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CN118139866A - 5-取代的吡啶-2(1h)-酮类化合物及其应用 - Google Patents

5-取代的吡啶-2(1h)-酮类化合物及其应用 Download PDF

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CN118139866A
CN118139866A CN202280073184.7A CN202280073184A CN118139866A CN 118139866 A CN118139866 A CN 118139866A CN 202280073184 A CN202280073184 A CN 202280073184A CN 118139866 A CN118139866 A CN 118139866A
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CN
China
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CN202280073184.7A
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徐雄彬
陈毅
董光
吴凌云
陈曙辉
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Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明涉及一类5‑取代的吡啶‑2(1H)‑酮类化合物及其应用，具体涉及式(X)所示化合物或其药学上可接受的盐。

Description

5-取代的吡啶-2(1H)-酮类化合物及其应用
本申请主张如下优先权：
CN202111272187.7，2021年10月29日；
CN202210495439.0，2022年05月07日。
技术领域
本发明涉及一类5-取代的吡啶-2(1H)-酮类化合物及其应用，具体涉及式(Ⅹ)所示化合物或其药学上可接受的盐。
背景技术
Porcupine(PORCN)蛋白是一种酰基转移酶，通过WNT蛋白的棕榈酰化，活化Wnt蛋白的胞外分泌，胞外的Wnt蛋白和细胞膜Frizzled受体结合，激活Wnt/β-Catenin通路，使β-Catenin积聚并进入细胞核，与核内TCF/LEF转录因子结合，调节下游靶基因转录，促进肿瘤细胞的增殖与活化。
很多肿瘤(包括胃癌，结直肠癌，肝癌和胰腺癌等)WNT/β-Catenin信号通路过度活化，Porcupine抑制剂抑制Porcupine蛋白活性，可以阻断Wnt蛋白的棕榈酰化及胞外分泌，从而抑制Wnt/β-Catenin信号通路的异常活化，进而抑制多种肿瘤细胞的增殖。目前，进入临床试验阶段的porcupine抑制剂有LGK974(该化合物专利申请为WO2010101849)，ETC-1922159(该化合物专利申请为WO2014189466)。这些临床在研的porcupine抑制剂存在代谢快，半衰期较短，副作用较大等问题，鉴于此，开发新的porcupine抑制剂来调控Wnt/β-Catenin通路信号，具有重要的临床价值和社会意义。
发明内容
一方面，本发明提供了式(Ⅹ)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
T选自CR或N；
T 1选自CH或N；
T 2选自CH或N；
T 3选自CH或N；
L选自单键和-C(R 4R 5)-；
环A为9-10元杂芳基，其中所述9-10元杂芳基任选被1、2或3个R a所取代；
各R 1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和C 1-3烷氨基，其中所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和C 1-3烷氨基分别独立地任选被1、2或3个R b所取代；
各R 2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和C 1-3烷氨基，其中所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和C 1-3烷氨基分别独立地任选被1、2或3个R c所取代；
各R 3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和C 1-3烷氨基，其中所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和C 1-3烷氨基分别独立地任选被1、2或3个R d所取代；
R 4和R 5分别独立地选自H和C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R e所取代；
R选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和C 1-3烷氨基，其中所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和C 1-3烷氨基分别独立地任选被1、2或3个R f所取代；
R a分别独立地选自F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2和-CN；
R b分别独立地选自F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2和-CN；
R c分别独立地选自F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2和-CN；
R d分别独立地选自F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2和-CN；
R e分别独立地选自F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2和-CN；
R f分别独立地选自F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2和-CN；
m选自0、1、2和3；
n选自0、1、2和3；
p选自0、1、2和3；
所述9-10元杂芳基中“杂”表示1、2、3或4个独立选自-O-、-S-和-N-的杂原子或杂原子团。
一方面，本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
T选自CR或N；
T 1选自CH或N；
T 2选自CH或N；
L选自单键和-C(R 4R 5)-；
环A为9-10元杂芳基，其中所述9-10元杂芳基任选被1、2或3个R a所取代；
各R 1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和C 1-3烷氨基，其中所 述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和C 1-3烷氨基分别独立地任选被1、2或3个R b所取代；
各R 2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和C 1-3烷氨基，其中所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和C 1-3烷氨基分别独立地任选被1、2或3个R c所取代；
各R 3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和C 1-3烷氨基，其中所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和C 1-3烷氨基分别独立地任选被1、2或3个R d所取代；
R 4和R 5分别独立地选自H和C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R e所取代；
R选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和C 1-3烷氨基，其中所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和C 1-3烷氨基分别独立地任选被1、2或3个R f所取代；
R a分别独立地选自F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2和-CN；
R b分别独立地选自F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2和-CN；
R c分别独立地选自F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2和-CN；
R d分别独立地选自F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2和-CN；
R e分别独立地选自F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2和-CN；
R f分别独立地选自F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2和-CN；
m选自0、1、2和3；
n选自0、1、2和3；
p选自0、1、2和3；
所述9-10元杂芳基中“杂”表示1、2、3或4个独立选自-O-、-S-和-N-的杂原子或杂原子团。
在本发明的一些方案中，上述化合物具有式(Ⅹ-1)所示结构：
其中，环A、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、T、T 1、T 2、T 3、m、n和p如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物具有式(I-1)所示结构：
其中，环A、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、T、T 1、T 2、m、n和p如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述各R 1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH 2、-CH 3和-OCH 3，其中所述-CH 3和-OCH 3分别独立地任选被1、2或3个R b所取代，R b及其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述T选自CR，R及其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述T选自N，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述T 1选自CH，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述T 1选自N，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述T 2选自CH，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述T 2选自N，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述T 3选自CH，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述T 3选自N，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述各R 1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH 2和-CH 3，其中所述-CH 3任选被1、2或3个R b所取代，R b及其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述各R 1分别独立地选自H、F、-CH 3和-OCH 3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述各R 1分别独立地选自H和F，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述各R 1分别独立地选自F，其他变量如本发明所定义。本发明的一些方案中，上述各R 2分别独立地选自H，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述各R 3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH 2和-CH 3，其中所述-CH 3任选被1、2或3个R d所取代，R b及其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述各R 3分别独立地选自-CH 3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 4和R 5分别独立地选自H和-CH 3，其中所述-CH 3任选被1、2或3个R e所取代，R e及其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 4和R 5分别独立地选自H，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH 2和-CH 3，其中所述-CH 3任选被1、2或3个R f所取代，R f及其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R选自H和F，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R选自F，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述m选自0，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述m选自1，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述m选自2，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自 其中 分别独立地任选被1、2或3个R a所取代，R a及其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物具有式(Ⅹ-2)或(Ⅹ-3)所示结构：
其中，
E选自CH和N；
E 1选自CH和N；
R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、T、T 1、T 2、T 3、m、n和p如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物具有式(I-2)或(I-3)所示结构：
其中，
E选自CH和N；
E 1选自CH和N；
R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、T、T 1、T 2、m、n和p如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物具有式(Ⅹ-4)、(Ⅹ-5)或(Ⅹ-6)所示结构：
其中，R 1、R 3、T、T 1、T 2、T 3、m和p如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物具有式(I-4)、(I-5)或(I-6)所示结构：
其中，R 1、R 3、T、T 1、T 2、m和p如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物式(Ⅹ-7)、(Ⅹ-8)和(Ⅹ-9)所示结构：
其中，R 1、R 3、T、T 1、T 2和T 3如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物式(I-7)、(I-8)和(I-9)所示结构：
其中，R 1、R 3、T、T 1和T 2如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物式(Ⅹ-4A)、(Ⅹ-4B)、(Ⅹ-4C)、(Ⅹ-4D)、(Ⅹ-5A)或(Ⅹ-6A)所示结构：
其中，R 1、R 3、T、m和p如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物式(Ⅹ-4A-1)、(Ⅹ-4B-1)、(Ⅹ-4C-1)、(Ⅹ-4D-1)、(Ⅹ-5A-1)或(Ⅹ-6A-1)所示结构：
其中，R 1、R 3、T和m如本发明所定义。
本发明还有一些方案是由上述变量任意组合而来。
本发明还提供了下式化合物或其药学上可接受的盐，
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备porcupine抑制剂药物中的应用。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗胰腺癌、结直肠癌和胃癌的药物中的应用。
本发明提供了化合物2的A晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.45±0.20°、13.53±0.20°、13.94±0.20°和15.93±0.20°；
在本发明的一些方案中，上述A晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.45±0.20°、10.56±0.20°、13.53±0.20°、13.94±0.20°、14.86±0.20°、15.93±0.20°和17.96±0.20°。
本发明的一些方案中，上述A晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱中，用2θ角表示，至少包含选自下列中的4、5、6或7个特征衍射峰：7.45±0.20°、10.56±0.20°、13.53±0.20°、13.94±0.20°、14.86±0.20°、15.93±0.20°和17.96±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.96±0.20°、7.45±0.20°、10.56±0.20°、13.53±0.20°、13.94±0.20°、14.86±0.20°、15.93±0.20°、17.96±0.20°、19.87±0.20°、20.90±0.20°、25.38±0.20°和28.02±0.20°。
本发明的一些方案中，上述A晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱中，用2θ角表示，至少包含选自下列中的4、5、6、7、8、9、10、11或12个特征衍射峰：4.96±0.20°、7.45±0.20°、10.56±0.20°、13.53±0.20°、13.94±0.20°、14.86±0.20°、15.93±0.20°、17.96±0.20°、19.87±0.20°、20.90±0.20°、25.38±0.20°和28.02±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.96±0.20°、7.45±0.20°、10.56±0.20°、13.53±0.20°、13.94±0.20°、14.86±0.20°、15.93±0.20°、17.96±0.20°、19.06±0.20°、19.87±0.20°、20.90±0.20°、24.11±0.20°、24.97±0.20°、25.38±0.20°和28.02±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.96±0.20°、7.45±0.20°、10.56±0.20°、13.53±0.20°、13.94±0.20°、14.86±0.20°、15.93±0.20°、17.56±0.20°、17.96±0.20°、19.06±0.20°、19.87±0.20°、20.90±0.20°、21.21±0.20°、21.90±0.20°、22.63±0.20°、24.11±0.20°、24.97±0.20°、25.38±0.20°、25.96±0.20°、27.14±0.20°、28.02±0.20°、28.73±0.20°、29.94±0.20°、30.89±0.20°、32.50±0.20°、34.01±0.20°、35.05±0.20°、35.95±0.20°、37.54±0.20°和39.08±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.96°、7.45°、10.56°、13.53°、13.94°、14.86°、15.93°、17.56°、17.96°、19.06°、19.87°、20.90°、21.21°、21.90°、22.63°、24.11°、24.97°、25.38°、25.96°、27.14°、28.02°、28.73°、29.94°、30.89°、32.50°、34.01°、35.05°、35.95°、37.54°和39.08°。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：13.53±0.20°、13.94±0.20°、15.93±0.20°、和/或4.96±0.20°、和/或7.45±0.20°、和/或10.56±0.20°、和/或14.86±0.20°、和/或17.56±0.20°、和/或17.96±0.20°、和/或19.06±0.20°、和/或19.87±0.20°、和/或20.90±0.20°、和/或21.21±0.20°、和/或21.90±0.20°、和/或22.63±0.20°、和/或24.11±0.20°、和/或24.97±0.20°、和/或25.38±0.20°、和/或25.96±0.20°、和/或27.14±0.20°、和/或28.02±0.20°、和/或28.73±0.20°、和/或29.94±0.20°、和/或30.89±0.20°、和/或32.50±0.20°、和/或34.01±0.20°、和/或35.05±0.20°、和/或35.95±0.20°、和/或37.54±0.20°、和/或39.08±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的XRPD图谱基本如图1所示。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的XRPD图谱解析数据如表1所示。
表1化合物2的A晶型的XRPD图谱解析数据
在本发明的一些方案中，上述A晶型的差示扫描量热曲线在259.7℃±5℃和274.7℃±5℃处具有吸热峰的起始点。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的DSC图谱基本如图2所示。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的热重分析曲线在240℃±3℃时失重达0.80％。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的TGA图谱基本如图3所示。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的DVS等温线图谱基本如图4所示。
本发明还提供式化合物2的B晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：13.43±0.20°、14.07±0.20°和15.07±0.20°；
在本发明的一些方案中，上述B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：11.72±0.20°、13.43±0.20°、14.07±0.20°、15.07±0.20°、16.39±0.20°、18.21±0.20°、22.53±0.20°和25.23±0.20°。
本发明的一些方案中，上述B晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱中，用2θ角表示，至少包含选自下列中的4、5、6、7或8个特征衍射峰：11.72±0.20°、13.43±0.20°、14.07±0.20°、15.07±0.20°、16.39±0.20°、18.21±0.20°、22.53±0.20°和25.23±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.86±0.20°、7.05±0.20°、11.72±0.20°、13.43±0.20°、14.07±0.20°、14.54±0.20°、15.07±0.20°、16.39±0.20°、18.21±0.20°、19.67±0.20°、22.53±0.20°和25.23±0.20°。
本发明的一些方案中，上述B晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱中，用2θ角表示，至少包含选自下列中的4、5、6、7、8、9、10、11或12个特征衍射峰：4.86±0.20°、7.05±0.20°、11.72±0.20°、13.43±0.20°、14.07±0.20°、14.54±0.20°、15.07±0.20°、16.39±0.20°、18.21±0.20°、19.67±0.20°、22.53±0.20°和25.23±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.86±0.20°、7.05±0.20°、11.72±0.20°、13.43±0.20°、14.07±0.20°、14.50±0.20°、15.07±0.20°、16.39±0.20°、18.21±0.20°、19.67±0.20°、22.53±0.20°、23.24±0.20°、24.28±0.20°、25.23±0.20°、28.32±0.20°和29.39±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.86±0.20°、7.05±0.20°、11.72±0.20°、13.43±0.20°、14.07±0.20°、14.50±0.20°、15.07±0.20°、15.97±0.20°、16.39±0.20°、18.21±0.20°、19.39±0.20°、19.67±0.20°、21.18±0.20°、22.53±0.20°、23.24±0.20°、24.28±0.20°、25.23±0.20°、25.79±0.20°、26.46±0.20°、27.20±0.20°、27.90±0.20°、28.32±0.20°、28.90±0.20°、29.39±0.20°、31.70±0.20°、32.54±0.20°、33.50±0.20°、34.34±0.20°、34.90±0.20°、37.53±0.20°和38.96±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.86±0.10°、7.05±0.10°、11.72±0.10°、13.43±0.10°、14.07±0.10°、14.50±0.10°、15.07±0.10°、15.97±0.10°、16.39±0.10°、18.21±0.10°、19.39±0.10°、19.67±0.10°、21.18±0.10°、22.53±0.10°、23.24±0.10°、24.28±0.10°、25.23±0.10°、25.79±0.10°、26.46±0.10°、27.20±0.10°、27.90±0.10°、28.32±0.10°、28.90±0.10°、29.39±0.10°、31.70±0.10°、32.54±0.10°、33.50±0.10°、34.34±0.10°、34.90±0.10°、37.53±0.10°和38.96±0.10°。
在本发明的一些方案中，上述B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.86°、7.05°、11.72°、13.43°、14.07°、14.50°、15.07°、15.97°、16.39°、18.21°、19.39°、19.67°、21.18°、22.53°、23.24°、24.28°、25.23°、25.79°、26.46°、27.20°、27.90°、28.32°、28.90°、29.39°、31.70°、32.54°、33.50°、34.34°、34.90°、37.53°和38.96°。
在本发明的一些方案中，上述B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：13.43±0.20°、14.07±0.20°、15.07±0.20°、和/或4.86±0.20°、和/或7.05±0.20°、和/或11.72±0.20°、和/或14.50±0.20°、和/或15.97±0.20°、和/或16.39±0.20°、和/或18.21±0.20°、和/或19.39±0.20°、和/或19.67±0.20°、和/或21.18±0.20°、和/或22.53±0.20°、和/或23.24±0.20°、和/或24.28±0.20°、和/或25.23±0.20°、和/或25.79±0.20°、和/或26.46±0.20°、和/或27.20±0.20°、和/或27.90±0.20°、和/或28.32±0.20°、和/或28.90±0.20°、和/或29.39±0.20°、和/或31.70±0.20°、和/或32.54±0.20°、和/或33.50±0.20°、和/或34.34±0.20°、和/或34.90±0.20°、和/或37.53±0.20°、和/或38.96±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：13.43±0.10°、14.07±0.10°、15.07±0.10°、和/或4.86±0.10°、和/或7.05±0.10°、和/或11.72±0.10°、和/或14.50±0.10°、和/或15.97±0.10°、和/或16.39±0.10°、和/或18.21±0.10°、和/或19.39±0.10°、和/或19.67±0.10°、和/或21.18±0.10°、和/或22.53±0.10°、和/或23.24±0.10°、和/或24.28±0.10°、和/或25.23±0.10°、和/或25.79±0.10°、和/或26.46±0.10°、和/或27.20±0.10°、和/或27.90±0.10°、和/或28.32±0.10°、和/或28.90±0.10°、和/或29.39±0.10°、和/或31.70±0.10°、和/或32.54±0.10°、和/或33.50±0.10°、和/或34.34±0.10°、和/或34.90±0.10°、和/或37.53±0.10°、和/或38.96±0.10°。
在本发明的一些方案中，上述B晶型的XRPD图谱基本如图5所示。
在本发明的一些方案中，上述B晶型的XRPD图谱解析数据如表2所示。
表2化合物2的B晶型的XRPD图谱解析数据
在本发明的一些方案中，上述B晶型的差示扫描量热曲线在275.1℃±5℃处具有吸热峰的起始点。
在本发明的一些方案中，上述B晶型的DSC图谱基本如图6所示。
在本发明的一些方案中，上述B晶型的热重分析曲线其热重分析曲线在260℃±3℃时失重达0.77％。
在本发明的一些方案中，上述B晶型的TGA图谱基本如图7所示。
本发明还提供了上述A晶型或/和B晶型在制备porcupine抑制剂药物中的应用。
本发明还提供了上述A晶型或/和B晶型在制备治疗胰腺癌、结直肠癌和胃癌的药物中的应用。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐或/和化合物2的A晶型或/和化合物2的B晶型在制备porcupine抑制剂药物中的应用。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐或/和化合物2的A晶型或/和化合物2的B晶型在制备治疗胰腺癌、结直肠癌和胃癌的药物中的应用。
本发明还提供了上述化合物的生物实验测试方法：
实验测试方法1：在Capan-2裸鼠移植瘤中的体内药效实验
Capan-2细胞培养于McCoy’s 5A培养基，含10％胎牛血清FBS，在5％CO 2的37℃培养箱中进行培养。经传代生长至合适浓度且肿瘤细胞在对数生长期进行收集肿瘤细胞，计数重悬于McCoy’s 5A培养基，调整细胞悬液浓度至2×10 7/mL用于接种。
人胰腺癌Capan-2异种移植瘤的建立。收集细胞，调整浓度为2×10 7细胞/mL(用McCoy’s 5A培养基重悬成含有50％Martigel的细胞悬液)，在无菌条件下，于小鼠的右侧背部皮下注射0.1mL的肿瘤细胞，每只小鼠接种的细胞数为2×10 6。待肿瘤生长至一定大小后用数显游标卡尺来测定肿瘤的长(a)和宽(b)，计算肿瘤体积，肿瘤体积(Tumor volume，TV)的计算公式为：TV＝a×b 2/2。
Capan-2肿瘤细胞接种，待肿瘤大小长到150立方毫米左右，进行分组，每组6只动物。分组当天视为第0天，分组当天进行给药。实验期间每周两次测定动物的体重和肿瘤大小，同时每天观察和记录动物的临床症状，每次给药均参考最近一次称量的动物体重。
抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(％)，T/C(％)>40％为无效，T/C(％)≤40％，并经统计学处理P<0.05为有效，T/C(％)的计算公式为：T/C(％)＝(T RTV/C RTV)×100％。T RTV为治疗组的相对肿瘤体积，C RTV为阴性对照组的相对肿瘤体积；TGI(％) b抑瘤率＝(阴性对照组平均肿瘤体积或重 量-给药组平均肿瘤体积或重量)/阴性对照组平均肿瘤体积或重量×100％。TGI(％) a＝[(1-(某给药组测量时平均瘤体积－该给药组开始给药时平均瘤体积))/(溶剂对照组测量时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。
技术效果
本发明化合物对porcupine蛋白有良好的抑制效果，能够有效调控Wnt/β-Catenin通路信号，对于Wnt/β-Catenin信号通路过度激活的肿瘤具有较好的抑制生长作用，并具有良好的药代动力性质。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
必须注意的是，除非上下文另有明确说明或与本文明显相悖，否则如本文和所附权利要求所用的本发明的内容(尤其随附权利要求书的内容)中使用的单数形式“一”、“一个”、“所述”及类似术语应解释为包括单数和复数两者。因此，例如，提及“所述化合物”包括提及一种或多种化合物；等等。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键 和楔形虚线键 表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键 和直形虚线键 表示立体中心的相对构型，用波浪线 表示楔形实线键 或楔形虚线键 或用波浪线 表示直形实线键 或直形虚线键
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2，4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚( 3H)，碘-125( 125I)或C-14( 14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，取代基可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR) 0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如， 中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成 也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成 所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键 直形虚线键 或波浪线 表示。例如-OCH 3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连； 中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连； 中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连； 表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括 这4种连接方式，即使-N-上画出了H原子，但是 仍包括 这种连接方式的基团，只是在连接1个化学键时，该位点的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。
除非另有规定，术语“C 1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C 1-3烷基包括C 1-2和C 2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C 1- 3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“C 1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C 1-3烷氧基包括C 1-2、C 2-3、C 3和C 2烷氧基等。C 1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，术语“C 1-3烷氨基”表示通过氨原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C 1-3烷氨基包括C 1-2、C 3和C 2烷氨基等。C 1-3烷氨基的实例包括但不限于-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3)CH 2CH 3、-NHCH 2CH 2CH 3、-NHCH 2(CH 3) 2等。
除非另有规定，本发明术语“9-10元杂芳环”和“9-10元杂芳基”可以互换使用，术语“9-10元杂芳基”是表示由9至10个环原子组成的具有共轭π电子体系的环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其可以是单环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。5-10元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述9-10元杂芳基包括9元、10元杂芳基等。所述9-10元杂芳基的实例包括但不限于苯并噻唑基(包括5-苯并噻唑基等)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括2-苯并咪唑基等)、苯并噁唑基、吲哚基(包括5-吲哚基等)、异喹啉基(包括1-异喹啉基和5-异喹啉基等)、喹喔啉基(包括2-喹喔啉基和5-喹喔啉基等)或喹啉基(包括3-喹啉基和6-喹啉基等)。
除非另有规定，C n-n+m或C n-C n+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C 1-12包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11、和C 12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C 1-12包括C 1- 3、C 1-6、C 1-9、C 3-6、C 3-9、C 3-12、C 6-9、C 6-12、和C 9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1，1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
在整个本说明书中提到的“一实施方案”或“实施方案”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“在一实施方案中”或“在实施方案中”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”不必全部指同一实施方案。此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。
本发明所述晶型的差示扫描量热测定(DSC)有实验误差，并受样品的干燥程度有轻微影响，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热峰的位置和峰值可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于10℃，或小于等于9℃，或小于等于8℃，或小于等于7℃，或小于等于6℃，或小于等于5℃，或小于等于4℃，或小于等于3℃，或小于等于2℃，或小于等于1℃，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：φ/ω扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
本发明采用下述缩略词：DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；K 2CO 3代表碳酸钾；Cs 2CO 3代表碳酸铯；EtOAc代表乙酸乙酯；EA代表乙酸乙酯；THF代表四氢呋喃；MeOH代表甲醇；DCM代表二氯甲烷；DMSO代表二甲基亚砜；PE代表石油醚；EtOH代表乙醇；ACN代表乙腈；TFA代表三氟乙酸；FA代表甲酸；NH 3·H 2O代表氨水；TEA代表三乙胺；DIPEA代表N，N-二异丙基乙胺；Boc 2O代表二碳酸二叔丁酯；代表Boc代表叔丁氧羰基，是氨基的一种保护基；LCMS代表液质联用色谱；HPLC代表液相色谱；TLC代表薄层层析；SFC代表超临界流体色谱法。g代表克；mg代表毫克；μL代表微升；mL代表毫升；mol代表摩尔；mmol代表毫摩尔；μmol代表微摩尔；M代表摩尔/升；mM代表毫摩尔/升；μM代表微摩尔/升；nM代表纳摩尔/升。Me代表甲基；Boc代表叔丁氧羰基；DMSO-d 6代表氘代二甲亚砜；CD 3OD-d 4代表氘代甲醇；CDCl 3代表氘代氯仿。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用 软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。本发明X射线粉末衍射(X-ray powder diffractometer,XRPD)方法，测试参数见表3。
表3 XRPD测试参数
本发明差热分析(Differential Scanning Calorimeter,DSC)方法，测试参数见表4。
表4 DSC测试参数
本发明热重分析(Thermal Gravimetric Analyzer,TGA)方法，测试参数见表5。
表5 TGA测试参数
本发明动态气体吸附分析(Dynamic Vapor Sorption,DVS)方法，测试参数见表6。
表6 DVS测试参数
附图说明
图1为化合物2的A晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图2为化合物2的A晶型的DSC谱图；
图3为化合物2的A晶型的TGA谱图；
图4为化合物2的A晶型的DVS谱图；
图5为化合物2的B晶型的Cu-Kα辐射XRPD谱图；
图6为化合物2的B晶型的DSC谱图；
图7为化合物2的B晶型的TGA谱图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
中间体A
合成路线：
第一步
将化合物A-1(15g,77.95mmol)溶于四氢呋喃(150mL)中，向反应液加入N-甲酰吗啉(11.67g,101.33mmol)，异丙基氯化镁-氯化锂(1.3M,89.94mL)反应混合物置换气体在氮气保护下，在25摄氏度搅拌2小时，反应完成后，加入水(300mL)稀释，乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相用饱和氯化钠溶液 (200mL)洗涤无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品A-2。
第二步
将化合物A-2(11g,77.71mmol)溶于四氢呋喃(150mL)中，向反应液加入叔丁基亚磺酰胺(18.84g,155.42mmol)，硫酸钠(5.52g,38.85mmol)，硫酸铜(37.21g，233.12mmol)反应混合物在80摄氏度搅拌12小时，反应完成后，过滤，滤液加入水(200mL)稀释，乙酸乙酯(150mL×3)萃取。合并有机相用饱和氯化钠溶液(300mL)洗涤无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品A-3。MS-ESI计算值[M+H] +245，实测值245。
第三步
将化合物A-3(19g,77.63mmol)溶于四氢呋喃(200mL)中，向反应液加入硼氢化钠(1.81g,47.85mmol)反应混合物在25摄氏度搅拌2小时，反应完成后，加入水(350mL)稀释，乙酸乙酯(150mL×3)萃取。合并有机相用饱和氯化钠溶液(300mL)洗涤无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100：1～1：1)得到化合物A-4。MS-ESI计算值[M+H] +247，实测值247。
第四步
将化合物A-4(1.38g,5.61mmol)溶于二氧六环(20mL)，水(10mL)中，向反应液加入化合物A-5(1.45g,6.17mmol)，碳酸钾(1.55g,11.22mmol)，1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(205.14mg,280.45μmol)反应混合物在80摄氏度搅拌4小时，反应完成后过滤，减压浓缩，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10/1～1/1)得到化合物A-6。MS-ESI计算值[M+H] +320，实测值320。
第五步
将化合物A-6(2.8g,8.77mmol)溶于甲醇(20mL)中，向反应液加入氯化氢/乙酸乙酯(4M,10.96mL)反应混合物在25摄氏度搅拌4小时，反应完成后过滤，滤饼经真空干燥得到中间体A的盐酸盐。MS-ESI计算值[M+H] +216，实测值216。
实施例1
合成路线：
第一步
将中间体A的盐酸盐(200mg)，化合物1-1(118.67mg，554.47μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，向反应液加入N,N-二甲基异丙胺(636.99mg,4.93mmol)和苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(35.97mg，985.73μmol)，反应混合物在50摄氏度搅拌12小时，反应完成后，加入水(5mL)稀释，乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相用饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，1/0～10/1,V/V)得到粗品化合物1-2。MS- ESI计算值[M+H] +412，实测值412。
第二步
将化合物1-2(80mg,194.53μmol)，化合物1-3(54.82mg,389.05μmol)和磷酸钾(123.87mg,583.58μmol)溶于四氢呋喃(2mL)，水(0.5mL)中，反应混合物置换氮气三次，在氮气保护下加入1,1'-双(二-叔丁基膦)二茂铁二氯合钯(25.36mg,38.91μmol)，在氮气保护下70摄氏度搅拌12小时，反应完成后，过滤减压浓缩滤液，然后加入水(5mL)稀释，二氯甲烷：甲醇(10：1,V/V,10mL×3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。粗品先经薄层色谱法(展开剂：二氯甲烷/甲醇，10/1，V/V)分离纯化得粗品，粗品再经高效液相色谱(色谱柱：Phenomene×luna C18 150×40mm×15μm；流动相：流动相A：体积分数0.225％甲酸水溶液；流动相B：乙腈；B％：28％-55％)得到化合物1。
MS-ESI计算值[M+H] +428，实测值428。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 9.16(t,J＝1.6Hz,1H),9.01(t,J＝5.8Hz,1H),8.61(d,J＝1.4Hz,1H)8.45-8.54(m,3H),8.10-8.18(m,2H),7.75-7.85(m,2H),7.33(d,J＝4.6Hz,1H),7.12(d,J＝4.6Hz,1H),6.49(d,J＝9.4Hz,1H),4.80(d,J＝5.8Hz,2H),3.53(s,3H)。
实施例2
合成路线：
第一步
将化合物2-1(7.9g,29.53mmol)，化合物2-2(4.4g,29.53mmol)和碳酸铯(9.62g,29.53mmol)溶 于N,N-二甲基甲酰胺(44mL)中，反应混合物置换氮气三次，在氮气保护下在20摄氏度搅拌21小时，反应完成后，加入水(50mL)稀释，乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相用饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，1/0～20/1,V/V)得粗产品2-3。MS-ESI计算值[M+H] +380，实测值380。
第二步
将化合物2-3(10g,26.33mmol)溶于水(9.1mL)和甲苯(27mL)中，加入盐酸(2.67g,26.33mmol,36％纯度)，该混合物在25摄氏度下反应21小时。反应完成后，用甲苯(20mL×3)萃取，合并水相。向水相中再加入浓盐酸(2.36mL)，该混合物在60摄氏度下反应20小时。反应完成后减压浓缩反应液得到化合物2-4的盐酸盐。MS-ESI计算值[M+H] +144，实测值144。
第三步
将化合物2-4的盐酸盐(3.8g)和碳酸氢钠(22.23g,264.67mmol)溶于二氯甲烷(35mL)和乙腈(35mL)中，加入二碳酸二叔丁基酯(8.66g,39.70mmol)，该混合物在25摄氏度下反应16小时。反应完成后，加入水(100mL)稀释，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，1/0～10/1,V/V)得粗产品2-5。MS-ESI计算值[M+H] +244，实测值244。
第四步
将化合物2-5(3g,12.31mmol)，化合物A-5(3.47g,14.77mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(450.39mg,615.54μmol)和碳酸钾(3.40g,24.62mmol)溶于水(3mL)，二氧六环(30mL)中，反应混合物置换氮气三次，在氮气保护下80摄氏度搅拌12小时，反应完成后，加入水(50mL)稀释，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，1/0～50/1,V/V)得粗产品2-6。MS-ESI计算值[M+H] +317，实测值317。
第五步
将化合物2-6(5.64g,17.83mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入氯化氢/乙酸乙酯(44.57mL,178.3mmol,4M)，该混合物在25摄氏度下反应12小时。反应完成后减压浓缩反应液得到粗品，向粗品中加入乙酸乙酯：甲醇(55mL,10/1,V/V)在25摄氏度下搅拌1小时，然后过滤得到滤饼，滤饼通过减压浓缩得到化合物2-7的盐酸盐。MS-ESI计算值[M+H] +217，实测值217。
第六步
将化合物2-7的盐酸盐(1g)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，加入N,N-二甲基异丙胺(1.8g,13.96mmol)和化合物2-8(584.11mg,2.51mmol)，该反应液在130摄氏度下反应16小时。反应完成后加入水(50mL)稀释，过滤得到滤饼，滤饼通过减压浓缩得到化合物2-9。MS-ESI计算值[M+H] +413，实测值413。第七步将化合物2-9(400mg,970.3μmol)，化合物2-10(229.83mg,1.46mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(35.5mg,48.52μmol)和碳酸钾(268.2mg,1.94mmol)溶于二氧六环(4mL)和水(0.8mL)中，反应混合物置换氮气三次，在氮气保护下80摄氏度搅拌12小时。反应完成后，然后加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(20mL×2)洗涤无水硫酸钠干燥， 过滤，减压浓缩得到粗产品。粗品先经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，1/0～20/1,V/V)得粗产品得粗品，粗品再经高效液相色谱(色谱柱：Phenomene×Gemini-N×C18 75×30mm×15μm；流动相：
流动相A：体积分数0.05％氨水溶液；流动相B：乙腈；B％：18％-48％)得到化合物2。
MS-ESI计算值[M+H] +446，实测值446。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 9.03(d,J＝1.4Hz,1H),8.59(m,2H),8.28(m,1H)8.16(m,1H),7.85-7.95(m,2H),7.47(m,2H),7.30-7.40(m,2H),6.53(d,J＝9.6Hz,1H),4.85(d,J＝6.0Hz,2H),3.54(s,3H)。
实验例3
合成路线：
将化合物2-9(400mg,970.3μmol)，化合物1-3(205.08mg,1.46mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(25.5mg,48.52μmol)和碳酸钾(268.2mg,1.94mmol)溶于二氧六环(4mL)，水(0.8mL)中，反应混合物置换氮气三次，在氮气保护下加入1,1'-双(二-叔丁基膦)二茂铁二氯合钯(25.36mg,38.91μmol)，在氮气保护下80摄氏度搅拌12小时，反应完成后，过滤减压浓缩滤液，然后加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(20mL×2)洗涤无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。粗品先用经经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，1/0～20/1,V/V)纯化得粗产品，粗品再经高效液相色谱(色谱柱：Waters×bridge C18 150×50mm×10μm；流动相：流动相A：10mM碳酸氢铵水溶液；流动相B：乙腈；B％：14％-44％)得到化合物3。
MS-ESI计算值[M+H] +429，实测值429。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 9.03(d,J＝1.4Hz,1H),8.79(s,1H),8.67(d,J＝2.6Hz,1H),8.60(m,2H),8.31(m,1H),8.09-8.20(m,2H),7.97(s,1H),7.91(d,J＝4.8Hz,1H),7.34(d,J＝4.8Hz,1H),6.53(d,J＝9.6Hz,1H),4.85(d,J＝5.8Hz,2H),3.54(s,3H)。
实施例4
合成路线：
第一步
将化合物中间体A的盐酸盐(500mg)，化合物2-8(539.99mg,2.32mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(15mL)中，向反应液加入N,N-二甲基异丙胺(300.21mg,2.32mmol)，反应混合物在130摄氏度搅拌16小时，反应完成后，加入水(100mL)稀释，乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相用饱和氯化钠溶液(100mL×3)洗涤无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯：乙醇＝4：3：1)得到粗产品4-1。MS-ESI计算值[M+H] +412，实测值412。
第二步
将化合物4-1(955mg,2.32mmol)和化合物1-3(425.37mg,3.02mmol)溶于二氧六环(10mL)，水(2mL)中，向反应液加入碳酸钾(962.81mg,6.97mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(169.91mg,232.22μmol)，反应混合物置换气体在氮气保护下110摄氏度搅拌16小时，反应完成后，过滤减压浓缩，经高效液相色谱(色谱柱：Phenomene×luna C18 150×40mm×15μm；流动相：流动相A：体积分数0.225％甲酸水溶液；流动相B：乙腈；B％:15％-45％)得到化合物4。
MS-ESI计算值[M+H] +428，实测值428。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.77(t,J＝1.6Hz,1H),8.66(d,J＝2.8Hz,1H),8.27(s,1H),8.07(d,J＝2.8Hz,1H),7.9(s,1H),7.86(d,J＝4.8Hz,1H),7.79(d,J＝2.6Hz,1H),7.46-7.51(m,2H),7.38-7.43(m,2H),7.4(d,J＝4.8Hz,1H),6.46(d,J＝9.4Hz,1H),4.7(d,J＝6.4Hz,2H),3.49(s,3H)。
实施例5
合成路线：
第一步
将化合物5-1(2g,13.02mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，向反应液加入化合物1-3(2.39g,16.93mmol)，醋酸铜(4.73g,26.05mmol)，吡啶(3.09g,39.07mmol)反应混合物置换气体在氧气保护下，在40摄氏度搅拌12小时，反应完成后，加入水(100mL)，二氯甲烷(100mL)萃取。合并有机相用饱和氯化钠溶液(25mL×2)洗涤无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10/1～2/1)得到化合物5-2。MS-ESI计算值[M+H] +249，实测值249。
第二步
将化合物5-2(330mg,1.33mmol)和中间体A的盐酸盐(428.52mg)溶于N-甲基吡咯烷酮(5mL)中，向反应液加入N,N-二甲基异丙胺(280.94mg,2.03mmol)，反应混合物在130摄氏度搅拌3小时，反应完成后，将反应液加入水(20mL)稀释，加入乙酸乙酯(20mL)萃取。有机相用饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤，经高效液相色谱(色谱柱：Phenomene×luna C18 75×30mm×3μm；流动相：流动相A：体积分数0.225％甲酸水溶液；流动相B：乙腈；B％:1％-30％)得到化合物5。
MS-ESI计算值[M+H] +428，实测值428。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.84(d,J＝1.6Hz,1H),8.75(d,J＝2.4Hz,1H),8.59(d,J＝1.6Hz,1H),8.56(s,1H),8.48(d,J＝2.4Hz,1H),8.24(m,1H),8.12(m,1H),7.84(d,J＝6.0Hz,1H),7.79(m,1H),7.73(s,1H),7.66(t,J＝6.2Hz,1H),6.92(d,J＝5.8Hz,1H),6.48(d,J＝9.6Hz,1H),4.74(d,J＝6.0Hz,2H),3.52(s,3H)。
实施例6
合成路线：
第一步
将化合物6-1(5g,26.87mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，向反应液加入二碳酸二叔丁基甲酯(7.04g,32.25mmol)，N,N-二甲基异丙胺(10.42g,80.62mmol)反应混合物置换气体在氮气保护下，在25摄氏度搅拌12小时，反应完成后，加入水(100mL)，二氯甲烷(200mL)萃取。合并有机相用饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物6-2。MS-ESI计算值[M+H] +287，实测值287。
第二步
将化合物6-2(2g,6.99mmol)和化合物A-5(2.05g,8.74mmol)溶于二氧六环(30mL)，水(3mL)中，向反应液加入碳酸钾(2.90g,20.97mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(511.39mg,698.90μmol)，反应混合物在80摄氏度搅拌12小时，反应完成后，过滤减压浓缩，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1～0/1)得到化合物6-3。MS-ESI计算值[M+H] +315，实测值315。
第三步
将化合物6-3(2g,6.36mmol)溶于乙酸乙酯(40mL)中，向反应液加入氯化氢/乙酸乙酯(4M,7.95mL)反应混合物置换气体在氮气保护下25摄氏度搅拌12小时，反应完成后过滤，滤饼经真空干燥得到化合物6-4的盐酸盐。
第四步
将化合物6-4的盐酸盐(2g)，化合物2-8(1.84g,7.93mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(20mL)中，向反应液加入N,N-二甲基异丙胺(6.03g,46.67mmol)，反应混合物置换气体在氮气保护下130摄氏度搅拌12小 时，反应完成后，加入水(100mL)稀释，二氯甲烷(100mL)萃取。合并有机相用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1～乙酸乙酯/甲醇＝20/1)得到化合物6-5。MS-ESI计算值[M+H] +411，实测值411。
第五步
将化合物6-5(500mg,1.22mmol)和化合物1-3(206.07mg,1.46mmol)溶于二氧六环(10mL)，水(2mL)中，向反应液加入碳酸钾(505.30mg,3.66mmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(89.17mg,121.87μmol)，反应混合物置换气体在氮气保护下130摄氏度搅拌12小时，反应完成后，过滤减压浓缩，经高效液相色谱(色谱柱：Phenomene×luna C18 75×30mm×3μm；流动相：流动相A：体积分数0.225％甲酸水溶液；流动相B：乙腈；B％:22％-52％)得到化合物6。
MS-ESI计算值[M+H] +427，实测值427。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.77(t,J＝1.6Hz,1H),8.66(d,J＝2.8Hz,1H),8.27(s,1H),8.09-8.13(m,1H),8.07(d,J＝2.8Hz,1H),7.93(s,1H),7.86(d,J＝4.8Hz,1H),7.79(d,J＝2.6Hz,1H),7.46-7.51(m,2H),7.38-7.43(m,2H),7.34(d,J＝4.8Hz,1H),6.46(d,J＝9.4Hz,1H),4.71(d,J＝6.4Hz,2H),3.49(s,3H)。
实施例7
合成路线：
第一步
将化合物7-1(1.5g,9.77mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，之后加入苯硼酸(2.38g,19.54mmol)，醋酸铜(3.55g,19.54mmol)和吡啶(1.55g，19.54mmol,1.58mL)。将该混合物在氧气中于25摄氏度下搅拌12小时。反应结束后加入氨水溶液(20mL)和乙酸乙酯(50mL)，在25摄氏度下搅拌50分钟。向该混合液加入水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用饱和的食盐水(30mL×2)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得化合物7-2。MS-ESI计算值[M+H] +230，实测值230。
第二步
将化合物7-2(200mg，870.83μmol)，化合物中间体A的盐酸盐(339.24mg)，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(530.29mg，3.48μmol)溶解在N-甲基吡咯烷酮(3mL)中，反应完成后，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经薄层色谱层析(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得粗品，粗品经高效液相色谱(色谱柱：Waters Xbridge C18 150×50mm×10μm；流动相：流动相A：10mM碳酸氢铵水溶液；流动相B：乙腈；B％：20％-50％)分离纯化得化合物7。
MS-ESI计算值[M+H] +409，实测值409。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.66ppm(d,J＝1.8Hz,1H),8.38(d,J＝2.4Hz,1H),8.35(s,1H),8.19(m,1H),7.92(m,1H),7.84(d,J＝6.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H), 7.69-7.60(m,4H),7.59-7.53(m,1H),6.92(d,J＝6.2Hz,1H),6.66(d,J＝9.4Hz,1H),4.88-4.87(m,2H),3.68(s,3H)。
实施例8：化合物2的A晶型的制备
称取100mg式化合物2的加入到4.0毫升玻璃小瓶中，加入适量的甲醇使其成悬浊液。加入磁子后，将上述悬浊液样品置于磁力加热搅拌器上(25℃)进行试验，25℃下搅拌过夜后过滤，滤饼上固体样品置于真空干燥箱中(45℃)干燥过夜，得到化合物2的A晶型。化合物2的A晶型的XRPD,DSC,TGA,DVS检测结果依次如图1、2、3和4所示。
实施例9：化合物2的B晶型的制备
称取100mg式化合物2的A晶型于微波瓶中，然后将其放置于马弗炉中260℃条件下加热五分钟取出得到B晶型化合物。
实施例10：化合物2的A晶型的溶剂预稳定性研究
称取100mg化合物2的A晶型加入到4.0毫升玻璃小瓶中，加入适量的溶剂使其成悬浊液(为确保样品尽量混悬,实验过程中,会据试验现象调整化合物量和溶剂量甚至换实验所用的容器)。加入磁子后，将上述悬浊液样品置于磁力加热搅拌器上(25℃)进行试验，25℃下搅拌过夜后过滤，滤饼上固体样品置于真空干燥箱中(45℃)干燥过夜，检测(XRPD)得到固体的晶型。试验结果见表7。
表7化合物2的A晶型的溶剂预稳定性试验结果
溶剂 晶型 溶剂 晶型
甲醇 A晶型 甲基叔丁基醚 A晶型
乙醇 A晶型 正庚烷 A晶型
乙酸乙酯 A晶型 异丙醇 A晶型
丙酮 A晶型 丙酮：水(2:1) A晶型
乙腈 A晶型 乙醇：水(1：1) A晶型
2-甲基四氢呋喃 A晶型 四氢呋喃 A晶型
二氧六环 A晶型
结论：化合物2的A晶型在不同溶剂中具有良好的稳定性。
实施例11：化合物2的A晶型的吸湿性研究
实验材料：
SMS DVS intrinsic动态气体吸附仪
实验方法：
取化合物2的A晶型10～30mg置于DVS样品盘内进行测试。
引湿性评价分类见表8。
表8引湿性评价分类表
吸湿性分类 ΔW％
潮解 吸收足量水分形成液体
极具吸湿性 ΔW％≥15％
有吸湿性 15％>ΔW％≥2％
略有吸湿性 2％>ΔW％≥0.2％
无或几乎无吸湿性 ΔW％<0.2％
注：ΔW％表示受试品在25±1℃和80±2％RH下的吸湿增重。
实验结果：
化合物2的A晶型的DVS谱图如图4所示，送检样品按照30-95-0-95％RH/25℃的程序开展测试，样品在30％RH预平衡。与起始湿度30％相比，当湿度升至80％时，样品吸湿增重0.07％(循环1吸附)；当湿度继续升至90％时，样品重量降低0.15％；当湿度继续升至95％，样品吸湿增重0.01％(循环1吸附)。XRPD测试结果显示，样品DVS测试前、后衍射峰位置一致，晶型未发生改变。
实验结论：
化合物2的A晶型在25℃和80％RH下的吸湿增重为0.07％，无或几乎无吸湿性。
实施例12：化合物2的A晶型的固体预稳定性试验
依据《原料药与制剂稳定性试验指导原则》(中国药典2015版四部通则9001),考察化合物2的A晶型在高温(60℃,敞口),高湿(室温/相对湿度92.5％,敞口)及光照(总照度＝1.2×10 6Lux·hr/近紫外＝200w·hr/m 2,敞口)条件下的稳定性。
称取化合物2的A晶型10mg,置于玻璃样品瓶的底部,摊成薄薄一层。高温(60℃)及高湿(相对湿度92.5％RH)条件下放置的样品用铝箔纸封瓶口,并在铝箔纸上扎些小孔,保证样品能与环境空气充分接触,放置于相应的恒温恒湿箱中；光照样品(敞口,不用铝箔纸覆盖)及光照对照品(整个样品瓶用铝箔纸覆盖)放置于光照箱中。每个时间点分别称量2份,作为正式供试样品。另外称取化合物2的A晶型大约50mg,用于XRPD测试,样品瓶用铝箔纸包好并扎小孔,同样至于对应的恒温恒湿箱中。样品于第5天,10天取样检测(XRPD),检测结果与0天的初始检测结果进行比较。化合物2的A晶型的固体预稳定性试验结果见表9。
表9化合物2的A晶型的固体预稳定性试验结果
稳定性研究条件 晶型
0天 A晶型
高温(60℃，敞口)，5天 A晶型
高温(60℃，敞口)，10天 A晶型
高湿(相对湿度92.5％，敞口)，5天 A晶型
高湿(相对湿度92.5％，敞口)，10天 A晶型
光照(总照度＝1.2×10 6Lux·hr/近紫外＝200w·hr/m 2，敞口)，5天 A晶型
光照(总照度＝1.2×10 6Lux·hr/近紫外＝200w·hr/m 2，敞口)，10天 A晶型
结论：化合物2的A晶型在高温、高湿、强光照条件下均具有良好的稳定性。
生物学评价：
实验例1：Super–Top-Flash(STF)报告基因抑制活性测试
实验材料：
HEK293STF和L wnt3A细胞由武汉合研生物医药科技有限公司提供，Bright Glo购自Promega。
实验方法：
将HEK293STF和L wnt3A细胞按照1：1的比例种于白色96孔板中，80μL细胞悬液每孔，其中包含20000个HEK293STF细胞和20000个L wnt3A细胞。细胞板置于二氧化碳培养箱中过夜培养。
将待测化合物用排枪进行5倍稀释至第8个浓度，即从400μM稀释至5.12nM，设置双复孔实验。向中间板中加入78μL培养基，再按照对应位置，转移2μL每孔的梯度稀释化合物至中间板，混匀后转移20μL每孔到细胞板中。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养24小时。
向细胞板中加入每孔100μL的Promega Bright-Glo试剂，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用多标记分析仪读数。
利用多标分析仪原始数据进行计算，IC 50的值即可通过曲线拟合得出，表10提供了本发明化合物对Wnt信号通路的抑制活性的数据，结果显示，本发明化合物对Wnt信号通路的Porcupine有很好的抑制活性。
表10本发明化合物对WNT通路STF报告基因抑制活性的测试结果
化合物 IC 50(nM)
化合物1 8.41
化合物2 0.23
实验例2：Capan-2细胞抗增殖活性测试
实验材料：
Capan-2细胞由武汉合研生物医药科技有限公司提供，CellTiter-Glo购自Promega。
实验方法：
将Capan-2细胞种于白色96孔板中，80μL细胞悬液每孔，其中包含5000个Capan-2细胞。细胞板置于二氧化碳培养箱中过夜培养。
将待测化合物用排枪进行3倍稀释至第9个浓度，即从200μM稀释至30nM，设置双复孔实验。向中间板中加入78μL培养基，再按照对应位置，转移2μL每孔的梯度稀释化合物至中间板，混匀后转移20μL每孔到细胞板中。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养5天。另准备一块细胞板，在加药当天读取信号值作为最大值(下面方程式中Max值)参与数据分析。向此细胞板每孔加入25μL细胞活率化学发光检测试剂，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用多标记分析仪读数。
细胞板培养5天后，向细胞板中加入每孔25μL的Promega CellTiter-Glo试剂，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用多标记分析仪读数。
IC 50的值即可通过曲线拟合得出，本发明化合物对Capan-2细胞增殖的抑制活性结果如表11所示。
表11本发明化合物对Capan-2细胞抗增殖活性测试结果
化合物 IC 50(nM) 化合物 IC 50(nM)
化合物1 6.09 化合物5 11.7
化合物2 6.07 化合物6 22.24
化合物3 27.99 化合物7 5.94
化合物4 24.6
实验结论：本发明化合物对Capan-2细胞增殖具有较好的抑制活性。
实验例3：在 胃癌GA3055皮下异种移植雌性BALB/C nude小鼠模型中的体内药效实验实验材料：
GA3055荷瘤小鼠由中美冠科生物技术(太仓)有限公司提供。
实验方法：
从 胃癌异种移植模型GA3055荷瘤小鼠收取肿瘤组织，切成直径为2-3mm的瘤块接种于BALB/c裸小鼠右前肩胛处皮下。当荷瘤鼠平均肿瘤体积到达约150mm 3时，将小鼠随机分组。各组内的肿瘤体积的变异系数(CV)用公式CV＝SD/MTV×100％计算，应小于30％。分组当天开始给药(瘤体积在分组当天测量)。分组当天定义为第0天。
在给药开始前，称量所有动物的体重，并用游标卡尺测量肿瘤体积。鉴于肿瘤体积会影响治疗的有效性，所以用随机分组设计的方法，根据鼠的肿瘤体积对其分组，以保证不同组别间的肿瘤体积相似。使用StudyDirectorTM(版本号3.1.399.19，供应商Studylog System,Inc.,S.San Francisco,CA,USA)进行分组。
选择“Matched distribution”随机分组方法进行分组，该方法能够体现在肿瘤体积水平最小的组间差异。该算法将所有选定动物的个体测量值与所有选定动物的平均值进行匹配。首先，选出那些平均值接近所有被选的动物平均值的配对动物，然后将它们分配到组中，使得该组均值与所有选定动物的平均值匹配(或尽可能接近)。每组测量结果的最终平均值将尽可能接近其他组的最终平均值。
肿瘤细胞接种后，常规监测包括了肿瘤生长及治疗对动物正常行为的影响，具体内容有实验动物的活动性，摄食和饮水情况，体重增加或降低情况，眼睛、被毛及其它异常情况。试验过程中观察到的临床症状均记录在原始数据中。开始给药后，每周测量两次小鼠的体重和肿瘤的大小。肿瘤体积计算公式：肿瘤体积(mm 3)＝1/2×(a×b 2)(其中a表示长径，b表示短径)。实验中使用StudyDirectorTM(版本号3.1.399.19，供应商Studylog System,Inc.)软件收集数据，包括肿瘤的长短径的测量和动物体重的称量，原始数据由天平和游标卡尺测量后直接导入软件，数据的任何变动都将被记录在此软件中。给药、肿瘤测量及体重称量等全部过程都在生物安全柜或超净工作台中进行。
所有实验结果以平均瘤体积±SEM(平均标准误差)表示。不同组间的统计分析选择最佳药物治疗点(通常是在最后一次给药后)。用独立样本T检验方法比较治疗组相对肿瘤体积和瘤重与对照组相比有无显著性差异。所有的数据均用SPSS 18.0进行分析。p<0.05为具有显著性差异。
实验结果表明，本发明化合物在5mg/Kg BID(每日2次)的剂量下，给药37天，对 胃癌GA3055皮下异种移植雌性BALB/C nude小鼠模型的体内药效实验瘤抑制效果显著，结果如下表12所示。
表12本发明化合物在 胃癌GA3055皮下异种移植雌性BALB/C nude小鼠模型中的抗肿瘤药效
化合物 给药剂量 TGI％ T/C％ P值
化合物2 5mg/Kg，BID 94.6 12.97 <0.001与溶媒组对比
化合物2 10mg/Kg，BID 96.8 10.89 <0.001与溶媒组对比
实验结论：本发明化合物在 胃癌GA3055皮下异种移植雌性BALB/C nude小鼠模型中具有较好的抑瘤效果。
实验例4：药代动力学评价
实验材料：
CD-1小鼠(雄性，7～9周龄，上海斯莱)
实验操作：
以标准方案测试化合物静脉注射(IV)及口服给药(PO)后的啮齿类动物药代特征，实验中给予小鼠单次静脉注射及口服给药。静注溶媒为水。口服溶媒为0.5％羟丙甲纤维素。该项目使用四只雄性CD-1小鼠，两只小鼠进行静脉注射给药，给药剂量为0.5mg/kg，收集0h(给药前)和给药后0.083，0.25，0.5，1，2，4，8，24h的血浆样品，另外两只小鼠口服灌胃给药，给药剂量为2.5mg/kg，收集0h(给药前)和给药后0.25，0.5，1，2，4，8，24h的血浆样品，收集24小时内的全血样品，3000g离心15分钟，分离上清得血浆样品，加入4倍体积含内标的乙腈溶液沉淀蛋白，离心取上清液加入等倍体积的水再离心取上清进样，以LC-MS/MS分析方法定量分析血药浓度，并计算药代参数，如达峰浓度(C max)，清除率(CL)，半衰期(T 1/2)，组织分布(Vdss)，药时曲线下面积(AUC 0-last)，生物利用度(F)等。
实验结果如表13所示。
表13本发明化合物在小鼠体内的药代动力学评价结果
实验结论：本发明化合物具有较好的药代动力学性质。
实验例5：大鼠连续21天给药毒理评价实验
实验材料：
SD大鼠(雌雄动物，7～8周龄，浙江维通利华实验动物技术有限公司)。
实验操作：
本试验通过对SD大鼠每天1次，经口灌胃21天给予供试品，一种用于治疗癌症的候选药，检测其潜在的毒性。同时，检测化合物在动物体内的毒代动力学(TK)特征。
将126只大鼠(63只/性别)分成6组，主试验给药组每组雌雄各5只，TK试验对照组雌雄各3只和给药组每组雌雄各6只。以1、3、10、20毫克每千克每天(mg/kg/day)剂量每天一次给予化合物。对照组仅给予溶媒。给药体积为10mL/kg。开始给药时，动物年龄为7-8周龄，雄性体重范围为251.11-308.11克，雌性为181.53-219.03克。
评估项目包括死亡率(濒死/死亡)、临床症状、体重、摄食量、临床病理学(血液学、血清生化、血凝)、大体(剖检)评估、器官重量、组织病理学评估和毒代动力学。毒代动力学参数包括达峰浓度(C max)，药物最高浓度时间(T max)，药时曲线下面积(AUC 0-last)等。
实验结果如表14所示。
表14本发明化合物在大鼠连续21天给药的毒代动力学评价结果
实验结论：本发明化合物在给药过程中动物体重未见显著下降，耐受性良好；与溶媒对照组相比，主要可见纤维蛋白原和总胆红素略有升高，骨小梁/皮质骨减少，生长板增厚，其他均无明显异常；本发明化合物在大鼠连续21天给药毒理评价中最大耐受剂量高，最大耐受暴露量高，本发明化合物安全性良好。

Claims (29)

  1. 式(Ⅹ)化合物或其药学上可接受的盐，
    其中，
    T选自CR或N；
    T 1选自CH或N；
    T 2选自CH或N；
    T 3选自CH或N；
    L选自单键和-C(R 4R 5)-；
    环A为9-10元杂芳基，其中所述9-10元杂芳基任选被1、2或3个R a所取代；
    各R 1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和C 1-3烷氨基，其中所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和C 1-3烷氨基分别独立地任选被1、2或3个R b所取代；
    各R 2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和C 1-3烷氨基，其中所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和C 1-3烷氨基分别独立地任选被1、2或3个R c所取代；
    各R 3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和C 1-3烷氨基，其中所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和C 1-3烷氨基分别独立地任选被1、2或3个R d所取代；
    R 4和R 5分别独立地选自H和C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R e所取代；
    R选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和C 1-3烷氨基，其中所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和C 1-3烷氨基分别独立地任选被1、2或3个R f所取代；
    R a分别独立地选自F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2和-CN；
    R b分别独立地选自F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2和-CN；
    R c分别独立地选自F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2和-CN；
    R d分别独立地选自F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2和-CN；
    R e分别独立地选自F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2和-CN；
    R f分别独立地选自F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2和-CN；
    m选自0、1、2和3；
    n选自0、1、2和3；
    p选自0、1、2和3；
    所述9-10元杂芳基中“杂”表示1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子或杂原子团。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其化合物具有式(Ⅹ-1)所示结构：
    其中，环A、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、T、T 1、T 2、T 3、m、n和p如权利要求1所定义。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，各R 1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH 2、-CH 3和-OCH 3，其中所述-CH 3和-OCH 3分别独立地任选被1、2或3个R b所取代。
  4. 根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，各R 1分别独立地选自H、F、-CH 3和-OCH 3。
  5. 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，各R 2分别独立地选自H。
  6. 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，各R 3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH 2和-CH 3，其中所述-CH 3任选被1、2或3个R d所取代。
  7. 根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，各R 3分别独立地选自-CH 3。
  8. 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 4和R 5分别独立地选自H和-CH 3，其中所述-CH 3任选被1、2或3个R e所取代。
  9. 根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 4和R 5分别独立地选自H。
  10. 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH 2和-CH 3，其中所述-CH 3任选被1、2或3个R f所取代。
  11. 根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R选自H和F。
  12. 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A选自 其中 分别独立地任选被1、2或3个R a所取代。
  13. 根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A选自
  14. 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其化合物具有式(Ⅹ-2)或(Ⅹ-3)所示结构：
    其中，
    E选自CH和N；
    E 1选自CH和N；
    R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、T、T 1、T 2、T 3、m、n和p如权利要求1或2所定义。
  15. 根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其化合物具有式(Ⅹ-4)、(Ⅹ-5)或(Ⅹ-6)所示结构：
    其中，R 1、R 3、T、T 1、T 2、T 3、m和p如权利要求14所定义。
  16. 根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其化合物具有式(Ⅹ-7)、(Ⅹ-8)和(Ⅹ-9)所示结构：
    其中，R 1、R 3、T、T 1、T 2和T 3如权利要求15所定义。
  17. 下式化合物或其药学上可接受的盐，
  18. 化合物2的A晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.45±0.20°、13.53±0.20°、13.94±0.20°和15.93±0.20°；
  19. 根据权利要求18所述的A晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.45±0.20°、10.56±0.20°、13.53±0.20°、13.94±0.20°、14.86±0.20°、15.93±0.20°和17.96±0.20°。
  20. 根据权利要求19所述的A晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.96±0.20°、7.45±0.20°、10.56±0.20°、13.53±0.20°、13.94±0.20°、14.86±0.20°、15.93±0.20°、17.96±0.20°、19.87±0.20°、20.90±0.20°、25.38±0.20°和28.02±0.20°。
  21. 根据权利要求20所述的A晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.96±0.20°、7.45±0.20°、10.56±0.20°、13.53±0.20°、13.94±0.20°、14.86±0.20°、15.93±0.20°、17.96±0.20°、19.06±0.20°、19.87±0.20°、20.90±0.20°、24.11±0.20°、24.97±0.20°、25.38±0.20°和28.02±0.20°。
  22. 根据权利要求21所述的A晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.96°、7.45°、10.56°、13.53°、13.94°、14.86°、15.93°、17.56°、17.96°、19.06°、19.87°、20.90°、21.21°、21.90°、22.63°、24.11°、24.97°、25.38°、25.96°、27.14°、28.02°、28.73°、29.94°、30.89°、32.50°、34.01°、35.05°、35.95°、37.54°和39.08°。
  23. 化合物2的A晶型，其XRPD图谱基本如图1所示。
  24. 根据权利要求18～23任意一项所述的A晶型，其差示扫描量热(DSC)曲线在259.7℃±5℃和274.7℃±5℃处具有吸热峰的起始点。
  25. 根据权利要求24所述的A晶型，其DSC图谱基本如图2所示。
  26. 根据权利要求18～23任意一项所述的A晶型，其热重分析(TGA)曲线在240℃±3℃时失重达0.80％。
  27. 根据权利要求26所述的A晶型，其TGA图谱基本如图3所示。
  28. 根据权利要求1～17任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求18～27任意一项所述的A晶型在制备porcupine抑制剂药物中的应用。
  29. 根据权利要求1～17任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求18～27任意一项所述的A晶型在制备治疗胰腺癌、结直肠癌和胃癌的药物中的应用。
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