAWNUZPDSA-H 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 229940122586 Enkephalinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000002792 enkephalinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/06—Preparation of carboxylic acid amides from nitriles by transformation of cyano groups into carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种2‑氨基‑3‑联苯基丙酸的制备方法，步骤如下：步骤1：以对溴苯甲醛和苯硼酸为原料，在碱和催化剂的作用下，以有机溶剂为反应溶剂，进行反应得到联苯基甲醛(II)；步骤2：将联苯基甲醛(II)与氰基乙酸乙酯在碱的作用下反应得到中间体(III)；步骤3：中间体(III)在Pd/C的催化作用下，在氢气氛围下，与氢气发生还原反应，得到中间体(IV)；步骤4：中间体(IV)在碱的作用下，在无水乙醇中水解成酰胺化合物(V)；步骤5：酰胺化合物(V)与溴素和氢氧化钠的作用下，反应得到2‑氨基‑3‑联苯基丙酸。本方法原材料廉价易得，生产成本低，反应步骤短，反应条件温和，后处理方便，收率高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域，具体涉及一种2-氨基-3-联苯基丙酸的制备方法。
背景技术
沙库巴曲(Sacubitril)，是由瑞士诺华公司开发的脑啡肽酶抑制剂，它与血管紧张素II受体抑制剂缬沙坦形成的三钠半五水化合物Entresto于2015年7月首次被FDA批准上市，临床用于II-IV级及射血分数降低的慢性心衰的治疗。
沙库巴曲作为Entresto的重要原料，其合成方法及中间体的制备有较多报道，其中中间体2-氨基-3-联苯基丙酸可以用来合成沙库巴曲，其结构式如下：
但是，关于2-氨基-3-联苯基丙酸的制备方法，很少有文献报道。
发明内容
发明目的：本发明目的是提供一种2-氨基-3-联苯基丙酸的制备方法，与现有技术相比，该方法原材料廉价易得，生产成本低，反应步骤短，反应条件温和，解决了2-氨基-3-联苯基丙酸的制备问题。
技术方案：本发明一种2-氨基-3-联苯基丙酸的制备方法，其制备方法步骤如下：
步骤1：以对溴苯甲醛和苯硼酸为原料，在碱和催化剂的作用下，以有机溶剂为反应溶剂，进行反应得到联苯基甲醛(II)；
步骤2：将联苯基甲醛(II)与氰基乙酸乙酯在碱的作用下反应得到中间体(III)；
步骤3：中间体(III)在Pd/C的催化作用下，在氢气氛围下，与氢气发生还原反应，得到中间体(IV)；
步骤4：中间体(IV)在碱的作用下，在无水乙醇中水解成酰胺化合物(V)；
步骤5：酰胺化合物(V)与溴素和氢氧化钠的作用下，反应得到2-氨基-3-联苯基丙酸(I)；
反应式表示如下：
进一步的，所述步骤1中的苯硼酸和对溴苯甲醛的摩尔比为1.1～1.5：1，催化剂与对溴苯甲醛的摩尔比为0.02～0.05：1，碱与对溴苯甲醛的摩尔比为1～2：1。
进一步的，所述步骤1中的催化剂为四(三苯基膦)钯或醋酸钯，碱为碳酸钠或碳酸钾，有机溶剂为DMF、DMA或DMSO。
进一步的，所述步骤1中的反应在有机溶剂的回流温度下进行。
进一步的，所述步骤2中的氰基乙酸乙酯与联苯基甲醛(II)的摩尔比为1～1.2：1，碱与联苯基甲醛(II)的摩尔比为1～1.2:1。
进一步的，所述步骤2中的碱为三乙胺、吡啶或哌啶。
进一步的，所述步骤3中的Pd/C与中间体(III)的质量比为0.02～0.05：1。
进一步的，所述步骤4中的碱与中间体(IV)的摩尔比为2～2.5：1，步骤4的反应温度为室温至回流温度之间。
进一步的，所述步骤4中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中的一种或多种。
进一步的，所述步骤5中的溴素与酰胺化合物(V)的摩尔比为1～1.2:1，氢氧化钠与酰胺化合物(V)的摩尔比为3～5:1。
有益效果：本发明的制备方法提供了一种合成沙库巴曲中间体2-氨基-3-联苯基丙酸的新思路，合成方法路线短，原材料廉价易得，生产成本低，操作简单且反应条件温和易于控制，反应步骤短，工艺可靠，后续处理十分方便，产物收率高，适合大规模工业化生产，具有较大的经济效益和社会效益。
具体实施例
下面结合实施例对本发明做进一步描述：
实施例1
将1mol对溴苯甲醛、0.02mol四(三苯基膦)钯、20mLDMF和40mL碳酸钠水溶液(2mol碳酸钠溶于40mL水中)加入到100mL三颈瓶中，搅拌下，再加入1.1mol苯硼酸，得到混合物溶液；
随后加热混合物溶液，使其产生回流反应，反应结束后，将混合物溶液降至室温，其中多余的苯硼酸用双氧水淬灭，并加入甲基叔丁基醚萃取，有机相则用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到联苯基甲醛(II)，收率88％；
将1mol联苯基甲醛(II)、1mol氰基乙酸乙酯、1mol三乙胺和100mL甲苯加入到500mL三颈瓶中，加热至回流，油水分离器分出混合物溶液中产生的水，反应结束后，反应液分别用1N的稀盐酸和饱和氯化钠水溶液进行洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到中间体(III)，收率80％；
将1mol中间体(III)、5.5g Pd/C和100mL乙醇加入到500mL反应瓶中，搅拌下，通入氢气将反应体系中的空气排净，再室温下发生还原反应，直至反应结束，反应结束后，将反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，得到中间体(IV)，收率90％；
将1mol中间体(IV)、200mL无水乙醇和2mol固体氢氧化钠加入到500mL反应瓶中，反应混合物加热至回流温度，并在此温度下反应，直至反应完全，反应结束后，将混合物冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，残留物加入水后析出固体，过滤，滤饼用水洗至中性，干燥，得到酰胺化合物(V)，收率95％；
将0.3mol酰胺化合物(V)与50mL NaOH水溶液(0.3molNaOH溶于50mL水)放入反应瓶中，冷却至5℃以下备用；在另一反应瓶中加入100mL NaOH水溶液(1.2molNaOH溶于100mL水)，然后滴加0.3mol溴素；再将所得含有溴素的溶液滴加到先前制备的酰胺溶液中，升温至80℃保温反应，反应结束后，加入70mL浓盐酸，冷却，过滤，冷水洗涤，烘干，得到2-氨基-3-联苯基丙酸。
实施例2
将1mol对溴苯甲醛、0.05mol四(三苯基膦)钯、50mLDMF和20mL碳酸钾水溶液(1mol碳酸钾溶于20mL水中)加入到200mL三颈瓶中，搅拌下，再加入1.5mol苯硼酸，得到混合物溶液；
随后加热混合物溶液，使其产生回流反应，反应结束后，将混合物溶液降至室温，其中多余的苯硼酸用双氧水淬灭，并加入甲基叔丁基醚萃取，有机相则用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到联苯基甲醛(II)，收率91％；
将1mol联苯基甲醛(II)、1.2mol氰基乙酸乙酯、1.2mol吡啶和150mL甲苯加入到500mL三颈瓶中，加热至回流，油水分离器分出混合物溶液中产生的水，反应结束后，反应液分别用1N的稀盐酸和饱和氯化钠水溶液进行洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析分离，得到中间体(III)，收率84％；
将1mol中间体(III)、13.8g Pd/C和100mL乙醇加入到500mL反应瓶中，搅拌下，通入氢气将反应体系中的空气排净，再室温下发生还原反应，直至反应结束，反应结束后，将反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，得到中间体(IV)，收率95％；
将1mol中间体(IV)、300mL无水乙醇和2.5mol固体氢氧化钾加入到500mL反应瓶中，反应混合物在室温下反应，直至TLC监测反应完全，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，残留物加入水后析出固体，过滤，滤饼用水洗至中性，干燥，得到酰胺化合物(V)，收率97％；
将0.3mol酰胺化合物(V)与50mL NaOH水溶液(0.3molNaOH溶于50mL水)放入反应瓶中，冷却至5℃以下备用；在另一反应瓶中加入50mL NaOH水溶液(0.6molNaOH溶于50mL水)，然后滴加0.3mol溴素；再将所得含有溴素的溶液滴加到先前制备的酰胺溶液中，升温至80℃保温反应，反应结束后，加入70mL浓盐酸，冷却，过滤，冷水洗涤，烘干，得到2-氨基-3-联苯基丙酸。
实施例3
将1mol对溴苯甲醛、0.03mol醋酸钯、30mLDMSO和40mL碳酸钾水溶液(2mol碳酸钾溶于40mL水中)加入到200mL三颈瓶中，搅拌下，再加入1.3mol苯硼酸，得到混合物溶液；
随后加热混合物溶液，使其产生回流反应，反应结束后，将混合物溶液降至室温，其中多余的苯硼酸用双氧水淬灭，并加入甲基叔丁基醚萃取，有机相则用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到联苯基甲醛(II)，收率90％；
将1mol联苯基甲醛(II)、1.15mol氰基乙酸乙酯、1.1mol哌啶和150mL甲苯加入到500mL三颈瓶中，加热至回流，油水分离器分出混合物溶液中产生的水，反应结束后，反应液分别用1N的稀盐酸和饱和氯化钠水溶液进行洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析分离，得到中间体(III)，收率82％；
将1mol中间体(III)、8g Pd/C和100mL乙醇加入到500mL反应瓶中，搅拌下，通入氢气将反应体系中的空气排净，再室温下发生还原反应，直至反应结束，反应结束后，将反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，得到中间体(IV)，收率93％；
将1mol中间体(IV)、300mL无水乙醇和2.4mol碳酸钠加入到500mL反应瓶中，反应混合物加热至回流温度，并在此温度下反应，直至反应完全，反应结束后，将混合物冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，残留物加入水后析出固体，过滤，滤饼用水洗至中性，干燥，得到酰胺化合物(V)，收率94％；
将0.3mol酰胺化合物(V)与50mL NaOH水溶液(0.3molNaOH溶于50mL水)放入反应瓶中，冷却至5℃以下备用；在另一反应瓶中加入100mL NaOH水溶液(0.9molNaOH溶于100mL水)，然后滴加0.36mol溴素；再将所得含有溴素的溶液滴加到先前制备的酰胺溶液中，升温至80℃保温反应，反应结束后，加入70mL浓盐酸，冷却，过滤，冷水洗涤，烘干，得到2-氨基-3-联苯基丙酸。
Claims (10)
1.一种2-氨基-3-联苯基丙酸的制备方法，其特征在于：其制备方法步骤如下：
步骤1：以对溴苯甲醛和苯硼酸为原料，在碱和催化剂的作用下，以有机溶剂为反应溶剂，进行反应得到联苯基甲醛(II)；
步骤2：将联苯基甲醛(II)与氰基乙酸乙酯在碱的作用下反应得到中间体(III)；
步骤3：中间体(III)在Pd/C的催化作用下，在氢气氛围下，与氢气发生还原反应，得到中间体(IV)；
步骤4：中间体(IV)在碱的作用下，在无水乙醇中水解成酰胺化合物(V)；
步骤5：酰胺化合物(V)与溴素和氢氧化钠的作用下，反应得到2-氨基-3-联苯基丙酸(I)；
反应式表示如下：
2.根据权利要求1所述的一种2-氨基-3-联苯基丙酸的制备方法，其特征在于：所述步骤1中的苯硼酸和对溴苯甲醛的摩尔比为1.1～1.5：1，催化剂与对溴苯甲醛的摩尔比为0.02～0.05：1，碱与对溴苯甲醛的摩尔比为1～2：1。
3.根据权利要求1所述的一种2-氨基-3-联苯基丙酸的制备方法，其特征在于：所述步骤1中的催化剂为四(三苯基膦)钯或醋酸钯，碱为碳酸钠或碳酸钾，有机溶剂为DMF、DMA或DMSO。
4.根据权利要求1所述的一种2-氨基-3-联苯基丙酸的制备方法，其特征在于：所述步骤1中的反应在有机溶剂的回流温度下进行。
5.根据权利要求1所述的一种2-氨基-3-联苯基丙酸的制备方法，其特征在于：所述步骤2中的氰基乙酸乙酯与联苯基甲醛(II)的摩尔比为1～1.2：1，碱与联苯基甲醛(II)的摩尔比为1～1.2:1。
6.根据权利要求1所述的一种2-氨基-3-联苯基丙酸的制备方法，其特征在于：所述步骤2中的碱为三乙胺、吡啶或哌啶。
7.根据权利要求1所述的一种2-氨基-3-联苯基丙酸的制备方法，其特征在于：所述步骤3中的Pd/C与中间体(III)的质量比为0.02～0.05：1。
8.根据权利要求1所述的一种2-氨基-3-联苯基丙酸的制备方法，其特征在于：所述步骤4中的碱与中间体(IV)的摩尔比为2～2.5：1，步骤4的反应温度为室温至回流温度之间。
9.根据权利要求1所述的一种2-氨基-3-联苯基丙酸的制备方法，其特征在于：所述步骤4中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中的一种或多种。
10.根据权利要求1所述的一种2-氨基-3-联苯基丙酸的制备方法，其特征在于：所述步骤5中的溴素与酰胺化合物(V)的摩尔比为1～1.2:1，氢氧化钠与酰胺化合物(V)的摩尔比为3～5:1。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910511640.1A CN110128284B (zh) | 2019-06-13 | 2019-06-13 | 一种2-氨基-3-联苯基丙酸的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910511640.1A CN110128284B (zh) | 2019-06-13 | 2019-06-13 | 一种2-氨基-3-联苯基丙酸的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110128284A CN110128284A (zh) | 2019-08-16 |
| CN110128284B true CN110128284B (zh) | 2021-12-14 |
Family
ID=67581532
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910511640.1A Active CN110128284B (zh) | 2019-06-13 | 2019-06-13 | 一种2-氨基-3-联苯基丙酸的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110128284B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112592289B (zh) * | 2020-12-15 | 2022-09-20 | 内蒙古永太化学有限公司 | 一种加巴喷丁中间体的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4341767A (en) * | 1980-10-06 | 1982-07-27 | Syntex Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists |
| CN102807501A (zh) * | 2011-05-31 | 2012-12-05 | 中国科学院化学研究所 | 非天然手性氨基酸及其生物催化去对称化制备方法 |
| CN105330557A (zh) * | 2015-09-11 | 2016-02-17 | 天台宜生生化科技有限公司 | 一种手性α-氨基酸的制备方法 |
| CN106905177A (zh) * | 2017-01-09 | 2017-06-30 | 泰力特医药（湖北）有限公司 | 一种2‑氨基‑3‑联苯基丙酸乙酯衍生物盐酸盐的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012068187A1 (en) * | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Poly(amide) polymers for the delivery of oligonucleotides |
| US20170044097A1 (en) * | 2015-08-14 | 2017-02-16 | Indiana University Research And Technology Corporation | Antibacterials and/or modulators of biofilm formation and methods of using the same |
-
2019
- 2019-06-13 CN CN201910511640.1A patent/CN110128284B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4341767A (en) * | 1980-10-06 | 1982-07-27 | Syntex Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists |
| CN102807501A (zh) * | 2011-05-31 | 2012-12-05 | 中国科学院化学研究所 | 非天然手性氨基酸及其生物催化去对称化制备方法 |
| CN105330557A (zh) * | 2015-09-11 | 2016-02-17 | 天台宜生生化科技有限公司 | 一种手性α-氨基酸的制备方法 |
| CN106905177A (zh) * | 2017-01-09 | 2017-06-30 | 泰力特医药（湖北）有限公司 | 一种2‑氨基‑3‑联苯基丙酸乙酯衍生物盐酸盐的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110128284A (zh) | 2019-08-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5372258B2 (ja) | １，４−二置換シクロヘキサン誘導体の製造方法 | |
| CN109096122B (zh) | 制备亚精胺的方法 | |
| CN115894229B (zh) | 一种己二酸单乙酯选择性合成工艺 | |
| CN110128284B (zh) | 一种2-氨基-3-联苯基丙酸的制备方法 | |
| CN109503513B (zh) | 一种非布司他中间体的“一锅法”合成方法 | |
| CN111393331B (zh) | 一种胍基乙酸的制备方法 | |
| CN108623455B (zh) | 一种抗心衰药物的中间体 | |
| CN109134215B (zh) | 一种液体金属钠渣法制备原甲酸三甲酯的生产方法 | |
| CN109305912B (zh) | 由异丁醛缩合制备2,2,4-三甲基-1,3-戊二醇单异丁酸酯的方法 | |
| CN101381297B (zh) | 一种从辛癸酸混合物中分离辛酸的方法 | |
| CN112961030B (zh) | 一种催化合成4-(反-4-烷基环己基)环己酮的方法 | |
| CN106966980B (zh) | 高纯度氢溴酸依他佐辛中间体的制备方法 | |
| CN110128298B (zh) | 一种沙库巴曲中间体的合成方法 | |
| CN110845305B (zh) | 一种采用改性均相催化剂制备l-薄荷醇的方法 | |
| CN115448858B (zh) | 一种2-氯乙基磺酸钠的高效合成工艺 | |
| KR102224268B1 (ko) | 트리메틸올프로판의 제조장치 및 이를 이용한 제조방법 | |
| CN102964411B (zh) | 一种雄甾-4,6-二烯-17α-甲基-17β-醇-3-酮的合成方法 | |
| CN110734354A (zh) | 一种由醇类化合物制备联芳烃类化合物的方法 | |
| CN115677639B (zh) | 一种四氢-3-氧代-2h-吡喃-4-羧酸甲酯中间体的制备方法 | |
| CN115368217B (zh) | 一种3,4,5-三甲氧基甲苯的合成方法 | |
| CN102898333A (zh) | 一种重酒石酸卡巴拉汀的制备方法 | |
| CN103449975A (zh) | 从对叔丁基卤代苯合成间叔丁基苯酚的方法 | |
| JP6002603B2 (ja) | 高純度光学活性酒石酸ジアルキルエステルの製造方法 | |
| CN101565369B (zh) | 一种3-溴-5-三氟甲基苯甲酸的制备方法 | |
| CN104529881B (zh) | 一种2‑氯‑5‑乙基吡啶的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20231115 Address after: 211800 building 12-83, 29 buyue Road, Qiaolin street, Pukou District, Nanjing City, Jiangsu Province Patentee after: NANJING YIXINHE PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Patentee after: NANJING F&S PHARMATECH CO.,LTD. Patentee after: Jiangsu litaer Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 211800 No. 29 Buyue Road, Pukou Economic Development Zone, Qiaolin Street, Pukou District, Nanjing City, Jiangsu Province Patentee before: NANJING YIXINHE PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |