MXPA01002609A - Preparacion de farmaco de liberacion sostenida a largo plazo. - Google Patents

Abstract

Una preparacion de liberacion sostenida de un farmaco soluble en grasa que comprende una dispersion de farmaco en donde se dispersan el farmaco soluble en grasa y una sustancia soluble en agua, en un estado solido a la temperatura corporal del animal o humano al cual se le va a administrar la preparacion, en un material impermeable al agua y biocompatible.

Description

PREPARACIÓN DE FÁRMACO DE LIBERACIÓN SOSTENIDA A LARGO PLAZO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una preparación de liberación sostenida con el propósito de mantener la eficacia sostenida de un medicamento para un ser humano y un animal.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La liberación sostenida de un fármaco lipofílico se ha estudiado utilizando una sustancia de polímero hidrofóbica como un portador para una preparación. Un principio de liberación de un fármaco lipofílico a partir de un polímero hidrofóbico se basa en la difusión. Es decir, después de que una preparación se implanta en el cuerpo viviente, un fármaco lipofílico se mueve a los tejidos circundantes mediante difusión desde la superficie de la preparación, y se libera en los mismos. La concentración disminuida del fármaco lipofílico adyacente a la superficie de la preparación conduce a movimiento d€íl fármaco lipofílico desde un área en donde la concentración del fármaco es alta a un área en donde la concentración del fármaco es baja, en el estado en que los fármacos se disolvieron en un polímero hidrofóbico. La velocidad de movimiento se determina por el gradiente de concentración y el "M- A ? , ,. $.¡ ,ii¡ki~¿... . ,jfmk. í *ti, coeficiente de difusión del fármaco como se describe por la primera ley de Fick. De acuerdo con esto, como un factor que influye la velocidad de liberación del fármaco lipofílico, está la concentración del fármaco lipofílico en la preparación, la velocidad de disolución del fármaco lipofílico en un portador, y el coeficiente de difusión el cual se determina por la combinación del fármaco lipofílico y un portador. Como un método para controlar la liberación de un fármaco lipofílico de acuerdo con el principio como se describe anteriormente, existen principalmente dos métodos como sigue: uno de los cuales es un método de recubrir una capa que contiene el fármaco lipofílico utilizando una película de polímero (método de cápsula) y otro es un método de dispersar el fármaco lipofílico en una capa de polímero (método de matriz). Un ejemplo de cápsula ¡ncluye Norplant™ (que se describe en la patente de E.U.A. No. 3,279,996). Norplant™ es una preparación en la cual un levonorgestrel en polvo se llena en un contenedor de silicón cilindrico, del cual la eficacia se puede mantener en el cuerpo viviente durante 5 años. Una cápsula se diseña de manera que la difusión de un fármaco lipofílico en un polímero se vuelva un factor limitado por tiempo. De acuerdo con esto, durante un período cuando la concentración del fármaco lipofílico en una cápsula es más alta que la solubilidad del fármaco lipofílico a una película de polímero, la liberación del fármaco se mantiene a una velocidad constante. Sin embargo, como se describe en Contraception, 27 (5), 483-495, 1983, la velocidad de liberación de los fármacos no es constante y disminuye gradualmente con el tiempo. Debido a que el artículo describe que el fluido corporal se infiltra hacia la cápsula en un período durante el cual la preparación a sido implantada, se considera que la concentración de un fármaco lipofílico en una cápsula declina con el tiempo, y conduce a falla en mantener constante la velocidad de liberación del fármaco. Otra ejemplo de una cápsula es aquella en la cual 50% (p/p) de levonorgestrel en un sílicón sin un llenador se llena en un contenedor de silícón. Un llenador son micro partículas tales como sílice (ácido salicílico anhidro) las cuales se añaden a silicón para mejorar la resistencia física del mismo, de cuyo contenido se sabe que influye la velocidad de liberación de un fármaco lipofílico. Aunque la preparación muestra un comportamiento de liberación del orden de casi cero, dicha liberación del orden de casi cero se puede lograr solamente cuando se cumplen las siguientes condiciones como se describe en el articulo anterior. Es decir, es necesario que la disolución y difusión de un fármaco lipofílico en un portador sean muy rápidas y que la velocidad del fármaco que se difunde en la pared de un contenedor se vuelva un factor limitante de velocidad, por lo tanto la concentración de un fármaco lipofílico sobre la superficie de la preparación se mantiene siempre constante. Debido a que las velocidades de disolución y difusión del fármaco lipofílico en materiales de portador y de contenedor dependen de las características físicas del fármaco lipofílico, los materiales del portador y del contenedor, se debe de terminar una combinación adecuada de los materiales para cada uno de los fármacos lipofílicos. Un ejemplo de una matriz incluye Compudose™ en la cual el estradiol se dispersa en silicón (publicación de patente Japonesa (Tokkaisho) No. 45694/1980). En el caso de la matriz, un fármaco lipofílico se libera de la superficie de la preparación, y la concentración del fármaco lipofílico alrededor de la superficie disminuye, lo cual conduce a difusión del fármaco lipofílico desde la parte central de la preparación con alta concentración del fármaco por lo tanto la liberación del fármaco continua. La concentración del fármaco lipofílico en un portador de polímero disminuye con el tiempo, y por lo tanto, el fármaco normalmente muestra el comportamiento de liberación de primer orden que la velocidad de liberación del fármaco disminuye con el tiempo (Contraception, 27(5),483-495,1983). Además del propósito de lograr la liberación del fármaco lipofílico a una velocidad constante, se han realizado varios estudios para el propósito de mejorar la velocidad de liberación del fármaco lipofílico desde un material de polímero hidrofóbico. Por ejemplo, se ha estudiado el control de la velocidad de liberación de fármaco lipofílico utilizando un aditivo liquido el cual tiene una compatibilidad con un material de polímero hidrofóbico tal como polietilénglicol, glicerol y similares. (Drug Development and Industrial Pharmacy, 13 (9-11 ), 1915-1932 (1987), Proceed. Intern. Symp. Control. Reí. Bioact. Mater., 14, 223-224 (1987), y Arch. Pharm. Res. 12(3), 191-195 (1989)). Esto tiene por objetivo mejorar la liberación de fármaco mezclando un fármaco lipofílico con una mezcla homogénea de un material de polímero hidrofóbico y un aditivo para mejorar la difusión del fármaco lipofílico en el polímero hidrofóbico. Además, también se estudió un método que utiliza un aditivo sólido tal como cloruro de sodio (IL PHARMACO; 50(7,8), 549-554(1995)), mediante el cual no se obtuvo un efecto de mejora marcado de la liberación de fármaco. En Proceed. Intern. Symp. Control. Reí. Bioact. Mater., 12, 145-146 (1985), se probó la velocidad de un fármaco lipofílico que penetra una película que se ha preparado mezclando un aditivo sólido tal como lactosa y sorbitol con silicón, lo cual muestra que la adición de esas sustancias conduce a disminución en la velocidad de penetración del fármaco lipofílico. Además, la publicación de patente Japonesa (Tokkaisho) No.100315/1980 describe una formulación de depósito de silícón basado en goma para liberación sostenida de un componente activo que se caracteriza por contener una sustancia para mejorar la liberación disuelta en una cantidad que corresponde a 2-50% en peso de la goma de silicón, y específicamente la sustancia que mejora la liberación ¡ncluye alcoholes, esteres, éteres, y cetonas las cuales son lipofílicas pero prácticamente insolubles en agua. En todos los métodos establecidos anteriormente, aunque se puede haber mejorado la velocidad de liberación del fármaco lipofílico, el comportamiento típico de liberación de primer orden se encuentra en donde la liberación de fármaco progresa desde toda la superficie de la preparación y en la cual la difusión del fármaco lipofílico en un portador es un factor limitante de velocidad. De esta manera, el método fracasa para lograr una liberación de fármaco a una velocidad constante. Por otro lado, la publicación de patente Japonesa (Tokkaihei) No.187994/1995 describe una técnica que permite una liberación sostenida de fármacos hidrosolubles a una velocidad constante. Sin embargo, como se describe en dicha especificación, el mecanismo de la liberación de un fármaco lipofílico y un fármaco hidrosoluble difiere bastante una de otra, y por lo tanto, dicha técnica para controlar la liberación de un fármaco hidrosoluble no se puede aplicar a un fármaco lipofílico. Como se estableció anteriormente, no existe técnica que permita la liberación sostenida de un fármaco lipofílico a una velocidad constante y que es aplicable a varios fármacos lipofilícos hasta ahora.

PROBLEMA A SER RESUELTO POR LA INVENCIÓN Se considera en general que la liberación de fármaco en la preparación de liberación sostenida de fármacos lipofilícos depende de la elución del fármaco desde la superficie de la preparación, en la cual el fármaco hace contacto con agua, por lo tanto la concentración del fármaco en el interior de la preparación disminuye, y de la difusión acompañante del fármaco en la preparación. Un fármaco lipofílico es difícil de disolver en agua, lo cual elimina la liberación de fármaco de la preparación. De acuerdo con esto, en algunos fármacos, la liberación de una cantidad suficientemente efectiva del fármaco puede no lograrse. Además, la velocidad de liberación de fármaco depende de la concentración del fármaco en la preparación, la cantidad del fármaco que se libera durante un cierto período de tiempo disminuye con la concentración disminuida del fármaco en la preparación. De acuerdo con esto, aún si la liberación del fármaco inicial es suficiente, la cantidad liberada de fármaco disminuye gradualmente, por lo tanto la liberación del fármaco no se puede mantener constante. Si se añade un aditivo a la preparación para mejorar la liberación de fármaco, la cantidad de liberación inicial del fármaco se incrementa pero la liberación de fármaco diminuye gradualmente. Es decir, no se puede lograr la liberación de fármaco constante durante un período de tiempo largo. En dicha situación, si se desea que una preparación de liberación sostenida de un fármaco lipofílico en la cual la liberación de fármaco se puede controlar, y de manera más preferible, una en la cual un exceso de la liberación de fármaco inicial se elimina y en la cual la liberación sostenida de la cantidad constante de fármaco se puede efectuar durante un período de tiempo largo.

MEDIOS PARA RESOLVER EL PROBLEMA Los inventores han estudiado afanosamente para resolver el problema y han logrado, como una preparación de liberación sostenida de un medicamento para un ser humano y un animal, una preparación de liberación sostenida de fármacos lipofílicos en la cual la liberación de fármacos lipofílicos, que normalmente se suprime debido a que es difícil disolverlos en agua, se mejora, y en la cual la velocidad de liberación de los mismos se puede controlar. Al modificar adicionalmente esta preparación, los inventores han logrado una preparación de liberación sostenida de fármacos lipofílicos que permite eliminar una liberación de fármaco inicial excesiva y efectuar liberación sostenida de una cantidad prácticamente constante del fármaco durante un período de tiempo largo. Es decir, la presente invención se refiere a lo siguiente: (1) Una preparación de liberación sostenida de un fármaco lipofílico, que comprende una dispersión de fármaco en la cual el fármaco lipofílico y una sustancia hidrosoluble se dispersan, en un estado sólido, a la temperatura corporal de un animal o un ser humano al cual la preparación será administra en un material impermeable al agua y biocompatible. (2) La preparación de liberación sostenida de un fármaco lipofílico como se describe en el inciso (1 ), que es una preparación de varilla que comprende una dispersión de fármaco y una capa de recubrimiento, en la cual; en dicha dispersión de fármaco el fármaco lipofílico y la sustancia hidrosoluble están dispersas, en un estado sólido, a la temperatura corporal de un animal o un ser humano al cual se administrará la preparación, en un material impermeable al agua y biocompatible, dicha capa de recubrimiento comprende un material impermeable al agua y biocompatíble que es igual que o diferente al utilizado para dicha dispersión de fármaco, y dicha dispersión de fármaco está expuesta desde la superficie de la preparación a uno o ambos extremos de la dirección axial de la misma. (3) La preparación de liberación sostenida de un fármaco lipofílico como se describe en el inciso (1) ó (2) en la cual el material impermeable al agua y biocompatible es un material de polímero biocompatible. (4) La preparación de liberación sostenida de un fármaco lipofílico corno se describe en el inciso (1 ) ó (2) en el cual el material impermeable al agua y biocompatible es silicón. (5) La preparación de liberación sostenida de un fármaco lipofílico como se describe en cualquiera de los incisos (1)-(4) en la cual la sustancia hidrosoluble es una sustancia antipática. (6) La preparación de liberación sostenida de un fármaco lipofílico como se describe en cualquiera de los incisos (1)-(4) en la cual la sustancia soluble en agua es polietilenglicol, polioxíetileno polioxipropilenglicol, o esteres de sucrosa de ácidos grasos. (7) La preparación de liberación sostenida de un fármaco lipofílico como se describe en cualquiera de los incisos (1 )-(4) en la cual la sustancia hidrosoluble es laurilsulfato de sodio o ácido desoxicólico de sodio. (8) La preparación de liberación sostenida de un fármaco lipofílico como se describe en cualquiera de los incisos (1)-(4) en la cual la sustancia hidrosoluble es azúcares. (9) La preparación de liberación sostenida de un fármaco lipofílico como se describen cualquiera de los incisos (1)-(4) en la cual la sustancia hidrosoluble es un aminoácido. (10) La preparación de liberación sostenida de un fármaco lipofílico como se describe en cualquiera de los incisos (1)-(4) en la cual la sustancia hidrosoluble es un fármaco hidrosoluble. (11 ) La preparación de liberación sostenida de un fármaco lipofílico como se describe en cualquiera de los incisos (1)-(10) en la cual el fármaco lipofílico es ¡vermectina, ceftiofur, dexametasona o estradiol. La constitución de la presente invención provee los siguientes efectos: (1) La constitución de una dispersión de fármaco que un fármaco lipofílíco y una sustancia hidrosoluble están dispersas en un estado sólido en un material impermeable al agua y biocompatible permite disolver consecutivamente las sustancias hidrosolubles de la superficie al interior de la dispersión de fármaco en agua, por lo tanto el agua se infiltra continuamente hacia interior de la preparación. De esta manera, una preparación de la presente ¡nvención controla el grado del contacto de un fármaco lipofílico con agua en una manera como se describe anteriormente para efectuar la infiltración de agua, por lo tanto la liberación del fármaco lipofílico, que &^^Mág^^^^¿ ^^ normalmente se suprime debido a que el fármaco es difícil de disolver en agua, se mejora, y su velocidad de liberación se puede controlar. (2) Al seleccionar una sustancia hidrosoluble, la velocidad de infiltración de agua en el interior de la preparación se puede ajustar, lo cual permite controlar la velocidad de liberación de fármacos lipofílicos. Además, al seleccionar una sustancia hidrosoluble, la velocidad de disolución del fármaco lipofílico también se puede controlar debido al efecto de mejora de disolución de una sustancia hidrosoluble que se disuelve en agua infiltrada en la preparación, sobre el fármaco lipofílico. La velocidad de liberación de una sustancia lipofílíca se puede mejorar utilizando, por ejemplo, una sustancia anfipática corno una sustancia hidrosoluble, y la velocidad de liberación de la sustancia lipofílíca se puede variar ajusfando la cantidad de la sustancia hidrosoluble que se utilizará. (3) Además, de acuerdo con la presente ¡nvención, una dispersión de fármaco cilindrica en la cual el fármaco lipofílico y una sustancia hidrosoluble están dispersas en un estado sólido en un material impermeable al agua y biocompatible que está recubierto con material impermeable al agua y biocompatible para preparar una preparación del inciso (2) anterior, por lo tanto la parte expuesta de la dispersión del fármaco en la superficie de la preparación se limita, lo cual permite controlar la infiltración de agua hacia el interior de dicha preparación. De esta manera, al controlar adicionalmente el grado de contacto del fármaco lipofílico con agua, una preparación de la presente invención del inciso anterior (2) suprime una liberación inicial ?. ¿-i -_ r,,. excesiva y una cantidad prácticamente constante del fármaco se puede liberar durante un período de tiempo largo. La presente ¡nvención se describirá en detalle como sigue: Un fármaco lipofílico y una sustancia hidrosoluble pueden estar en cualquier forma en tanto que estén dispersas en el material impermeable al agua y biocompatible anterior en un estado sólido a la temperatura corporal de un animal o un ser humano al cual se va administrar la preparación, que incluye, por ejemplo: (1) Un sólido homogéneo con un fármaco lipofílico y una sustancia hidrosoluble (por ejemplo, un sólido que se obtiene disolviendo el fármaco y la sustancia en un solvente en la cual ambos se pueden disolver, seguido por remoción del solvente). (2) Un sólido en el cual el fármaco lipofílico y la sustancia hidrosoluble están en un sólido separado, y (3) Un sólido en el cual el fármaco lipofílico está recubierto con la sustancia hidrosoluble. También se puede añadir un aditivo a un sólido que comprende un fármaco lipofílico y una sustancia hidrosoluble, un material impermeable al agua y biocompatible o ambos del sólido que comprende un fármaco lipofílico y una sustancia hidrosoluble, y el material impermeable al agua y biocompatible, como se mencionó anteriormente. Un fármaco lipofílico y una sustancia hidrosoluble que están en un estado sólido a la temperatura corporal de un animal y un ser humano incluye aquellos que están en estado sólido a una temperatura más alta al menos 1 °C, que la temperatura corporal normal de un animal y un ser humano. Sin embargo, cuando una enfermedad que va ser tratada está acompañada por fiebre alta, debe estar en un sólido a temperatura más alta que la temperatura corporal normal. Ejemplos específicos de la temperatura más alta de al menos 1 °C que la temperatura corporal normal de un animal y un ser humano incluyen normalmente 38°C para una preparación que va ser administrada a un ser humano, 43°C para una preparación que va ser utilizada para una enfermedad con fiebre alta, normalmente 40°C para una preparación que se va a administrar a un animal (tal como por ejemplo, canino, felino, porcino y bovino), y 45°C para una preparación que se va a utilizar para una enfermedad con fiebre alta. La temperatura corporal de animales se describe en, por ejemplo, Clinical Diagnosis for Veterinary Intemal Medicine, tercera edición revisada y aumentada,2a ed., R. Nakamura, (Yokendo, 1982), y la temperatura mínima a la cual el fármaco lipofílico y la sustancia hidrosoluble deben estar en estado sólido se puede determinar con referencia a dicha referencia. Un material impermeable al agua y biocompatible es aceptable solamente si es impermeable al agua, biocompatible y no desintegrante. Además, la formación de grietas que actúan como una trayectoria de agua en un período cuando un fármaco lipofílico se libera se puede formar. El término "no desintegrante" como se utiliza en la presente, significa que no desaparece rápidamente medíante disolución o degradación cuando se pone en contacto con agua, y que la forma en la etapa inicial se puede mantener durante un periodo deseado. Se prefiere un material impermeable al agua, biocompatible, y no desintergrante como un material de polímero biocompatible. Como material de polímero biocompatible, existe un polímero no bíodegradable y un polímero biodegradable. Los ejemplos típicos del material de polímero biocompatible incluyen, pero no están limitados a, para el polímero no biodegradable, sílicón, copolímeros de acetato de etilenvinilo, polietilenos, polipropilenos, politetrafluoroetilenos, poliuretanos, poliacrilatos, polimetacrilatos, y así en adelante, preferiblemente silicón y más preferiblemente elastómero Silastíc™ Medical Grade ETR Elastomer Q7-4750 o elastómero Dow Corning™ MDX-4-4210 Medical Grade Elastomer; para el polímero biodegradable, poliésteres tales como copolímero de ácido glicolico, ácido poli-láctico (PLPG) y ácido poliláctico, ácidos poliamino, poli-ácido anhidro. La velocidad de degradación de un polímero biodegradable puede variar dependiendo de la modificación química y/o la. relación de la composición, y/o peso molecular del mismo, y por lo tanto, se puede obtener fácilmente un polímero biodegradable que tiene una velocidad de degradación deseada. Una capa de recubrimiento es para recubrir una parte diferente a la porción que se selecciona como un lado de liberación para una dispersión de fármaco, y para inhibir la infiltración de agua hacia la preparación desde una superficie de la misma diferente a en donde se expone la dispersión de fármaco. De acuerdo con esto, un material de capa de recubrimiento puede ser biodegradable o no biodegradable en tanto que sea impermeable al agua, biocompatible, y no desintegrante durante un período cuando se libera un fármaco lipofílico. El material impermeable al agua, biocompatible, y no desintegrante preferido es un material de polímero biocompatible. Como un material de polímero biocompatible, existe un polímero no biodegradable y un polímero biodegradable, de los cuales los ejemplos típicos incluyen, pero no están limitados a, para el polímero no biodegradable, silicón, copolímeros de acetato de etilenvinilo, pólietilenos, polipropilenos, politetrafluoroetilenos, poliuretanos, poliacrilatos, polimetacrilatos, y así en adelante, preferiblemente silicón, y más preferiblemente elastómero Silastic™ Medical Grade ETR Elastomer Q7-4750 o elastómero Dow Corning™ MDX-4-4210 Medical Grade Elastomer; y para el polímero biodegradable, poliésteres tales como copolímero de ácido poliláctico-ácido glicólico (PLPG) y ácido poliláctico, ácido poliamino, anhídrido poliácido. La velocidad de degradación de un polímero biodegradable puede variar dependiendo de la modificación química y/o la relación de la composición, y/o el peso molecular de la misma, y por lo tanto, se puede obtener fácilmente un polímero biodegradable que tiene una velocidad de degradación deseada. Un fármaco lipofílico puede ser cualquier sustancia lipofílica en tanto que este, como una forma de una preparación, en un estado sólido a la temperatura corporal de un animal o un ser humano al cual se va a administrar la preparación. Lipofílíco como se utiliza en la presente quiere decir que la solubilidad de una sustancia al agua es baja, lo cual incluye específicamente las siguientes naturalezas, como se describe en Pharmacopoeia of Japan 13a ed. (1996): prácticamente insoluble (la cantidad de más que o igual a 10,000 ml de solvente que se requiere para disolver 1 g o 1 ml de un soluto), muy difícil de disolver (la cantidad de más que o igual a 1 ,000 ml y menos que 10,000 ml de solvente que se requiere para disolver 1 g o 1 ml de un soluto), o difícil de disolver (la cantidad de más que o igual a 100 ml y menos que 1 ,000 ml de solvente que se requiere para disolver 1 g o 1 ml de un soluto). Ejemplos específicos de un fármaco lipofílico incluyen, pero no están limitados a, antibióticos tales como avermectina, ivermectina, spíramicina, y ceftiofur; antimicrobianos tales como amoxicilina, eritromicina, oxitetraciclina, y lincomicina; agentes antiinflamatorios tales como dexametazona y fenilbutasona; hormonas tales como levotiroxina; adenocorticoesteroides tales como palmitato de dexametazona, acetonida triamcinolona, y acetato de halopredona; agentes ¡ntünflamatorios no esteroidales tales como indometacina y aspirina; agentes terapéuticos para oclusión arterial tales como prostaglandina E1 ; fármacos anticáncer tales como actinomicina y daunomicina; agentes terapéuticos para diabetes tales como acetohexamida; y agentes terapéuticos para osteopatía tales como estradiol. Dependiendo de la enfermedad o el método de aplicación, se pueden contener múltiples fármacos lipofílicos. Además del fármaco lipofílico -* ?" •'- - que tiene un efecto terapéutico directo, el fármaco puede ser una sustancia con una actividad biológica, y una sustancia que promueve o induce una actividad biológica que incluye un adyuvante para una vacuna, por ejemplo saponina. En dicho caso, la incorporación de una vacuna en una preparación resulta en una preparación de liberación sostenida de una vacuna con un adyuvante. Una sustancia hidrosoluble es una sustancia que juega un papel para controlar la infiltración de agua hacia el interior de la dispersión de fármaco. No hay restricción en el término de la sustancia hidrosoluble en tanto que esté en un estado sólido, como una forma de una preparación, a la temperatura corporal de un animal y un ser humano al cual la preparación se va a administrar, y una sustancia aceptable fisiológicamente, hidrosoluble. Además, se puede utilizar solamente una sustancia hídrosoluble, o una combinación de dos o más sustancias hidrosolubles. Una sustancia hidrosoluble incluye específicamente polímeros sintéticos tales como polietilenglicol; azucares tales como sucrosa, manitol, glucosa, dextrano, sulfato condroitina de sodio; aminoácidos tales como glicina y alanina. Sales minerales tales como cloruro de sodio; sales orgánicas tales como citrato de sodio; y proteínas tales como gelatina y colágeno. Se considera que la infiltración de agua hacia el interior de la dispersión de fármaco ocurriría filtrando agua hacia dicha dispersión de fármaco desde una parte en la cual las partículas sólidas que consisten de un fármaco lipofílico y una sustancia hidrosoluble hacen contacto con agua (formación de canales), y la infiltración de agua hacía una solución de un fármaco lipofílico o una sustancia hidrosoluble mediante presión osmótica para formar grietas de un material impermeable al agua y biocompatible (formación de grietas), a través de las cuales el agua se filtra hacia el interior de la dispersión de fármaco. De acuerdo con esto, la velocidad de infiltración de agua dependería de una presión osmótica de una solución de un fármaco lipofílico y una sustancia hidrosoluble en agua. En general, la molalidad de un compuesto de peso molecular bajo es más alta que aquélla de un compuesto de peso molecular alto, y por lo tanto, la presión osmótica para el compuesto de peso molecular bajo es más alta que aquélla para el compuesto de peso molecular alto. De acuerdo con esto, se considera que uso de un compuesto de peso molecular bajo como una sustancia hidrosoluble resulta en un efecto incrementado de una presión osmótica sobre la incorporación de agua hacía la dispersión de fármaco, y la incorporación de una cantidad más grande de agua acelera la formación de una trayectoria de agua mediante formación de grietas de una dispersión de fármaco, por lo tanto la infiltración de agua hacia el interior de la dispersión de fármaco se acelera. Como resultado, se puede esperar el efecto de promoción de liberación de un fármaco lipofílico. Además, cuando la sustancia hidrosoluble es una sustancia anfipática, que se disuelve en solvente orgánico y en agua, tiene un efecto de controlar la liberación de un fármaco lipofílico alterando la solubilidad del mismo. Una sustancia anfipática incluye, pero no está limitada a, polietilenglicol o un derivado del mismo, polioxietilen polioxpropílenglicol o un derivado del mismo, éster de ácido graso y alquilsulfato de sodio de azucares, y más específicamente, polietilen glicol, polioxil estearato 40, pol¡oxietilen[196]polioxipropilen[67]glicol, polioxietilen[105]polioxipropilen[5]glicol, polioxiet¡len[160]pol¡oxipropilen[30]glicol, esteres de sucrosa de ácidos grasos, lauril sulfato de sodio, oleato de sodio, ácido desoxicólico de sodio (ácido deoxicólico de sodio), de los cuales los pesos moleculares medios son de más de 1500. Además, una sustancia hidrosoluble puede ser una sustancia que es hidrosoluble y tiene actividad in vivo tal como fármacos de bajo peso molecualr, péptidos, proteínas, glicoproteínas, polisacaridos, o una sustancia antigénica que se utiliza en vacunas, es decir, fármacos hidrosolubles. Los fármacos de peso molecular bajo se ilustran por bleomicina, mitomicina, fluoruracilo, sulfato de peplomicina, clorhidrato de daunorubicina, hidroxiurea, neocarzinostatina, sizofirano, estramustina fosfato de sodio, carboplatina, fosfomicina, etc. Los péptidos, proteínas, glicoproteínas o polisacaridos se ¡lustran mediante citocinas tales como interferonas e interleucinas; factores hematopoyéticos tales como factores de estimulación de colonia y eritropoyetina; hormonas tales como hormonas de crecimiento, factor de liberación de hormona de crecimiento, calcitonina, hormona luteinizante, hormona de liberación de hormona luteinizante, e insulina; factores de crecimiento tales como somatomedina, factor de crecimiento de nervio, factores neurotrópicos, factor de crecimiento de fibroblasto, y factor de crecimiento de hepatocito; factores de adhesión de célula; inmunosupresores; enzimas tales como asparigínasa, superóxido de dismutasa, factor de 5 activación de tejido plasminógeno, urocinasa, y prourocinasa; proteínas involucradas en metabolismo de hueso tales como BMP (Bone Morfogenetic Protein) (Proteína Morfogenética de hueso); anticuerpos; etc. Por ejemplo, se espera una preparación para tratar un cáncer, en la cual el fármaco lipofílico es actinomicina o daunorubicina, y en la cual la 10 sustancia hidrosoluble son factores hematopoyeticos tales como G-CSF o GM-CSF, y polietilenglicol, sucrosa, etc. A un sólido que comprende un fármaco lipofílico y una sustancia hidrosoluble, también se puede añadir un material impermeable al agua y biocompatible, o ambos de sólidos que comprende el fármaco lipofílico y la 15 sustancia hidrosoluble y el material impermeable al agua y biocompatible, un aditivo tal como estabilizadores aceptables fisiológicamente, agentes solubilizantes, conservadores, analgésicos. Una sustancia líquida también se puede añadir en cuanto que un fármaco lipofílico y una sustancia hidrosoluble en una dispesión de fármaco se mantienen en una forma sólida a la 20 temperatura corporal. Un agente tensioactivo, típicamente un agente de solubilización,, puede alterar una velocidad de infiltración de agua y una solubilidad de un fármaco lipofílico en el sitio en donde se infiltra el agua, y por ^jj$¡_* &_¡/¡_u¿_*& *¿i^ ,£** lo tanto, es útil para alterar la liberación del fármaco lipofílico desde la preparación. Ejemplos específicos son polisorvato 20, polisorvato 80 etc. La velocidad de liberación de un fármco lipofílico desde una preparación de la presente ¡nvención se puede controlar por ejemplo mediante los siguiente factores: (1 ) tipo de sustancia hidrosoluble; (2) tipo de aditivo; (3) velocidad de mezcla de una sustancia hidrosoluble y un fármaco lipofílico; (4) contenido total de un fármaco lipofílico, una sustancia hidrosoluble, y el otro aditivo en la dispersión de fármaco; (5) tamaños de partículas de un fármaco lipofílico, una sustancia hidrosoluble, y los otros aditivos en la dispersión de fármaco; y (6) área de superficie expuesta a la dispersión de fármaco. La cantidad total de un fármaco lipofílico, una sustancia hidrosoluble, y un aditivo en una dispersión de fármaco de la presente invención no está restringida en tanto que la dispersión y la formación de molde sean sustancialmente posibles, y por lo tanto, se alterarán dependiendo de la dispersión de fármaco y de si se utiliza un material de capa de recubrimiento. El contenido total del fármaco lipofílico, la sustancia hidrosoluble, y el aditivo en la dispersión de fármaco puede ser de más de 0.1% (p/p) y de menos de 70% (p/p) preferiblemente más de 1% (p/p) y menos de 50% (p/p) y más preferiblemente más de 1% (p/p) y menos de 30% (p/p). El contenido del fármaco lipofílico debe ser variable dependiendo del tipo de fármaco lipofílico, la enfermedad que será tratada, y su severidad. Una preparación del artículo anterior (1) puede ser en cualquier forma en tanto que permita la administración in vivo. Por ejemplo, la preparación puede estar en forma de varilla tal como cilindrica, prismática, cilindrica elíptica, o esférica o forma elíptica esférica. La dispersión de fármaco puede estar compuesta de una capa o una combinación de capas múltiples. La forma de una preparación del artículo anterior (2) puede ser cualquier forma de varilla, las cuales incluyen específicamente cilindrica, prismática y elípticas cilindricas. En el caso de administración mediante una aguja de inyección, se prefiere la forma cilindrica. La dispersión de fármaco puede estar en una capa o en capas múltiples. La forma cilindrica se explicará más en particular enseguida. De esta manera, en la sección transversal que se toma en ángulo recto al eje de la preparación, puede ser preparación de dos capas en las cuales una capa de una dispersión de fármaco está recubierta por una capa de recubrimiento, o cuando tienen capas múltiples de las dispersiones de fármaco, puede tomar la forma de circulo concéntrico con un solo centro de gravedad, o puede aparecer como uno cuyos centros respectivos de gravedad yacen en diferentes puntos en la sección transversal en la cual varios números de dispersiones de fármaco están dispersas en la sección transversal. Una preparación que tiene capas múltiples de dispersiones de fármaco puede contener el mismo tipo o diferente de un ^^^^^¿^^^^^^^^^^^j fármaco lipofílico en las dispersiones de fármaco respectivas. Como una modalidad de la presente invención, una preparación del artículo anterior (2) se muestra en las figuras 1 y 2. Es decir, la figura 1 muestra vistas oblicuas de la forma exterior de la preparación de dos capas, y la figura 2 muestra secciones transversales de (a) una preparación de dos capas, (b) una preparación con un solo centro de gravedad, (c) una preparación con centros múltiples de gravedad. Como un método para preparar un sólido que comprende un fármaco lipofílico y una sustancia hidrosoluble que se dispersa en un material impermeable al agua y biocompatible, una preparación en la cual, por ejemplo, un sólido homogéneo con un fármaco lipofílico y una sustancia hidrosoluble se dispersa en un material impermeable al agua y biocompatible se puede obtener disolviendo el fármaco lipofílico y la sustancia hidrosoluble en un solvente en el cual se pueden disolver ambos, seguido por remoción del solvente para dar un sólido, el cual después se muele o se tamiza si es necesario. Un sólido que contiene un fármaco lipofílico, una sustancia hidrosoluble, y un aditivo también se puede obtener añadiendo el aditivo a la solución obtenida anteriormente, la cual se trata después como se estableció anteriormente. Como un método para remover un solvente, existe remoción mediante destilación, secado, etc. El secado se puede realizar mediante cualquier método que se utiliza convencionalmente, que incluye típicamente secado mediante nitrógeno, helio, o de flujo de aire, secado al vacío, secado por aire, secado por aspersión utilizando secador por aspersión, o una combinación de los mismos. En el caso de una preparación en la cual cada uno de un fármaco lipofílico y una sustancia hidrosoluble están dispersas en un material impermeable al agua y biocompatible como un sólido separado, los sólidos respectivos lipofílico y la sustancia hidrosoluble se pueden preparar de la misma manera como preparación de un sólido homogéneo de un fármaco lipofílico y una sustancia hidrosoluble, seguido por mezcla de los sólidos. En este procedimiento, también se puede añadir un aditivo. De la misma manera que la preparación de un sólido homogéneo de un fármaco lipofílico y una sustancia hidrosoluble, se prepara un sólido homogéneo de un fármaco lipofílico y el aditivo anterior, o un sólido homogéneo de un fármaco hidrosoluble y el aditivo anterior, cualquiera de los cuales se utiliza respectivamente como un sólido de un fármaco lipofílico o una sustancia hidrosoluble y después se mezclan con otro componente(es) o ambos de los cuales se mezclan con otro componente(es), por lo tanto se puede obtener un sólido que consiste de un fármaco lipofílico y una sustancia hidrosoluble con un aditivo. Cuando se realiza la mezcla anterior, se puede añadir adicionalmente un aditivo también. La preparación en la cual un fármaco lipofílico está recubierto con una sustancia hidrosoluble se puede preparar de acuerdo con métodos bien conocidos tales como el método de coacervación y microencapsulación mediante precipitación de la interfaz de una emulsión (por ejemplo, como se describe en "Mícrocapsule", Kondo et. al., Thírd Copy, Sankyo Publlsher Inc., 1981). En ese momento, se puede añadir un aditivo si es necesario. La preparación en la cual un fármaco lipofílico está recubíerto con una sustancia hidrosoluble también se puede preparar mediante granulación. Una dispersión de fármaco se puede preparar mezclando un sólido que consiste de un fármaco lipofílico y una sustancia hidrosoluble con un material impermeable al agua y biocompatible como un componente portador (es decir para formar una composición aparentemente homogénea) seguido por formación en molde para curación. De manera específica, existe un método en el cual un sólido que comprende un fármaco lipofílico y una sustancia hidrosoluble se mezclan con un material impermeable al agua y biocompatible en el estado líquido o gel, seguido por formación en molde para curación, y un método en el cual un sólido que consiste de un fármaco lipofílico y una sustancia hidrosoluble se añaden a una solución de material impermeable al agua y biocompatible en un solvente, seguido por remoción del solvente (por ejemplo, removiendo mediante destilación o secado) para ser moldeado. En caso de que cada uno de un fármaco lipofílico y una sustancia hidrosoluble estén en una partícula sólida separada, se pueden añadir simultáneamente o por separado. El aditivo anterior también se puede añadir si es necesario. En el caso de que un material biocompatible es un material de polímero biocompatible, la preparación también se puede preparar mediante el siguiente método. En el caso de que cada uno de un fármaco lipofílico y una aate-»-S sustancia hiclrosoluble están en partículas sólidas separadas, se pueden añadir simultáneamente o por separado, el aditivo anterior también se puede añadir si es necesario. 1) Un método en el cual, a un monómero en estado líquido o de gel, se añade un sólido que consiste de un fármaco lipofílico y una sustancia hidrosoluble, se mezcla, a la cual se añade un iniciador de polimerización, seguido por formación de molde en cualquier forma llenando o extruyendo, y después curando mediante reacción de polimerización. 2) Un método en el cual, a un polímero en estado líquido o de gel, se añaden un sólido que consiste de un fármaco lipofílico y una sustancia hidrosoluble, se mezclan, y después se añade un agente de entrelazamiento, seguido por formación en molde en cualquier forma mediante llenado o extrusión, y después curando mediante entrelazamiento de polímero. Existe también un método en el cual el entrelazamiento se inicia mezclando un polímero en estado líquido o de gel que contiene un agente de entrelazamiento con un polímero en estado líquido o de gel que contiene un catalizador. Con el fin de preparar una preparación del artículo anterior (2) de la presente ¡nvención, se pueden preparar una dispersión de fármaco y una capa de recubrimiento por separado o simultáneamente. Por ejemplo, un método para preparar una preparación de la cual la forma es un cilindro con un solo centro de gravedad incluye, pero no está limitado a, un método en el cual se prepara una dispersión de fármaco tipo varilla, la cual está recubierta con un líquido en el cual está disuelta una sustancia de recubrimiento de capa, seguido por secado, o un método en el cual una dispersión de fármaco preparada por separado se inserta al tubo el cual está preparado utilizando una sustancia que constituye la capa de recubrimiento, un método en el cual una dispersión de fármaco se moldea en un tubo preparado mediante una sustancia que constituye una capa de recubrimiento, y un método en el cual los componentes de una dispersión de fármaco y una capa de recubrimiento se extruyen simultáneamente desde una boquilla para ser moldeados. La composición cilindrica en la cual la dispersión de fármaco está recubierta con una capa de recubrimiento, que se obtuvo mediante el método anterior, se corta a una longitud adecuada. El corte secuencial de la misma provee una preparación para la cual ambos extremos están abiertos. Una preparación de la presente ¡nvención se puede utilizar para varios propósitos tales como tratamiento o prevención de una enfermedad que ocurre en un animal tal como un ser humano o una mascota, o estimulación de crecimiento o control de natalidad. Un método para administración ¡ncluye inyección subcutánea o intramuscular, introducción durante cirugía, inserción intranasal o colocación, o inserción intrarectal o morador, por ejemplo un supositorio, o administración oral.

¿¿^^^^^^^^^^^^^^^^¿^¡^^^¿^¡^^^^^^^^^^ BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra vistas oblicuas de una preparación en una modalidad de la presente ¡nvención. La figura 2 muestra secciones transversales de una preparación en varias modalidades de la presente ¡nvención. La figura 3 es una gráfica que muestra el comportamiento de liberación de fármaco de una preparación del artículo anterior (2) (preparación 1), una preparación (preparación 1A) en la cual la dispersión de fármaco no está recubierta con una capa de recubrimiento, y una preparación (preparación de referencia) en la cual la dispersión de fármaco no contiene una sustancia hidrosoluble, en el examen 1 y el examen 3. La figura 4 es una gráfica que muestra un curso de tiempo de la cantidad de ivermectina que resta en una preparación del artículo anterior (2) (preparación 1 ) en el examen 2 después de que fue administrada subcutáneamente a la región dorsal de un ratón (n=3). un ratón (n=3). La figura 5 es una gráfica que muestra un transcurso de tiempo de la concentración de ivermectina en el plasma en el examen 2 después de que una preparación del artículo anterior [2] (preparación 1) fue administrada de manera subcutánea a la región dorsal de los ratones (n=3). La figura 6 muestra datos de dos valores por medio de blanco y negro que fueron obtenidos tomando una fotografía a color de la sección de la preparación del artículo anterior [2] (preparación 1) mediante escáner de cama plana usando escala de gris de gradación 256 en el examen 4, seguido de procedimiento de mezcla de colores. La figura 7 muestra datos que fueron obtenidos tomando una fotografía a color de la sección de una preparación del artículo anterior [2] (preparación 1 ) en el examen 4 mediante un escáner de cama plana usando color 256, que luego se resolvió en datos RGB, y los datos rojos así obtenidos pasaron por un procedimiento de mezcla de colores para dar datos de dos valores por medio de blanco y negro y así la porción de color azul fue expresada por medio de negro. La figura 8 muestra datos de dos valores por medio de blanco y negro que fueron obtenidos tomando una fotografía a color de la sección de una preparación, en donde la dispersión de fármaco de la presente invención no tiene capa de revestimiento, (preparación 1 A) en el examen 4 mediante escáner de cama plana usando escala de gris de gradación 256 seguido de un procedimiento de mezcla de colores. La figura 9 muestra datos que fueron obtenidos tomando una fotografía a color de la sección de una preparación, en donde la dispersión del fármaco de la presente ¡nvención no tiene capa de revestimiento, (preparación 1 A) en el examen 4 mediante escáner de cama plana usando color 256, que después se resolvió en datos RGB, y los datos rojos así obtenidos pasaron por un procedimiento de mezcla de colores para dar datos de dos valores expresados por medio de blanco y negro y así la porción de color azul fue expresada por medio de negro. La figura 10 muestra datos de dos valores por medio de blanco y negro que fueron obtenidos tomando una fotografía a color de la sección de una preparación con una capa de revestimiento, en donde la dispersión de fármaco no contiene una sustancia soluble en agua, (preparación de referencias) en el examen 4 mediante escáner de cama plana usando escala de gris de gradación 256 seguido de un procedimiento de mezcla de colores. La figura 11 muestra datos que fueron obtenidos tomando una fotografía a color de la sección de una preparación con una capa de revestimiento, en donde la dispersión de fármaco no contiene una sustancia soluble en agua, (preparación de referencias) en el examen 4 mediante escáner de cama plana usando color 256, que después se resolvió en datos RGB, y los datos rojos así obtenidos pasaron por un procedimiento de mezcla de colores para dar datos de dos valores expresados por medio de blanco y negro y así la porción de color azul fue expresada por medio de negro. La figura 12 es una gráfica que muestra un transcurso de tiempo de la cantidad de ¡vermectina restante en las preparaciones 12-16 (correspondiente a una preparación del artículo anterior [2], todas las cuales tienen una capa de revestimiento) en el examen 5 después de que fueron administradas de manera subcutánea a la región dorsal de los ratones (n=2). La figura 13 es una gráfica que muestra un transcurso de tiempo de la cantidad de ¡vermectina restante en las preparaciones 17-19 (todas las cuales no tienen capa de revestimiento) en el examen 6 después de que fueron administradas en forma subcutánea a la región dorsal de los ratones (n=2).

EJEMPLOS La presente ¡nvención se describirá en detalle mediante los siguientes ejemplos y preparaciones, pero el alcance de la presente ¡nvención no se limita a los mismos.

EJEMPL0 1 Se mezcló un ml de una solución de 200mg de ¡vermectina en metanol y 5 ml de una solución de 1 g de polietilenglicol 4000 en metanol, se secó bajo flujo de nitrógeno seguido de secado al vacío. El sólido obtenido se trituró, se hizo pasar a través de un tamiz (212 µm). Se mezcló una porción del polvo así obtenido (450 mg) y componente A Q7-4750 de elastómero ETR de grado médico Silastic™ (526 mg) y componente B Q7-4750 de elastómero ETR de grado médico Silastic™ (526 mg) para dar un componente de dispersión de fármaco. El componente A Q7-4750 de elastómero ETR de grado médico Silastic™ (50 g) y el componente B Q7-4750 de elastómero ETR de grado médico Silastic™ (50 g) se mezclaron para dar un componente de capa de revestimiento. El componente de dispersión de fármaco y el componente de capa de revestimiento así obtenidos se moldearon mediante extrusión desde un extrusor doble (1.9 mm del diámetro interno de la boquilla externa, y 1.6 mm del diámetro interno de la boquilla interna) que les permite ser moldeados mediante extrusión de manera que la dispersión de fármaco sea revestida en forma concéntrica con la capa de revestimiento, y se dejó reposar a temperatura ambiente para curar, la cual se cortó para obtener la preparación cilindrica 1 (la longitud de la preparación es 5 mm, el diámetro de la preparación es 2.2 mm, y el diámetro de la dispersión de fármaco es 1.7 mm).

Examen 1 La preparación 1 elaborada en el ejemplo 1 se dejó reposar en una solución de pH regulado con fosfato (que contiene 0.3 % de polisorvato 20) (1 mi) a 37°C y luego, se determinó la cantidad de ivermectina liberada de la preparación mediante una cromatografía de líquidos de alto rendimiento para obtener una velocidad de liberación acumulada de la misma. Los resultados se muestran en la figura 3. Como se muestra en la figura 3, la liberación a una velocidad constante sobre mes-orden se obtuvo en este examen de liberación.

Examen 2 La preparación 1 elaborada en el ejemplo 1 se administró de manera subcutánea a un ratón, se recogió sangre entera del ratón bajo anestesia con éter en el día de la determinación, y después, se determinó la concentración de ivermectina en el plasma mediante una cromatografía de líquidos de alto rendimiento. Además, la preparación que había sido administrada se retiró, se eluyó con metanol, la cual se determinó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento para obtener la cantidad de ivermectina que permaneció en la preparación después de la administración subcutánea a un ratón. Los resultados de la misma se muestran en las figuras 4 y 5. Como se muestra en las figuras 4 y 5, la ivermectina permaneció en la preparación un mes después de la administración, y se detectó una concentración alta de ivermectina en el plasma de ratón. Se considera que estros resultados muestran que un fármaco lipofílico es liberado gradualmente a un mes-orden de una preparación administrada a un animal, y luego, la concentración del fármaco lipofílico en la sangre se puede sostener durante el periodo largo.

EJEMPLO 1A Se mezcló un ml de una solución de 400 mg de ivermectina en metanol y 5 ml de una solución de 2 g de polietilenglicol 4000 en metanol, se secó bajo flujo de nitrógeno seguido de secado al vacío. El sólido se trituró, se hizo pasar a través de un tamiz (212 µm). Se mezcló una porción del polvo así obtenido (300 mg) y componente A Q7-4750 de elastómero ETR de grado médico Silastic™ (350 mg) y componente B Q7-4750 de elastómero ETR de grado médico Silastic™ (350 mg), se moldeó mediante extrusión desde una boquilla cilindrica, y luego se dejó reposar a temperatura ambiente para curar, se cortó para obtener la preparación cilindrica 1A (la longitud de la preparación es 5 mm, el diámetro de la preparación es 1.5 mm).

EJEMPLO DE REFERENCIA 450 mg de un polvo que se obtuvo moliendo ivermectina seguido de paso a través de un tamiz (212 µm), y componente A Q7-4750 de elastómero ETR de grado médico Silastic™ (526 mg) y componente B) Q7-4750 de elastómero de ETR de grado médico Silastic™ (526 mg) se mezclaron para obtener un componente de dispersión de fármaco. El componente A Q7-4750 de elastómero ETR de grado médico Silastic™ (50 g) y componente B Q7-4750 de elastómero ETR de grado médico Silastic™ (50 g) se mezclaron para obtener un componente de capa de revestimiento. El componente de dispersión de fármaco y el componente de capa de revestimiento así obtenidos se moldearon mediante extrusión desde un extrusor doble (1.9 mm del diámetro interno de la boquilla externa, y 1.6 mm del diámetro interno de la boquilla interna) que permite que sean moldeados por extrusión de manera que la dispersión de fármaco sea revestida en forma concéntrica con la capa de revestimiento, y se dejó reposar a temperatura ambiente para curar, se cortó para obtener la preparación de referencia cilindrica (la longitud de la preparación es 5 mm, el diámetro de la preparación es 2.2 mm, y el diámetro de la dispersión de fármaco es 1.7 mm).

Examen 3 La preparación 1A y preparación de referencia elaboradas en el ejemplo 1A y ejemplo de referencia se sometieron a prueba de la misma manera que para la preparación 1 para obtener una velocidad de liberación acumulada. Los resultados se muestran en la figura 3. La velocidad de liberación del fármaco de la preparación 1 es más rápida que aquélla de la preparación de referencia que no contiene una sustancia soluble en agua, que mostró un efecto que aumenta la liberación mediante una sustancia soluble en agua distribuida en una dispersión de fármaco de la preparación de la presente invención. Además, en la preparación 1 , la liberación del fármaco en la etapa inicial se suprime y una velocidad de liberación prácticamente constante se retiene durante un periodo largo en contraste con la preparación 1A sin capa de revestimiento, que mostró el efecto de una capa de revestimiento. Estos resultados demuestran que la preparación de la presente invención permite el control de la liberación del fármaco incluyendo el aumento y supresión de liberación, y la mejora de un transcurso de tiempo de velocidad de liberación de un fármaco lipofílico.

Examen 4 Cada una de la preparación 1 , preparación 1A y preparación de referencia se dejaron reposar a 37°C en 1 ml de solución de pH regulado con fosfato (que contiene 0.3% de Tween 20) que contiene un pigmento (Azul No. 1 ), y dos semanas después, cada una de las preparaciones se cortó a lo largo de la dirección axial, y se observó infiltración de un pigmento en las preparaciones. Los resultados se muestran en las figuras 6-11. Las figuras 6, 8 y 10 muestran datos de dos valores por medio de blanco y negro que se obtuvieron tomando una fotografía a color de la sección de las preparaciones 1 y 1A, y preparación de referencia mediante escáner de cama plana usando gris de gradación 256 seguido de procedimiento de mezcla de colores. Las figuras 7, 9, y 11 muestran datos que se obtuvieron tomando una fotografía de color de la sección de las preparaciones 1 y 1A, y preparación de referencia mediante escáner de cama plana usando color 256, que se resolvió en datos RGB, y los datos rojos así obtenidos pasaron por un procedimiento de mezcla de colores para dar datos de dos valores por medio de blanco y negro y así la porción de color azul fue expresada por medio de negro. En la preparación 1A, un pigmento se infiltra en el interior de la preparación desde la superficie entera de la preparación, mientras que la infiltración del pigmento en la preparación 1 ocurre desde solamente ambos extremos de la dispersión de fármaco que están expuestos en la superficie de la preparación. La comparación entre la preparación 1 y la preparación 1A, demuestra que la infiltración de agua en la preparación 1 es controlada revistiendo una dispersión de fármaco que contiene un fármaco lipofílico con una capa de revestimiento impermeable al agua. En la preparación 1 , se observó infiltración de un pigmento, mientras que en una preparación de referencia, sólo se observó infiltración muy ligera de un pigmento en una parte de la preparación. La comparación entre la preparación 1 y la preparación de referencia demuestra que la infiltración de agua en la preparación 1 es controlada por una sustancia soluble en agua que está contenida en la dispersión de fármaco de la preparación.

EJEMPLO 2 La preparación 1A se sumergió en una solución de copolímero de etileno-acetato de vinilo (EVA) al 10%/cloroformo, y luego, se secó a temperatura ambiente. Ambos extremos de la misma se cortaron para obtener la preparación 2 (la longitud de la preparación es 5 mm, el diámetro de la preparación es 1.9 mm, el diámetro de la dispersión de fármaco es 1.4 mm).

EJEMPLO 3 150 mg del polvo obtenido moliendo ivermectina seguido de paso a través de un tamiz (212 µm), y 750 mg de polvo obtenido moliendo . » «j&afad ti-.» . «t—Jt -A.. sacarosa seguido de paso a través de un tamiz (212 µm) se agitaron de manera vigorosa, y una porción de la mezcla de polvo obtenida (600 mg) y componente A Q7-4750 de elastómero ETR de grado médico Silastic™ (700 mg) y componente B Q7-4750 de elastómero ETR de grado médico Silastic™ (700 mg) se mezclaron para dar un componente de dispersión de fármaco. El componente A Q7-4750 de elastómero ETR de grado médico de Silastic™ (50 g) y el componente B Q7-4750 de elastómero ETR de grado médico de Silastic™ (50 g) se mezclaron para dar un componente de capa de revestimiento. El componente de dispersión de fármaco y el componente de capa de revestimiento así obtenidos se moldearon mediante extrusión desde un extrusor doble (1.9 mm del diámetro interno de la boquilla externa, y 1.6 mm del diámetro interno de la boquilla interna) que les permite ser moldeados mediante extrusión de manera que la dispersión de fármaco sea revestida de manera concéntrica con la capa de revestimiento que les permite ser moldeados mediante extrusión de manera que la dispersión de fármaco sea revestida de manera concéntrica con una capa de revestimiento, y se dejó reposar a temperatura ambiente para curar, se cortó para obtener la preparación cilindrica 3 (la longitud de la preparación es 5 mm, el diámetro de la preparación es 2.0 mm y el diámetro de la dispersión de fármaco es 1.6 mm). El componente de dispersión de fármaco preparado cuando se elaboró la preparación 3 fue moldeado mediante extrusión desde una boquilla cilindrica, y además se sumergió en una solución de copolímero de etileno- acetato de vinilo al 10% (EVA)/cloroformo, y después, se secó a temperatura ambiente, seguido de corte para dar la preparación 4 (la longitud de la preparación es 5 mm, el diámetro de la preparación es 1.9 mm, y el diámetro de la dispersión de fármaco es 1.5 mm).

EJEMPLO 4 llvermectina (700 mg), polietilenglicol 4000 (700 mg) y polisorvato 20 (7 mg) de disolvieron en metanol (4 ml), se secaron bajo flujo de nitrógeno seguido de secado al vacío. El sólido obtenido se trituró y se hizo pasar a través de un tamiz (212 µm). Una porción (600 mg) de la mezcla de polvo obtenida y componente A Q7-4750 de elastómero ETR de grado médico Silastic™ (700 mg) y componente B Q7-4750 de elastómero ETR de grado médico Silastic™ (700 mg) se mezclaron para dar un componente de dispersión de fármaco. El componente A Q7-4750 de elastómero ETR de grado médico Silastic™ (50 g) y el componente B Q7-4750 de elastómero ETR de grado médico Silastic™ (50 g) se mezclaron para dar un componente de capa de revestimiento. El componente de dispersión de fármaco y el componente de capa de revestimiento así obtenidos se moldearon mediante extrusión desde un extrusor doble (1.9 mm del diámetro interno de la boquilla externa y 1.6 mm del diámetro interno de la boquilla interna) que les permite ser moldeados mediante extrusión de manera que la dispersión de fármaco sea revestida de manera concéntrica con la capa de revestimiento, se dejó reposar a temperatura ambiente para curar, se cortó para obtener la preparación cilindrica 5 (la longitud de la preparación es 5 mm, el diámetro de la preparación es 1.9 mm, y el diámetro de la dispersión de fármaco es 1.5 mm).

EJEMPLO 5 Ivermectina (400 mg) y polietilenglicol 4000 (2 g) se disolvieron en metanol (15 ml), al cual se agregó cloruro de sodio (400 mg), se mezcló, y se secó bajo Flujo de nitrógeno seguido de secado al vacío. El sólido obtenido se trituró y se hizo pasar a través de un tamiz (212 µM). Una porción (600 mg) de la mezcla de polvo obtenida y componente A Q7-4750 de elastómero ETR de grado médico Silastic™ (700 mg) y componente B Q7-4750 de elastómero ETR de grado médico Silastic™ (700 mg) se mezclaron para dar un componente de dispersión de fármaco. El componente A Q7-4750 de elastómero ETR de grado médico Silastic™ (50 g) y el componente B Q7-4750 de elastómero ETR de grado médico Silastic™ (50 g) se mezclaron para dar un componente de capa de revestimiento. El componente de dispersión de fármaco y el componente de capa de revestimiento así obtenidos se moldearon mediante extrusión desde un extrusor doble (1.9 mm del diámetro interno de la boquilla externa y 1.6 mm del diámetro interno de la boquilla interna) que les permite ser moldeados mediante extrusión de manera que la dispersión de fármaco sea revestida de manera concéntrica con la capa de revestimiento, y se dejó reposar a temperatura ambiente para curar, se cortó para obtener la preparación cilindrica 6 (la longitud de la preparación es 5 mm, el diámetro de la preparación es 2.0 mm, y el diámetro de la dispersión de fármaco es 1.6 mm). 5 EJEMPLO 6 11 ml de una solución de estradiol (300 mg) en metanol y 7.5 ml de una solución de polietilenglicol 4000 (1.5 g) en metanol (15 ml), se 10 mezclaron, se secaron bajo flujo de nitrógeno seguido de secado al vacío. El sólido obtenido se trituró y se hizo pasar a través de un tamiz (212 µM). Una porción (300 mg) de la mezcla de polvo obtenida y componente A Q7-4750 de elastómero ETR de grado médico Silastic™ (350 mg) y componente B Q7- 4750 de elaslómero ETR de grado médico Silastic™ (350 mg) se mezclaron 15 para dar un componente de dispersión de fármaco. El componente A Q7-4750 de elastómero ETR de grado médico Silastic™ (50 g) y el componente B Q7- 4750 de elastómero ETR de grado médico Silastic™ (50 g) se mezclaron para dar un componente de capa de revestimiento. El componente de dispersión de fármaco y el componente de capa de revestimiento así obtenidos se 20 moldearon mediante extrusión desde un extrusor doble (1.9 mm del diámetro interno de la boquilla externa y 1.6 mm del diámetro interno de la boquilla interna) que les permite ser moldeados mediante extrusión de manera que la dispersión de fármaco sea revestida de manera concéntrica con la capa de *^^ gft^^ ^^^«^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^¡««¿sS^? revestimiento, y se dejó reposar a temperatura ambiente para curar, se cortó para obtener la preparación cilindrica 7 (la longitud de la preparación es 5 mm, el diámetro de la preparación es 2.0 mm, y el diámetro de la dispersión de fármaco es 1.7 mm).

EJEMPLO 7 llvermectina (28.1 g) y polietilenglicol 4000 (28.1 g) se disolvieron en metanol (400 ml) usando ultrasonido, se secaron al vacío usando un evaporador y bomba de vacío. El sólido obtenido se trituró y se hizo pasar a través de un tamiz (212 µM). Una porción (2.353 g) de la mezcla de polvo obtenida y componente A Q7-4750 de elastómero ETR de grado médico Silastic™ (2.745 g) y componente B Q7-4750 de elastómero ETR de grado médico Silastic™ (2.745 g) se mezclaron para dar un componente de dispersión de fármaco. El componente A Q7-4750 de elastómero ETR de grado médico Silastic™ (50 g) y el componente B Q7-4750 de elastómero ETR de grado médico Silastic™ (50 g) se mezclaron para dar un componente de capa de revestimiento. El componente de dispersión de fármaco y el componente de capa de revestimiento así obtenidos se moldearon mediante extrusión desde un extrusor doble (3.0 mm del diámetro interno de la boquilla externa, y 2.7 mm del diámetro interno de la boquilla interna) que les permite ser moldeados mediante extrusión de manera que la dispersión de fármaco sea revestida de manera concéntrica con la capa de revestimiento, y se dejó ^?¿ í/^^^Í^^^^^^j^^^^^ ¡^^ reposar a 37°C para curar, se cortó para obtener una preparación cilindrica 8 (la longitud de la preparación es 7.5 mm, el diámetro de la preparación es 2.9 mm, y el diámetro de la dispersión de fármaco es 2.3 mm), una preparación cilindrica 9 (la longitud de la preparación es 30 mm, el diámetro de la preparación es 2.9 mm, y el diámetro de la dispersión de fármaco es 2.3 mm), una preparación cilindrica 10 (la longitud de la preparación es 60 mm, el diámetro de la preparación es 2.9 mm, y el diámetro de la dispersión de fármaco es 2.3 mm).

EJEMPLO 8 4.35 g de ivermectina que se hicieron pasar a través de un tamiz (212 µM) y 4.35 g de sacarosa obtenida mediante trituración seguida de paso a través de un tamiz (212 µM) se mezclaron de manera vigorosa. Una porción de la mezcla de polvo obtenida (2.125 g) y componente A Q7-4750 de elastómero ETR de grado médico Silastic™ (2.479 g) y componente B Q7-4750 de elastómero ETR de grado médico Silastic™ (2.479 g) se mezclaron para dar un componente de dispersión de fármaco. El componente A Q7-4750 de elastómero ETR de grado médico Silastic™ (50 g) y el componente B Q7-4750 de elastómero ETR de grado médico Silastic™ (50 g) se mezclaron para dar un componente de capa de revestimiento. El componente de dispersión de fármaco y el componente de capa de revestimiento así obtenidos se moldearon mediante extrusión desde un extrusor doble (3.0 mm del diámetro interno de la boquilla externa, y 2.7 mm del diámetro interno de la boquilla interna) que les permite ser moldeados mediante extrusión de manera que la dispersión de fármaco sea revestida de manera concéntrica con la capa de revestimiento, y se dejó reposar a 37°C para curar, se cortó para obtener la preparación cilindrica 11 (la longitud de la preparación es 60 mm, el diámetro de la preparación es 2.9 mm, y el diámetro de la dispersión de fármaco es 2.4 mm), EJEMPLO 9 llvermectina (600 mg) y laurilsulfato de sodio (600 mg) se disolvieron en metanol (15 ml), se secaron bajo flujo de nitrógeno seguido de concentración usando una bomba de vacío. El sólido obtenido se trituró seguido de paso a través de un tamiz (212 µM). Una porción del polvo obtenido (600 mg) y componente A Q7-4750 de elastómero ETR de grado médico Silastic™ (700 mg) y componente B Q7-4750 de elastómero ETR de grado médico Silastic™ (700 mg) se mezclaron para dar un componente de dispersión de fármaco. El componente A Q7-4750 de elastómero ETR de grado médico Silastic™ (50 g) y el componente B Q7-4750 de elastómero ETR de grado médico Silastic™ (50 g) se mezclaron para dar un componente de capa de revestimiento. El componente de dispersión de fármaco y el componente de capa de revestimiento así obtenidos se moldearon mediante extrusión desde un extrusor doble (1.9 mm del diámetro interno de la boquilla externa, y 1.6 mm del diámetro interno de la boquilla interna) que les permite ser moldeados mediante extrusión de manera que la dispersión de fármaco sea revestida de manera concéntrica con la capa de revestimiento, y se dejó reposar a 37eC para curar, se cortó para obtener la preparación cilindrica 12 (la longitud de la preparación es 5 mm, el diámetro de la preparación es 1.9 mm, y el diá ietro de la dispersión de fármaco es 1.5 mm).

EJEMPLO 10 Ivermectina (600 mg) y laurilsulfato de sodio (200 mg) se disolvieron en metanol (10 ml), se secaron bajo flujo de nitrógeno seguido de concentración usando una bomba de vacío. El sólido obtenido se trituró seguido de paso a través de un tamiz (212 µM). Una porción (400 mg) del polvo obtenido y sacarosa (200 mg) obtenida mediante trituración seguida de paso a través de un tamiz (212 µM) se mezclaron de manera vigorosa. De acuerdo con un método análogo al del ejemplo 9 y usando la mezcla de polvo, se obtuvo una preparación cilindrica 13 (la longitud de la preparación es 5 mm, el diámetro de la preparación es 2.0 mm, y el diámetro de la dispersión de fármaco es 1.5 mm, ivermectina: laurilsulfato de sodio: sacarosa = 15:15:10). .£- * ^é¡¡^ EJEMPLO 11 Ivermectina (600 mg) y laurilsulfato de sodio (40 mg) se disolvieron en metanol (10 ml), se secaron bajo flujo de nitrógeno seguido de concentración usando una bomba de vacío. El sólido obtenido se trituró seguido de paso a través de un tamiz (212 µM). Una porción (320 mg) del polvo obtenido y sacarosa (280 mg) obtenida mediante trituración seguida de paso a través de un tamiz (212 µM) se mezclaron de manera vigorosa. De acuerdo con el método análogo al del ejemplo 9 y usando la mezcla de polvo (600 mg), se obtuvo una preparación cilindrica 14 (la longitud de la preparación es 5 mm, el diámetro de la preparación es 1.9 mm, y el diámetro de la dispersión de fármaco es 1.5 mm, ivermectina: laurilsulfato de sodio: sacarosa = 15:1 :14).

EJEMPL0 12 Ivermectina (600 mg) y laurilsulfato de sodio (8 mg) se disolvieron en metanol (10 ml), se secaron bajo flujo de nitrógeno seguido de concentración al vacío usando una bomba de vacío. El sólido obtenido se trituró seguido de paso a través de un tamiz (212 µM). Una porción (304 mg) del polvo obtenido y sacarosa (296 mg) obtenida mediante trituración seguida de paso a través de un tamiz (212 µM) se mezclaron de manera vigorosa. De acuerdo con un método análogo al del ejemplo 9 y usando la mezcla de polvo (600 mg), se obtuvo una preparación cilindrica 15 (la longitud de la preparación es 5 mm, el diámetro de la preparación es 1.9 mm, y el diámetro de la dispersión de fármaco es 1.5 mm, ivermectina: laurilsulfato de sodio: sacarosa = 15:0.2:14.8). 5 EJEMPLO 13 Ivermectina (300 mg) que se hizo pasar a través de un tamiz (212 µM) y sacarosa (300 mg) obtenida mediante trituración seguida de paso 10 a través de un tamiz (212 µM) se mezclaron de manera vigorosa. De acuerdo con el método análogo al del ejemplo 9 y usando la mezcla de polvo (600 mg), se obtuvo una preparación cilindrica 16 (la longitud de la preparación es 5 mm, el diámetro de la preparación es 2.0 mm, y el diámetro de la dispersión de fármaco es 1.4 mm, ¡vermectina: sacarosa = 15:15). 15 Preparación 5 Cada una de las preparaciones obtenidas en el ejemplo 9 - ejemplo 13 (ver cuadro 1 ) se administraron de manera subcutánea a los ratones, y en el día de la determinación, se recogió sangre entera de los 20 ratones bajo anestesia con éter. Luego, la preparación que había sido administrada se retiró, se eluyó con metanol, la cual se determinó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento para obtener el contenido de ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ fe^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^*¿^^^^^^^^^ ivermectina que permaneció en la preparación después de la administración subcutánea a los ratones. Los resultados se muestran en la figura 12. Como se muestra en la figura 12, alterando la composición de un fármaco lipofílico y un fármaco soluble en agua que están distribuidos en la dispersión de fármaco de la preparación de la presente ¡nvención, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco.

CUADRO 1 EJEMPLO 14 Ivermectina (600 mg) y ácido desoxícólico de sodio (600 mg) se disolvieron en metanol (15 ml), se secaron bajo flujo de nitrógeno seguido de concentración al vacío usando una bomba de vacío. El sólido obtenido se trituró seguido de paso a través de un tamiz (212 µM). Una porción (600 mg) del polvo obtenido y componente A Q7-4750 de elastómero ETR de grado médico Silastic™ (700 mg) y componente B Q7-4750 de elastómero ETR de grado médico Silastic™ (700 mg) se mezclaron, se moldearon mediante extrusión desde una boquilla cilindrica, y se dejó reposar a 37°C para curar, se cortó para obtener una preparación cilindrica 17 (la longitud de la preparación es 5 mm, el diámetro de la preparación es 1.5 mm, ivermectina: ácido desoxicólico de sodio= 15:15).

EJEMPL0 15 Ivermectina (600 mg) y ácido desoxicólico de sodio (200 mg) se disolvieron en metanol (10 ml), se secaron bajo flujo de nitrógeno seguido de concentración al vacío usando una bomba de vacío. El sólido obtenido se trituró seguido de paso a través de un tamiz (212 µM). Una porción (400 mg) del polvo obtenido y sacarosa (200 mg) obtenida mediante trituración seguida de paso a través de un tamiz (212 µM) se mezclaron de manera vigorosa. De acuerdo con el método análogo al del ejemplo 14 y usando la mezcla de polvo (600 mg), se obtuvo una preparación cilindrica 18 (la longitud de la preparación es 5 mm y el diámetro de la preparación es 1.5 mm, ivermectina: ácido desoxicólico de sodio: sacarosa = 15:5:10).

EJEMPLO 16 Ivermectina (600 mg), ácido desoxicólico de sodio (200 mg) y polietilenglicol 4000 (400 mg) se disolvieron en metanol (10 ml), se secaron bajo flujo de nitrógeno seguido de concentración al vacío usando una bomba de vacío. El sólido obtenido se trituró seguido de paso a través de un tamiz (212 µM). De acuerdo con un método análogo al del ejemplo 14 usando una porción (600 mg) del polvo obtenido, se obtuvo una preparación cilindrica 19 (la longitud de la preparación es 5 mm, el diámetro de la preparación es 1.4 mm, ivermectina: ácido desoxicólico de sodio: polietilenglicol 4000 = 15:5:10).

Preparación 6 Cada una de las preparaciones obtenidas en el ejemplo 14 -ejemplo 16 (ver cuadro 2) se administraron de manera subcutánea a los ratones, y en el día de la determinación, se recogió sangre entera de los ratones bajo anestesia con éter. Luego, la preparación que había sido administrada se retiró, se eluyó con metanol, la cual se determinó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento para obtener el contenido de ivermectina que permaneció en la preparación después de la administración subcutánea a los ratones. Los resultados se muestran en la figura 13. Como se muestra en la figura 13, alterando la composición de un fármaco lipofílico y un fármaco soluble en agua que están distribuidos en la dispersión de fármaco de la preparación de la presente invención, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco.

CUADRO 2 Efectos de la ¡nvención Una preparación de la presente ¡nvención permite el control de liberación del fármaco incluyendo el aumento y supresión de liberación de un fármaco lipofílico, y mejora de la variación de la velocidad de liberación del fármaco con el tiempo. En particular, una preparación del artículo anterior [2] puede liberar de manera persistente la cantidad prácticamente constante de un fármaco durante un periodo largo. Además, el control de la liberación de un fármaco lipofílico de en una preparación de la presente ¡nvención se puede lograr seleccionando lo siguiente: (1) Tipo de una sustancia soluble en agua; .J atea- (2) Tipo de un aditivo; (3) Relación de mezcla de una sustancia soluble en agua y un fármaco lipofílico; (4) Contenido total de un fármaco lípofílico, una sustancia soluble en agua y el otro aditivo en una dispersión de fármaco; (5) Tamaño de partícula de un fármaco lipofílico, una sustancia soluble en agua y el otro aditivo en una dispersión de fármaco; y (6) Área dispuesta de una dispersión de fármaco.

Claims (11)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una preparación de liberación sostenida de un fármaco lipofílico, que comprende una dispersión de fármaco caracterizada porque se dispersan el fármaco lipofílico y una sustancia soluble en agua, en un estado sólido a la temperatura corporal de un animal o un humano al cual se le va a administrar la preparación, en un material impermeable al agua y 10 biocompatible.

2.- La preparación de liberación sostenida de un fármaco á i lipofílico de conformidad con la reivindicación 1 , que es una preparación en forma de barra que comprende una dispersión de fármaco y una capa de revestimiento, caracterizada además porque en dicha dispersión de fármaco 15 se dispersan el fármaco lipofílico y la sustancia soluble en agua, en un estado sólido a la temperatura corporal de un animal o un humano al cual se le va a administrar la preparación, en un material impermeable al agua y biocompatible, dicha capa de revestimiento comprende un material impermeable al agua y biocompatible el cual es igual o diferente a aquél 20 usado para dicha dispersión de fármaco, y dicha dispersión de fármaco es expuesta desde la superficie de la preparación en uno o ambos extremos de la dirección axial de la misma.

3.- La preparación de liberación sostenida de un fármaco lipofílico de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque el material impermeable al agua y biocompatible es un material de polímero biocompatible. 5

4.- La preparación de liberación sostenida de un fármaco lipofílico de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque el malerial impermeable al agua y biocompatible es silicón.

5.- La preparación de liberación sostenida de un fármaco lipofílico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, 10 caracterizada además porque la sustancia soluble en agua es una sustancia anfipática. á »

6.- La preparación de liberación sostenida de un fármaco lipofílico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada además porque la sustancia es soluble en agua es 15 polietilenglicol, polioxietilen-polioxipropilenglicol, o esteres de sacarosa o ácidos grasos.

7.- La preparación de liberación sostenida de un fármaco lipofílico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada además porque la sustancia es soluble en agua es laurilsulfato 20 de sodio o ácido desoxicólico de sodio.

8.- La preparación de liberación sostenida de un fármaco lipofílico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada además porque la sustancia soluble en agua es azúcar.

9.- La preparación de liberación sostenida de un fármaco lipofílico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada además porque la sustancia soluble en agua es un aminoácido.

10.- La preparación de liberación sostenida de un fármaco 5 lipofílico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada además porque la sustancia soluble en agua es un fármaco soluble en agua.

11.- La preparación de liberación sostenida de un fármaco lipofílico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, 10 caracterizada además porque el fármaco lipofílico es ivermectina, ceftiofur, dexametasona, o estradiol. 4 t * J».^fe^