KR20240004495A - 이소퀴놀론 화합물과 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 이소퀴놀론(isoquinolone) 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 식 I로 표시되는 4-H 피리미도[6,1-a]이소퀴놀린-4-온 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체(stereoisomer), 회전이성질체(rotamer) 또는 토토머(tautomer)를 제공하고, 여기서 R1, R2, E1, E2, 고리 Cy, m 및 n은 본문으로서 정의된다.
Description
본 개시내용은 약학 분야에 속하고, 이소퀴놀리논 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다.
포스포디에스테라아제(PDE: Phosphodiesterase)는 11개 패밀리(family)를 포함하는 효소 시스템의 슈퍼패밀리(superfamily)에 속하고, 각 패밀리는 상이한 신호 전달에서 역할을 하고 상이한 생리학적 과정을 조절한다. 그 중 PDE3는 cAMP와 cGMP를 모두 가수분해하는 능력을 갖고 있고, cAMP에 대한 능력은 cGMP에 대한 능력보다 약 10배 더 크다. PDE3에는 PDE3A와 PDE3B라는 두 가지 유전자 아형(genetic subtype)이 있고, 이들은 각각 11번 염색체와 12번 염색체에 위치한다. 개시 코돈(start codon)에 따라, PDE3A는 PDE3A1, PDE3A2, PDE3A3의 3가지 아형으로 다시 나누어질 수 있고, 이들은 주로 심장, 혈소판, 혈관 평활근 및 난모세포에 존재하여 심근 수축성(myocardial contractility), 혈소판 응집(platelet aggregation), 혈관 평활근 수축(vascular smooth muscle contraction), 난모세포 성숙(oocyte maturation), 레닌 방출(renin release) 등을 조절하는 역할을 한다. PDE3B에는 단 한 가지 아형인 PDE3B1이 있고, 이는 주로 지방세포(lipocyte), 간 세포, 정모세포(spermatocyte) 및 췌장에 존재하고 인슐린, 인슐린 유사 성장 인자 및 렙틴(leptin)의 신호 전달 조절에 주로 관여한다. 비만 및 당뇨병과 같은 대사 질환에 중요한 역할을 한다. 주요 PDE3 선택적 억제제는 실로스타졸(cilostazol), 실로스타미드(cilostamide), 밀리논(milrinone), 암리논(amrinone), 에녹시몬(enoximone), 시구아조단(siguazodan) 등을 포함한다.
예를 들어, 암리논은 PDE3 활성을 억제하고 심근 세포의 cAMP 농도를 증가시키고 세포의 Ca2+ 농도를 증가시켜 양의 수축촉진 효과(positive inotropic effect)를 최대한 발휘한다. 한편, 암리논은 혈관 평활근 세포에 직접 작용하여 양호한 혈관확장 효과를 일으키고 심근 수축성을 증가시키며 폐동맥압(pulmonary artery pressure)을 줄이고 심장 및 폐 기능을 회복시킨다. 심부전이 동반된 만성 폐심장 질환의 치료에 큰 가치가 있다. 또한 실로스타졸은 항혈소판 응집, 폐고혈압(PAH: pulmonary hypertension), 만성 폐색성 폐질환(COPD: chronic obstructive pulmonary disease), 간헐성 파행(intermittent claudication) 및 뇌소 혈관 질환(cerebral small vessel disease)을 치료하는 데 임상적으로 사용된다.
다른 양상에서, PDE4는 cAMP에 매우 특이적이고, PDE4에는 PDE4A, PDE4B, PDE4C 및 PDE4D의 4가지 아형이 있다. PDE4는 단핵구 및 대식세포 활성화, 호중구 침윤(neutrophil infiltration), 혈관 평활근 증식, 혈관확장(vasodilatation), 심근 수축 및 기타 관련 병태생리학적 과정(pathophysiological process)을 촉진하는 데 관여하고 중추신경계 기능, 심혈관 기능, 염증/면역 체계, 세포 부착 등에 영향을 미친다. PDE4는 전염증성 및 항염증성 매개체의 발현에 주요한 조절 역할을 한다. PDE4 억제제는 염증 세포에서 유해한 매개체의 방출을 억제할 수 있다.
PDE3와 PDE4 억제 활성을 모두 갖는 새로운 분자는 β-아드레날린 수용체 작용제(β-adrenergic receptor agonist)와 같은 기관지 확장(bronchodilation) 및 흡입 글루코코르티코이드(inhaled glucocorticoid)와 같은 항염증 작용을 일으킬 수 있다. 두 가지 상호 보완적인 표적화 능력은 단일 표적화 능력보다 더 나은 효과를 이룰 수 있다.
예를 들어, RPL554 (9,10-디메톡시-2-(2,4,6-트리메틸페닐이미노)-3-(N-카바모일-2-아미노에틸)-3,4,6,7-테트라하이드로-2H-피리미도[6,1-a]이소퀴놀린-4-온)은 WO00/58308A1에 개시된 PDE3/PDE4 이중 표적 억제제이다. 최근 2상 임상 데이터에 따르면 이 약물은 만성 폐색성 폐질환이 있는 환자의 기관지 확장 및 증상을 현저히 개선할 수 있고 이 약물은 내약성이 우수하고 눈에 띄는 부작용을 일으키지 않은 것으로 나타났고, 예를 들어, 심장 문제, 오심, 설사가 모두 경미하였다. 이 약물의 안전성과 "제한된 전신 노출(systemic exposure)"은 고무적이다.
또한 다른 회사들도 PDE3/4 분자의 개발에 적극적이었고, 예를 들어, 공개된 관련 특허 출원은 WO2016040083, WO2020011254, WO2018020249, WO2014140647, WO2020011254 등을 포함한다. 그러나 시장 수요를 더 잘 충족시키기 위해서는 효율이 높고 독성은 낮은 새로운 선택적 PDE 억제제를 개발하는 것이 여전히 필요하다.
본 개시내용은 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고,
상기 식에서 R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 RA1로 선택적으로 치환되고;
각 RA1은 중수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알콕시, 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알킬, 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알콕시, C6-10 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알콕시, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알콕시, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
각 R2는 중수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, C2-7 알케닐, C3-7 시클로알킬, 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알킬, C1-6 알콕시, C2-7 알케닐옥시, C3-7 시클로알콕시, 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알콕시, C6-10 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 히드록시, 아미노, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 알케닐옥시, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 RA2로 선택적으로 치환되고; 각 RA2는 중수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알킬, C3-7 시클로알콕시, 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알콕시, C6-10 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
E1은 -(CH2)q-이고;
q는 1, 2, 3 및 4로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
E2는 -O-, -NH-, -S- 및 단일 결합으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
L은 -N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R6)CH2-, -N(R6)C(O)CH2-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH- 및 단일 결합으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R6은 수소, 히드록시 및 C1-3 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 알킬은 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 아미노 및 시아노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
고리 Cy는 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 RA3으로 선택적으로 치환되고;
각 RA3은 중수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알킬, 6 원 내지 10 원 아릴, 5 원 내지 10 원 헤테로아릴, SR', SOR', SO2R', SO2NR'(R"), NR'(R"), COOR' 및 CONR'(R")로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R' 및 R"는 각각 수소, 중수소, 히드록시, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 식 I의 화합물에서, E1은 -(CH2)q-이고, q는 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, 식 I의 화합물에서, E2는 단일 결합이다.
일부 구현예에서, 식 I의 화합물에서, E1은 -(CH2)q-이고, q는 1 또는 2이고; E2는 단일 결합이다.
일부 구현예에서, 식 I의 화합물에서, E2는 -NH-이다.
일부 구현예에서, 식 I의 화합물에서, E1은 -(CH2)q-이고, q는 1 또는 2이고; E2는 -NH-이다.
일부 다른 구현예에서, 식 I의 화합물에서, m은 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, 식 I의 화합물에서, E1은 -(CH2)q-이고, q는 1 또는 2이고; E2는 -NH-이고; m은 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, 식 I의 화합물에서, E1은 -(CH2)q-이고, q는 1 또는 2이고; E2는 단일 결합이고; m은 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, 식 I의 화합물에서, 고리 Cy는 5 원 내지 6 원 헤테로시클로알킬이고, 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 RA3으로 선택적으로 치환되고, RA3은 위에서 정의된 바와 같다.
또한, 일부 구현예에서, 식 I의 화합물에서, 고리 Cy는 , , 및 로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 또한, 고리 Cy는 하나 이상의 RA3으로 선택적으로 치환되고, RA3은 위에서 정의된 바와 같다.
다른 양상에서, 일부 구현예에 의해 제공되는 식 I의 화합물에서, 고리 Cy는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴이고, 헤테로아릴은 하나 이상의 RA3으로 선택적으로 치환되고, RA3은 위에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, 식 I의 화합물에서, 고리 Cy는 , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 또한, 고리 Cy는 하나 이상의 RA3으로 선택적으로 치환되고, RA3은 위에서 정의된 바와 같다.
일부 다른 구현예에서, 식 I의 화합물에서, 고리 Cy는 9 원 내지 10 원 헤테로아릴이고, 헤테로아릴은 하나 이상의 RA3으로 선택적으로 치환되고, RA3은 위에서 정의된 바와 같다. 고리 Cy는 , , 및 로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 또한, 고리 Cy는 하나 이상의 RA3으로 선택적으로 치환되고, RA3은 위에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 식 I의 화합물에서, 각 RA3은 중수소, 할로겐, 히드록시, 아미노 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬은 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 다른 구현예에서, 식 I의 화합물에서, 각 RA3은 중수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, C3-7 시클로알킬 및 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
다른 양상에서, 일부 구현예에 의해 제공되는 식 I의 화합물에서, R1은 C6-10 아릴이고, 아릴은 하나 이상의 RA1로 선택적으로 치환되고, RA1은 위에서 정의된 바와 같다. 또한, 식 I의 화합물은 식 II의 화합물이다:
.
일부 구현예에 의해 제공되는 식 II의 화합물에서, 각 R3은 중수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬은 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 다른 구현예에 의해 제공되는 식 II의 화합물에서, 각 R3은 C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알콕시, 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알킬 및 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 시클로알킬, 시클로알콕시, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알콕시는 각각 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환된다. 일부 다른 구현예에 의해 제공되는 식 II의 화합물에서, 각 R3은 독립적으로 C6-10 아릴 또는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴이고, 아릴 또는 헤테로아릴은 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노 및 아미노 중 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
또한, 일부 구현예에 의해 제공되는 식 I 또는 식 II의 화합물에서, 각 R2는 중수소, 할로겐, 히드록시, 아미노 및 시아노로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 다른 구현예에서, 식 I 또는 식 II의 화합물에서, 각 R2는 C1-6 알콕시, C2-7 알케닐옥시, C3-7 시클로알콕시 및 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 알콕시, 알케닐옥시, 시클로알콕시 및 헤테로시클로알콕시는 하나 이상의 RA2로 선택적으로 치환되고, RA2는 위에서 정의된 바와 같다.
일부 다른 구현예에서, 식 I 또는 식 II의 화합물에서, n은 0, 1 및 3으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 다른 구현예에서, 식 I 또는 식 II의 화합물에서, n은 2이다.
일부 구현예에서, 식 II의 화합물에서, R3은 C1-6 알킬, 예컨대, 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
일부 구현예에서, 식 II의 화합물에서, R3은 C1-6 알콕시, 예컨대, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이다.
일부 구현예에서, 식 I의 화합물에서, R1은 2,4,6-트리메틸페닐 또는 2,4,6-트리메톡시페닐이다.
다른 양상에서, 식 I 또는 식 II의 화합물에서, L은 -N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -NHS(O)2- 및 단일 결합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 식 I 또는 식 II의 화합물에서, L은 -N(R6)-이다. 일부 구현예에서, 식 I 또는 식 II의 화합물에서, L은 -N(R6)C(O)-이다. 일부 구현예에서, 식 I 또는 식 II의 화합물에서, L은 -C(O)N(R6)-이다. 또한, 특정 구현예에서, 식 I 또는 식 II의 화합물에서, R6은 수소 또는 C1-3 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸 또는 프로필)이고, 알킬은 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 아미노 및 시아노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, 식 I 또는 식 II의 화합물에서, R6은 수소이다. 특정 구현예에서, 식 I 또는 식 II의 화합물에서, R6은 메틸이다.
일부 다른 구현예에서, 식 I 또는 식 II의 화합물에서, L은 -NHS(O)2-이다. 일부 구현예에서, 식 I 또는 식 II의 화합물에서, L은 단일 결합이다.
다른 양상에서, 식 I 또는 식 II의 화합물은 식 III의 화합물이고,
상기 식에서 고리 Cy, R2, m, n, R3 및 o는 위에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 식 I 또는 식 II 또는 식 III의 화합물에서, 고리 Cy는 또는 이고; 또한, 고리 Cy는 하나 이상의 RA3으로 선택적으로 치환되고, RA3은 위에서 정의된 바와 같다.
특정 구현예에서, 식 I의 화합물은 식 IV의 화합물이고,
상기 식에서 R4는 수소, C1-6 알킬 및 C3-7 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 알킬 및 시클로알킬은 각각 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
각 R5는 중수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알킬, 6 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
p는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R2, m 및 n은 식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고,
R3 및 o는 식 II의 화합물에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 식 IV의 화합물에서, R4는 수소 또는 C1-6 알킬(예를 들어, C1-3 알킬, 메틸, 에틸 및 프로필)이고, 알킬은 할로겐, 히드록시 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 다른 구현예에서, 식 IV의 화합물에서, 각 R5는 중수소, 할로겐, 히드록시, 니트로 및 시아노로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 다른 구현예에서, 식 IV의 화합물에서, 각 R5는 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬 및 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 각각 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환된다.
일부 다른 구현예에서, 식 IV의 화합물에서, 각 R5는 독립적으로 6 원 내지 10 원 아릴(예를 들어, 페닐) 또는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴(예를 들어, 5 원 내지 6 원 헤테로아릴, 피리딘; 및 9 원 내지 10 원 헤테로아릴)이고, 아릴 또는 헤테로아릴은 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 또한, 식 I의 화합물은 식 V의 화합물이고,
상기 식에서 R7은 수소, 중수소, C1-6 알킬, C2-7 알케닐, C3-7 시클로알킬 및 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 RA4로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
RA4는 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 각각 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R8은 수소, 중수소, C1-6 알킬, C2-7 알케닐, C3-7 시클로알킬 및 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 RA5로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
RA5는 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 각각 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노 및 아미노 중 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
m은 식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고;
R3 및 o는 식 II의 화합물에서 정의된 바와 같고;
R4, R5 및 p는 식 V의 화합물에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 식 V의 화합물에서, R8은 수소 또는 C1-6 알킬이고, 알킬은 하나 이상의 RA5로 선택적으로 치환되고, RA5는 위에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 식 V의 화합물에서, R8은 C2-7 알케닐(예를 들어, C2-7 알케닐, 프로페닐 또는 알릴) 또는 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알킬(예를 들어, 3 원 내지 5 원 헤테로시클로알킬)이고, 알케닐 또는 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 RA5로 선택적으로 치환되고, RA5는 위에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 식 V의 화합물에서, R8은 C3-7 시클로알킬이고, 시클로알킬은 하나 이상의 RA5로 선택적으로 치환되고, RA5는 위에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 식 V의 화합물에서, RA5는 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 아미노 및 시아노로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 식 V의 화합물에서, RA5는 C3-7 시클로알킬, 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알킬 및 C6-10 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로 및 시아노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 식 V의 화합물에서, RA5는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 알킬, 알콕시 및 헤테로아릴은 각각 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로 및 시아노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환된다.
다른 양상에서, 일부 구현예에서, 식 V의 화합물에서, R7은 수소, C1-6 알킬 및 C3-7 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 알킬 및 시클로알킬은 각각 하나 이상의 RA4로 독립적으로 선택적으로 치환되고, RA4는 위에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 식 V의 화합물에서, R7은 C2-7 알케닐 또는 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알킬이고, 알케닐 또는 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 RA4로 선택적으로 치환되고, RA4는 위에서 정의된 바와 같다.
일부 다른 구현예에서, 식 V의 화합물에서, RA4는 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 아미노 및 시아노로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 다른 구현예에서, 식 V의 화합물에서, RA4는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 각각 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로 및 시아노 중 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환된다.
다른 양상에서, 일부 구현예에 의해 제공되는 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, R1은 , , , , , , , , , 및 로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 또한, R1은 하나 이상의 RA1로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, R1은 , 및 로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 또한, R1은 하나 이상의 RA1로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, R1은 , 및 로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 또한, R1은 하나 이상의 RA1로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, R1은 , 및 로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 또한, R1은 하나 이상의 RA1로 선택적으로 치환된다.
다른 양상에서, 일부 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 고리 Cy는 7 원 내지 9 원 헤테로시클로알킬이고, 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 RA3으로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 고리 Cy는 , , , , , , , , 및 로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 또한, 고리 Cy는 하나 이상의 RA3으로 선택적으로 치환된다.
식 I의 일반적인 화합물은 다음을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다:
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, 및 .
본 개시내용은 치료 유효량의 위에 기술된 식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 중 적어도 하나 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 추가로 제공한다.
일부 구현예에서, 약학 조성물의 단위 용량(unit dose)은 0.001 mg 내지 1000 mg이다.
특정 구현예에서, 약학 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 0.01% 내지 99.99%의 위에 기술된 식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 특정 구현예에서, 약학 조성물은 0.1% 내지 99.9%의 위에 기술된 식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 특정 구현예에서, 약학 조성물은 0.5% 내지 99.5%의 위에 기술된 식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 특정 구현예에서, 약학 조성물은 1% 내지 99%의 위에 기술된 식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 특정 구현예에서, 약학 조성물은 2% 내지 98%의 위에 기술된 식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
본 개시내용은 치료 유효량의 위에 기술된 식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 위에 기술된 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 PDE 관련 장애를 예방 및/또는 치료하기 위한 방법을 추가로 제공한다.
일부 구현예에서, PDE 관련 장애는 바람직하게는 천식, 폐색성 폐질환, 패혈증, 신장염, 당뇨병, 알레르기성 비염(allergic rhinitis), 알레르기성 결막염(allergic conjunctivitis), 궤양성 장염(ulcerative enteritis) 또는 류머티즘이다.
본 개시내용은 치료 유효량의 위에 기술된 식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 위에 기술된 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 천식, 폐색성 폐질환, 패혈증, 신장염, 당뇨병, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 궤양성 장염 또는 류머티즘을 예방 및/또는 치료하기 위한 방법을 추가로 제공한다.
본 개시내용은 PDE 관련 장애를 예방 및/또는 치료하기 위한 약제(medicament)의 제조에서 위에 기술된 식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 위에 기술된 약학 조성물의 용도를 추가로 제공한다. 일부 구현예에서, PDE 관련 장애는 바람직하게는 천식, 폐색성 폐질환, 패혈증, 신장염, 당뇨병, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 궤양성 장염 또는 류머티즘이다.
본 개시내용은 천식, 폐색성 폐질환, 패혈증, 신장염, 당뇨병, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 궤양성 장염 또는 류머티즘을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에서 위에 기술된 식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 위에 기술된 약학 조성물의 용도를 추가로 제공한다.
다른 양상에서, 본 개시내용의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 무기 또는 유기 염이다.
다른 양상에서, 본 개시내용의 화합물은 특정 기하학적 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 개시내용은 시스 및 트랜스 이성질체, (-)- 및 (+)-거울상이성질체(enantiomer), (R)- 및 (S)-거울상이성질체, 부분입체이성질체(diastereomer), (D)-이성질체, (L)-이성질체 및 이들의 라세미 혼합물 및 기타 혼합물, 예컨대, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 농축 혼합물을 포함하는 이러한 모든 화합물을 고려하고, 이들 모두는 본 개시내용의 범위 내에 있다. 추가적인 비대칭 탄소 원자가 알킬기와 같은 치환기에 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 개시내용의 범위 내에 포함된다.
본 개시내용의 화합물 및 중간체는 또한 다양한 토토머 형태로 존재할 수 있고, 이러한 모든 형태는 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. "토토머(tautomer)" 또는 "토토머 형태(tautomeric form)"라는 용어는 낮은 에너지 장벽(energy barrier)을 통해 상호전환될 수 있는 다양한 에너지의 구조 이성질체를 나타낸다. 예를 들어, 양성자 토토머(proton tautomer)(양성자 이동 토토머(proton transfer tautomer)라고도 알려져 있음)는 케토-엔올, 이민-엔아민, 및 락탐-락팀 이성질화와 같은 양성자 이동을 통한 상호전환을 포함한다. 락탐-락팀 평형의 예는 아래 도시된 바와 같이 A와 B 사이에 존재한다:
본 발명의 모든 화합물은 형태 A 또는 형태 B로 그려질 수 있다. 모든 토토머 형태는 본 발명의 범위 내에 속한다. 화합물의 명명법은 어떠한 토토머도 배제하지 않는다.
본 개시내용의 화합물은 비대칭일 수 있고; 예를 들어, 화합물은 하나 이상의 입체이성질체를 갖는다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 입체이성질체는, 예를 들어, 거울상이성질체와 부분입체이성질체를 포함한다. 비대칭 탄소 원자를 함유하는 본 개시내용의 화합물은 광학 활성 순수 형태 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다. 광학 활성 순수 형태는 라세미 혼합물로부터 분리되거나 키랄 출발 물질 또는 키랄 시약을 사용하여 합성될 수 있다.
광학 활성 (R)- 및 (S)-거울상이성질체와, D- 및 L-이성질체는 키랄 합성, 키랄 시약 또는 기타 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다. 본 개시내용의 특정 화합물의 하나의 거울상이성질체를 원하는 경우, 이는 비대칭 합성 또는 키랄 보조제(chiral auxiliary)를 이용한 유도체화에 의해 제조될 수 있고, 여기서 생성된 부분입체이성질체의 혼합물은 분리되고 보조기(auxiliary group)는 절단되어 순수한 원하는 거울상이성질체를 제공한다. 대안적으로, 분자가 염기성 작용기(예를 들어, 아미노) 또는 산성 작용기(예를 들어, 카르복실)를 함유하는 경우, 적절한 광학 활성 산 또는 염기로 부분입체이성질체의 염이 형성된 다음, 당업계에 공지된 통상적인 방법에 의해 부분입체이성질체의 분할(resolution)이 수행되고, 회수에 의해 순수한 거울상이성질체가 얻어진다. 또한, 거울상이성질체와 부분입체이성질체의 분리는 일반적으로 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피에 의해, 선택적으로는 화학적 유도체화(예를 들어, 아민으로부터 카바메이트 형성)와 병행하여 수행된다.
본 개시내용은 본원에 언급된 것과 동일하지만 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환되는 동위원소 표지된 화합물을 추가로 포함한다. 본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 요오드 및 염소의 동위원소, 예컨대, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I, 125I 및 36Cl을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 하나의 위치가 중수소(D)로 구체적으로 지정된 경우, 그 위치는 중수소의 자연 존재비(natural abundance)(0.015%임)보다 적어도 1000배 더 큰 존재비(즉, 적어도 10% 중수소 혼입)를 갖는 중수소로 해석되어야 한다. 실시예의 화합물은 자연 존재비의 적어도 1000배, 자연 존재비의 적어도 2000배, 자연 존재비의 적어도 3000배, 자연 존재비의 적어도 4000배, 자연 존재비의 적어도 5000배, 자연 존재비의 적어도 6000배, 또는 그 이상보다 더 큰 존재비(abundance)를 갖는 중수소를 포함한다. 본 개시내용은 식(I)의 화합물의 다양한 중수소화 형태를 추가로 포함한다. 탄소 원자에 연결된 각각의 이용 가능한 수소 원자는 중수소 원자로 독립적으로 치환될 수 있다. 당업자는 관련 문헌에 따라 식(I)의 화합물의 중수소화 형태를 합성할 수 있다. 상업적으로 입수 가능한 중수소화 출발 물질은 식(I)의 화합물의 중수소화 형태를 제조하는 데 사용될 수 있거나, 중수소화 보란, 테트라하이드로퓨란 중의 삼중수소화 보란, 중수소화 리튬 알루미늄 수소화물, 중수소화 요오도에탄, 중수소화 요오도메탄 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 중수소화 시약으로 통상적인 기술을 사용하여 합성될 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 화학 구조에서, 결합 ""은 명시되지 않은 배열(configuration)을 나타내고; 즉, 키랄 이성질체가 화학 구조에 존재하는 경우, 결합 ""은 "" 또는 ""일 수 있거나, ""와 ""의 배열을 모두 포함한다. 위의 구조식 모두가 단순화를 위해 특정 이성질체 형태로 도시되지만, 본 개시내용은 토토머, 회전이성질체(rotamer), 기하 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 및 거울상이성질체와 같은 모든 이성질체를 포함할 수 있다. 본원에 기술된 화합물의 화학 구조에서, 결합 ""은 배열로 특정되지 않고; 즉, Z 배열 또는 E 배열에 있을 수 있거나, 두 배열을 모두 포함한다.
용어 및 정의:
"약학 조성물"은 본원에 기술된 하나 이상의 화합물 또는 이의 생리학적으로/약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그(pro-drug), 및 기타 화학 성분, 예를 들어, 생리학적으로/약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제를 함유하는 혼합물을 나타낸다. 약학 조성물은 유기체에 대한 투여를 촉진하고, 활성 성분의 흡수를 용이하게 하여, 생물학적 활성을 발휘하기 위한 것이다..
"약학적으로 허용 가능한 부형제"는 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration)에 의해 인간이나 가축에 사용하기에 허용 가능한 것으로 승인된 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 향미제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정제, 등장화제, 용매 또는 유화제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기술된 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 의학적 장애의 증상 또는 장애를 개선하거나 예방하기에 충분한 양을 포함한다. 유효량은 또한 진단을 허용하거나 용이하게 하기에 충분한 양을 나타낸다. 특정 환자 또는 수의학적 피험자에 대한 유효량은 치료할 장애, 환자의 일반적인 건강 상태, 투여의 방법과 경로 및 투여량, 및 부작용의 심각성과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 심각한 부작용이나 독성 효과를 피하기 위한 최대 용량 또는 투여 요법일 수 있다.
"알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자의 선형 및 분지형 기와, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬을 포함하는 포화 지방족 탄화수소기를 나타낸다. 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 이들의 다양한 분지형 이성질체 등을 포함한다. 알킬은 치환되거나 비치환될 수 있고, 치환되는 경우, 치환기는 임의의 이용 가능한 부착 지점에서 치환될 수 있고 바람직하게는 중수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알킬, C3-7 시클로알콕시, 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알콕시, C6-10 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이고, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환된다.
"시클로알킬"이라는 용어는 포화되거나 부분적으로 불포화된 단일고리형(monocyclic) 또는 다중고리형(polycyclic) 탄화수소 치환기를 나타낸다. 시클로알킬 고리는 3 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유한다. 단일고리형 시클로알킬의 비제한적인 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐 등을 포함한다. 다중고리형 시클로알킬은 스피로(spiro) 시클로알킬, 접합(fused) 시클로알킬 및 다리걸친(bridged) 시클로알킬을 포함한다.
시클로알킬 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리에 접합될 수 있고, 여기서 모 구조에 부착된 고리는 시클로알킬이고; 비제한적인 예는 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 벤조시클로헵틸 등을 포함한다. 시클로알킬은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있고, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 중수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알킬, C3-7 시클로알콕시, 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알콕시, C6-10 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이고, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환된다.
"헤테로시클로알킬"이라는 용어는 3 내지 20개의 고리 원자를 함유하는 포화되거나 부분적으로 불포화된 단일고리형 또는 다중고리형 탄화수소 치환기를 나타내고, 이들 중 하나 이상은 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-의 고리 부분(ring moiety)을 제외하고 질소, 산소 및 S(O)m(여기서 m은 0 내지 2의 정수임)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 이는 바람직하게는 3 내지 12개의 고리 원자를 함유하고, 이들 중 1 내지 4개는 헤테로원자이고; 더 바람직하게는 3 내지 7개의 고리 원자를 함유한다. 단일고리형 헤테로시클로알킬의 비제한적인 예는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티에닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로퓨라닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피롤릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐 등을 포함한다. 다중고리형 헤테로시클로알킬은 스피로 헤테로시클릴, 접합 헤테로시클릴 및 다리걸친 헤테로시클로알킬을 포함한다. "헤테로시클로알킬"의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
헤테로시클로알킬 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬 고리에 접합될 수 있고, 여기서 모 구조에 부착된 고리는 헤테로시클로알킬이고; 그것의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
헤테로시클로알킬은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있고, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 중수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알킬, C3-7 시클로알콕시, 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알콕시, C6-10 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이고, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환된다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 불포화 지방족 선형 또는 분지형 탄화수소기를 나타낸다. 예시적인 알케닐기는 비닐(즉, 비닐), 1-프로페닐, 2-프로페닐(즉, 알릴), 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐(즉, 크로틸) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 C2-C8, C2-C7, C2-C6, C2-C4, C3-C12 및 C3-C6 알케닐기를 포함한다. 본원의 임의의 맥락에서 사용되는 알케닐은 알킬과 동일한 방식으로 선택적으로 치환된다. 본원의 임의의 맥락에서 사용되는 알케닐은 또한 아릴로 선택적으로 치환될 수 있다.
"아릴"이라는 용어는 페닐 및 나프틸과 같이 컨쥬게이트된 π-전자계를 갖는 6 원 내지 14 원, 바람직하게는 6 원 내지 12 원, 더 바람직하게는 6 원 내지 10 원 전탄소 단일고리형 또는 접합 다중고리형(즉, 한 쌍의 인접한 탄소 원자를 공유하는 고리) 기를 나타낸다. 아릴 고리는 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬 고리에 접합될 수 있고, 여기서 모 구조에 부착된 고리는 아릴 고리이고; 그것의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
, , , , , , , , , , , 및 .
아릴은 치환되거나 비치환될 수 있고, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 중수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알킬, C3-7 시클로알콕시, 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알콕시, C6-10 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이고, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환된다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 1 내지 4개의 헤테로원자 및 5 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 헤테로방향족계(heteroaromatic system)를 나타내고, 여기서 헤테로원자는 산소, 황 및 질소로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 헤테로아릴은 바람직하게는 5 원 내지 12 원이고, 더 바람직하게는 5 원 또는 6 원이다. 예를 들어, 그것의 비제한적인 예는 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 티아디아졸, 피라진, , , 등을 포함한다.
헤테로아릴 고리는 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬 고리에 접합될 수 있고, 여기서 모 구조에 부착된 고리는 헤테로아릴이고; 그것의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
, , , , ,
, , 및 .
헤테로아릴은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있고, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 중수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알킬, C3-7 시클로알콕시, 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알콕시, C6-10 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이고, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환된다.
"알콕시"라는 용어는 -O-(알킬) 및 -O-(비치환된 시클로알킬)을 나타내고, 여기서 알킬은 위에서 정의된 바와 같다. 알콕시의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 시클로프로필옥시, 시클로부톡시, 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시를 포함한다. 알콕시는 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있고, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 중수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알킬, C3-7 시클로알콕시, 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알콕시, C6-10 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이고, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환된다.
"알케닐옥시"라는 용어는 -O-알케닐을 나타내고, 여기서 알케닐은 위에서 정의된 바와 같다.
"히드록시"라는 용어는 -OH 기를 나타낸다.
"할로겐"이라는 용어는 플루오린, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
"아미노"라는 용어는 -NH2를 나타낸다.
"시아노"라는 용어는 -CN을 나타낸다.
"니트로"라는 용어는 -NO2를 나타낸다.
"옥소"라는 용어는 =O 치환기를 나타낸다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 뒤에 기술되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있지만 반드시 발생하는 것은 아니고, 이러한 설명에는 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않는 경우가 포함된다는 것을 의미한다. 예를 들어, "알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로시클로알킬기"는 알킬이 존재할 수 있지만 반드시 존재하는 것은 아니고, 이러한 설명에는 헤테로시클로알킬기가 알킬로 치환되거나 알킬로 치환되지 않는 경우가 포함된다는 것을 의미한다.
"치환된"은 기 내의 하나 이상, 바람직하게는 최대 5개, 더 바람직하게는 1개 내지 3개의 수소 원자가 상응하는 수의 치환기로 독립적으로 치환되는 것을 의미한다. 치환기가 그것의 가능한 화학적 위치에만 있고, 당업자는 과도한 노력 없이도 가능하거나 불가능한 치환을 (실험적으로 또는 이론적으로) 결정할 수 있을 것이라는 것은 말할 필요도 없다. 예를 들어, 유리 수소가 있는 아미노 또는 히드록시가 불포화(예를 들어, 올레핀) 결합을 갖는 탄소 원자에 결합되면 불안정할 수 있다.
도 1: 화합물 1의 3차원 분자 구조의 투영도.
도 2: 화합물 1의 단결정 단위 셀의 패킹.
도 3: 화합물 2의 3차원 분자 구조의 투영도.
도 4: 화합물 2의 단결정 단위 셀의 패킹.
도 2: 화합물 1의 단결정 단위 셀의 패킹.
도 3: 화합물 2의 3차원 분자 구조의 투영도.
도 4: 화합물 2의 단결정 단위 셀의 패킹.
본 개시내용은 예를 사용하여 아래에 추가로 기술된다. 그러나 이들 실시예는 본 개시내용의 범위를 제한하지 않는다.
본 개시내용의 실시예에서 조건이 명시되지 않은 실험 절차는 일반적으로 통상적인 조건에 따라 수행되거나, 출발 물질 또는 상품 제조업체가 권장하는 조건에 따라 수행되었다. 특정한 출처가 표시되지 않은 시약은 상업적으로 입수 가능한 기존의 시약이었다.
화합물의 구조는 핵자기공명(NMR) 분광법 및/또는 질량분석법(MS)에 의해 결정되었다. NMR 이동(δ)은 10-6(ppm) 단위로 주어진다. NMR 분석은 중수소화 디메틸 설폭시드(DMSO-d 6 ), 중수소화 클로로포름(CDCl3) 및 중수소화 메탄올(메탄올-d 4 )을 용매로 사용하고 테트라메틸실란(TMS)을 내부 표준으로 사용하여 Bruker AVANCE-400 핵 자기 공명 기기에서 수행되었다.
HPLC 분석은 Waters 2996 Photodiode Array Detector 및 Thermo Accucore Polar Premium C18 50×4.6 mm 2.6 ㎛ 칼럼을 사용하는 Waters 2795 AllianceHT LC 고압 액체 크로마토그래프에서 수행되었다.
MS 분석은 질량 스캔 범위가 120 내지 1300인 양이온/음이온 스캔 모드로 Waters Micromass Quattro 마이크로 API 삼중 사중극자 질량 분석기에서 수행되었다.
X선 단결정 회절 분석은 Mo 표적 광원, Mo-Ka(=0.71073 Å) X선, CMOS 평면 검출기(plane detector), 0.80 Å 해상도(resolution), 1.4 mA 전류, 50 kV 전압, 10초 노출 시간, 평면 검출기와 샘플 사이의 40 mm 거리, 및 170 K 시험 온도를 사용하는 D8 Venture X선 단결정 회절계에서 수행되었다.
박층 크로마토그래피(TLC) 분석에는 0.2 mm ± 0.03 mm 층 두께의 Yantai Huanghai HSGF254 실리카겔 플레이트를 채택하고 TLC 분리 및 정제에는 0.4 mm 내지 0.5 mm 층 두께를 채택하였다.
플래시 칼럼 정제는 Combiflash Rf150(TELEDYNE ISCO) 또는 Isolara one(Biotage) 시스템에서 수행되었다.
순상 칼럼 크로마토그래피는 일반적으로 200 내지 300 메시 또는 300 내지 400 메시 Yantai Huanghai 실리카겔을 담체로 사용하거나 Changzhou Santai 프리필(pre-fill) 초순수 순상 실리카겔 칼럼(40 내지 63 ㎛, 60 g, 24 g, 40 g, 120 g 또는 기타 규격)을 사용하였다.
본 개시내용의 공지된 출발 물질은 당업계에 공지된 방법을 사용하거나 이에 따라 합성될 수 있거나, Shanghai Titan Scientific, ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., 및 Bide Pharmatech 등에서 구입할 수 있다.
실시예에서, 달리 명시되지 않는 한, 반응은 모두 질소 분위기에서 수행될 수 있다.
질소 분위기는 반응 플라스크가 약 1 L의 질소를 함유하는 풍선에 연결되어 있다는 것을 의미한다.
수소 분위기는 반응 플라스크가 약 1 L의 수소를 함유하는 풍선에 연결되어 있다는 것을 의미한다.
수소는 Shanghai Quan Pu Scientific Instruments Inc.의 QPH-1L 수소 발생기(hydrogen generator)로 제조되었다.
질소 분위기 또는 수소화 분위기는 일반적으로 진공화 및 질소 또는 수소 충전의 3회 사이클에 의해 형성되었다.
실시예에서, 달리 명시되지 않는 한, 용액은 수용액이었다.
실시예에서, 달리 명시되지 않는 한, 반응 온도는 실온, 즉 20℃ 내지 30℃였다.
실시예에서 반응 진행의 모니터링은 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 수행되었다. 반응을 위한 전개 용매(developing solvent), 화합물의 칼럼 크로마토그래피 정제를 위한 용리액 시스템(eluent system), 박층 크로마토그래피를 위한 전개 용매 시스템 및 용매의 부피비는 화합물의 극성에 따라 조정되거나, 트리에틸아민 및 아세트산과 같은 염기성 또는 산성 시약을 소량 첨가하여 조정되었다.
실시예 1
9,10-디메톡시-2-[[2-(2-옥소-이미다졸린-1-일)-에틸]-(2,4,6-트리메틸-페닐)-아미노]-6,7-디하이드로-피리미도[6,1-a]이소퀴놀린-4-온(화합물 1)의 제조
중간체 1a: 1-(2-클로로에틸)-이미다졸린-2-온의 제조
0℃에서 1-(2-히드록시에틸)이미다졸리디논(3.5 g, 26.9 mmol)에 염화티오닐(5 mL)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 45℃로 가열하고 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 포화 염화나트륨 용액을 첨가하여 반응을 ??치(quench)하고, 10% NaOH 용액으로 pH를 7로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과액을 감압하에 농축시켜 중간체 1a(3.5 g, 88.4% 수득률)를 생성하였다. MS(ESI) m/z 149.1[M+H]+.
중간체 1b: 1-(3,4-디메톡시페네틸)우레아의 제조
2-(3,4-디메톡시페닐)에틸아민 염산염(4.3 g, 19.8 mmol)을 실온에서 물(25 mL)에 용해시키고, 온도를 50℃로 올렸다. 시안산칼륨(1.8 g, 21.8 mmol)을 조금씩 나누어 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 계속 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 여과하였다. 여과 케이크(filter cake)를 얼음물로 세척하고 건조시켜 중간체 1b(4.1 g, 93.8% 수득률)를 생성하였다. MS(ESI) m/z 225.1[M+H]+.
중간체 1c: 1-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-피리미딘-2,4,6-트리온의 제조
얼음 중탕(ice bath) 내의 무수 에탄올(absolute ethanol)(50 mL)에 에톡시화나트륨(3.8 g, 55.8 mmol)을 조금씩 나누어 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 환류 가열하고, 말론산디에틸(5.9 g, 36.6 mmol)을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0.25시간 내지 0.5시간 동안 교반하였다. 에탄올(30 mL) 중의 중간체 1b(4.1 g, 18.3 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, pH가 6이 될 때까지 5% HCl 용액을 적가하였다. 물(300 mL)을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 얼음물로 세척하고 건조시켜 중간체 1c(3.9 g, 77.1% 수득률)를 생성하였다. MS(ESI) m/z 293.1[M+H]+.
중간체 1d: 2-클로로-9,10-디메톡시-6,7-디하이드로피리미도[6,1-a]이소퀴놀린-4-온의 제조
실온에서 옥시염화인(120 mL)에 중간체 1c(3.9 g, 13.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 가열하고 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각 및 농축시키고, 고체를 얼음물에 부었다. 포화 NaOH 용액을 pH가 10이 될 때까지 적가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 얼음물로 세척하고 건조시켜 중간체 1d(2.4 g, 62.4% 수득률)를 생성하였다. MS(ESI) m/z 293.1[M+H]+.
중간체 1e: 9,10-디메톡시-2-(2,4,6-트리메틸-페닐이미노)-2,3,6,7-테트라하이드로피리미도[6,1-a]이소퀴놀린-4-온의 제조
중간체 1d(2.4 g, 8.2 mmol)를 실온에서 이소프로판올(30 mL)에 현탁시키고, 2,4,6-트리메틸아닐린(4.5 g, 24.6 mmol)을 첨가하였다. 시스템을 90℃로 가열하고 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 여과하였다. 여과 케이크를 얼음물로 세척하고 건조시켜 중간체 1e(3.0 g, 92.1% 수득률)를 생성하였다. MS(ESI) m/z 392.2[M+H]+.
화합물 1: 9,10-디메톡시-2-[[2-(2-옥소-이미다졸린-1-일)-에틸]-(2,4,6-트리메틸-페닐)-아미노]-6,7-디하이드로-피리미도[6,1-a]이소퀴놀린-4-온의 제조
실온에서 중간체 1e(0.72 g, 1.8 mmol)를 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 용해시키고, 질소 분위기에서 tert-부톡시화칼륨(0.42 g, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 65℃로 가열하고, 48시간 동안 교반하고 25℃로 냉각시키고, 중간체 1a(0.82 g, 5.5 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 80℃로 가열하고 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화나트륨 용액으로 ??치하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 표적 화합물 1(0.21 g, 46.5% 수득률)을 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.99 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.22-4.15 (m, 2H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.77-3.69 (m, 5H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.38-3.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.88-2.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.18 (s, 6H).
MS(ESI) m/z 504.4[M+H]+.
화합물 1을 7% 물/에탄올 1 mL에 용해시켰다. 용액을 여과하고, 여과액을 실온에서 천천히 증발시켜 막대 모양의 결정을 생성하였다. 회절 강도 데이터는 D8 Venture X선 단결정 회절계를 사용하여 수집되었다.
도 1은 3차원 분자 구조의 투영도를 도시한다. 도 2는 분자의 단결정 단위 셀의 패킹을 도시한다.
실시예 2
10-메톡시-9-(메톡시-d3)-2-[[2-(2-옥소-이미다졸린-1-일)-에틸]-(2,4,6-트리메틸-페닐)-아미노]-6,7-디하이드로-피리미도[6,1-a]이소퀴놀린-4-온(화합물 2)
중간체 2a: tert-부틸(3-히드록시-4-메톡시페네틸)카바메이트의 제조
5-(2-아미노에틸)-2-메톡시페놀 염산염(10.0 g, 49.2 mmol)을 디클로로메탄(120 mL)에 현탁시키고, 트리에틸아민(13.4 g, 132.2 mmol)과 (Boc)2O(13.85 g, 63.5 mmol)를 얼음 중탕 조건에서 천천히 적가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화나트륨 용액으로 ??치하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과액을 감압하에 농축시켜 표적 화합물 2a(10.6 g, 80.9% 수득률)를 생성하였다. MS(ESI) m/z 268.1[M+H]+.
중간체 2b: tert-부틸 (4-메톡시-3-(메톡시-d3)페네틸)카바메이트의 제조
실온에서 중간체 2a(10.6 g, 39.7 mmol)와 탄산칼륨(27.4 g, 198.0 mmol)을 DMF(200 mL)에 첨가하고, 중수소화 요오도메탄(17.3 g, 119.1 mmol)을 얼음 중탕 조건에서 천천히 적가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화나트륨 용액으로 ??치하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과액을 감압하에 농축시켜 표목 화합물 2b(11.1 g, 99% 수득률)를 생성하였다. MS(ESI) m/z 285.2[M+H]+.
중간체 2c: 2-(4-메톡시-3-(메톡시-d3)페닐)에탄-1-아민 염산염의 제조
얼음 중탕 내의 에틸 아세테이트(20 mL) 중의 중간체 2b(11.1 g, 39.1 mmol)에 4 M HCl/EA 용액(150 mL)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켜 중간체 2c(7.1 g, 82.5% 수득률)를 생성하였다. MS(ESI) m/z 185.1[M+H]+.
중간체 2d: 1-((4-메톡시-3-(메톡시-d3))페네틸)우레아의 제조
중간체 2c(7.1 g, 32.3 mmol)를 실온에서 물(60 mL)에 용해시키고, 온도를 50℃로 올렸다. 시안산칼륨(4.7 g, 58.1 mmol)을 조금씩 나누어 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 계속 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 여과하였다. 여과 케이크를 얼음물로 세척하고 건조시켜 중간체 2d(4.5 g, 61.6% 수득률)를 생성하였다. MS(ESI) m/z 228.2[M+H]+.
중간체 2e: 1-((4-메톡시-3-(메톡시-d3))페네틸)피리미딘-2,4,6-트리온의 제조
얼음 중탕 내의 무수 에탄올(60 mL)에 에톡시화나트륨(4.1 g, 59.4 mmol)을 조금씩 나누어 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 환류 가열하고, 말론산디에틸(5.7 g, 35.6 mmol)을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0.25시간 내지 0.5시간 동안 교반하였다. 에탄올(20 mL) 중의 중간체 2d(4.5 g, 19.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, pH가 6이 될 때까지 5% HCl 용액을 적가하였다. 물(300 mL)을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 얼음물로 세척하고 건조시켜 중간체 2e(4.3 g, 74.1% 수득률)를 생성하였다. MS(ESI) m/z 296.1[M+H]+.
중간체 2f: 2-클로로-10-메톡시-9-(메톡시-d3)-6,7-디하이드로-4H-피리미도[6,1-a]이소퀴놀린-4-온의 제조
실온에서 옥시염화인(63 mL)에 중간체 2e(4.3 g, 14.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 가열하고 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각 및 농축시키고, 고체를 얼음물에 부었다. 포화 NaOH 용액을 pH가 10이 될 때까지 적가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 얼음물로 세척하고 건조시켜 중간체 2f(4.2 g, 97.7% 수득률)를 생성하였다. MS(ESI) m/z 296.1[M+H]+.
중간체 2g: 10-메톡시-9-(메톡시-d3)-2-((2,4,6-트리메틸-페닐)-아미노)-2,3,6,7-테트라하이드로-4H-피리미디닐[6,1-a]이소퀴놀린-4-온의 제조
중간체 2f(4.2 g, 14.2 mmol)를 실온에서 이소프로판올(40 mL)에 현탁시키고, 2,4,6-트리메틸아닐린(7.8 g, 42.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 여과하였다. 여과 케이크를 이소프로판올로 세척하고 건조시켜 중간체 2g(5.1 g, 92.7% 수득률)를 생성하였다. MS(ESI) m/z 395.2[M+H]+.
화합물 2: 10-메톡시-9-(메톡시-d3)-2-[[2-(2-옥소-이미다졸린-1-일)-에틸]-(2,4,6-트리메틸-페닐)-아미노]-6,7-디하이드로-피리미도[6,1-a]이소퀴놀린-4-온의 제조
실온에서 중간체 2g(0.5 g, 1.3 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 용해시키고, 질소 분위기에서 tert-부톡시화칼륨(0.31 g, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 65℃로 가열하고, 반응이 완료될 때까지 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화나트륨 용액으로 ??치하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 표적 화합물 2(0.07 g, 10.9% 수득률)를 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.96 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 7.6 Hz, 5H), 3.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.15 (s, 6H).
MS(ESI) m/z 507.5[M+H]+.
화합물 2를 1 mL의 에탄올에 용해시켰다. 용액을 여과하고, 여과액을 실온에서 천천히 증발시켜 침상 결정을 생성하였다. 회절 강도 데이터는 D8 Venture X선 단결정 회절계를 사용하여 수집되었다.
도 3은 3차원 분자 구조의 투영도를 도시한다. 도 4는 분자의 단결정 단위 셀의 패킹을 도시한다.
비교예 1
(WX001)
출발 물질로서 2-(3-에톡시-4-메톡시페닐)에틸아민 염산염을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 중간체 3d를 제조하였다.
중간체 3d(1 g)를 실온에서 1,2-디클로로에탄(20 mL)에 용해시키고, 2-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(844 mg), 탄산칼륨(612 mg) 및 요오드화나트륨(443 mg)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 농축시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 WX001을 생성하였다. MS(ESI) m/z 519.0[M+H]+.
생물학적 평가
본 개시내용은 시험예를 사용하여 아래에서 추가로 기술되고 설명된다. 그러나 이러한 시험예는 본 개시내용의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다.
시험예 1: 시험관 내(In Vitro) PDE4B 효소 활성 검정(Assay): IMAP FP 기반 분석 방법
1. 재료
2. 절차
화합물을 DMSO를 사용하여 다양한 농도(10,000 nM, 2000 nM, 400 nM, 80 nM, 16 nM, 3.2 nM, 0.64 nM, 0.128 nM, 0.0256 nM 및 0.005 nM)로 5배 연속 희석하였다. 다양한 농도의 200 ㎕의 각 화합물을 384 웰 플레이트(n = 2)에 첨가하고, 한편, 200 ㎕의 DMSO 2 부(part)를 384 웰 플레이트(n = 2)에 블랭크 대조군으로 첨가하였다. 그 다음에, 10 ㎕의 0.025 ㎍/mL PDE4B1 효소 용액(1 mM 5× IMAP 반응 완충액 및 1 mM DTT로 제조됨)을 384 웰 플레이트에 첨가하고, PDE4B1 효소가 없는 10 ㎕의 블랭크 완충액(blank buffer)을 블랭크 대조군 중 하나에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 15분 동안 진탕하면서 배양한 다음, 10 ㎕의 0.1 μM FAM-cAMP 용액(1 mM 5× IMAP 반응 완충액 및 1 mM DTT로 제조됨)을 이에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 30분 동안 진탕하면서 배양한 후, 60 ㎕의 검정 용액(assay solution)(0.5625 mM 5× IMAP 프로그레시브 결합 완충액(progressive binding buffer) A, 0.1875 mM 5× IMAP 프로그레시브 결합 완충액 B 및 0.75 mM 비드(bead)로 제조됨)을 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 60분 동안 진탕하면서 배양한 후, 데이터를 수집하였다. 억제율을 계산하기 위한 식은 다음과 같다: 억제율 = M/(M - M대조군) × 100; IC50 값은 농도-억제율 피팅 곡선으로부터 계산되었다. RPL554는 이 검정에서 양성 대조군으로 사용되었다.
본 개시내용의 실시예에 의한 PDE4B1 효소 활성의 시험관 내 억제는 상기 검정을 통해 측정되었고, 측정된 억제율 및 IC50 값은 표 1과 표 2에 나타나 있다.
시험예 2: 시험관 내 PDE3A 효소 활성 검정: IMAP FP 기반 분석 방법
1. 재료
2. 절차
화합물을 DMSO를 사용하여 다양한 농도(10,000 nM, 2000 nM, 400 nM, 80 nM, 16 nM, 3.2 nM, 0.64 nM, 0.128 nM, 0.0256 nM 및 0.005 nM)로 5배 연속 희석하였다. 다양한 농도의 200 ㎕의 각 화합물을 384 웰 플레이트(n = 2)에 첨가하고, 한편, 200 ㎕의 DMSO 2 부를 384 웰 플레이트(n = 2)에 블랭크 대조군으로 첨가하였다. 그 다음에, 10 ㎕의 0.025 ㎍/mL PDE4B1 효소 용액(1 mM 5× IMAP 반응 완충액 및 1 mM DTT로 제조됨)을 384 웰 플레이트에 첨가하고, PDE3A 효소가 없는 10 ㎕의 블랭크 완충액을 블랭크 대조군 중 하나에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 15분 동안 진탕하면서 배양한 다음, 10 ㎕의 0.1 μM FAM-cAMP 용액(1 mM 5× IMAP 반응 완충액 및 1 mM DTT로 제조됨)을 이에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 30분 동안 진탕하면서 배양한 후, 60 ㎕의 검정 용액(0.5625 mM 5× IMAP 프로그레시브 결합 완충액 A, 0.1875 mM 5× IMAP 프로그레시브 결합 완충액 B 및 0.75 mM 비드로 제조됨)을 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 60분 동안 진탕하면서 배양한 후, 데이터를 수집하였다. 억제율을 계산하기 위한 식은 다음과 같다: 억제율 = M/(M - M대조군) × 100; IC50 값은 농도-억제율 피팅 곡선으로부터 계산되었다. RPL554는 이 검정에서 양성 대조군으로 사용되었다.
본 개시내용의 실시예에 의한 PDE3A 효소 활성의 시험관 내 억제는 상기 검정을 통해 측정되었고, 측정된 억제율 및 IC50 값은 표 1과 표 2에 나타나 있다.
표 1
표 2
주: N/A는 검출되지 않음을 의미한다.
결론: 양성 화합물 RPL554와 비교하여 화합물 1과 2는 시험관 내 효소 검정에서 양호한 생물학적 활성을 나타내었고, 화합물 1은 화합물 WX001보다 PDE3A 효소에 대한 억제 활성이 7배 더 높아서 좋은 개발 전망을 갖고 있다.
시험예 3: 기관내 투여(Intratracheal Administration)를 사용하는 약동학적(PK) 검정
1. 목적
기관내 투여 후 SD 래트(rat) 내 시험 샘플의 약동학적 특징과 폐 조직 내 이들의 분포를 평가하는 것이다.
2. 시험 프로토콜
2.1. 시험 화합물
화합물 1, 화합물 2 및 RPL-554
2.2. 시험 동물
198 마리의 ICR 마우스(Shanghai Slac Laboratory Animal Co., Ltd.)(반은 수컷이고, 반은 암컷임).
2.3. 화합물 제조
1) 균질 용액:
0.5 g의 tween 80을 칭량하고 추후 사용을 위해 pH 2.5 시트르산/인산수소이나트륨 완충염 용액 50 mL에 용해시켰다.
1.0 mg의 시험 화합물을 칭량하고 추후 사용을 위해 적당량의 tween 용액에 용해시켜 0.03 mg/mL를 제조하였다.
2) 현탁액:
0.5 g의 CMC-Na와 0.5 g의 tween 20을 칭량하고 추후 사용을 위해 50 mL의 0.9% 생리식염수 용액과 잘 혼합하여 1% CMC-Na와 tween 20 용액을 얻었다.
1.0 mg의 시험 화합물을 칭량하고 추후 사용을 위해 10 mL의 상기 용액에 첨가하고 초음파로 분산시키고 잘 교반하여 현탁액을 얻었다.
2.4. 투여 요법(Administration regimen)
3. 절차/과정
3.1. 마우스에 대한 기관내 투여
마우스를 이소플루란(isoflurane) 가스로 마취시킨 다음, 기관(trachea)을 통해 화합물을 투여하였다. 혈장 채취 시점은 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 및 24시간이었다. 200 ㎕의 전혈을 채취한 다음, EDTA-K2로 항응고 처리하고, 2 내지 8℃에서 약 6800 g의 속도로 6분 동안 원심분리하였다. 생성된 혈장을 혈액 채취/원심분리 1시간 이내에 적절하게 라벨이 붙은 시험관에 옮기고 -80℃에서 보관하였다. 폐 조직 채취 시점은 0.5, 2, 8 및 24시간이었다. 채취된 조직 샘플을 적절하게 라벨이 붙은 시험관에 옮기고 -80℃에서 보관하였다.
3.2. 혈장 처리 및 LC-MS/MS 분석
혈장 샘플(30.0 ㎕)을 1.5 mL 원심분리 튜브에 첨가하고, 150 ㎕의 내부 표준 작업 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1분 동안 와동(vortex)시키고 5분 동안 원심분리하였다(13,000 rpm, 4℃). 상청액(70.0 ㎕)을 96 웰 플레이트에 첨가하고, 70.0 ㎕의 탈이온수를 첨가하였다. 혼합물을 잘 혼합한 다음, LC-MS/MS 분석을 위해 2.00 ㎕의 샘플을 주입하였다.
3.3. 폐 조직 처리
적절한 양의 폐 조직 샘플을 정확하게 칭량하여 균질화 튜브 안에 넣고, (조직 중량의 5배) 부피의 아세토니트릴을 첨가하였다. 조직과 아세토니트릴을 혼합하고 5분 동안 초음파 처리로 균질화하였다. 폐 조직 균질액 샘플(20.0 ㎕)을 채취하고, 30.0 ㎕의 내부 표준 작업 용액과 200 ㎕의 아세토니트릴을 첨가하였다. 혼합물을 1분 동안 와동시키고 10분 동안 원심분리하였다(4000 rpm, 4℃). 상청액(100 ㎕)을 96 웰 플레이트에 첨가하고, 100 ㎕의 탈이온수를 첨가하였다. 혼합물을 플레이트를 진탕하여(1000 rpm, RT) 잘 혼합하고, LC-MS/MS 분석을 위해 1.00 ㎕의 샘플을 주입하였다.
4. 약동학적 매개변수
RPL-554와 비교하여, 화합물 1과 화합물 2는 생체 내에서 상대적으로 높은 노출을 나타내고 폐에서 상대적으로 긴 머무름을 나타내었다. 관련 데이터는 표 3 및 4에 나타나 있다.
표 3: 현탁액 제제의 PK 및 조직 분포
표 4: 균질한 용액 제제의 PK 및 조직 분포
Claims (16)
- 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
상기 식에서 R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 RA1로 선택적으로 치환되고;
각 RA1은 중수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알콕시, 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알킬, 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알콕시, C6-10 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알콕시, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알콕시, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
각 R2는 중수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, C2-7 알케닐, C3-7 시클로알킬, 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알킬, C1-6 알콕시, C2-7 알케닐옥시, C3-7 시클로알콕시, 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알콕시, C6-10 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 히드록시, 아미노, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 알케닐옥시, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 RA2로 선택적으로 치환되고; 각 RA2는 중수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알킬, C3-7 시클로알콕시, 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알콕시, C6-10 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
E1은 -(CH2)q-이고;
q는 1, 2, 3 및 4로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
E2는 -O-, -NH-, -S- 및 단일 결합으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
L은 -N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R6)CH2-, -N(R6)C(O)CH2-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH- 및 단일 결합으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R6은 수소, 히드록시 및 C1-3 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 알킬은 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 아미노 및 시아노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
고리 Cy는 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 RA3으로 선택적으로 치환되고;
각 RA3은 중수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알킬, 6 원 내지 10 원 아릴, 5 원 내지 10 원 헤테로아릴, SR', SOR', SO2R', SO2NR'(R"), NR'(R"), COOR' 및 CONR'(R")로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R' 및 R"는 각각 수소, 중수소, 히드록시, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
고리 Cy는 5 원 내지 6 원 헤테로시클로알킬이고, 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 RA3으로 선택적으로 치환되고, RA3은 제1항에서 정의된 바와 같고; 바람직하게는 고리 Cy는 , , 및 로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 더 바람직하게는 고리 Cy는 또는 이고; 추가로, 고리 Cy는 하나 이상의 RA3으로 선택적으로 치환되고, RA3은 제1항에서 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
E1은 -(CH2)q-이고, q는 1 또는 2이고; E2는 단일 결합인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
m은 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
각 RA3은 중수소, 할로겐, 히드록시, 아미노 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬은 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고,
상기 식에서 각 R3은 중수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알콕시, 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알콕시, C6-10 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 히드록시, 아미노, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 알케닐옥시, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, C6-10 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴은 각각 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
o는 0, 1, 2, 3 및 4, 바람직하게는 0, 2 및 3으로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 고리 Cy, R2, m, n, L, E1 및 E2는 제1항에서 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제6항에 있어서,
각 R3은 중수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬은 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 각 R3은 C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알콕시, 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알킬 및 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 시클로알킬, 시클로알콕시, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알콕시는 각각 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
각 R2는 중수소, 할로겐, 히드록시, 아미노 및 시아노로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 각 R2는 C1-6 알콕시, C2-7 알케닐옥시, C3-7 시클로알콕시 및 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 알콕시, 알케닐옥시, 시클로알콕시 및 헤테로시클로알콕시는 각각 하나 이상의 RA2로 독립적으로 선택적으로 치환되고, RA2는 제1항에서 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
L은 -N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -NHS(O)2- 및 단일 결합으로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; L은 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)- 및 단일 결합으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R6은 제1항에서 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제4항 또는 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고,
상기 식에서 R4는 수소, C1-6 알킬 및 C3-7 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 알킬 및 시클로알킬은 각각 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
각 R5는 중수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알킬, 6 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
p는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R2, m 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같고,
R3 및 o는 제6항에서 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제10항에 있어서,
R4는 수소 또는 C1-6 알킬이고, 알킬은 할로겐, 히드록시 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 각 R5는 중수소, 할로겐, 히드록시, 니트로 및 시아노로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고,
상기 식에서 R7은 수소, 중수소, C1-6 알킬, C2-7 알케닐, C3-7 시클로알킬 및 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 RA4로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
RA4는 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 각각 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R8은 수소, 중수소, C1-6 알킬, C2-7 알케닐, C3-7 시클로알킬 및 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 RA5로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
RA5는 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 3 원 내지 7 원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 알킬, 알콕시, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 각각 중수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 시아노 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
m은 제1항에서 정의된 바와 같고;
R3 및 o는 제6항에서 정의된 바와 같고;
R4, R5 및 p는 제10항에서 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
화합물은
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, 및 로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 약학 조성물에 있어서,
치료 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 중 적어도 하나 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및
약학적으로 허용 가능한 부형제를
포함하는, 약학 조성물. - PDE 관련 장애를 예방 및/또는 치료하기 위한 약제(medicament)의 제조에서 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제14항에 따른 약학 조성물의 용도.
- 천식, 폐색성 폐질환, 패혈증, 신장염, 당뇨병, 알레르기성 비염(allergic rhinitis), 알레르기성 결막염(allergic conjunctivitis), 궤양성 장염(ulcerative enteritis) 또는 류머티즘을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제14항에 따른 약학 조성물의 용도.
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