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CN1170575A - 胰腺炎的治疗及预防 - Google Patents

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CN1170575A
CN1170575A CN97111211A CN97111211A CN1170575A CN 1170575 A CN1170575 A CN 1170575A CN 97111211 A CN97111211 A CN 97111211A CN 97111211 A CN97111211 A CN 97111211A CN 1170575 A CN1170575 A CN 1170575A
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Abstract

胰岛素敏化物,特别是噻唑烷二酮化合物,如troglitazone,可用于治疗或预防胰腺炎。

Description

胰腺炎的治疗及预防
本发明涉及一系列已知化合物治疗及预防胰腺炎的新用途，这些化合物包括噻唑烷二酮化合物、噁唑烷二酮化合物、异噁唑烷二酮化合物及噁二唑烷二酮化合物。
依在停用病原学物质后病症是否持续，一般将胰腺炎大至分为急性胰腺炎及慢性胰腺炎。除非本文另有所需，本文中术语“胰腺炎”包括急性胰腺炎和慢性胰腺炎。
急性胰腺炎的病因约40％是酗酒。其它病因包括自发的、胆石病、饮食过量及外伤。前三项病因占该病发病率的70至80％。
患慢性胰腺炎的患者数量在近几年持续增加，这虽然也与蛋白质和脂肪的摄入量有关，但大约与酒精摄入量的增加相一致。慢性胰腺炎病理状态的特点是由于胰腺功能障碍导致的外分泌腺功能低下。对于慢性胰腺炎，胰腺实质的破坏始于胰腺胰泡细胞并迅速发展至郎格尔汉斯细胞的小岛。慢性胰腺炎的主要病因是酗酒，其它病因包括胆石病、急性胰腺炎及自发性的(在女性中特别常见)。近来，由酗酒引发的慢性胰腺炎的发病率有所增加。
急性胰腺炎的优选治疗包括内服药物保守治疗，如根治该病的病因、保护胰腺、防止胰腺中发生自身消化、止痛、抗感染及控制营养。
另一方面，为了治疗慢性胰腺炎，理想的抑制胰腺病理状态的恶化并再生和保存胰腺组织，但目前尚无这样的治疗方法。
因此，急性胰腺炎和慢性胰腺炎一般都采用对证治疗。多种药物已用于胰腺炎的药物治疗中，其中使用最广泛的是蛋白酶抑制剂。据信蛋白酶抑制剂抑制胰蛋白酶的作用，而胰蛋白酶加速了胰腺中的自身消化。此外，据报道蛋白酶抑制剂可促进胰腺中外分泌组织的再生。但是，此评价尚存争议。已知很多噻唑烷二酮衍生物能提高胰岛素活性并改善糖尿病病情〔Fujiwara等，糖尿病，37，1549，(1988)〕。尤其是，业已证实包括于所谓“胰岛素敏化物”化合物中的一类噻唑烷二酮衍生物很有价值〔C.A.Hofmann等，糖尿病护理，15，1075，(1992)〕。但是，目前尚无噻唑烷二酮衍生物可用于治疗胰腺炎的报道。
现在，我们惊奇地发现目前被用作“胰岛素敏化物”的化合物，包括多种噻唑烷二酮化合物、噁唑烷二酮化合物、异噁唑烷二酮化合物及噁二唑烷二酮化合物，能治疗并预防胰腺炎。
因此，本发明的目的是提供一种治疗或预防胰腺炎的方法，即给患有或易患有胰腺炎的哺乳动物(也可包括人)使用足以治疗或抑制胰腺炎的有效量的某种胰岛素敏化物。
其它目的和优点会随着说明书的进一步描述不言而喻。
目前，实验证据表明胰岛素敏化物作用产生抑制或预防胰腺炎的活性，因而可以认为该类化合物的化学结构并无其活性重要。因此，任何具有胰岛素敏化物活性的化合物都可用于本发明。
胰岛素敏化物也可称为胰岛素抗性增强剂，它们起初用于预防和/或治疗糖尿病。该术语包括大量化合物，特别是噻唑烷二酮化合物、噁唑烷二酮化合物、异噁唑烷二酮化合物及噁二唑烷二酮化合物。
用于本发明方法中的一类优选的胰岛素敏化物是式(I)的噻唑烷二酮化合物及其药用盐：
Figure A9711121100081
其中：R1和R2彼此相同或不同，且各表示氢原子或含有1至5个碳原子的烷基；R3表示氢原子、含有1至6个碳原子的脂族酰基、环烷部分含有5至7个碳原子的环烷羰基、苯甲酰基、萘甲酰基、至少被一个选自含有限定如下的取代基α取代的苯甲酰基或萘甲酰基、杂环部分含有4至7个环原子且其中至少1至3个是杂原子(它们选自氮原子、氧原子及硫原子)的杂环酰基、苯乙酰基、苯丙酰基、至少被一个卤原子取代的苯乙酰基或苯丙酰基、肉桂酰基、烷氧基部分含有1至6个碳原子的烷氧羰基或苄氧羰基。R4和R5彼此相同或不同，且各表示氢原子、含有1至5个碳原子的烷基或含有1至5个碳原子的烷氧基，或者R4和R5一起表示含有1至4个碳原子的亚烷基二氧基。n是1、2或3；Y和Z彼此相同或不同且各表示氧原子或亚氨基；且取代基α选自由含1至4个碳原子的烷基、含1至4个碳原子的烷氧基、卤原子、羟基、氨基、含1至4个碳原子的烷氨基、每个烷基部分含有1至4个碳原子的二烷氨基及硝基。
用于本发明的式(I)的化合物，其中R1表示含1至5个碳原子的烷基，其可以是含1至5个碳原子的直链或支链烷基，实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基及异戊基，其中甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和戊基是优选的。这其中含1至4个碳原子的是更优选的，而甲基是最优选的。
R2或R5表示含1至5个碳原子的烷基时，其可以是含1至5个碳原子的直链或支链烷基，实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基及异戊基，其中优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基及戊基。这其中更优选含1至3个碳原子的烷基，最优选甲基。
当R3表示脂族酰基时，其可以是含1至6个碳原子的直链或支链基团，优选含1至6个碳原子的烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰基或己酰基，其中优选甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基及己酰基。优选含1至4个碳原子的脂族酰基，特别是烷酰基，并最优选乙酰基。
当R3表示芳香族酰基时，它是苯甲酰基或萘甲酰基，其中芳香环上可未取代或取代有至少一个选自含有限定如上并举例如下的取代基α组成的取代基组。这样的取代基α的实例包括：
含1至4个碳原子的烷基，其可以是直链或支链基团。如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基，其中优选甲基和叔丁基；
含1至4个碳原子的烷氧基。其可以是直链或支链基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基，其中优选甲氧基；
卤原子，如氟、氯、溴及碘原子，其中优选氟和氯原子；
羟基；
氨基；
含1至4个碳原子的烷氨基，其可以是直链或支链基团，如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基及叔丁氨基，其中优选甲氨基；
每个烷基部分含1至4个碳原子的二烷氨基，其可以是直链或支链基团，如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、二丁氨基、二异丁氨基、二仲丁氨基、二叔丁氨基、N-甲基-N-乙氨基、N-甲基-N-丙氨基、N-甲基-N-异丙氨基、N-甲基-N-丁氨基、N-甲基-N-异丁氨基、N-甲基-N-仲丁氨基、N-甲基-N-叔丁氨基、N-乙基-N-丙氨基、N-乙基-N-异丙氨基、N-乙基-N-丁氨基、N-乙基-N-异丁氨基、N-乙基-N-仲丁氨基、N-乙基-N-叔丁氨基、N-丙基-N-异丙氨基、N-丙基-N-丁氨基、N-丙基-N-异丁氨基、N-丙基-N-仲丁氨基、N-丙基-N-叔丁氨基、N-异丙基-N-丁氨基、N-异丙基-N-异丁氨基、N-异丙基-N-仲丁氨基、N-异丙基-N-叔丁氨基、N-丁基-N-异丁氨基、N-丁基-N-仲丁氨基、N-丁基-N-叔丁氨基、N-异丁基-N-仲丁氨基、N-异丁基-N-叔丁氨基及N-仲丁基-N-叔丁氨基，其中优选二乙氨基；及
硝基。
当R3表示取代的苯甲酰基或萘甲酰基时，除非受到可取代位置数(对于苯甲酰基有5个或对于萘甲酰基有7个)和可能的空间位阻的影响，对取代基数目无特别限制。但是，一般来说，优选1至3个取代基。当有一个以上取代基时，取代基彼此可相同或不同。
这类取代的及未取代的苯甲酰基和萘甲酰基的实例包括苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、3-氟苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、3，4-二氯苯甲酰基、4-氨基苯甲酰基、3-二甲氨基苯甲酰基、2-甲氧基苯甲酰基、3，4-二-叔丁基-4-羟基苯甲酰基及1-或2-萘甲酰基。其中优选未取代的苯甲酰基或1-萘甲酰基，并最优选苯甲酰基。
当R3表示环烷羰基时，环烷环中含5至7个碳原子，因此整个基团含6至8个碳原子。这类基团的例子包括环戊烷羰基、环己烷羰基及环庚烷羰基，其中优选环己烷羰基。
当R3表示杂环酰基时，其杂环基团是与羰基相连的。此杂环部分含4至7个环原子，更优选5至6个环原子，其中1至3个、更优选1或2个并最优选1个为杂原子，该杂原子选自氮原子、氧原子及硫原子。当杂环基团含3个杂原子时，优选它们都是氮原子或1个或2个是氮原子，相应地，另外的2个或1个是氧原子和/或硫原子。杂环基团优选是芳香环。优选的杂环酰基的实例包括呋喃甲酰基(更优选2-呋喃甲酰基)、噻吩甲酰基(更优选3-噻吩加酰基)、3-吡啶羰基(烟酰基)及4-吡啶羰基(异烟酰基)。
当R3表示苯乙酰基或苯丙酰基，其中优选在苯环上取代有至少一个卤原子时，此卤原子可以是氟、氯、溴或碘原子，且可以取代有1至5个这样的卤原子，优选1至3个卤原子，并更优选1个卤原子。此类基团的实例包括对氯苯乙酰基、对氟苯乙酰基、对溴苯乙酰基、对碘苯乙酰基、邻氯苯乙酰基、邻氟苯乙酰基、邻溴苯乙酰基、邻碘苯乙酰基、间氯苯乙酰基、间氟苯乙酰基、间溴苯乙酰基、间碘苯乙酰基、2，4-二氯苯乙酰基、2，4-二氟苯乙酰基、2，4-二溴苯乙酰基、2，4-二碘苯乙酰基、3-(对氯苯基)丙酰基、3-(对氟苯基)丙酰基、3-(对溴苯基)丙酰基、3-(对碘苯基)丙酰基、3-(邻氯苯基)丙酰基、3-(邻氟苯基)丙酰基、3-(邻溴苯基)丙酰基、3-(邻碘苯基)丙酰基、3-(间氯苯基)丙酰基、3-(间氟苯基)丙酰基、3-(间溴苯基)丙酰基、3-(间碘苯基)丙酰基、3-(2，4-二氯苯基)丙酰基、3-(2，4-二氟苯基)丙酰基、3-(2，4-二溴苯基)丙酰基及3-(2，4-二碘苯基)丙酰基，其中最优选对氯苯乙酰基。
当R3表示烷氧羰基时，它可以是烷氧部分含1至6个碳原子即共有2至7个碳原子的直链或支链烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基及己氧羰基，其中优选含2至4个碳原子的烷氧羰基并最优选乙氧羰基。
当R4表示烷基时，它可以是含1至5个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和戊基，其中含1至4个碳原子的是优选的，更优选甲基或叔丁基，而甲基是最优选的。
当R4和R5表示烷氧基时，它可以是含1至5个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基和戊氧基，其中优选含1至4个碳原子的烷氧基，更优选甲氧基或叔丁氧基，并最优选甲氧基。
当R4和R5共同表示亚烷基二氧基团时，它含1至4个碳原子，实例包括亚甲二氧基、1，2-亚乙基二氧基、1，2-亚丙基二氧基、三亚甲基二氧基、四亚甲基二氧基，其中优选亚甲基二氧基和1，2-亚乙基二氧基。
n是1、2或3，但优选1。
Y和Z彼此相同或不同并各表示氧原子或亚氨基，二者都优选氧原子。
用于本发明的优选化合物为式(Ia)的化合物及其药用盐：
Figure A9711121100121
其中：R1、R2、R4和R5彼此相同或不同并各表示氢原子或含1至5个碳原子的烷基；且R3表示氢原子、含1至6个碳原子的脂族酰基、苯甲酰基、萘甲酰基取代有至少一个选自含有限定如下的取代基α的取代基的苯甲酰基或萘甲酰基、烷氧基部分含有1至6个碳原子的烷氧羰基；取代基α选自含有具1至4个碳原子的烷基、含1至4个碳原子的戊氧基、卤原子、羟基、氨基、含1至4个碳原子的烷氨基、每个烷基部分含1至4个碳原子的二烷氨基及硝基。
用于本发明的优选的化合物为式(I)或式(Ia)的化合物及其可药用盐，其中：
(A)R1表示含1至4个碳原子的烷基。
(B)R2表示氢原子或含1至3个碳原子的烷基。
(C)R3表示氢原子，含1至4个碳原子的脂族酰基、未取代的苯甲酰基或萘甲酰基、或含2至4个碳原子的烷氧羰基。
(D)R4表示含1至4个碳原子的烷基。
(E)R5表示氢原子或含1至3个碳原子的烷基。
具体地说，上述化合物中，优选式(I)及式(Ia)的化合物，其中R1限定如上述(A)、R2限定如上述(B)、R3限定如上述(C)、R4限定如上述(D)并且R5限定如上述(E)。
用于本发明的更优选的化合物为式(I)及式(Ia)及其药用盐，其中：
(F)R1表示含1至4个碳原子的烷基。
(G)R2表示氢原子或含1至3个碳原子的烷基。
(H)R3表示氢原子，乙酰基、苯甲酰基或乙氧羰基。
(I)R4表示含1至4个碳原子的烷基。
(J)R5表示氢原子或含1至3个碳原子的烷基。
具体地说，上述化合物中，优选式(I)及式(Ia)的化合物，其中R1限定如上述(F)、R2限定如上述(G)、R3限定如上述(H)、R4限定如上述(I)并且R5限定如上述(J)。
用于本发明的最优选的化合物为式(I)及式(Ia)及其药用盐，其中：
(K)R1表示甲基。
(L)R2表示氢原子或甲基。
(M)R3表示氢原子，乙酰基或乙氧羰基。
(N)R4表示甲基或叔丁基。
(O)R5表示氢原子或甲基。
具体地说，上述化合物中，优选式(I)及式(Ia)的化合物，其中R1限定如上述(K)、R2限定如上述(L)、R3限定如上述(M)、R4限定如上述(N)并且R5限定如上述(O)。
当本发明式(I)的化合物的分子中含有至少一个碱基时，它们可因而形成酸加成盐。这样的酸加成盐的实例包括：与无机酸，特别是氢卤酸(如氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、盐酸)、硝酸、高氯酸、碳酸、硫酸、磷酸形成的盐；与低级烷基磺酸，如甲磺酸、三氟甲磺酸或乙磺酸形成的盐；与芳基磺酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸形成的盐；与有机羧酸，如乙酸、富马酸、酒石酸、草酸、马来酸、苹果酸、琥珀酸、苯甲酸、扁桃酸、抗坏血酸、乳酸、葡糖酸或枸橼酸形成的盐；与氨基酸，如谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。可通过常规方法容易地制备这类酸加成盐。
本发明的化合物也可与阳离子，如金属离子形成盐。这样的盐的实例包括：与碱金属，如钠、钾或锂形成的盐；与碱土金属，如硼或钙形成的盐；与其它其它金属，如镁或铝形成的盐；铵盐；有机碱盐，如与甲胺、二甲胺、三乙胺、二异丙胺、环己胺或二环己胺形成的盐；及碱性氨基酸，如赖氨酸或精氨酸形成的盐。这样的盐也可通过常规方法容易地制备。
本发明的化合物可以以多种异构体的形式存在。
因此，苯并二氢吡喃环的2位碳原子和噻唑烷环的5位碳原子都是不对称碳原子。在式(I)和(Ia)的各种化合物中，因这些不对称碳原子导致的立体异构体，及其等摩尔和不等摩尔的混合物都只用一个通式表示。因此，本发明的范围包括所有这些单一异构体及其所有的混合物。
式(I)的化合物，其中Y和Z都代表亚氨基，Y和Z都代表氧原子，及Y和Z之一代表氧原子而另一个代表亚氨基可以以多种互变异构体存在，见日本公开专利申请昭60-51189、美国专利4572912及欧洲专利139421。
在式(I)和(Ia)的各种化合物中，互变异构体及其等摩尔和不等摩尔的混合物都只用一个通式表示。因此，本发明的范围包括所有这些互变异构体及其所有的混合物。
本发明的化合物也可形成溶剂化物(如水合物)，本发明包括所有这类溶剂化物。
此外本发明包括所有所谓的“前体药物”，它们可通过在体内的代谢变化转化成任何一种式(I)化合物或其盐形式。
式(I)的化合物的具体实例为式(Ia)的化合物：其中R1、R2、R3、R4及R5如下列表1中所限定。在表中，使用了下列略语：Ac：乙酰基，iBu：异丁基，tBu：叔丁基，Byr：丁酰基，Bz：苯甲酰基，Etc：乙氧羰基，Et：乙基，Me：甲基，Pn：戊基。
                         表1
化合物序号     R1     R2     R3     R4     R5
    1     Me     Me     H     Me     Me
    2     H     Me     H     Me     Me
    3     Me     H     H     H     H
    4     Me     H     H     tBu     H
    5     Et     Me     H     Me     Me
    6     iBu     Me     H     Me     Me
    7     Pn     Me     H     Me     Me
    8     Me     Me     Ac     Me     Me
    9     Me     Me     Bz     Me     Me
    10     Me     Me     Etc     Me     Me
    11     Me     H     Ac     Me     H
    12     Me     H     H     Me     H
    13     Me     Me     Byr     Me     Me
上述列出的化合物中，优选的化合物为：1. 5-[4-(6-羟基-2，5，7，8-四甲基-苯并二氢吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮；4. 5-[4-(6-羟基-2-甲基-7-叔丁基苯并二氢吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮；5. 5-[4-(6-羟基-2-乙基-5，7，8-三甲基苯并二氢吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮；6. 5-[4-(6-羟基-2-异丁基-5，7，8-三甲基苯并二氢吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮；8. 5-[4-(6-乙酰氧基-2，5，7，8-四甲基-苯并二氢吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮；10. 5-[4-(6-乙氧羰基氧-2，5，7，8-四甲基-苯并二氢吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮；以及它们的药用盐。
更优选的化合物为化合物1、4和10，最优选的化合物是化合物1(通常称作“troglitazone”，下文使用该名称)。
本发明式(I)的化合物及其盐是已知的化合物，并描述于，例如，日本开专利申请昭60-51189、美国专利4572912及欧洲专利0139421。它们可以按照这些文献中描述的或其它已知方法制备。
虽然该作用机理尚属未知，除上述式(I)的噻唑烷二酮衍生物外，我们发现其它已知的胰岛素敏化物也可用于治疗或预防胰腺炎。
使用的其它化合物的实例包括：i. MCC-555：5-[6-(2-氟代苄氧基)-2-萘基甲基]噻唑烷-2，4-二酮，在Diabetes，45，Suppl.2141A(1996)和EP604983A的实施例4中公开为抗血酯药和抗糖尿病试剂；ii.吡格列酮：5-{4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮，在日本公开专利申请昭62-42903和平5-66956及美国专利4287200、4340605、4438141、4444779和4725610中公开为胰岛素敏化物；iii.恩格列酮：5-(2-苄基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮，在日本专利申请平5-86953和美国专利4703052中公开为胰岛素敏化物；iv.BRL-49653：5-[4-{2-[N-甲基-N-(吡啶-2-基)氨基]乙氧基}苄基]噻唑烷-2，4-二酮，在日本公开专利申请平1-131169及美国专利5002953、5194443及5260445中公开为胰岛素敏化物；v.化合物A：5-(4-{2-[1-2(4-2′-吡啶基苯基)亚乙基氨基氧]乙氧基}苄基)噻唑烷-2，4-二酮，在欧洲专利708098A中公开为胰岛素敏化物；vi.化合物B：4-{4-[2-(5-甲基-2-苯基恶唑-4-基)乙氧基]苄基}异恶唑烷-3，5-二酮，在WO95/18125中公开为抗血酯药和抗糖尿病剂；vii.化合物C：5-{4-(5-甲氧基-3-甲基咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基-甲氧基)苄基}噻唑烷-2，4-二酮(及其盐酸盐)，在日本公开专利申请平7-330728及欧洲专利676398A中公开为胰岛素敏化物；viii.5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮，在欧洲专利745600A中公开为胰岛素敏化物；ix.5-[4-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮，在欧洲专利745600A中公开为胰岛素敏化物；x.5-[4-(5-羟基-1，4，6，7-四甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮，在欧洲专利745600A中公开为胰岛素敏化物；xi.5-[4-(1-甲基吲哚-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮，在日本公开专利平7-330728基欧洲专利676398A中公开为胰岛素敏化物；xii.Darglitazone：5-{4-[3-(5-甲基-2-苯基恶唑-4-基)丙酰基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮，在日本公开专利申请平1-272574及欧洲专利332332A中公开为低血糖和低血胆固醇药剂。
本发明的化合物可通过多种途径给药。对本发明来说给药途径并不特别关键，视药物制剂形式、患者的年龄、性别及症状以及疾病的本质和程度而定。例如，对于口服给药，化合物的给药形式可以是片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、液体制剂、混悬剂、乳液或胶囊。可通过静脉将药物本身或与通常体液代用品如葡萄糖和氨基酸的混合物注射给药；或者，如果需要可将其通过肌内、皮内、皮下或腹膜内给药。当使用栓剂时，可通过直肠给药。
本发明的化合物可单独或与制药领域常用的已知添加剂如载体、粘合剂、崩解剂、润滑剂、增溶剂、矫味剂和包衣剂混合给药。这类制剂可通过已知方法制备。
当制备片剂时，可使用本领域熟知的载体，例如：载体，如乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、脲、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、纯糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、纯片胶、甲基纤维素、磷酸钾及聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉、海带多糖(laminaran)粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉和乳糖；崩解抑制剂，如蔗糖、硬脂精、可可油及氢化油；吸收促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠；增湿剂，如甘油和淀粉；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、皂土和胶态硅酸；以及润滑剂，如纯滑石粉、硬脂酸盐、粉末状硼酸及聚乙二醇。此外，如果需要，可将片剂制成普通的包衣片剂，如糖包衣片剂、明胶包衣片剂、肠溶包衣片剂、薄膜包衣片剂或双层片剂或多层片剂。
当制备丸剂时，可使用本领域熟知的载体，例如：载体，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可油、硬化植物油、高岭土及滑石粉；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶粉、明胶及乙醇；崩解剂，如海带多糖。
当制备栓剂时，可使用本领域熟知的载体，例如：聚乙二醇、可可油、高级醇、高级醇酯、明胶及半合成甘油酯。
当制备注射剂时，它们可以是溶液、乳液或混悬液，优选灭菌及与血液等渗的。当制备这些溶液、乳液基混悬液时，可使用本领域常用的稀释剂，如水、乙醇、丙二醇、乙氧基-异十八烷醇、聚氧-异十八烷醇及聚氧乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯。在此，这些制剂中可包括足够使溶液等渗的氯化钠、葡萄糖或甘油；或可加入普通增溶剂、缓冲剂或止痛剂。
此外，如需要，可加入着色剂、防腐剂、香料、芳香剂、甜味剂及其它药物。
在这些制剂中含有的活性成分的量并不特别关键，可在大范围内选择。总之，1至70％(重量)，优选1-30％(重量)的活性成分可存在于全组合物中。
虽然剂量随患者的症状、年龄及体重，以及给药途径和药物剂型而变化，但是对成年病人优选每天用药量的上限为5000mg(优选1000mg，并更优选500mg)，下限为0.5mg(优选10mg，并更优选50mg)。
既然慢性胰腺炎引起的胰腺胰泡数量的减少导致胰腺重量的降低，则对胰腺胰泡数量减少的任何抑制都可用作评价胰腺炎有所改善的指数。此外，因为慢性胰腺炎中发生胰腺胰泡的降解和坏死并且它们被结缔组织替代，故胰腺炎的严重性可通过病理组织学测量胰腺胰泡被结缔组织替代的区域(被称为“瘢痕形成区”)进行评估。
通过放血术将实验动物处死后，可通过常规方法称量胰腺的重量。
胰腺炎发作时，消化酶的分泌减少，而且消化酶向十二指肠的转运降低。此外，消化酶进入血液中且其在血和尿中的水平提高。因此，可通过检测进入血中的消化酶的量评估胰腺炎的严重程度(Methods of ClinicalEmamination：Kinbara Publisher)。
本发明通过以下实施例及制备进步举例说明，前者说明了本发明化合物的生物活性，而后者说明了本发明组合物的制备。
下述通用方法可用来检测某种化合物以确定其对胰腺炎是否有效。
一般来说，可刺激实验动物引发胰腺炎，即通过使用链脲霉素〔(N-甲基亚硝基-氨基甲酰基)-D-葡糖胺：R.A.Bennett et.al.，CancerRes.，41，2686-2790，(1980)；Sigma Chemical Company的一种产品〕，它能特异地破坏郎格尔汉斯小岛B细胞并因而导致胰腺重量的降低。链脲霉素通过静脉对实验动物给药，然后给一组动物施用混有试验化合物的粉末饲料。下文称该组“治疗组”。同时，对给药链脲霉素的另一组动物只使用粉末饲料。下文称该组“对照组”。用饲料喂养的正常动物(未给药)也用来与实验动物(经链脲霉素给药)对照作为空白组。在预先确定的时间内给实验动物施用试验化合物后，将每个动物处死以测量其胰腺的重量。
也通过常规方法进行瘢痕区域的测量。更具体地讲，用雄性WBN/Kob鼠作为自发慢性胰腺炎的模型并给它们喂与试验化合物混合的粉末饲料。然后将每个动物的胰腺全部摘除。测量其重量并且还通过成像分析仪测量相对于胰腺组织切片的总横切面的瘢痕区域。
也可通过常规方法检测消化酶。例如，在一段确定的时间内给雄性WBN/Kob鼠喂混合有试验药物的粉末饲料后，采集血液并检测血浆中脂酶活性(一种消化酶)。
                          实施例1
                   对胰腺重量降低的抑制作用(i)链脲霉素的作用
实验动物为Wistar-Imamichi鼠，每只体重约200克，每组有5只动物。给每只实验动物静脉注射链脲霉素20毫克/千克或40毫克/千克。七天后，将鼠处死，称每只动物的胰腺重量。
结果列于表2。
                        表2
    链脲霉素(毫克/千克)     胰腺重量(毫克/千克)
    0     991±18
    20     984±30
    40     958±25
由表2可清楚地看出，链脲霉素的给药导致胰腺重量降低。(ii)抑制作用
实验动物为Wistar-Imamichi鼠，每只体重约200克，每组由12只动物组成。每次以25毫克/千克的剂量给每只动物静脉注射链脲霉素。给药7天后，用混合有0.2％troglitazone{5-[4-(6-羟基-2，5，7，8-四甲基-苯并二氢吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮}的粉末饲料F2(FunabashiFarms)喂养一组动物，并连续喂养14天。在此期间内该化合物的平均剂量为170毫克/千克/天。下文称该组为“治疗组”。
同时，仅用粉末饲料F2喂养另一组鼠。下文称该组“对照组”。另一方面，作为经链脲霉素给药的实验动物对比的空白组中，用单一F2饲料喂养未经链脲霉素给药的鼠。下文称该组“正常组”。经过预先确定的时间后，将鼠处死并测量每只动物的胰腺重量。
结果见表3。
              表3
    组别     胰腺重量(毫克)
    正常组     1333±43
    对照组     1253±39
    治疗组     1435±40*
*p＜0.05与对照组相比。
由表3可清楚地看出，troglitazone明显抑制使用链脲霉素后引起的胰腺重量的降低。97至98％的胰腺由外分泌胰腺组织组成，并且未观察到损伤如水肿。因此，认为胰腺重量的增加是通过使用troglitazone使外分泌胰腺组织增加所致。
                        实施例2
                    胰腺重量的增加
实验动物为雄WBN/Kob鼠，它们常用作自发慢性胰腺炎的模型并由于胰腺胰泡的降解和坏死及其被结缔组织替代而患有胰腺重量降低及外分泌胰腺组织功能阻碍〔Tsuchitani et.al.，Laboratory Animals，19(3)，200-207，(1985)〕。每组有4只实验动物，当它们鼠龄为12周时，将其用于实验。用混合有0.2％troglitazone的粉末饲料F2喂养动物3个月。下文称该组“治疗组”。在此期间该化合物的平均剂量为140毫克/千克/天。同时，仅用粉末的饲料F2喂养另4只鼠(对照组)。用饲料喂养三个月后，将每只动物的胰腺全部摘除并测量其重量。结果见表4。
                         表4
    实验组     胰腺治疗(毫克)
    对照组     773±17
    治疗组     936±27**
**与对照组相比p＜0.01。
由上述结果看出，与对照组相比治疗组的胰腺重量增加显著。因为97至98％的胰腺由外分泌胰腺组织组成，故认为此胰腺重量的增加是由于外分泌胰腺组织的增加所致。
                       实施例3
                 对胰腺重量降低的抑制
重复实施例2描述的方法，不同的是被试化合物为吡格列酮(“吡格列酮组”)、BRL-49653(“BRL-4965 3组”)或化合物A(“化合物A组”)。结果见下列表5，它也显示了每组实验动物的数量及每种被试化合物的剂量。
                         表5
  实验组 每组动物数量 剂量(％)     平均剂量(毫克/千克/天)   胰腺重量(毫克)
1正常组     4     -      -   1152±43
对照组     5     -      -   680±26
吡格列酮组     5     0.05      25   982±52***
BRL-49653组     5     0.005      2.5   976±51***
化合物A组     5     0.005      3.0   853±44**
1年龄相配的Wistar鼠***与对照组相比p＜0.001，**p＜0.01
                      实施例4
                 胰腺组织的瘢痕区域
为了从组织病理学的角度评价实施例2的结果，将在实施例2中用来检测重量的每个胰腺在10％中性福尔马林中固定。然后将其分成脾侧及十二指肠侧，并将每侧间隔3毫米切片以提供横切面组织切片。所有这些组织切片通过常规方法作石蜡切片，然后用苏木精-曙红染色及马氏三色染色(Masson′s trichrome staining)制备两种组织标本，用于组织病理学检查。用成像分析仪(SPICCAII，Olympus Optical Co.，Ltd.制造)检测每个标本上胰腺组织切片的总横切面。结果见表6。
此外，用成像分析仪测量发生了降解和坏死并其中胰腺组织被结缔组织替代的区域(瘢痕区域)的表面积。结果见表7。
                        表6
        胰腺组织切片的总横切面面积(平方毫米)
    位置     对照组     治疗组
    脾侧胰腺     150.5±4.6     172.6±5.3*
    十二指肠侧     89.5±6.6     132.8±23.6
与对照组相比p＜0.05
由上述结果看出，与对照组相比治疗组胰腺组织的总横切面显示了显著的增加。在此测量中，因为未观察到可能引起胰腺重量增加的组织的任何变化(如水肿)，故认为此结果表明了外分泌胰腺组织的增加(即单纯性肥大)。
                         表7
          外分泌胰腺组织的瘢痕区域(平方毫米)
    位置     对照组     治疗组
    脾侧胰腺     5.95±0.90     3.31±0.48*
    十二指肠侧     10.84±0.60     6.76±1.37*
与对照组相比p＜0.05
在此例子中，治疗组与对照组相比显示了显著低的数值。因此，可推断在治疗组中外分泌胰腺组织的降解及坏死被抑制。
                          实施例5
                    胰腺组织的瘢痕区域
为了从组织病理学的角度评价实施例3的结果，将在实施例3中用来检测重量的每个胰腺通过实施例4的方法检测。结果见表8和表9。
                         表8
           胰腺组织切片的总横切面面积(平方毫米)
    实验组     脾侧胰腺     十二指肠侧
    对照组     99.3±9.8     90.3±14.9
    吡格列酮组     157.8±16.1**     122.0±9.8
    BRL-49653组     147.2±14.2*     100.9±2.1
    化合物A组     100.8±12.5     90.3±10.2
与对照组相比**p＜0.01，*p＜0.05
                   表9
        胰腺组织切片的总横切面面积(平方毫米)
    实验组     脾侧胰腺     十二指肠侧
    对照组     8.11±0.76     5.52±0.86
    吡格列酮组     4.98±1.03*     1.12±0.26**
    BRL-49653组     5.40±1.35     1.21±0.40**
    化合物A组     2.62±0.51**     1.17±0.15**
与对照组相比**p＜0.01，*p＜0.05
由上述结果(表8)可以看出，与对照组相比每组使用试验化合物的胰腺组织的总横切面面积显著增加。在此检测中，因为未观察到可能引起胰腺重量增加的组织的任何变化(如水肿)，故认为此结果表明了外分泌胰腺组织的增加(即单纯性肥大)。
此外，每组使用被试化合物的治疗组与对照组相比显示了显著低的数值(表9)。因此，可推断在治疗组中外分泌胰腺组织的降解及坏死被抑制。
                           实施例6
长期troglitazone治疗对血浆脂酶活性及胰腺重量的增加的作用
实验动物为雄WBN/Kob鼠。每组实验动物有6只动物，当达到鼠龄12周时将动物用于实验。用混合有0.2％或0.05％troglitazone的饲料F2喂养动物9.5个月。这些组下文分别称为“0.2％组”及“0.05％组”。在此期间该化合物的平均剂量分别是120毫克/千克/天和30毫克/千克/天。同时，仅用粉末饲料F2喂养另6只鼠(对照组)。喂养9.5个月后将每只鼠断头并采集其血液。分离血清并用自动分析仪(7250型，由Hitachi Ltd.制造)检测血浆脂酶水平。与对照组相比0.2％组及0.05％组的血浆脂酶水平都显著降低。
收集血液后，将每只动物的胰腺全部摘除并称重。与对照组相比0.2％组和0.05％组的胰腺重量都显著增加。结果见表10。
                           表10
    实验组   血浆脂酶活性(IU/I)   胰腺重量(毫克)
    对照组     33.7±7.8     804±35
    0.05％组     17.5±2.2     906±63
    0.2％组     13.2±1.0*     1164±52***
与对照组相比***p＜0.001，*p＜0.05
                     实施例7
               胰腺组织的瘢痕区域
为了从组织病理学的角度评价实施例6的结果，将在实施例6中检测了重量的每个胰腺的总横切面面积和瘢痕区域通过实施例6的方法检测。结果分别见表11和表12。
                         表11
         胰腺组织切片的总横切面面积(平方毫米)
    实验组     脾侧胰腺   十二指肠侧
    对照组     103.0±16.9     106.1±6.6
    0.05％组     96.2±8.2     110.6±7.7
    0.2％组     141.9±10.6*     122.3±7.4
与对照组相比*p＜0.05
                      表12
         胰腺组织切片的瘢痕区域(平方毫米)
    实验组     脾侧胰腺     十二指肠侧
    对照组     4.96±0.82     2.48±0.39
    0.05％组     1.68±0.12**     1.03±0.16**
    0.2％组     1.23±0.19**     0.65±0.06**
与对照组相比**p＜0.01
由上述结果(表11)可以看出，与对照组相比使用试验化合物的每组的胰腺组织的总横切面面积有显著的增加。在此检测中，因为未观察到可能引起胰腺重量的组织变化(如水肿)，故认为此结果表明外分泌胰腺组织有所增加(即单纯性肥大)。
此外，与对照组相比使用试验化合物的每组具有明显降低的瘢痕区域面积(表12)。因此，可推断在这些组中外分泌胰腺组织的降解和坏死被抑制。
                       实施例8
                       急性毒性
通过常规方法检测急性毒性。更具体地说，给三只ddY小鼠(雄性)口服单剂量为300毫克/千克的troglitazone，并对小鼠进行5天的观察。最后，小鼠都存活。当用相同的方法，检测化合物2、3、4及10的急性毒性时，在口服300毫克/千克或更多药物后，小鼠都存活。
                         制剂1
                         胶囊
    Troglitazone     100毫克
    乳糖     168.3毫克
    玉米淀粉     70毫克
    硬脂酸镁     1.7毫克
    总量     340.0毫克
上述成分的粉末混合后通过20目筛(Tyler标准筛)，将所得混合粉末装进明胶胶囊制备胶囊。

Claims (34)

1.胰岛素敏化物在制备治疗或预防胰腺炎的药物中的用途。
2.权利要求1所述的用途，其中所述胰岛素敏化物为噻唑烷二酮化合物、噁唑烷二酮化合物、异噁唑烷二酮化合物或噁二唑烷二酮化合物。
3.权利要求1所述的用途，其中所述胰岛素敏化物为噻唑烷二酮化合物或异噁唑烷二酮化合物。
4.权利要求1所述的用途，其中所述胰岛素敏化物至少是一种式(I)化合物及其药用盐中的至少一种：其中：R1和R2彼此相同或不同，且各表示氢原子或含有1至5个碳原子的烷基；R3表示氢原子、含有1至6个碳原子的脂族酰基、环烷部分含有5至7个碳原子的环烷羰基、苯甲酰基、萘甲酰基、至少被一个选自含有限定如下的取代基α取代的苯甲酰基或萘甲酰基、杂环部分含有4至7个环原子，其中至少1至3个是杂原子，它们选自含有氮原子、氧原子及硫原子的杂环酰基、苯乙酰基、苯丙酰基、至少被一个卤原子取代的苯乙酰基或苯丙酰基、肉桂酰基、烷氧基部分含有1至6个碳原子的烷氧羰基或苄氧羰基；R4和R5彼此相同或不同，且各表示氢原子、含有1至5个碳原子的烷基或含有1至5个碳原子的烷氧基，或者R4和R5共同表示含有1至4个碳原子的亚烷基二氧基；n是1、2或3；Y和Z彼此相同或不同且各表示氧原子或亚氨基；且取代基α选自由含1至4个碳原子的烷基、含1至4个碳原子的烷氧基、卤原子、羟基、氨基、含1至4个碳原子的烷氨基、每个烷基部分含有1至4个碳原子的二烷氨基及硝基。
5.权利要求4所述的用途，其中所述胰岛素敏化物是式(Ia)化合物及其药用盐中的至少一种：其中：R1、R2、R4和R5彼此相同或不同并各表示氢原子或含1至5个碳原子的烷基；且R3表示氢原子、含1至6个碳原子的脂族酰基、苯甲酰基、萘甲酰基取代有至少一个选自含有限定如下的取代基α的取代基的苯甲酰基或萘甲酰基、烷氧基部分含有1至6个碳原子的烷氧羰基；取代基α选自含有具1至4个碳原子的烷基、含1至4个碳原子的戊氧基、卤原子、羟基、氨基、含1至4个碳原子的烷氨基、每个烷基部分含1至4个碳原子的二烷氨基及硝基。
6.权利要求4所述的用途，其中R1表示含1至4个碳原子的烷基。
7.权利要求4所述的用途，其中R2表示氢原子或含1至3个碳原子的烷基。
8.权利要求4所述的用途，其中R3表示氢原子，含1至4个碳原子的脂族酰基、未取代的苯甲酰基或萘甲酰基、或含2至4个碳原子的烷氧羰基。
9.权利要求4所述的用途，其中R4表示含1至4个碳原子的烷基。
10.权利要求4所述的用途，其中R5表示氢原子或含1至3个碳原子的烷基。
11.权利要求4所述的用途，其中：
R1表示含1至4个碳原子的烷基；
R2表示氢原子或含1至3个碳原子的烷基；
R3表示氢原子，含1至4个碳原子的脂族酰基、未取代的苯甲酰基或萘甲酰基、或含2至4个碳原子的烷氧羰基；
R4表示含1至4个碳原子的烷基；
R5表示氢原子或含1至3个碳原子的烷基。
12.权利要求4所述的用途，其中R3表示氢原子、乙酰基、苯甲酰基或乙氧羰基。
13.权利要求4所述的用途，其中：
R1表示含1至4个碳原子的烷基；
R2表示氢原子或含1至3个碳原子的烷基；
R3表示氢原子、乙酰基、苯甲酰基或乙氧羰基；
R4表示含1至4个碳原子的烷基；
R5表示氢原子或含1至3个碳原子的烷基。
14.权利要求4所述的用途，其中R1表示甲基。
15.权利要求4所述的用途，其中R2表示氢原子或甲基。
16.权利要求4所述的用途，其中R3表示氢原子，乙酰基或乙氧羰基。
17.权利要求4所述的用途，其中R4表示甲基或叔丁基。
18.权利要求4所述的用途，其中R5表示氢原子或甲基。
19.权利要求4所述的用途，其中：
R1表示甲基；
R2表示氢原子或甲基；
R3表示氢原子、乙酰基或乙氧羰基；
R4表示甲基或叔丁基；
R5表示氢原子或甲基。
20.权利要求5的用途，其中R1表示含1至4个碳原子的烷基。
21.权利要求5所述的用途，其中R2表示氢原子或含1至3个碳原子的烷基。
22.权利要求5所述的用途，其中R3表示氢原子，含1至4个碳原子的脂族酰基、未取代的苯甲酰基或萘甲酰基、或含2至4个碳原子的烷氧羰基。
23.权利要求5所述的用途，其中R4表示含1至4个碳原子的烷基。
24.权利要求5所述的用途，其中R5表示氢原子或含1至3个碳原子的烷基。
25.权利要求5所述的用途，其中：
R1表示含1至4个碳原子的烷基；
R2表示氢原子或含1至3个碳原子的烷基；
R3表示氢原子，含1至4个碳原子的脂族酰基、未取代的苯二酰基或萘甲酰基、或含2至4个碳原子的烷氧羰基；
R4表示含1至4个碳原子的烷基；
R5表示氢原子或含1至3个碳原子的烷基。
26.权利要求5所述的用途，其中R3表示氢原子、乙酰基、苯甲酰基或乙氧羰基。
27.权利要求5所述的用途，其中：
R1表示含1至4个碳原子的烷基；
R2表示氢原子或含1至3个碳原子的烷基；
R3表示氢原子、乙酰基、苯甲酰基或乙氧羰基；
R4表示含1至4个碳原子的烷基；
R5表示氢原子或含1至3个碳原子的烷基。
28.权利要求5所述的用途，其中R1表示甲基。
29.权利要求5所述的用途，其中R2表示氢原子或甲基。
30.权利要求5所述的用途，其中R3表示氢原子，乙酰基或乙氧羰基。
31.权利要求5所述的用途，其中R4表示甲基或叔丁基。
32.权利要求5所述的用途，其中R5表示氢原子或甲基。
33.权利要求4所述的用途，其中：
R1表示甲基；
R2表示氢原子或甲基；
R3表示氢原子、乙酰基或乙氧羰基；
R4表示甲基或叔丁基；
R5表示氢原子或甲基。
34.权利要求1所述的用途，其中所述胰岛素敏化物是下列化合物及其药用盐的至少一种：5-[4-(6-羟基-2，5，7，8-四甲基-苯并二氢吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮；5-[4-(6-羟基-2-甲基-7-叔丁基苯并二氢吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮；5-[4-(6-羟基-2-乙基-5，7，8-三甲基苯并二氢吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮；5-[4-(6-羟基-2-异丁基-5，7，8-三甲基苯并二氢吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮；5-[4-(6-乙酰氧基-2，5，7，8-四甲基-苯并二氢吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮；5-[4-(6-乙氧羰基氧-2，5，7，8-四甲基-苯并二氢吡喃-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮；5-[6-(2-氟代苄氧基)-2-萘基甲基]噻唑烷-2，4-二酮；5-{4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮；5-(2-苄基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮；5-[4-{2-[N-甲基-N-(吡啶-2-基)氨基]乙氧基}苄基]噻唑烷-2，4-二酮；5-(4-(2-[1-(4-2′-吡啶基苯基)亚乙基氨基氧]乙氧基}苄基)噻唑烷-2，4-二酮；4-{4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苄基}异噁唑烷-3，5-二酮；5-{4-(5-甲氧基-3-甲基咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基-甲氧基)苄基}噻唑烷-2，4-二酮；5-{4-(5-甲氧基3-甲基咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基-甲氧基)苄基}噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐；5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮；5-[4-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮；5-[4-(5-羟基-1，4，6，7-四甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮；5-[4-(1-甲基吲哚-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮；5-{4-[3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)丙酰基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮。
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9711683D0 (en) * 1997-06-05 1997-08-06 Smithkline Beecham Plc Composition
RU2196141C2 (ru) * 1997-10-08 2003-01-10 Санкио Компани, Лимитед Замещенное конденсированное гетероциклическое соединение, способ фармакологического воздействия, способ ингибирования 5-липоксигеназы, ингибирования продукции липидных пероксидов или снижения уровня сахара в крови
ATE258931T1 (de) * 1998-03-30 2004-02-15 Japan Tobacco Inc Verfahren zur herstellung einer isooxazolidindion-verbindung
US7045519B2 (en) * 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
DE69919707T2 (de) 1998-06-19 2005-09-01 Chiron Corp., Emeryville Glycogen synthase kinase 3 inhibitoren
KR20010079551A (ko) * 1998-07-21 2001-08-22 피터 기딩스 아폽토시스를 감소시키기 위한 글루코즈 업테이크증진제의 용도
US20030153607A1 (en) * 1998-11-12 2003-08-14 Smithkline Beecham P.L.C. Novel composition and use
US20040102486A1 (en) * 1998-11-12 2004-05-27 Smithkline Beecham Corporation Novel method of treatment
WO2001000223A2 (en) * 1999-06-25 2001-01-04 Minimed Inc. Multiple agent diabetes therapy
ATE296815T1 (de) 1999-08-23 2005-06-15 Kyorin Seiyaku Kk Substituierte benzylthiazolidin-2,4-dion derivate
WO2001014349A1 (fr) 1999-08-23 2001-03-01 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de benzylthiazolidine-2,4-dione substitues
US6452014B1 (en) * 2000-12-22 2002-09-17 Geron Corporation Telomerase inhibitors and methods of their use
WO2002067969A2 (en) 2001-02-21 2002-09-06 Medtronic Minimed, Inc. Stabilized insulin formulations
US6737401B2 (en) 2001-06-28 2004-05-18 Metronic Minimed, Inc. Methods of evaluating protein formulation stability and surfactant-stabilized insulin formulations derived therefrom
MA33248B1 (fr) 2009-04-01 2012-05-02 Genentech Inc Traitement de troubles résistant à l'insuline

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
JPS6051189A (ja) * 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
DE3343141A1 (de) * 1983-11-29 1985-06-05 Hermann P.T. 7400 Tübingen Ammon Verwendung von cystein-derivaten oder deren salzen, zur steigerung der insulinsekretion der langerhans'schen inseln der bauchspeicheldruese
CN1003445B (zh) * 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
WO1986007056A1 (en) * 1985-05-21 1986-12-04 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinediones
US5232925A (en) * 1987-09-04 1993-08-03 Beecham Group P.L.C. Compounds
DE3856378T2 (de) * 1987-09-04 2000-05-11 Beecham Group P.L.C., Brentford Substituierte Thiazolidindionderivate
US5194443A (en) * 1987-09-04 1993-03-16 Beecham Group P.L.C. Compounds
US5260445A (en) * 1987-09-04 1993-11-09 Beecham Group P.L.C. 2,4-thiazolidinediones
MX15171A (es) * 1988-03-08 1993-05-01 Pfizer Derivados de tiazolidinodiona hipoglicemicos
ZA895838B (en) * 1988-08-18 1991-03-27 Syntex Inc Pharmaceutical compounds
JP2845743B2 (ja) * 1992-12-28 1999-01-13 三菱化学株式会社 新規なナフタレン誘導体
AU7118694A (en) * 1993-07-13 1995-02-13 Janica M. Moizis Fastener for clothing
DK0684242T3 (da) * 1993-12-27 1999-11-01 Japan Tobacco Inc Isoxazolidindionderivat og anvendelse deraf
CA2146701A1 (en) * 1994-04-11 1995-10-12 Takashi Fujita Heterocyclic compounds having anti-diabetic activity, their preparation and their use
US5594015A (en) * 1994-06-22 1997-01-14 Regents Of The University Of California Thiazolidine derivatives for the treatment of psoriasis
FR2721608B1 (fr) * 1994-06-22 1996-07-19 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés de thiazolidine, leur préparation et les médicaments les contenant.
CA2159938A1 (en) * 1994-10-07 1996-04-08 Hiroaki Yanagisawa Oxime derivatives, their preparation and their therapeutic use
CZ293016B6 (cs) * 1995-06-01 2004-01-14 Sankyo Company Limited Benzimidazolové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

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