CN118236389B - miR-3120在制备预防及治疗肿瘤及肿瘤恶液质的药物组合物中的应用 - Google Patents
miR-3120在制备预防及治疗肿瘤及肿瘤恶液质的药物组合物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及miR‑3120在制备预防及治疗肿瘤及肿瘤恶液质的药物组合物中的应用，具体地，本发明公开了miR‑3120或其类似物，或表达所述miR‑3120或其类似物序列的表达载体，或可编辑miR‑3120表达的方法可显著抑制肿瘤和改善肿瘤恶液质的状态，从而预防及治疗肿瘤及肿瘤恶液质。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体地，本发明涉及miR-3120在制备预防及治疗肿瘤及肿瘤恶液质的药物组合物中的应用。
背景技术
肿瘤恶液质（又称肿瘤恶病质、癌性恶病质等）是各类恶性肿瘤患者在疾病晚期会出现的一类并发症，约50%-80%的癌症患者会经历不同程度的肿瘤恶液质状态，肿瘤死亡患者中20%是因肿瘤恶液质或恶液质相关并发症病亡。其中，肿瘤恶液质在胃癌、胰腺癌、肠癌等消化系统癌症中的发生率最高。
肿瘤恶液质临床症状主要表现为不可逆的食欲减退、厌食、持续性的肌肉萎缩、体重丢失、乏力、贫血、低蛋白血症等。肿瘤恶液质的成因复杂，中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会发布的肿瘤恶液质临床诊断与治疗指南(2020版)指出，临床中针对肿瘤恶液质的治疗手段缺乏，目前美国尚未批准任何药物用于肿瘤恶液质的治疗。现有治疗方案效果不佳；临床随机试验显示，目前临床正在使用的肿瘤恶液质治疗药物，包括孕激素类似药等的食欲刺激剂、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)受体拮抗剂和包括环氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)抑制剂等的抗炎药均不能成功逆转癌性恶液质异常的代谢状态，并伴有增加血栓栓塞、肾上腺功能抑制等风险。此外，放化疗等抗肿瘤治疗也同时会触发恶液质的重要症状，即肌肉消耗的不良反应。
厌食、体重丢失等是肿瘤恶液质患者的显著特征，不同程度的体重丢失能够反映患者的肿瘤恶液质分期状况。研究表明，能量代谢紊乱可能会引起肿瘤恶液质。由胰腺（胰岛素）和脂肪组织（瘦素、脂联素）产生的激素信号，均参与能量代谢与体质量的调节。肿瘤恶液质患者体重丢失症状的加重与生存期明显的缩短相关，并且体重丢失严重的肿瘤恶液质患者的可选临床治疗（如化疗等）手段受限，效果也会变差。
现有报道认为，恶液质发病与下丘脑神经元信号与多种介质的共同作用密切相关，激素（如瘦素），神经肽（如NPY），炎症细胞因子（如IL-1和6和TNF）和神经递质（如血清素和DA）。
近年的大量研究发现，细胞尤其肿瘤细胞透过外泌机理，主动分泌小核糖核酸到胞外，在体内全局性地改变机体的免疫与代谢。此类主动分泌的小核糖核酸在2023年底正式被命名为“核酸因子”，与细胞因子、化学因子等生理性调节因子一样，参与体内重编程、系统调控过程。现有研究表明，在肿瘤发生的各个阶段如增殖、迁移、侵袭、肿瘤血管生成等均有miRNA的参与。
核酸因子miR-3120，其自身的序列长度为21nt。现有文献提示miR-3120与肿瘤炎症、厌食症相关：在卵巢癌中，miR-3120的表达量上调能够帮助抑制内质网应激过程中相关炎症因子的表达，从而缓解急性炎症反应；在胰腺癌中，肿瘤引发的神经性厌食早于肿瘤恶液质出现，miR-3120靶向肿瘤分泌的信号因子INSL3，该因子触发了胰腺癌患者的神经性厌食。然而，关于miR-3120与肿瘤恶液质的直接关联，以及在肿瘤恶液质治疗方面的应用则鲜有研究。
综上所述，本领域尚缺乏一种有效治疗肿瘤恶液质的方法。
发明内容
发明人通过大量的文献调研，发现核酸因子miR-3120因其与部分肿瘤炎症反应、厌食症的相关性，推测其可能具肿瘤恶液质治疗活性的潜力；经过长期的研究，首次揭示核酸因子miR-3120，在极低的用量水平，具有抑制肿瘤，改善肿瘤恶液质造成的体重减轻及进食减少，并改善肿瘤恶液质动物整体生存状态的作用，实现抑制肿瘤，减缓恶液质进展，并达到治疗效果。
本发明的第一方面，提供了一种药物组合物在制备预防及治疗肿瘤恶液质的药物中的应用；其中，所述的药物组合物包括：miR-3120或其类似物，或表达所述miR-3120或其类似物序列的表达载体，或可编辑miR-3120表达的成分作为活性成分；
其中，所述miR-3120或其类似物选自以下（1）或（2）中任一序列：
(1) miR-3120的完整形式、miR-3120的-3p形式、miR-3120的-5p形式、或miR-3120的种子序列（3-8nt）；
(2) 如（1）中所述序列的前体形式序列，所述前体形式序列可以在体内生成对应的如（1）中所述序列；
所述的miR-3120的完整形式的序列为：
5'-GUCAUGUGACUGCCUGUCUGUGCCUGCUGUACAGGUGAGCGGAUGUUCUGCACAGCAAGUGUAGACAGGCAGACACAUGAC-3'（SEQ ID No. 1）；
miR-3120的-3p形式的序列为：5'-CACAGCAAGUGUAGACAGGCA -3'（SEQ ID No. 2）；
miR-3120的-5p形式的序列为：5'-CCUGUCUGUGCCUGCUGUACA-3'（SEQ ID No. 3）。
在本发明中，所述的各个miR-3120或其类似物序列可以是未经化学修饰的，或者是任选地被化学修饰的。
在另一优选例中，所述药物组合物包括选自以下（1）或（2）中任一序列：
(1) miR-3120的完整形式、miR-3120的-3p形式、miR-3120的-5p形式、或miR-3120的种子序列；
(2) 如（1）中所述序列的前体形式序列，所述前体形式序列可以在体内生成对应的如（1）中所述序列。
在另一优选例中，所述的药物组合物包括选自下组的序列：miR-3120的-3p形式、miR-3120的-5p形式。
在另一优选例中，所述的表达载体选自下组：质粒、AAV、慢病毒，或其组合。
在另一优选例中，所述的表达载体包括质粒。
在另一优选例中，所述的表达载体或质粒含有启动子、复制起点和标记基因。
在另一优选例中，所述的表达载体中含有表达miRNA的表达盒。
在另一优选例中，所述的表达盒(即多核苷酸)为双链，并且具有以下结构：
启动子-attB1-任选的标签蛋白(如GFP或emGFP，或无)-5’ miRNA侧翼区序列-含靶标序列的茎环结构-3’ miRNA侧翼区序列-可选的重复表达序列-attB2-任选的TKPA元件；
在另一优选例中，所述的药物组合物为脂质体制剂。
在另一优选例中，所述的表达载体可以上调/下调选自下组的序列的表达：miR-3120、miR-3120的-3p形式、或miR-3120的-5p形式。
在另一优选例中，所述的表达载体或前体与目的基因的连结物选自下组：多肽、蛋白或小分子。
在另一优选例中，所述的编辑miR-3120表达方法是CRISPR。
在另一优选例中，所述的表达载体还含有第二有效成分；较佳地，所述的第二有效成分选自下组：重组质粒、肽链、CAR-T细胞，或其组合。
在另一优选例中，所述的第二有效成分包括选自下组的元件：靶向元件，和/或抗肿瘤/改善恶液质疗效增强元件。
在另一优选例中，所述的表达载体可以在体内生成活性成份miR-3120序列或促进该基因的表达。
在另一优选例中，所述的药物组合物在选自下组的阶段使用：癌症发展所引起的恶液质前期、恶液质期、恶液质难治期。
在另一优选例中，所述的药物为选自下组的剂型：片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、膏剂、注射用粉末、粉吸入剂、喷雾剂、颗粒剂，或其组合。
在另一优选例中，所述药物的给药途径包括：口服、静脉内注射、皮下注射、肌肉注射、局部给予、缓释给予、吸入给药等。
在另一优选例中，所述的药物组合物的剂型还包括喷雾剂、气雾剂、粉雾剂、挥发性液体、外用溶液剂、洗剂、浇淋剂、搽剂、巴布膏剂、膏药、橡胶膏剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、滴眼剂、滴鼻剂、眼用软膏剂、含漱剂、舌下片剂或栓剂。
在另一优选例中，所述的制剂为液体剂型。
在另一优选例中，所述的剂型为注射剂，较佳地，为静脉注射剂、腹腔注射剂。
在另一优选例中，所述miR-3120小核酸药物在肿瘤恶液质治疗中的应用中，作为药物活性成分实施时，按其核心序列的用量为：4μg~60μg/人/次，即0.005-1μg /kg体重，体重按60 kg计。
在另一优选例中，所述miR-3120为药物活性成分，按其核心序列的在人体循环系统中起效浓度1×105~1×109copies/μl，在靶器官内起效浓度为1×105~1×109 copies/mg。
在另一优选例中，所述的肿瘤选自下组：肺癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌。
本发明的第二方面，提供了一种体外抑制肿瘤细胞迁移的方法，所述的方法包括：对所需要抑制的对象给予抑制有效量的药物组合物，且所述的组合物包括：miR-3120或其类似物，或表达所述miR-3120或其类似物序列的表达载体，或可编辑miR-3120表达的成分作为活性成分；
所述miR-3120或其类似物选自下组：miR-3120的完整形式，其-3p及-5p形式、或其种子序列（3-8nt）；或上述序列反向互补的核酸序列，或其前体形式的核酸序列，所述前体形式可以在体内生成所述核酸序列；其中，所述的序列可以任选地被化学修饰；
所述的miR-3120的完整形式的序列为：5'-GUCAUGUGACUGCCUGUCUGUGCCUGCUGUACAGGUGAGCGGAUGUUCUGCACAGCAAGUGUAGACAGGCAGACACAUGAC-3'（SEQ ID No. 1）；
其-3p形式的序列为：5'- CACAGCAAGUGUAGACAGGCA -3'（SEQ ID No. 2）；
其-5p形式的序列为：5'-CCUGUCUGUGCCUGCUGUACA-3'（SEQ ID No. 3）。
在另一优选例中，所述的肿瘤细胞选自下组：肺癌细胞、结肠癌细胞、胃癌细胞、胰腺癌细胞。
在另一优选例中，所述的肺癌细胞选自下组：A549 [A-549] (人非小细胞肺癌细胞)、HCC827 (人非小细胞肺癌细胞)、NCI-H1299 (人非小细胞肺癌细胞)、95-D [PLA-801D](人高转移肺癌细胞)、Calu-1 (人肺癌细胞)、Calu-3 (人肺腺癌细胞(胸水))、LTEP-a-2 (人肺腺癌细胞)、MSTO-211H (人肺癌细胞株)、NCI-H1650 (人非小细胞肺癌细胞)、NCI-H292 (人肺癌细胞(淋巴结转移))、SK-MES-1 (人肺鳞癌细胞)、T84 (人结肠腺癌肺转移细胞)、A-427 (人肺癌细胞)、NCI-H1395 (人肺腺癌细胞)、NCI-H1975 (人肺腺癌细胞)、NCI-H460 [H460] (人大细胞肺癌细胞)、NCI-H661 (人大细胞肺癌细胞)、NCI-H157 (人非小细胞肺腺癌细胞)、NCI-H1688 (人经典小细胞肺癌细胞)、NCI-H1703 (人肺鳞癌细胞)、NCI-H2087 [H2087](人非小细胞肺腺癌细胞)、NCI-H209 [H209] (人小细胞肺癌细胞)、NCI-H2170 (人肺鳞癌细胞)、NCI-H2227 (人小细胞肺癌细胞)、NCI-H226 [H226](人肺鳞癌细胞)、NCI-H23 (人非小细胞肺癌细胞)、NCI-H358 (人非小细胞肺癌细胞)、NCI-H446[H446] (人小细胞肺癌细胞)、NCI-H520 (人肺鳞癌细胞)、NCI-H524 (人非小细胞肺癌细胞)、NCI-H596 (人肺腺鳞癌细胞)、NCI-H838 (人非小细胞肺癌细胞)、QG-56 (人肺扁平上皮癌细胞)、NCI-H441 (人肺腺癌细胞)、A549/DDP (人肺腺癌耐顺铂株)、DMS 153 (人小细胞肺癌)、NCI-H2228 [H2228; H-2228](人肺癌细胞)、NCI-H2347 (人肺癌细胞)。
在另一优选例中，所述的结肠癌细胞选自下组：SW480、SW620、SW1116、LOVO、HCT116、HCT-15、HT-29、LS 180、LS 174T、NCI-H716、Caco-2、COLO 205、COLO 320、COLO320DM、CT26.WT、DLD-1、RKO、RKO-E6、RKO-AS45-1、T84，或其组合。
在另一优选例中，所述的胃癌细胞选自下组：MKN45、HGC-27、MGC803、SGC-7901、AGS、MKN74、MKN45、SNU-1。
在另一优选例中，所述的胰腺癌细胞选自下组：PANC-1（BC-C-HU-041）、MIA PaCa-2（BC-C-HU-053）、Capan-2（BC-C-HU-092）、BxPC-3、Capan-1、AsPC-1、CFPAC-1。
本发明的第三方面，提供了一种组合物在制备预防及治疗肿瘤的药物中的应用；其中，所述的组合物包括：miR-3120或其类似物，或表达所述miR-3120或其类似物序列的表达载体，或可编辑miR-3120表达的成分作为活性成分；
所述miR-3120或其类似物选自下组：miR-3120的完整形式，其-3p及-5p形式、或其种子序列（3-8nt）；或上述序列互补或反向互补的核酸序列，或其前体形式的核酸序列，所述前体形式可以在体内生成所述核酸序列；其中，所述的序列可以任选地被化学修饰；
所述的miR-3120的完整形式的序列为：5'-GUCAUGUGACUGCCUGUCUGUGCCUGCUGUACAGGUGAGCGGAUGUUCUGCACAGCAAGUGUAGACAGGCAGACACAUGAC-3'（SEQ ID No. 1）；
其-3p形式的序列为：5'- CACAGCAAGUGUAGACAGGCA -3'（SEQ ID No. 2）；
其-5p形式的序列为：5'-CCUGUCUGUGCCUGCUGUACA-3'（SEQ ID No. 3）。
在另一优选例中，所述的肿瘤选自下组：肺癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为实施例6中miR-3120对H292细胞迁移的影响实验结果图；
图2为实施例7中miR-3120对H460细胞迁移的影响实验结果图；
图3为实施例8中miR-3120对SW620细胞系细胞侵袭的影响实验结果图；
图4为实施例9中miR-3120对肿瘤恶液质裸鼠的影响（图4中的a为摄食量，图4中的b为饮水量，图4中的c为体重丢失率）实验结果图；
图5和图6为实施例9中恶性肿瘤伴肿瘤恶液质猴治疗前肿瘤超声图片；
图7、图8、图9和图10为实施例9中治疗三周并停药三周后超声图片。
具体实施方式
发明人对肿瘤及肿瘤引发的恶液质及其相关的miRNA进行了广泛而深入的研究，发现miR-3120与肿瘤恶液质的产生和发展存在强关联，且在以极低的用量给予所需对象miR-3120时，即可达到提升恶液质状态下摄食量、饮水量，逆转体重减轻进程，改善活动状态，最终改善/治疗恶液质状态的效果。在此基础上，发明人成了本发明。
肿瘤恶液质
如本文所用，术语“肿瘤恶液质（cancer cachexia）”和“肿瘤恶病质”可互换使用，均指在晚期恶性肿瘤患者中营养不良的一种特殊形式，目前，公认的恶液质表现形式主要包括：以持续性骨骼肌消耗为特征，伴或不伴有脂肪组织丢失。肿瘤恶液质是晚期恶性肿瘤患者的常见并发症，目前，进展期恶性肿瘤约60%～80%可出现恶液质，约20%肿瘤患者死于恶液质。肿瘤恶液质对常规肿瘤治疗无反应，常规营养治疗不能完全缓解，最终可导致进展性功能损伤的多因素综合征。因此，肿瘤恶液质的有效干预措施对于晚期恶性肿瘤患者的长期生存具有重要意义。
微小RNA
微小RNA（microRNA，miRNA）是一类内生的、长度约为20-24个核苷酸的短链RNA，其为非编码RNA，在转录后阶段参与各种靶基因的表达调节。几乎所有类型的细胞都被动（例如通过凋亡小体）或主动（例如存在于外泌体或微泡中）地向循环系统释放miRNA，这些分子可以通过类似于旁分泌信号的机制影响其他组织的稳态平衡，或触发一些致病机制，包括正常细胞向肿瘤细胞转化和促进肿瘤细胞增殖等。
研究表明，miRNA通过表达水平的变化靶向地参与多种细胞和分子水平的发病机制，在肿瘤发生发展中发挥关键作用。发明人发现，在肿瘤恶液质模型动物中，包括miR-3120的多种miRNAs表达异常，其中，miR-3120表达低的动物更易进展至恶液质阶段；通过小核酸药物体内递送，能够促进miR-3120在肿瘤恶液质动物体内的表达，并改善动物的恶液质相关指标及整体生存状态。
小分子核酸miR-3120的医药用途
本发明中，提供了一种小分子核酸miR-3120的用途，具体地，为miR-3120在肿瘤及肿瘤恶液质的预防及治疗中的应用。
由于miR-3120能够有效改善肿瘤恶液质动物的恶液质状态，因此在给予治疗对象治疗有效量的miR-3120，或其任意前体形式，表达载体，或者常见的能够用于miRNA给药的药物组合物情况下，能够有效观察到治疗对象体内的恶液质状态改善。在本发明的一个优选实施方式中，所述miR-3120包括其完整形式、-3p形式和-5p形式；所述miR-3120的完整形式序列为：5'-GUCAUGUGACUGCCUGUCUGUGCCUGCUGUACAGGUGAGCGGAUGUUCUGCACAGCAAGUGUAGACAGGCAGACACAUGAC-3'（SEQ ID No. 1）；
其-3p形式的序列为：5'- CACAGCAAGUGUAGACAGGCA -3'（SEQ ID No. 2）；
其-5p形式的序列为：5'-CCUGUCUGUGCCUGCUGUACA-3'（SEQ ID No. 3）。
优选地，所述药物的活性成分为miR-3120或与其完全一致或相似、和/或互补或反向互补的核酸序列；和/或与其种子序列（3-8nt）完全一致或相似、和/或互补或反向互补的核酸序列；和/或经化学修饰的所述核酸序列；或其前体形式的核酸序列，所述前体形式可以在体内生成所述核酸序列。
在一些情况下，可以通过对于天然的miRNA进行化学修饰，从而改善其给药特性，增加其生物利用度。在优选的实施方式中，此处的化学修饰包括核苷修饰（包括糖部分修饰和核碱基修饰）和核苷间键联修饰，核苷酸的化学修饰不包括仅在核碱基序列上与天然存在的RNA或DNA有差异的情形。特别地，由于天然的寡核苷酸进入细胞困难，且易被胞内核酸酶降解，作用效果较差，通过对寡核苷酸的化学修饰，可以增加给药后的生物利用度。
特别地，在不影响其序列功能的情况下，也可以通过给予治疗对象与所需序列有一定同源性的序列来起到相近的治疗效果，例如与所需的序列（miR-3120完整形式、-3p形式、-5p形式）具有99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%、80%、75%、70%、65%、60%、55%或50%同源性的序列。
所述药物也可以通过合适的载体形式进行给药，示例性的载体可以为质粒、AAV、慢病毒或者其他可以实现基因编辑功能的载体。所述的药物也可以通过上调/下调所需的miR-3120序列（miR-3120完整形式、-3p形式、-5p形式）表达的其他方式，如CRISPR；或采用融合表达结构；或与第二有效成分结合，所述第二有效成分形式可包括重组质粒、肽链、CAR-T细胞等任意形式，可以为靶向元件，或抗肿瘤/改善恶液质疗效增强元件。
所述肿瘤在体内为肺癌、结肠癌、胰腺癌、胃癌等各类癌症；在体外为各癌症中的典型细胞系。
优选地，所述小核酸药物的剂型包括：片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、膏剂、注射用粉末、粉吸入剂、喷雾剂、颗粒剂等。
优选地，所述小核酸药物的给药途径包括：口服、静脉内注射、皮下注射、肌肉注射、局部给予、缓释给予、吸入给药等。
优选地，所述miR-3120小核酸药物在肿瘤及肿瘤恶液质治疗中的应用中，作为药物活性成分实施时，按其核心序列的用量为： 4μg~60μg/人/次，即0.005-1μg /kg体重，体重按60 kg计。
优选地，所述miR-3120为药物活性成分，按其核心序列的在人体循环系统中起效浓度1×10^5~1×10^9copies/μl，在靶器官内起效浓度为1×10^5~1×10^9copies/mg。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1 miR-3120含量的检测
样本采集：在实验节点处，进行体内外药效试验的样本采集工作，将所收集的细胞样本、血液样本、组织样本或器官样本等按要求收集并保存于-80℃冰箱中，用于miR-3120的表达量检测。
总RNA提取：向样本（器官或组织等样本需先经研磨、离心等步骤进行前处理）中加入适量RNAiso Plus，混匀体系并室温静置3-10 min；将体系转移至无酶离心管中，使用移液器将体系吹打至无沉淀；向体系中加入适量氯仿，混匀后室温静置3-10 min（体系呈乳白色）；在4℃条件下，12000 rpm离心10-20 min；将上层水相转移至新的无酶离心管中，加入适量异丙醇，混匀体系并室温静置3-10 min；将混合液在4℃条件下，12000 rpm离心5-20min，弃上清并随后加入适量75%乙醇，混匀后在4℃条件下离心5-15 min；弃上清，将沉淀在室温下干燥；向管中加入适量DEPC水溶解沉淀；取适量溶液用于总RNA检测，其余存放于-80℃保存。
RNA逆转录：准备好全新RNase-free离心管并做好标记；按照DEPC水 3.5ul； AMVRT 5xBuffer 2ul； dNTP Mixture 1ul； AMV逆转录酶 0.5ul； 逆转录引物（10uM） 2ul；模板2ul的比例配制逆转体系；将体系转移至PCR仪中，按照16℃反应30min，37℃反应60min，85℃反应10min，4℃反应∞的程序进行逆转；逆转录及qPCR引物信息如表1所示。
表1 引物信息
qPCR定量检测：按照DEPC水5.9ul；Sybr Green I 1ul；上游引物 1ul；下游引物引物1ul；PCR预混液 10 ul； Rox参比染料 0.1ul；模板（逆转录产物）1ul的比例配制qPCR反应体系；按表2所示程序进行qPCR定量检测。
表2 qPCR反应程序
实施例2 肿瘤细胞系的培养
细胞复苏：快速从液氮罐中取出所需细胞株，将冻存管放入37-40°C水浴中轻轻晃动至剩下少量冰时取出；将冻存管中细胞液转移至含有完全培养基的15 ml离心管中，1200rpm离心10 min后转移至生物安全柜中，吸除上清；用适量完全培养基重悬细胞，并随后将其转移至培养瓶中，在显微镜下观察到细胞均匀分散；随后将培养瓶转移至CO2培养箱中，37℃，5% CO2培养至细胞汇合度至70-90%进行细胞传代。
细胞传代：显微镜下观察培养瓶中细胞，至其汇合度为70-90%时将其转移至生物安全柜中，吸除上清并随后加入PBS洗涤2-3次，吸除PBS后加入胰酶对细胞进行消化，显微镜下观察细胞形态收缩至圆形时完成消化；加入适量培养基并使用移液器将细胞吹落并收集细胞液至离心管中；细胞液在1200 rpm条件下离心10 min后吸除上清；加入适量培养基对细胞进行重悬，按一定比例将细胞分装至培养瓶中并将培养瓶转移至细胞培养箱中37℃5% CO2条件下进行培养，待细胞数及汇合度达到实验要求时进行后续实验。
细胞铺板：在培养瓶中细胞汇合度为70-90%时将其转移至生物安全柜中，吸除培养基并随后加入PBS洗涤2-3次，吸除PBS后加入适量胰酶进行消化，至细胞形态收缩为圆形时终止消化；加入适量培养基并使用移液器对细胞进行缓慢吹打，使其脱落，收集细胞液至离心管中，在1200 rpm条件下离心10 min；吸除上清并加入适量培养基对细胞进行重悬。吸取20 μl细胞悬液至1.5 ml EP管中，按1:1的比例向EP管中加入台盼蓝并混匀，吸取10 μl混悬液至血球计数板中并进行细胞计数。根据计数结果计算吸取一定量的细胞液至6孔板中，并将6孔板转移至细胞培养箱中37℃ 5% CO2条件下过夜培养。
细胞转染：准备A、B两个15 ml离心管。A管加入2.5 ml基础培养基、75 μllipo3000，颠倒混匀后静置5 min；B管加入100 μl p3000和50 μg质粒（对照组为空白溶液；实验组为miR-3120质粒溶液）颠倒混匀。所述miR-3120质粒为提供靶标序列后，委托厂商合成（生工）。配制完成后将A、B试剂混匀后静置15 min。将上述混合液按250 μl/孔的量加入至6孔板中，对其进行定点拍照后将其转移至细胞培养箱中37℃ 5% CO2条件下进行培养。
细胞收集：转染48 h后观察各处理组细胞生长状态，将6孔板中上清吸除后加入PBS洗涤，随后按0.5 ml/孔的量向6孔板中加入胰酶进行消化，消化完成后加入适量完全培养基并将细胞吹打均匀，收集各组细胞液，在1200 rpm条件下离心10 min，吸除上清后加入适量PBS进行重悬分装，并将细胞液保存于-80℃冰箱中用于后续实验（将用于qPCR定量检测的样本，按1 ml/孔的量加入RNAiso Plus裂解10 min，用移液器将其转移至EP管中并保存于-80℃冰箱中）
实施例3 miR-3120转染H292细胞表达效果检测
按实施例2中的细胞培养方式进行H292细胞的培养，转染，转染后的RNA表达水平通过实施例1中所述的方法收集样本、提取RNA并检测。
表3 miR-3120转染H292细胞表达效果
注：LOQ表示低于最低检测限
结果如表3所示，与对照组相比，miR-3120表达水平较高，可达1.08E+06copies/μl，提示通过给予miR-3120质粒，对H292细胞进行了有效转染。
实施例4 miR-3120对H292细胞系细胞增殖的影响
按实施例2中的细胞培养方式进行H292细胞的培养，在细胞铺板阶段将H292细胞按照2*104/孔的量接种至96孔板中进行培养。细胞转染阶段按质粒100 ng/孔的量进行转染试剂（各试剂比例与实施例2中一致）的配制和添加。后将96孔板转移至细胞培养箱中37℃ 5% CO2条件下进行培养。
分别在0 小时 (h)、24 h、48 h以及72 h时对各处理组进行CCK8检测。向所选培养孔中加入10 μl CCK8试剂，随后将其转移至细胞培养箱中37℃ 5% CO2条件下进行培养；培养2 h后用酶标仪检测相应孔中OD450值。
表4 miR-3120对H292细胞增殖的影响（抑制率：%）
结果如表4所示，与对照组相比，转染miR-3120在培养24 h时已出现对H292细胞增殖的抑制（抑制率为25.03%），并且该抑制效果持续上升，在转染72小时时该抑制率已达58.97%。由此可见，miR-3120对H292细胞的增殖表现出抑制效果。
实施例5 miR-3120对SW620细胞系细胞增殖的影响
按实施例2中的细胞培养方式进行SW620细胞的培养，在细胞铺板阶段将H460细胞按照5*103/孔的量接种至96孔板中进行培养。细胞转染阶段按质粒100 ng/孔的量进行转染试剂（各试剂比例与实施例2中一致）的配制和添加。后将96孔板转移至细胞培养箱中37℃ 5% CO2条件下进行培养。
分别在0 h、24 h、48 h以及72 h时对各处理组进行CCK8检测。向所选培养孔中加入10 μl CCK8试剂，随后将其转移至细胞培养箱中37℃ 5% CO2条件下进行培养；培养2 h后用酶标仪检测相应孔中OD450值。
表5 miR-3120对SW620细胞增殖的影响（抑制率：%）
结果如表5所示，与对照组相比，转染miR-3120在培养24 h时已出现对SW620细胞增殖的抑制（抑制率为11.01%），并且该抑制效果持续上升，在转染72小时时细胞抑制率达到55.09%。可见，miR-3120对SW620细胞的增殖表现出抑制效果。
实施例6 miR-3120对H292细胞系细胞迁移的影响
按实施例2中的细胞培养方式进行H292细胞的培养，在细胞铺板阶段将H292细胞按照1.5*106/孔的量接种至6孔板中进行培养。当细胞汇合度为95-100%时，将其转移至生物安全柜中，用灭菌过的枪头或镊子等工具垂直对孔中的细胞进行划痕，用PBS清洗后向各处理孔中分别加入2 ml基础培养基。细胞转染阶段按质粒2500 ng/孔的量进行转染试剂（各试剂比例与实施例2中一致）的配制和添加。后将6孔板转移至细胞培养箱中37℃ 5%CO2条件下进行培养。分别在0 h、24 h、48 h以及72 h时对6孔板进行拍照观察（注意各观测点拍照位置保持一致）。
结果如图1所示，对照组中H292细胞在培养24 h时，孔板中的划痕已明显愈合，待培养48 h孔板中划痕大面积小时，最终在培养72 h时对照组已观测不到划痕。而实验组中孔板中的划痕虽然随着培养的进行出现一定程度的愈合，但是速率较对照组明显减缓。至培养72 h时依然能够明显观测到细胞划痕的存在。愈合率的数据也佐证了所观察到的实验现象，实验组H292细胞的愈合率在72 h时仅有39.79%而此时对照组H292细胞的愈合率已达100%。
实施例7 miR-3120对H460细胞系细胞迁移的影响
按实施例2中的细胞培养方式进行H460细胞的培养，在细胞铺板阶段将H460细胞按照1×106/孔的量接种至6孔板中进行培养。当细胞汇合度为95-100%时，将其转移至生物安全柜中，用灭菌过的枪头或镊子等工具垂直对孔中的细胞进行划痕，用PBS清洗后向各处理孔中分别加入2 ml基础培养基。细胞转染阶段按质粒2500 ng/孔的量进行转染试剂（各试剂比例与实施例2中一致）的配制和添加。后将6孔板转移至细胞培养箱中37℃ 5% CO2条件下进行培养。分别在0 h、24 h、48 h以及72 h时对6孔板进行拍照观察（注意各观测点拍照位置保持一致）。
结果如图2所示，对照组中H460在整个实验过程中，划痕处于持续愈合状态，至实验结束，整体愈合率为44.23%。而实验组细胞在实验过程中虽同样保持愈合状态，但至实验结束时，整体愈合率为21.46%。由此可见，miR-3120对H460细胞系的迁移性能表现出抑制效果。
实施例8 miR-3120对SW620细胞系细胞侵袭的影响
按实施例2中的细胞培养方式进行SW620细胞的培养，在细胞铺板阶段铺板工作将在Transwell嵌套中进行；首先将培养基：基质胶=6:1的比例进行基质胶稀释，混匀后按60μl/孔的量将基质胶稀释液添加至Transwell嵌套中，随后将培养板放入37℃，5%CO2恒温细胞培养箱1h使基质胶聚合。聚合完成后在生物安全柜中将上室中液体吸除，分别向各小室中加入100 μl基础培养基，再次放入培养箱中水化30 min。操作完成后按1*105/孔的量向小室中接种SW620细胞。细胞转染阶段按质粒100 ng/孔的量进行转染试剂（各试剂比例与实施例2中一致）的配制和添加。后将24孔板转移至细胞培养箱中37℃ 5% CO2条件下进行培养。
培养完成后，将培养板转移至生物安全柜中，小心取出Transwell嵌套吸除培养基并将上室中基质胶与细胞擦除；将嵌套转移至新的24孔板中加入适量4%多聚甲醛固定15min；固定结束后吸除固定液，向嵌套中加入适量结晶紫染色10 min，染色完成后除去未与细胞结合的结晶紫染料。在显微观察前将嵌套小心清洗，随后将其转移至显微镜下观测。在适当的倍数下随机选取5个视野进行拍照并对视野中染色细胞数进行计数并统计。
结果如图3所示，与对照组相比，miR-3120处理组侵袭细胞数出现明显降低，细胞的侵袭能力受到明显的抑制。
实施例9 miR-3120对肿瘤恶液质裸鼠的治疗效果
模型建立：购买6周龄BALB/C裸鼠24只，雌雄各半，经检疫合格和适应性培养后用于“裸鼠皮下瘤—恶液质模型”建立。采用实施例2中所培养细胞按1×107细胞/200 μl·只的接种量对裸鼠进行皮下接种。接种完成后将裸鼠按性别分笼培养，建模期间定期对各笼裸鼠进行体重测定、临床观察、肿瘤体积测定、饮水量、摄食量测定等。当裸鼠摄食量下降并伴随体重丢失大于10%或肿瘤发生转移，即认为肿瘤恶液质模型建立。
体内药效探究：模型建立成功后将裸鼠随机分为2组，雌雄各半。通过尾静脉注射的方式分别向各组裸鼠注射空白对照试剂（缓冲溶液）及miR-3120注射液。实验组给药量为0.4mg/kg（核心序列给药约为8μg/kg）；给药频率为2 d/次，给药周期为20 d。给药过程中，对各处理组裸鼠的临床状态、去瘤体重、饮食指标等进行观测。
如图4中的a所示，至实验结束，实验组裸鼠的摄食量为30.19 g/d，而对照组的裸鼠的摄食量为28.99 g/d，实验组较对照组摄食量增加4.14%；实验组裸鼠的体重丢失相比于对照组显著减缓，生存期亦有延长。如图4中的b所示，相较于对照组，实验组的小鼠饮水量保持稳定，且高于对照组。如图4中的c所示，实验组裸鼠体重丢失约为8.77%，而对照组裸鼠的平均体重丢失率约为17.66%。
此外，在实验过程中笼边观察显示，用药全程实验组小鼠未出现腹泻、状态差、精神差、弓背、身体发凉以及死亡的现象，与对照组小鼠状态形成显著对比。由此可见，miR-3120显著提升了肺癌恶液质实验组裸鼠的摄食量、饮水量，挽救肿瘤恶液质状态下的体重丢失，整体改善肿瘤恶液质状态。
实施例10 miR-3120对恶性肿瘤伴肿瘤恶液质猴的治疗效果
一例救助站15岁雌性残疾鹿猴，体重 4kg，2023年初开始腹部胀大，饮食困难，急剧消瘦。兽医触诊发现有坚硬肿块，2023 年 4 月 29 日经腹部超声诊断（图5-6）：显示腹水量增加，肿瘤体测量平均为 7.3×11.9cm，肿瘤切面最大测量值为 13.3cm，根据检查结果判断为恶性肿瘤，伴肿瘤恶液质。
2023年5月开始给药，给药量为0.5 mg/kg（核心序列给药约为3.5μg/kg），给药频率为1d/次，给药周期为5 d后停药2天，连续给药一月后停药，肿瘤体积增长被遏制，其饮食恢复正常状态，活动状态恢复。
停药20天后超声检查，结果如图7-10所示。肿瘤大小测量平均值为6.5×8.3cm，某些切面最大值为8.9cm，超声诊断结果显示，肿瘤体积明显缩小，鹿猴饮食、活动状态良好。
实施例11 miR-3120与肿瘤治疗药疗效对比
模型建立：购买6周龄BALB/C裸鼠36只，雌雄各半，经检疫合格和适应性培养后用于“裸鼠皮下瘤—恶液质模型”建立。采用实施例2中所培养细胞按1×107细胞/200 μl·只的接种量造模。接种完成后将裸鼠按性别分笼培养，建模期间定期对各笼裸鼠进行体重测定、临床观察、肿瘤体积测定、饮水量、摄食量测定等。当裸鼠摄食量下降并伴随体重丢失大于10%或肿瘤发生转移，即认为肿瘤恶液质模型建立。
体内药效探究：模型建立成功后将裸鼠随机分为3组，雌雄各半。通过尾静脉注射的方式分别向各组裸鼠注射空白对照试剂（空白对照组）、miR-3120注射液（实验组）、顺铂（阳性对照组）。实验组给药量为0.4mg/kg（核心序列给药约为8μg/kg）；给药频率为2 d/次，给药周期为20 d。给药过程中，对各组裸鼠的临床状态、去瘤体重、饮食指标等进行观测。
观测结果显示，与空白对照组相比，实验组的肿瘤体积明显缩小、肿瘤恶液质状态明显改善，且疗效优于阳性对照组。
综上所述，本发明通过体内外药效实验，证实miR-3120具有抑制肿瘤细胞的增殖、迁徙和侵袭等效果，在体内以极低的药物用量时，即可达到提升恶液质状态下摄食量、饮水量，逆转体重减轻进程，改善活动状态，最终改善/治疗恶液质状态。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (8)
1.一种药物组合物在制备预防及治疗肿瘤恶液质的药物中的应用；其中，所述的药物组合物包括作为活性成分的选自下组的组分：miR-3120，或表达所述miR-3120的表达载体；所述肿瘤恶液质为选自下组的肿瘤导致的肿瘤恶液质：肺癌、结直肠癌、皮下肿瘤；所述的miR-3120的完整形式的序列为：
5'-GUCAUGUGACUGCCUGUCUGUGCCUGCUGUACAGGUGAGCGGAUGUUCUGCACAGCAAGUGUAGACAGGCAGACACAUGAC-3'（SEQ ID No. 1）。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物组合物包括：miR-3120。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的表达载体选自下组：质粒、AAV、慢病毒，或其组合。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的表达载体中目的基因与连接物相连。
5. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的应用中，作为药物活性成分在人体施用时，miR-3120的用量为0.005-1μg /kg体重，在循环系统中起效浓度1×105~1×109copies/μl，在靶器官内起效浓度为1×105~1×109 copies/mg。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤恶液质为：由肿瘤发展所引起的恶液质前期、恶液质期、或恶液质难治期。
7.如权利要求1所述的应用，其特征在于，用所述的药物组合物制备的药物剂型选自下组：片剂、胶囊剂、注射剂、膏剂、注射用粉末、粉吸入剂、喷雾剂、颗粒剂，或其组合。
8.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为肺癌。
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