CN102898333A

CN102898333A - 一种重酒石酸卡巴拉汀的制备方法

Info

Publication number: CN102898333A
Application number: CN2012104024580A
Authority: CN
Inventors: 刘占滨; 刘春凤; 秦雅英; 范宁; 王敬伟; 周辉; 金连玉; 张晓霞
Original assignee: HARBIN PHARMACEUTICAL GROUP SANJING PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: HARBIN PHARMACEUTICAL GROUP SANJING PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2012-10-22
Filing date: 2012-10-22
Publication date: 2013-01-30

Abstract

一种重酒石酸卡巴拉汀的制备方法，其步骤如下：将Ⅱ化合物与Ⅲ在无催化剂或有催化剂的适宜溶剂中缩合为Ⅰ,Ⅰ在适宜溶剂中与L-（+）-酒石酸成盐得酒石酸卡巴拉汀。

其中，R₁为H、K、Na，R为Cl、Br、I，CN或SCN。本发明方法具有工艺路线短，反应温和，所用试剂易于回收，收率高等优点，适合工业化生产。

Description

一种重酒石酸卡巴拉汀的制备方法

技术领域

本发明涉及抗老年痴呆药物一种重酒石酸卡巴拉汀制备方法，特别涉及一种高纯度重酒石酸卡巴拉汀制备方法。

背景技术

重酒石酸卡巴拉汀是诺华公司开发的第二代选择作用中枢的、可逆的、长效非竞争性乙酰胆碱酯酶（AchEI)和丁酰胆碱酯酶（BchE）抑制剂，其不仅可用于治疗中、轻度老年痴呆症，而且对晚期重症AD患者疗效更显著，是目前国际普遍认可，评价最高的阿尔茨海默型痴呆症状改善类药物。但是重酒石酸卡巴拉汀合成成本较高导致市场价格昂贵，因而需不断研究其合成路线的改进，以降低成本。

发明内容：

本发明在申请者结合文献，进行了大量实验的基础上，改进并优化出了一条操作简便，适合我国国情的工业化生产路线，成本较低，收率较高，污染小。

本发明的技术方案是：一种具有如式（I）所示结构的重酒石酸卡巴拉汀((S）-N-ethyl-N-methyl-3–[1-（dimethylamino)ethyl]penyl carbamatehydrogen-（3R,3R）_ta rtra）的生产工艺，包括以下步骤：

(1)卡巴拉汀的合成：以（S）-3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚或其盐与Ⅱ（甲乙氨基甲酰氯）为原料在碱性催化剂或无催化剂作用下成酯缩合成卡巴拉汀（(S）-N-乙基-3-［(1-二甲氨）乙酰］-N-甲基氨基甲酸苯醋），经过回收溶剂，萃取、洗涤、干燥、蒸馏得黄色油状物（卡巴拉汀）。所述（S）-3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚与甲乙氨基甲酰氯的摩尔比为l:1.05-1:1.2。

（2）重酒石酸卡巴拉汀的合成：将1所得产物于合适溶剂中与L-（+）-酒石酸反应、结晶、分离、干燥得重酒石酸卡巴拉汀成品。本步骤所适合溶剂为正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮等一种或几种混合溶剂。

本发明与现有技术相比，具有如下优点和有益效果：

(l）本发明为常压反应，设备投资少，操作简便安全。

(2）本发明成本低，原料简单、易得，所用的溶剂都为市售的常规试剂。

(3）本发明对环境友好、污染少，三废处理负担明显减小，达到了清洁生产的要求，有利于大规模工业化生产。

(4）本发明反应工艺难度低，操作简便，产物与未反应的原料分离容易，用简单的萃取分离就可分开。

(5）本发明经济性好，反应选择性高，反应副产物少，回收产率好，两步收率为87％。本发明操作简便安全，反应终了未反应的原料易分离回收和循环利用。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步详细的介绍，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1

(1）在三口烧瓶中加入（S）-3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚（19.8g，0.12mol）与250ml吡啶，加入甲乙氨基甲酰氯（15.9g，0.13mol)，减压回流3h，真空度控制0.06MPa-0.08MPa，温度60℃-75℃，回收吡啶后，加100ml异丙醚提取，0.lmol/LNaOH溶液洗涤、水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸去异并醚，真空干燥后，得黄色液体卡巴拉汀游离碱29.2g，收率97.5%。

（2）将1所得产物溶于180ml1.2-丙二醇，加入L-（+）-酒石酸（18g，0.12mol），加热90℃搅拌，待反应液澄明后，于搅拌下自然降温至室温，析出产品，抽滤，干燥后得重酒石酸卡巴拉汀成品42.5g，收率91%。

实施例2

(1）在三口烧瓶中加入（S）-3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚（19.8g，0.12mol）与丙酮130ml，加入4.5g无水碳酸钠活化一定时间，加入甲乙氨基甲酰氯（15.9g，0.13mol)，反应8小时，回收丙酮后，加二氯甲烷110ml和水150ml，用盐酸调pH至3,萃取，弃去有机相，水层加入150ml二氯甲烷，加入浓氨水调pH至10，分出水层，100ml水洗有机相，分出二氯甲烷层减压蒸干溶剂，得黄色液体卡巴拉汀游离碱29.3g，收率97.6%。

（2）将1所得产物溶于200ml异丙醇，加入L-（+）-酒石酸（18g，0.12mol），加热回流，待反应液澄明后，于搅拌自然降至室温，分离干燥后得重酒石酸卡巴拉汀成品41.3g，88.2%。

实施例3

(1）在三口烧瓶中加入（S）-3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚钾（19.8g，0.12mol）与四氢呋喃130ml，加入甲乙氨基甲酰溴（15.9g，0.13mol)，50℃反应1小时，回收溶剂后，加乙酸乙酯110ml和水150ml，用盐酸调pH至3,萃取，弃去有机相，水层加入150ml乙酸乙酯，加入浓氨水调pH至10，分出水层，100ml水洗有机相，分出乙酸乙酯层减压蒸干溶剂，得黄色液体卡巴拉汀游离碱28.9g，收率96.3%。

（2）将1所得产物溶于200ml异丙醇，加入L-（+）-酒石酸（18g，0.12mol），加热回流，待反应液澄明后，于搅拌自然降至室温，分离干燥后得重酒石酸卡巴拉汀成品40.6g，87.8%。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种重酒石酸卡巴拉汀的制备方法，其步骤如下：

1将(S)-3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚或其盐(Ⅱ)加入适宜溶剂，在不加催化剂或加入碱性催化剂条件下，加入Ⅲ甲乙氨基甲酰化物，于适宜温度下反应适当时间，进行后处理，制得黄色油状物卡巴拉汀(Ⅰ)。

2将步骤(1)所得产物与适宜溶剂中与L-(+)-酒石酸反应，得重酒石酸卡巴拉汀(Ⅳ)。

2.根据权利要求1所述的卡巴拉汀制备方法，所加入Ⅱ的R₁基团为H、K、Na，Ⅲ的R基团为Cl、Br、I，CN或SCN，所使用催化剂为NaH，KH、NaOH、KOH，碳酸盐，碳酸氢盐。

3.根据权利要求1所述步骤(1)所使用溶剂为丙酮，二氯甲烷，四氢呋喃，吡啶，二甲基吡啶，二甲基氨基吡啶，甲酰胺类等中的一种或几种。步骤(2)结晶时使用溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、正丙醇、正丁醇、异丙醇、丙酮，乙二醇，1，2丙二醇，1，3-丙二醇等溶剂的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的步骤(1)反应条件为常温至120℃，Ⅱ与Ⅲ的摩尔比为1∶1.05-1∶1.2；步骤(2)反应温度为50-110℃。

5.根据权利要求1所述的当R₁基团为H时，使用吡啶，二甲基氨基吡啶，甲酰胺类时可不用催化剂，使用丙酮、二氯甲烷，四氢呋喃时必须用碱性催化剂；当R₁为K，Na时可不用催化剂或使用碱性催化剂。