CN1198599C - 长期释放药物的缓释性制剂 - Google Patents

Abstract

本发明是关于由将脂溶性药物以及水溶性物质，在作为给药对象的动物或人的体温条件下以固体的状态分散在水不透过性的生物适合性材料中形成的药物分散体组成的脂溶性药物的缓释性制剂。

Description

长期释放药物的缓释性制剂

技术领域

本发明是关于以将人用以及动物用的药物的药效持续化为目的的缓释性制剂。

背景技术

将疏水性高分子物质作为制剂载体，使脂溶性药物缓释化的研究一直在进行着。脂溶性药物从疏水性高分子中被释放的原理是基于扩散。即，将制剂埋植在生物体内时，脂溶性药物通过从制剂表面向周围的组织扩散移动而释放。制剂表面附近的脂溶性药物浓度降低时，脂溶性药物以溶解在疏水性高分子中的状态从高浓度区域移动到低浓度区域。移动速度用Fick的第一定律来表示，由该药物的浓度梯度和扩散系数来决定。因此，作为影响脂溶性药物释放速度的因素，可以举出：制剂中的脂溶性药物浓度、脂溶性药物向载体的溶解速度、以及脂溶性药物和载体的组合来决定着的扩散系数。

根据上述的原理，作为控制脂溶性药物释放的方法主要有以下的二种。一是用高分子膜被覆含有脂溶性药物层的方法(胶囊法)，另一个是将脂溶性药物分散在高分子层中的方法(矩阵法)

作为胶囊法的例子可以举出ノルプラント(注册商标，例如记载在美国专利第3,279,996号说明书中)。ノルプラント是一种在圆柱状的硅氧烷制容器中，封入了左旋18-甲基炔诺酮的粉末的制剂，可以在生物体内维持药效达5年。胶囊法的时候，因为在高分子膜中的脂溶性药物的扩散，可以设计成象达到控速那样地制剂，所以包衣内部的脂溶性药物浓度高于脂溶性药物向高分子膜的溶解度的期间内，以恒速持续地释放药物。可是象用Contraception，27(5)，483-495，1983表示的那样地药物释放速度不恒定，而是经时性地逐渐减小的情况也有。在该论文中，于埋植期间内体液浸润到胶囊内部，因为胶囊内部的脂溶性药物浓度经时性地减小，故认为药物释放速度不能恒定化。作为胶囊的其它的例子，有将在不含有填充物的硅氧烷中以50％(w/w)的比例含有左旋18-甲基炔诺酮的物质，填充到硅氧烷制容器中的物质。所谓填充物是指以增强物理性强度为目的被添加在硅氧烷中的二氧化硅(无水硅酸)等的微粒，已知填充物含量对脂溶性药物释放速度有影响。这个制剂显示着几乎零级的释放类型，但象在该论文中叙述的那样，只限于在满足下面那样的条件时可以达到零级释放。即，脂溶性药物在其分散的载体中进行溶解以及扩散的速度非常地快，容器的壁进行扩散的速度决定了释放速度，制剂表面的脂溶性药物浓度经常成为一定之事是必要的。因为脂溶性药物向载体以及容器材料中溶解或扩散的速度由脂溶性药物和载体以及容器材料的物理性质决定，所以有必要摸索脂溶性药物与每个相适应的物质的组合。

另一方面，作为矩阵法的例子可以举出将雌二醇分散在硅氧烷中的コンプド一ズ(注册商标)(特公开昭55-45694号专利)。矩阵法的时候，从制剂表面释放脂溶性药物，尽管表面附近的脂溶性药物浓度降低，但从临近的中心部位的高浓度区域脂溶性药物扩散，继续释放。载体高分子中的脂溶性药物的浓度因为经时性地减小，通常显示出释放速度经时性地降低的一级速率类型(Contraception，27(5)，483-495，1983)。

以恒速的释放脂溶性药物的课题的其它方面，还有以促进脂溶性药物从疏水性高分子物质中的释放速度为目的的几个方面的研究。例如，使用聚乙二醇、甘油等同疏水性高分子物质互溶性良好的液状添加剂，来尝试控制脂溶性药物释放速度的研究((Drug Developmentand Industrial Pharmacy，13(9-11)，1915-1932(1987)、Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.，14，223-224(1987)、以及Arch.Pharm.Re s.12(3)191-195(1989))。上述研究，是将脂溶性药物混合在疏水性高分子物质和添加剂均一地混合在一起的物质中，通过提高疏水性高分子中的脂溶性药物的扩散性，达到促进药物释放的目的。另外对于氯化钠等固体的添加剂也进行了研究(IL PHARMACO，50(7，8)，549-554(1995))，但对于这个方法没有得到显著的促进释放效果。另外，在Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.，12，145-146(1985)中，调节脂溶性药物从由乳糖及山梨糖醇等固体添加剂同硅氧烷进行混合制成的膜中的透过速度，但报告说因为这些物质的添加使脂溶性药物的透过速度降低。进一步地，在特开昭55-100315号专利中，公开了以含有溶解了占硅橡胶2～50重量％的促进释放的物质的形式为特征，可以使活性成分持续释放的硅橡胶基质的睾酮剂，作为具体的促进释放的物质来说，可以举出是脂溶性并且几乎不溶解于水的醇、酯、醚或者酮。上述的任何一个方法，即使能够促进脂溶性药物释放速度，但药物释放从制剂的全表面进行，显示在制剂载体中的脂溶性药物的扩散决定释放速度的典型的一级释放类型，即，以恒速释放是不可能的。

另一方面，特开平7-187 994号公开了水溶性药物以恒速持续释放的技术方案，但如该说明书所述，脂溶性药物同水溶性药物的药物释放机制是完全不同的，不可相互借鉴应用药物释放技术。

综上所述，对于各种脂溶性药物皆可应用的，以恒速持续释放脂溶性药物的技术尚未解决。

发明目的

一般地，在脂溶性药物的缓释性制剂中的药物释放，可以认为依赖于同水接触的制剂表面的药物的溶出、和由此引起的伴随着制剂内部药物浓度降低所致的制剂中药物的扩散。脂溶性药物因为难溶解于水，故从制剂中的药物释放受到抑制，药物释放不能达到发挥充分的效果所需要的药物的量。另外药物释放速度依赖于制剂中药物的浓度，因为伴随着制剂中药物浓度减少在单位时间内的药物释放量降低，故尽管在初期药物释放较充分，但释放量慢慢地减少，不能保持恒定的药物释放。另外，在制剂中进入添加剂，即使可促进药物释放，但仍然是在初期释放量增加、药物释放量慢慢地减少，在长期间内不能达到定量的药物释放。在如此的背景下对于脂溶性药物的缓释性制剂，希望有可以调节药物释放的制剂，更好的是抑制初期的过量释放、并且在长期间内可以恒量地释放的制剂。

解决课题的手段

本发明者们，为了解决上述的课题进行深入研究的结果，对于人用以及动物用药物的缓释性制剂，完成了可以促进因为难溶于水而导致的从制剂中的释放被抑制的脂溶性药物的释放、并且可以调节其释放速度的脂溶性药物的缓释性制剂。进一步地，通过在此制剂中加用其它努力，完成了抑制药物初期的过量释放，并且使几乎恒量的脂溶性药物在长期间内能够持续释放的脂溶性药物的缓释性制剂。

即，本发明涉及下述内容。

[1]脂溶性药物的缓释性制剂，包括将脂溶性药物以及水溶性物质，在作为给药对象的动物或人的体温条件下，以固体的状态分散在水不透过性的生物适合性材料中形成的药物分散体。

[2][1]记载的脂溶性药物的缓释性制剂，是由药物分散体和被覆层组成的柱状制剂。

该药物分散体是将脂溶性药物以及水溶性物质，在作为给药对象的动物或人的体温条件下，以固体的状态分散在水不透过性的生物适合性材料中形成的；

该包衣层由在上述药物分散体中使用的物质和同类或不同类的水不透过性的生物适合性材料组成；

在制剂的轴向的两端或一端，上述药物分散体暴露在制剂表面。

[3]在[1]或者[2]记载的脂溶性药物的缓释性制剂，水不透过性的生物适合性材料是生物适合性高分子材料。

[4]在[1]或者[2]记载的脂溶性药物的缓释性制剂，水不透过性的生物适合性材料是硅氧烷。

[5]在[1]～[4]的任何一个中记载的脂溶性药物的缓释性制剂，水溶性物质是两亲媒性物质。

[6]在[1]～[4]的任何一个中记载的脂溶性药物的缓释性制剂，水溶性物质是聚乙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇或蔗糖脂肪酸酯。

[7]在[1]～[4]的任何一个中记载的脂溶性药物的缓释性制剂，水溶性物质是十二烷基硫酸钠或脱氧胆酸钠。

[8]在[1]～[4]的任何一个中记载的脂溶性药物的缓释性制剂，水溶性物质是糖类。

[9]在[1]～[4]的任何一个中记载的脂溶性药物的缓释性制剂，水溶性物质是氨基酸。

[10]在[1]～[4]的任何一个中记载的脂溶性药物的缓释性制剂，水溶性物质是水溶性药物。

[11]在[1]～[10]的任何一个中记载的脂溶性药物的缓释性制剂，脂溶性药物是依维菌素、头孢噻呋、地塞米松或雌二醇。

通过本发明的结构形式，可以得到下面的效果。

(1)药物分散体是通过将脂溶性药物以及水溶性物质以固体的状态分散在水不透过性的生物适合性材料形成的结构形式，从药物分散体的表面向内部由于水溶性物质依次溶解于水而使水依次朝制剂内部浸润。如此进行，本发明的制剂通过用上述的方法使其浸润来控制脂溶性药物和水的接触程度，由此可以促进因为难溶于水而使药物从制剂中的释放受到抑制的脂溶性药物的释放，并且可以调节其释放速度。

(2)通过选择水溶性物质可以调节水向制剂内部的浸润速度，由此使控制脂溶性药物释放速度成为可能。另外，通过选择水溶性物质，通过溶解在浸入制剂中的水中的水溶性物质所致的对脂溶性药物的溶解促进效果，也有可能控制脂溶性药物的溶解速度。例如使用两亲媒性物质作为水溶性物质时，能够促进脂溶性物质的释放速度，并且通过调整用量也可以使释放速度发生变化。

(3)进一步在本发明中，将脂溶性药物以及水溶性物质以固体的状态分散在水不透过性的生物适合性材料中形成的药物分散体的柱状物质，经水不透过性的生物适合性材料进行被覆，通过制成上述[2]的结构形式的制剂，通过限制在药物分散体的制剂表面的暴露部分，由此可以进一步地控制水向制剂内部的浸润。如此，具有本发明的上述[2]的结构形式的制剂，通过进一步地控制脂溶性药物和水的接触程度，可以控制初期的过量释放，并且可以实现在长期间内几乎恒量的释放。

以下对本发明进行详细地说明。

脂溶性药物以及水溶性物质对于在作为给药对象的动物或人的体温条件下以固体的状态分散在上述水不透过性的生物适合性材料中，可以为任意的形式。可以举出例如：

(1)脂溶性药物和水溶性物质的均一固体(例如，溶解在溶解双方的溶剂中之后，除去溶剂得到的固体)；

(2)脂溶性药物和水溶性物质分别各自是固体；以及

(3)脂溶性药物被水溶性物质包衣起来的固体。

另外，在由脂溶性药物以及水溶性物质组成的固体、水不透过性的生物适合性材料、或由脂溶性药物以及水溶性物质组成的固体和水不透过性的生物适合性材料的双方中，可以添加后记的添加物。

作为在作为给药对象的动物或人的体温条件下是固体的状态的脂溶性药物以及水溶性物质来说，可以举出在比动物或人的正常的体温至少高1℃左右的温度时是固体的物质，但对于治疗的疾病特别是拌有高热的疾病时，在比正常的体温高的温度下也有必要是固体。

比动物或人的正常的体温至少高1℃左右的温度具体地举例的话，可以举出：对于给予人的制剂通常是38℃，但使用于伴随有高热的疾病的制剂是43℃；给予动物(例如狗、猫、猪、牛等)的制剂通常是40℃，但使用于伴随有高热的疾病的制剂是45℃。动物的体温参照象记载在临床家畜内科诊断学(中村良一著，养贤堂，第3次增改版修正第2版昭和57年)那样的文献，能够决定成为固体的最低限度的温度。

水不透过性的生物适合性材料是指水不透过性、生物适合性并且非崩解性。并且，在脂溶性药物释放期间内可以产生成为水的通路的裂缝。另外，本说明书中，所谓“非崩解性”是指即使与水接触也不立即通过溶解、分解等方式而消失，能够以初期的形状保持所期望的时间。

作为优选的水不透过性、生物适合性并且非崩解性的材料，可以举出生物适合性高分子材料。作为生物适合性高分子材料具体地有非生物降解性高分子以及可生物降解性高分子，下面举出代表性的例子，但并不特别地限定在这些中。作为非生物降解性高分子来说，可以举出硅氧烷、乙烯-乙酸乙烯醋共聚合物、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯等。优选硅氧烷，更优选硅橡胶(SILASTIC，注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750、圆锥牌(注册商标)MDX-4-4210医药级弹性体等。作为可生物降解性高分子，可以举出聚乳酸乙醇酸共聚物(PLPG)及聚乳酸等的聚酯、聚氨基酸、聚酸酐等。可生物降解性高分子的分解速度因为可以通过化学修饰以及/或者组成比例以及/或者分子量等使其变化，故具有期望的分解速度的可生物降解性高分子可以容易地选择。

被覆层是指被覆除药物分散体的释放面以外的部分，可以阻止水从暴露出的药物分散体表面以外部分向制剂中浸润。因此，被覆层的材料，在脂溶性药物的释放期间内不能让水透过，为生物适合性并且非崩解性，可以是生物可降解性也可以是非生物降解性。

作为优选的水不透过性、生物适合性并且非崩解性的材料，可以举出生物适合性高分子材料。作为生物适合性高分子材料，具体地有非生物降解性高分子以及可生物降解性高分子，下面举出代表性的例子，但并不特别地限定在这些中。作为非生物降解性高分子来说，可以举出硅氧烷、乙烯乙酸乙烯醋共聚合物、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯等。优选硅氧烷，更优选硅橡胶(SILASTIC、注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750、圆锥牌(注册商标)MDX-4-4210医药级弹性体等。作为可生物降解性高分子，可以举出聚乳酸乙醇酸共聚物(PLPG)及聚乳酸等的聚酯、聚氨基酸、聚酸酐等。可生物降解性高分子的分解速度因为可以通过化学修饰以及/或者组成比例以及/或者分子量等使其变化，故具有期望的分解速度的可生物降解性高分子可以容易地选择。

脂溶性药物，在制剂的形态中在给药对象的动物或人的体温条件下是固体的状态的脂溶性的物质均可。在此说的所谓脂溶性，是指在水中的溶解度低的意思，具体地说，可以举出例如在第13改正日本药局方(1996年)表述的那样，在水中的溶解性是几乎不溶(溶解溶质1g或1ml所需要的溶剂量为10000ml以上)、或者极难溶(溶解溶质1g或1ml所需要的溶剂量为1000ml以上10000ml不满)、或者难溶(溶解溶质1g或1ml所需要的溶剂量为100ml以上1000ml不满)性质者。

脂溶性药物的具体地例子表示如下，但并不局限于这些当中。可以举出アベルメクチン、依维菌素、螺旋霉素、头孢噻呋等的抗生素，羟氨苄青霉素、红霉素、土霉素、磷霉素等的抗菌素，地塞米松、保泰松等的抗炎药，左旋甲状腺素等的激素药，棕榈酸地塞米松及氟羟强的松龙及醋酸卤泼尼松等的肾上腺皮质类固醇，吲哚美辛、阿司匹林等的非甾体抗炎药，前列腺素E1等的动脉闭塞治疗药，放线菌素及柔毛霉素等的抗癌药，醋磺环己脲等的糖尿病用药，雌二醇等的骨疾病治疗药等。另外，根据疾病及应用方法，也可以含有多个的脂溶性药物。进一步地，脂溶性药物不仅仅是具有直接治疗效果而显示生理活性的物质，或者辅助生理活性或者衍生的物质也可以，例如可以举出以肥皂素为代表的疫苗的佐剂等，在这种制剂中进一步通过使其含有疫苗，能够得到含有佐剂的疫苗的缓释性制剂。

水溶性物质是发挥控制水向这些药物分散体的内部浸润作用的物质。这些水溶性物质，在制剂的形态中，在作为给药对象的动物或人的体温条件下是固体的状态，只要是在生理学上被容许的水溶性物质均可，没有特别地限制。另外，可以只用1种水溶性物质单独使用、或者也可以将2种以上的水溶性物质混合起来使用。作为水溶性物质的具体地例子，可以举出聚乙二醇等的合成高分子、蔗糖、甘露醇、葡萄糖、葡聚糖、硫酸软骨素钠等的糖类、甘氨酸、丙氨酸等的氨基酸、氯化钠等的无机盐、柠檬酸钠等的有机盐、明胶及胶原等的蛋白质等。

水向药物分散体内部的浸润，可以认为有以下几种：水沿着由脂溶性药物以及水溶性物质组成的固体的粒子接触的部分浸透进去(通道效应)；以及溶解了脂溶性药物以及水溶性物质的水溶液通过渗透压取得水，使水不透过性的生物适合性材料产生微小的裂缝(裂化)，通过这个微小的裂缝水进入到药物分散体的内部等方式。为此，水的浸润速度可以认为依赖于溶解了脂溶性药物以及水溶性物质的水溶液的渗透压。

一般地，同高分子化合物相比，低分子化合物每单位重量的摩尔数多，溶解于水时渗透压增高。因此作为水溶性物质使用低分子化合物时，经渗透压作用水向制剂中的渗透作用增强，因更多的水进入，能够促进通过药物分散体的微小裂缝所致的水通道的形成，由此可以认为能够促进水向药物分散体内部的浸润，故可以期待具有脂溶性药物的释放促进效果。

另外，水溶性物质是在有机溶剂及在水中均能溶解的两亲媒性物质时，因为可以使脂溶性药物的溶解性发生变化，所以具有控制释放的效果。作为两亲媒性物质可以举出聚乙二醇或它的衍生物、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇或它的衍生物、糖类的脂肪酸酯、烷基硫酸钠等；更具体地说，可以使用平均分子量1500以上的聚乙二醇、硬脂酸聚烃氧40、聚氧乙烯[196]聚氧丙烯[67]二醇、聚氧乙烯[105]聚氧丙烯[5]二醇、聚氧乙烯[160]聚氧丙烯[30]二醇、蔗糖脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、油酸钠、脱氧胆酸钠等，但并不局限在这些当中。

另外水溶性物质只要是水溶性者均可，低分子药物、肽类、蛋白质、糖蛋白、多糖类或作为疫苗类使用的抗原物质等的在生物体内任何的有活性的物质，即可以是水溶性药物。

作为低分子药物具体地可以举出博莱霉素、丝裂霉素、5-氟尿嘧啶、ペプロマイシン硫酸盐、道诺红霉素盐酸盐、羟基脲、ネオカルチノスタチン、西佐喃、雌二醇氮芥磷酸钠盐、卡铂、磷霉素等。

作为肽类、蛋白质、糖蛋白或多糖类的具体地例子可以举出：干扰素、淋巴可溶物质等的细胞分裂素类，菌落刺激因子、红细胞生成素等的造血因子类，生长激素、生长激素释放因子、降钙素、黄体形成激素、黄体形成激素释放激素、胰岛素等的激素类，促生长因子、神经生长因子、神经营养因子、纤维芽细胞生长因子、肝细胞增殖因子等的生长因子类，细胞粘着因子、免疫抑制剂、天门冬胺酰酶、超氧化歧化酶、组织纤维蛋白溶酶原活性化因子、尿激酶、前尿激酶等的酶类，BMP(骨形态形成蛋白)等的骨代谢关联蛋白质、抗体等。

例如，可以举出脂溶性药物是放线菌素及柔毛霉素、水溶性物质是象G-CSF及GM-CSF那样的造血因子类以及聚乙二醇及蔗糖等的癌治疗用的制剂。

对于由脂溶性药物以及水溶性物质组成的固体、水不透过性的生物适合性材料、或由脂溶性药物以及水溶性物质组成的固体和水不透过性的生物适合性材料的双方中，可以添加生理学上被容许的稳定剂、增溶剂、防腐剂、无痛化剂等的添加物。另外，药物分散体中的脂溶性药物以及水溶性物质在体温下若以固体的形状进行保存的话，也可以添加液状的物质。作为代表性的增溶剂的表面活性剂，有可能使水的浸润速度及在水浸润的地方的脂溶性药物的溶解性发生变化，由此使从脂溶性药物的制剂中的释放性产生变化。作为具体地例子可以举出聚山梨醇酯20及聚山梨醇酯80等。

本发明制剂的脂溶性药物释放速度可以通过例如以下的因素来进行控制。即

(1)水溶性物质的种类；

(2)添加物的种类；

(3)水溶性物质和脂溶性药物的混合比例；

(4)药物分散体中脂溶性药物、水溶性物质以及其他的添加物的总含有率；

(5)药物分散体中脂溶性药物、水溶性物质以及其他的添加物的粒子的大小；以及

(6)药物分散体的暴露表面积；

等。

本发明的药物分散体中脂溶性药物、水溶性物质以及添加物的总量，只要在实际中可以达到分散以及成形的话均可，没有特别地限制，也可以根据使用的药物分散体以及被覆层的材料来变化，但对于脂溶性药物、水溶性物质、以及添加物的总量，可以占药物分散体总量的0.1％(W/W)以上、70％(W/W)以下，优选占1％(W/W)以上、50％(W/W)以下，更优选占1％(W/W)以上、30％(W/W)以下。另外，脂溶性药物的含量当然可以根据脂溶性药物的种类、治疗的疾病、病情状况进行变动。

上述[1]的制剂的形状，只要是可以给子到生物体内的形状的任何一个的形状都行。例如可以是象圆柱状、棱柱状、椭圆柱状那样的柱状，或者也可以是球状、椭圆球状。另外药物分散体可以由1层构成，也可以由多层的组合来构成。

另一方面，上述[2]的制剂的形状，只要是柱状的无论那种均可，具体地可以举出圆柱状、棱柱状、椭圆柱状。经注射针给药时，圆柱状较好。另外，药物分散体可以是1层也可以是多层。进一步详细地对圆柱状的形态进行说明的话，从垂直横断面来看制剂时，可以是将1层的药物分散体用被覆层被覆的二层制剂；另外，具有多层的药物分散体的制剂的情况，可以以同心圆的形式形成一个重心的形态，或也可以是在断面上分散存在数个的药物分散体的多重心形态。具有多层的药物分散体的制剂，在各个的药物分散体中可以含有同一个脂溶性药物，也可以含有不同的脂溶性药物。作为本发明的一种形态，关于本发明的上述[2]的制剂，在图1表示二层制剂的外形的侧视图；在图2分别表示(a)二层制剂、(b)一个重心形态的制剂、(c)多重心形态的制剂的剖面图。

由分散在水不透过性的生物适合性材料中的脂溶性药物以及水溶性物质组成的固体的制作方法，例如是将脂溶性药物和水溶性物质的均一固体分散在水不透过性的生物适合性材料中的这种情况，其方法是将脂溶性药物和水溶性物质加入到能够溶解这两种物质的溶剂中形成均一地溶液之后，除去溶剂，可以得到固体，根据需要进行粉碎及过筛。另外，在上述溶液中加入上述添加物，然后进行同样的处理时，可以得到含有脂溶性药物、水溶性物质以及添加物的固体。作为溶剂的除去方法可以举出蒸馏、干燥等。干燥可以使用通常的任何方法，但代表性的方法可以举出通过氮气、氦气及空气等的气流而进行的干燥、减压干燥、自然干燥、通过喷雾干燥器的喷雾干燥等，及这些方法的组合。

脂溶性药物和水溶性物质以各自分别的固体分散在水不透过性的生物适合性材料中的情况也可以，将脂溶性药物和水溶性物质分别地，用象同形成脂溶性药物和水溶性物质的均一固体的形式同样的方法，分别制作各自的固体后，通过混合制成。此时，也可以加入添加物。另外，与形成脂溶性药物和水溶性物质的均一固体的情况同样地进行，制作脂溶性药物和上述添加物的均一固体、或水溶性物质和上述添加物的均一固体，将它们的任何一个分别作为脂溶性药物或水溶性物质的固体使用，通过同其它的成分进行混合、或者将这两者进行混合，可以得到由含有添加物的脂溶性药物以及水溶性物质组成的固体。在上述的混合之际，也可以再加入添加物。

脂溶性药物经水溶性物质来被覆的物质，可以通过通常已知的方法，如经凝聚法及在乳剂的界面上的沉淀法形成的微囊化等来制作(例如记载在：微囊，近藤保、小石真纯著，三共出版株式会社，1981年第3次印刷发行)。此时，根据需要可以加入添加物。另外，脂溶性药物被水溶性物质被覆的物质也可以通过造粒来制作。

药物分散体，可以将由脂溶性药物以及水溶性物质组成的固体与载体成分的水不透过性的生物适合性材料进行混合，即外观上成为均一的组成，然后经成形、固化制备。

具体地说可以举出：将由脂溶性药物以及水溶性物质组成的固体同液状或凝胶状的水不透过性的生物适合性材料进行混合，然后经成形、固化的方法；将由脂溶性药物以及水溶性物质组成的固体加到水不透过性的生物适合性材料的溶剂溶液中，除去溶剂(蒸馏、干燥等)后成形的方法。脂溶性药物和水溶性物质以各自的固体粒子的情况时，可以同时或分别加入。另外，根据需要也可以加入上述添加物。

对于生物适合性材料是生物适合性高分子材料的时候，可以进一步用下面的方法制备。脂溶性药物和水溶性物质分别是各自的固体粒子时，可以同时或分别地加入。另外，根据需要也可以加入上述添加物。

(1)将由脂溶性药物以及水溶性物质组成的固体加入到液状或凝胶状的单体中进行混合，加入聚合引发剂，通过填充到任意的形状的模具中或挤出成形，经重合反应使其固化的方法。

(2)将由脂溶性药物以及水溶性物质组成的固体加入到液状或凝胶状的高分子中进行混合，加入交联剂，通过填充到任意的形状的模具中或挤出成形，经高分子的交联使其固化的方法。也有通过将含有交联剂的液状或凝胶状的高分子和含有催化剂的液状或凝胶状的高分子进行混合，使交联开始的方法。

对于制造本发明的上述[2]的制剂，可以将药物分散体和被覆层分别地进行制作，也可以同时制作药物分散体和被覆层。例如可以举出，制造剂型是圆柱状一个重心形态的物质时，制成棒状的药物分散体，然后将其用溶解了被覆层物质的溶液进行被覆、干燥的方法；或者将分别制成的药物分散体插入到用构成被覆层的物质制成的管内的方法；在用构成被覆层的物质制成的管内使药物分散体成形的方法；用喷嘴将药物分散体成分和被覆层同时地挤出成形的方法等，但并不局限在这些方法之中。将这样进行得到的药物分散体用被覆层进行被覆后的柱状组合物以适当的长度切断。依次进行切断时，能够得到制剂的两端为开放着的制剂。

本发明的制剂可以用于人或者家畜及宠物等的动物的疾病的治疗及预防、或者促进生长、控制生育等各种各样的用途。作为给药的方法，有皮下及肌肉中给药的方法、在手术时进行留置的方法、插入鼻腔等进行留置的方法、象栓剂那样地插入肛门内留置的方法或口服进行给药的方法等。

                      图面的简单的说明

图1是本发明制剂的一种形式的侧视图。

图2是本发明制剂的各种各样形式的剖面图。

图3是表示试验例1以及试验例3的属于本发明的[2]的制剂(制剂1)，和药物分散体没有用被覆层进行被覆的制剂(制剂1A)以及在药物分散体中不合有水溶性物质的制剂(参考制剂)的释放的图表。

图4是表示将试验例2的属于本发明[2]的制剂(制剂1)给予到小鼠的背部皮下后的、制剂中的依维菌素残留量的经时性的变化的图表(n＝3)。

图5是表示将试验例2的属于本发明[2]的制剂(制剂1)给予到小鼠的背部皮下后的、血浆中的依维菌素浓度的经时性的变化的图表(n＝3)。

图6是将试验例4的属于本发明[2]的制剂(制剂1)的切断面的彩色照片，用平面基础扫描器以256色调的灰色标度摄入，经高频振动处理得到的黑白2值化的资料。

图7是将试验例4的属于本发明[2]的制剂(制剂1)的切断面的彩色照片，用平面基础扫描器以256色调的灰色标度摄入，分解于RGB数据中得到的红色数据经高频振动处理得到黑白2值化，使通过绿色色素的着色部分表现成黑色那样地资料。

图8是将试验例4的、本发明的药物分散体没有用被覆层进行被覆的制剂(制剂1A)的切断面的彩色照片，用平面基础扫描器以256色调的灰色标度摄入，经高频振动处理得到的黑白2值化的资料。

图9是将试验例4的、本发明的药物分散体没有用包衣层进行包衣的制剂(制剂1A)的切断面的彩色照片，用平面基础扫描器以256色调的灰色标度摄入，分解于RGB数据中得到的红色数据经高频振动处理得到黑白2值化，使通过绿色色素的着色部分表现成黑色那样地资料。

图10是将试验例4的、有被覆层但在药物分散体中不合有水溶性物质的制剂(参考制剂)的切断面的彩色照片，用平面基础扫描器以256色调的灰色标度摄入，经高频振动处理得到的黑白2值化的资料。

图11是将试验例4的、有包衣层但在药物分散体中不合有水溶性物质的制剂(参考制剂)的切断面的彩色照片，用平面基础扫描器以256色调的灰色标度摄入，分解于RGB数据中得到的红色数据经高频振动处理得到黑白2值化，使通过绿色色素的着色部分表现成黑色那样地资料。

图12是表示将试验例5的制剂12～16(全部有被覆层，属于本发明[2]的制剂)给予到小鼠的背部皮下后的、制剂中的依维菌素残留量的经时性的变化的图表(n＝2)。

图13是表示将试验例6的制剂17～19(全部没有被覆层的制剂)给予到小鼠的背部皮下后的、制剂中的依维菌素残留量的经时性的变化的图表(n＝2)。

                          实施例

下面举出实施例以及试验例详细地说明本发明，但本发明的范围并不局限在这些之中。

实施例1

将依维菌素200mg的甲醇溶解液1ml以及1g聚乙二醇4000的甲醇溶解液5ml进行混合，在氮气流下干燥后，减压干燥。粉碎得到的固体、过筛(212μm)，得到的粉末的一部分450mg同硅橡胶(SILASTIC，注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750 A成分526mg以及硅橡胶(SILASTIC，注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750 B成分526mg进行混合，制成药物分散体。另一方面，硅橡胶(SILASTIC，注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750 A成分50g以及硅橡胶(SILASTIC，注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750 B成分50g进行混合，制成被覆层成分。将这样进行得到的药物分散体成分以及被覆层成分，通过能够使药物分散体被被覆层被覆成同心圆状那样地挤出成形的二重挤出装置(外侧喷嘴的内径是1.9mm，内侧喷嘴的内径是1.6mm)，挤出成形，于室温下静置，使其固化。将其切断，得到圆柱状的制剂1(制剂的长度是5mm，制剂的直径是2.2mm，药物分散体的直径是1.7mm)。

试验例1

将在实施例1制造出的制剂1静置于37℃磷酸缓冲液(含有0.3％聚山梨醇酯20)1ml中，经高速液相色谱定量从制剂中被释放出的依维菌素，求得累积释放率。结果见图3。

由图3可知，关于本释放试验可以达到以月为单位的恒速释放。

试验例2

将在实施例1制造出的制剂1给予到小鼠的皮下，于测定日在乙醚麻醉下采取全血，经高速液相色谱法测定出血浆中依维菌素的浓度。另外，回收给药之后的制剂，用甲醇溶出，经高速液相色谱定量，求得给予到小鼠皮下后的制剂中依维菌素的残留率。结果分别见图4以及图5。

在图4以及图5中，即使给药1个月之后在制剂中仍然可以见到依维菌素的残留，另外在小鼠的血浆中被检出高浓度的依维菌素。这个结果可以认为：从给予动物之后的制剂中脂溶性药物以月为单位慢慢地被释放，能够使脂溶性药物的血中浓度长期间地维持。

实施例1A

将依维菌素400mg的甲醇溶解液1ml以及2g聚乙二醇4000的甲醇溶解液5ml进行混合，在氮气流下干燥后，减压干燥。粉碎得到的固体、过筛(212μm)，得到的粉末的一部分300mg同硅橡胶(SILASTIC，注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750 A成分350mg以及硅橡胶(SILASTIC，注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750 B成分350mg进行混合，通过圆筒形喷嘴挤出成形，于室温下静置，使其固化。将其切断，得到圆柱状的制剂1A(制剂的长度是5mm，制剂的直径是1.5mm)。

参考例

将依维菌素粉碎、过筛(212μm)，得到的粉末450mg同硅橡胶(SILASTIC，注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750 A成分526mg以及硅橡胶(SILASTIC，注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750 B成分526mg进行混合，制成药物分散体。另一方面，同硅橡胶(SILASTIC，注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750 A成分50g以及硅橡胶(SILASTIC，注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750 B成分50g进行混合，制成被覆层成分。将这样得到的药物分散体成分以及被覆层成分，通过能够使药物分散体被被覆层被覆成同心圆状那样地挤出成形的二重挤出装置(外侧喷嘴的内径是1.9mm，内侧喷嘴的内径是1.6mm)，挤出成形，于室温下静置，使其固化。将其切断，得到圆柱状的参考制剂(制剂的长度是5mm，制剂的直径是2.2mm，药物分散体的直径是1.7mm)。

试验例3

将在实施例1A以及参考例制造出的制剂1A以及参考制剂与用试验例1同样地方法进行试验，求出累积释放率。结果见图3。

对于制剂1，与不合有水溶性物质的参考例进行比较时，药物的释放速度提高，通过分散在本发明的制剂中的药物分散体的水溶性物质所致的释放促进效果被显示出来。另外，制剂1同没有被覆层的制剂1A进行比较时，抑制了初期的药物释放的几乎恒量的释放率可以长期间保持，被覆层的效果被显示出来。

通过这样的结果可知，通过本发明的制剂使包括脂溶性药物释放的促进、抑制、以及释放速度的经时性变化的改善的意味的控制释放成为可能。

试验例4

将制剂1、制剂1A以及参考制剂分别静置于含有色素(绿色1号)的37℃磷酸缓冲液(含有0.3％吐温20)1ml中，于2周后将各自的制剂沿轴方向切断，观察色素的浸润情况。结果见图6～11。

图6、8以及10，分别是将制剂1、制剂1A以及参考制剂的切断面的彩色照片，用平面基础扫描器以256色调的灰色标度摄入，经高频振动处理得到的黑白2值化的资料。图7、9以及11，分别是将制剂1、制剂1A以及参考制剂的切断面的彩色照片，用平面基础扫描器以256色调的灰色标度摄入，分解于RGB数据中得到的红色数据经高频振动处理得到黑白2值化，使通过绿色色素的着色部分表现成黑色那样地资料。

与制剂1A的从全部制剂表面到内部被色素浸润的情况相比，制剂1仅仅从暴露在制剂表面的药物分散体的两端可以见到色素的浸润。通过与制剂1A进行比较，可知制剂1通过用水不透过性的被覆层将含有脂溶性药物的药物分散体进行被覆，能够控制水的浸润。

另外，同制剂1能够见到色素的浸润相比，对于参考制剂色素的浸润在制剂的一部分中仅见到非常微小的浸润。通过与参考制剂相比较，可知制剂1由于在药物分散体中含有水溶性成分，能够控制水向制剂中的浸润。

实施例2

将制剂1A浸渍在10％乙烯-乙酸乙烯醋共聚合物(EVA)/氯仿溶液中，在室温下干燥。切断两端，得到制剂2(制剂的长度为5mm，制剂的直径为1.9mm，药物分散体的直径为1.4mm)。

实施例3

将依维菌素粉碎、过筛(212μm)得到的粉末150mg同将蔗糖粉碎、过筛(212μm)得到的粉末750mg激烈地震荡，得到的混合粉末中的600mg与硅橡胶(SILASTIC，注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750 A成分700mg以及硅橡胶(SILASTIC，注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750 B成分700mg进行混合，制成药物分散体。另一方面，硅橡胶(SILASTIC，注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750 A成分50g以及硅橡胶(SILASTIC，注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750 B成分50g进行混合，制成被覆层成分。将这样进行得到的药物分散体成分以及被覆层成分，通过能够使药物分散体被被覆层被覆成同心圆状那样地挤出成形的二重挤出装置(外侧喷嘴的内径是1.9mm，内侧喷嘴的内径是1.6mm)，挤出成形，于室温下静置，使其固化。将其切断，得到圆柱状的制剂3(制剂的长度是5mm，制剂的直径是2.0mm，药物分散体的直径是1.6mm)。

另外，制作制剂3时制成的药物分散体成分经圆筒状的喷嘴挤出、成形，再浸渍到10％乙烯-乙酸乙烯醋共聚合物(EVA)/氯仿溶液中，在室温下干燥。切断两端，得到制剂4(制剂的长度为5mm，制剂的直径为1.9mm，药物分散体的直径为1.5mm)。

实施例4

将依维菌素700mg、聚乙二醇4000 700mg以及聚山梨醇酯207mg溶解在4ml甲醇溶解液中，在氮气流下干燥后，减压干燥。粉碎得到的固体、过筛(212μm)，得到的粉末的一部分600mg同硅橡胶(SILASTIC，注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750 A成分700mg以及硅橡胶(SILASTIC，注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750 B成分700mg进行混合，制成药物分散体。另一方面，硅橡胶(SILASTIC，注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750 A成分50g以及硅橡胶(SILASTIC，注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750 B成分50g进行混合，制成被覆层成分。将这样进行得到的药物分散体成分以及被覆层成分，通过能够使药物分散体被被覆层被覆成同心圆状那样地挤出成形的二重挤出装置(外侧喷嘴的内径是1.9mm，内侧喷嘴的内径是1.6mm)，挤出成形，于室温下静置，使其固化。将其切断，得到圆柱状的制剂5(制剂的长度是5mm，制剂的直径是1.9mm，药物分散体的直径是1.5mm)。

实施例5

将依维菌素400mg、聚乙二醇4000 2g溶解在15ml甲醇溶解液中，在此中加入氯化钠400mg，进行混合，在氮气流下干燥后，减压干燥。粉碎得到的固体、过筛(212μm)，得到的粉末的一部分600mg同硅橡胶(SILASTIC，注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750 A成分700mg以及硅橡胶(SILASTIC，注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750B成分700mg进行混合，制成药物分散体。另一方面，硅橡胶(SILASTIC，注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750 A成分50g以及硅橡胶(SILASTIC，注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750 B成分50g进行混合，制成被覆层成分。将这样进行得到的药物分散体成分以及被覆层成分，通过能够使药物分散体被被覆层被覆成同心圆状那样地挤出成形的二重挤出装置(外侧喷嘴的内径是1.9mm，内侧喷嘴的内径是1.6mm)，挤出成形，于室温下静置，使其固化。将其切断，得到圆柱状的制剂6(制剂的长度是5mm，制剂的直径是2.0mm，药物分散体的直径是1.6mm)。

实施例6

将雌二醇300mg的甲醇溶解液11ml以及聚乙二醇4000 1.5g的甲醇溶解液7.5ml进行混合，在氮气流下干燥后，减压干燥。粉碎得到的固体、过筛(212μm)，得到的粉末的一部分300mg同硅橡胶(SILASTIC，注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750 A成分350mg以及硅橡胶(SILASTIC，注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750 B成分350mg进行混合，制成药物分散体。另一方面，硅橡胶(SILASTIC，注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750 A成分50g以及硅橡胶(STLASTIC，注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750 B成分50g进行混合，制成被覆层成分。将这样进行得到的药物分散体成分以及被覆层成分，通过能够使药物分散体被被覆层被覆成同心圆状那样地挤出成形的二重挤出装置(外侧喷嘴的内径是1.9mm，内侧喷嘴的内径是1.6mm)，挤出成形，于室温下静置，使其固化。将其切断，得到圆柱状的制剂7(制剂的长度是5mm，制剂的直径是2.0mm，药物分散体的直径是1.7mm)。

实施例7

将依维菌素28.1g以及聚乙二醇4000 28.1g用超声波溶解在400ml甲醇中后，使用蒸发器以及真空泵进行减压浓缩。粉碎得到的固体、过筛(212μm)，得到的粉末的一部分2.353g同硅橡胶(SILASTIC，注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750 A成分2.745g以及硅橡胶(SILASTIC，注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750 B成分2.745g进行混合，制成药物分散体。另一方面，硅橡胶(SILASTIC，注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750 A成分50g以及硅橡胶(SILASTIC，注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750 B成分50g进行混合，制成被覆层成分。将这样进行得到的药物分散体成分以及被覆层成分，通过能够使药物分散体被被覆层被覆成同心圆状那样地挤出成形的二重挤出装置(外侧喷嘴的内径是3.0mm，内侧喷嘴的内径是2.7mm)，挤出成形，于37℃下静置，使其固化。将其切断，得到圆柱状的制剂8(制剂的长度是7.5mm，制剂的直径是2.9mm，药物分散体的直径是2.3mm)、制剂9(制剂的长度是30mm，制剂的直径是2.9mm，药物分散体的直径是2.3mm)以及制剂10(制剂的长度是60mm，制剂的直径是2.9mm，药物分散体的直径是2.3mm)。

实施例8

将过筛(212μm)的依维菌素4.35g以及粉碎、过筛(212μm)后的蔗糖4.35g激烈地进行混合，得到的粉末的一部分2.125g同硅橡胶(SILASTIC，注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750 A成分2.479g以及硅橡胶(SILASTIC，注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750 B成分2.479g进行混合，制成药物分散体。另一方面，硅橡胶(SILASTIC，注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750 A成分50g以及硅橡胶(SILASTIC，注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750 B成分50g进行混合，制成被覆层成分。将这样进行得到的药物分散体成分以及被覆层成分，通过能够使药物分散体被被覆层被覆成同心圆状那样地挤出成形的二重挤出装置(外侧喷嘴的内径是3.0mm，内侧喷嘴的内径是2.7mm)，挤出成形，于37℃下静置，使其固化。将其切断，得到圆柱状的制剂11(制剂的长度是60mm，制剂的直径是2.9mm，药物分散体的直径是2.4mm)。

实施例9

将依维菌素600mg以及十二烷基硫酸钠600mg溶解在15ml甲醇中，在氮气流下干燥后，使用真空泵进行减压浓缩。粉碎得到的固体、过筛(212μm)，得到的粉末的一部分600mg同硅橡胶(SILASTIC，注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750 A成分700mg以及硅橡胶(SILASTIC，注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750 B成分700mg进行混合，制成药物分散体。另一方面，硅橡胶(SILASTIC，注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750 A成分50g以及硅橡胶(SILASTIC，注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750 B成分50g进行混合，制成被覆层成分。将这样进行得到的药物分散体成分以及被覆层成分，通过能够使药物分散体被被覆层被覆成同心圆状那样地挤出成形的二重挤出装置(外侧喷嘴的内径是1.9mm，内侧喷嘴的内径是1.6mm)，挤出成形，于37℃下静置，使其固化。将其切断，得到圆柱状的制剂12(制剂的长度是5mm，制剂的直径是1.9mm，药物分散体的直径是1.5mm，依维菌素∶十二烷基硫酸钠＝15∶15)。

实施例10

将依维菌素600mg以及十二烷基硫酸钠200mg溶解在10ml甲醇中，在氮气流下干燥后，使用真空泵进行减压浓缩。粉碎得到的固体、过筛(212μm)，将得到的粉末的一部分400mg与经粉碎、过筛(212μm)后的蔗糖200mg一起激烈地进行混合。用这个混合粉末600mg通过与实施例9同样的方法得到圆柱状的制剂13(制剂的长度是5mm，制剂的直径是2.0mm，药物分散体的直径是1.5mm，依维菌素∶十二烷基硫酸钠∶蔗糖＝15∶5∶10)。

实施例11

将依维菌素600mg以及十二烷基硫酸钠40mg溶解在10ml甲醇中，在氮气流下干燥后，使用真空泵进行减压浓缩。粉碎得到的固体、过筛(212μm)，将得到的粉末的一部分320mg与经粉碎、过筛(212μm)后的蔗糖280mg一起激烈地进行混合。用这个混合粉末600mg通过与实施例9同样的方法得到圆柱状的制剂14(制剂的长度是5mm，制剂的直径是1.9mm，药物分散体的直径是1.5mm，依维菌素∶十二烷基硫酸钠∶蔗糖＝15∶1∶14)。

实施例12

将依维菌素600mg以及十二烷基硫酸钠8mg溶解在10ml甲醇中，在氮气流下干燥后，使用真空泵进行减压浓缩。粉碎得到的固体、过筛(212μm)，将得到的粉末的一部分304mg与经粉碎、过筛(212μm)后的蔗糖296mg一起激烈地进行混合。用这个混合粉末600mg通过与实施例9同样的方法得到圆柱状的制剂15(制剂的长度是5mm，制剂的直径是1.9mm，药物分散体的直径是1.5mm，依维菌素∶十二烷基硫酸钠∶蔗糖＝15∶0.2∶14.8)。

实施例13

将过筛(212μm)后的依维菌素300mg以及粉碎、过筛(212μm)后的蔗糖300mg一起激烈地进行混合。用这个混合粉末600mg通过与实施例9同样的方法得到圆柱状的制剂16(制剂的长度是5mm，制剂的直径是2.0mm，药物分散体的直径是1.4mm，依维菌素∶蔗糖＝15∶15)。

试验例5

将从由实施例9到实施例13得到的制剂(见表1)给予到小鼠的皮下，于测定日在乙醚麻醉下采取全血后，回收被给药之后的制剂，用甲醇溶出，经高速液相色谱法定量，求得给予到小鼠皮下后的制剂中依维菌素的残留率。结果见图12。从图12可知，对于本发明的制剂，通过使分散在药物分散体中的脂溶性药物以及水溶性物质的组成发生变化，可以控制释放速度。

                            表1

样品No.	药物分散体中的粉末含量(％)	粉末组成依维菌素∶十二烷基硫酸钠∶蔗糖＝
			制剂12制剂13制剂14制剂15制剂16	3030303030	15∶15∶015∶5∶1015∶1∶1415∶0.2∶14.815∶0∶15

实施例14

将依维菌素600mg以及脱氧胆酸钠600mg溶解在15ml甲醇中，在氮气流下干燥后，使用真空泵进行减压浓缩。粉碎得到的固体、过筛(212μm)，将得到的粉末的一部分600mg同硅橡胶(SILASTIC，注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750 A成分700mg以及硅橡胶(SILASTIC，注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750 B成分700mg进行混合，经圆筒形的喷嘴挤出成形，于37℃下静置，使其固化。将其切断，得到圆柱状的制剂17(制剂的长度是5mm，制剂的直径是1.5mm，依维菌素∶脱氧胆酸钠＝15∶15)。

实施例15

将依维菌素600mg以及脱氧胆酸钠200mg溶解在10ml甲醇中，在氮气流下干燥后，使用真空泵进行减压浓缩。粉碎得到的固体、过筛(212μm)，将得到的粉末的一部分400mg与经粉碎、过筛(212μm)后的蔗糖200mg一起激烈地进行混合。用这个混合粉末600mg通过与实施例14同样的方法得到圆柱状的制剂18(制剂的长度是5mm，制剂的直径是1.5mm，依维菌素∶脱氧胆酸钠∶蔗糖＝15∶5∶10)。

实施例16

将依维菌素600mg、脱氧胆酸钠200mg以及聚乙二醇4000 400mg溶解在10ml甲醇中，在氮气流下干燥后，使用真空泵进行减压浓缩。粉碎得到的固体、过筛(212μm)，将得到的粉末的一部分600mg通过与实施例14同样的方法得到圆柱状的制剂19(制剂的长度是5mm，制剂的直径是1.4mm，依维菌素∶脱氧胆酸钠∶聚乙二醇4000＝15∶5∶10)  。

试验例6

将从由实施例14到实施例16得到的制剂(见表2)给予到小鼠的皮下，于测定日在乙醚麻醉下采取全血后，回收被给药之后的制剂，用甲醇溶出，经高速液相色谱法定量，求得给予到小鼠皮下后的制剂中依维菌素的残留率。结果见图13。从图13可知，对于本发明的制剂，通过使分散在药物分散体中的脂溶性药物以及水溶性物质的组成发生变化，可以控制释放速度。

                            表2

样品No.	药物分散体中的粉末含量(％)	粉末组成
			制剂17制剂18制剂19	303030	依维菌素∶脱氧胆酸钠＝15∶15依维菌素∶脱氧胆酸钠∶蔗糖＝15∶5∶10依维菌素∶脱氧胆酸钠∶聚乙二醇4000＝15∶5∶10

发明的效果

本发明的制剂对于脂溶性药物的包括促进释放、抑制、以及改善释放速度的经时性变化有作用，可以控制释放，特别是对于[2]的制剂，几乎可以长期间以恒速持续释放。

另外，对于本发明的制剂也可以通过：

(1)水溶性物质的种类；

(2)添加物的种类；

(3)水溶性物质和脂溶性药物的混合比例；

(4)药物分散体中脂溶性药物、水溶性物质以及其他的添加物的总含有率；

(5)药物分散体中脂溶性药物、水溶性物质以及其他的添加物的粒子的大小；以及

(6)药物分散体的暴露表面积；

等选择，能够控制脂溶性药物的释放。

Claims (18)

1.一种脂溶性药物的缓释性制剂，包括脂溶性药物以及水溶性物质，在作为给药对象的动物或人的体温条件下以固体的状态分散在水不透过性的生物适合性材料中的药物分散体。

2.权利要求第1项记载的脂溶性药物的缓释性制剂，是由药物分散体和被覆层组成的柱状制剂，

该药物分散体是脂溶性药物以及水溶性物质，在作为给药对象的动物或人的体温条件下以固体的状态分散在水不透过性的生物适合性材料中形成的；

该被覆层包含在上述药物分散体中使用的物质的同类或不同类的水不透过性的生物适合性材料；

在制剂的轴向的两端或一端，上述药物分散体暴露在制剂表面。

3.权利要求第1或2项记载的脂溶性药物的缓释性制剂，其中水不透过性的生物适合性材料是生物适合性高分子材料。

4.权利要求第1或2项记载的脂溶性药物的缓释性制剂，其中水不透过性的生物适合性材料是硅氧烷。

5.权利要求第1项记载的脂溶性药物的缓释性制剂，其中水溶性物质是两亲媒性物质。

6.权利要求第1项记载的脂溶性药物的缓释性制剂，其中水溶性物质是聚乙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇或蔗糖脂肪酸酯。

7.权利要求第1项记载的脂溶性药物的缓释性制剂，其中水溶性物质是十二烷基硫酸钠或脱氧胆酸钠。

8.权利要求第1项记载的脂溶性药物的缓释性制剂，其中水溶性物质是糖类。

9.权利要求第1项记载的脂溶性药物的缓释性制剂，其中水溶性物质是氨基酸。

10.权利要求第1项记载的脂溶性药物的缓释性制剂，其中水溶性物质是水溶性药物。

11.权利要求第1项记载的脂溶性药物的缓释性制剂，其中脂溶性药物是依维菌素、头孢噻呋、地塞米松或雌二醇。

12.权利要求第2项记载的脂溶性药物的缓释性制剂，其中水溶性物质是两亲媒性物质。

13.权利要求第2项记载的脂溶性药物的缓释性制剂，其中水溶性物质是聚乙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇或蔗糖脂肪酸酯。

14.权利要求第2项记载的脂溶性药物的缓释性制剂，其中水溶性物质是十二烷基硫酸钠或脱氧胆酸钠。

15.权利要求第2项记载的脂溶性药物的缓释性制剂，其中水溶性物质是糖类。

16.权利要求第2项记载的脂溶性药物的缓释性制剂，其中水溶性物质是氨基酸。

17.权利要求第2项记载的脂溶性药物的缓释性制剂，其中水溶性物质是水溶性药物。

18.权利要求第2项记载的脂溶性药物的缓释性制剂，其中脂溶性药物是依维菌素、头孢噻呋、地塞米松或雌二醇。

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