CZ283968B6 - Použití sensitizéru insulinu k výrobě prostředku pro léčbu a profylaxi pankreatitidy - Google Patents
Použití sensitizéru insulinu k výrobě prostředku pro léčbu a profylaxi pankreatitidy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283968B6 CZ283968B6 CZ97790A CZ79097A CZ283968B6 CZ 283968 B6 CZ283968 B6 CZ 283968B6 CZ 97790 A CZ97790 A CZ 97790A CZ 79097 A CZ79097 A CZ 79097A CZ 283968 B6 CZ283968 B6 CZ 283968B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- hydrogen atom
- use according
- methyl
- Prior art date
Links
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 title claims abstract description 29
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 title claims abstract description 25
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 102
- -1 thiazolidinedione compound Chemical class 0.000 claims description 81
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 51
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 23
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 claims description 13
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 11
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000000879 imine group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 3
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 3
- QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,2-oxazolidine-3,5-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NOC1=O QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JJWGHBNCPOMGIA-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(1-methyl-2,3-dihydroindol-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N(C)C1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O JJWGHBNCPOMGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OVGVKTHROKSCRJ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(1-methylbenzimidazol-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O OVGVKTHROKSCRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MXSISWXKZWCHRT-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(5-hydroxy-1,4,6,7-tetramethylbenzimidazol-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O MXSISWXKZWCHRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VPFJHPSVNYPBHL-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(5-methoxy-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CN1C2=NC(OC)=CC=C2N=C1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O VPFJHPSVNYPBHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WBOOERRGGVUMFH-UHFFFAOYSA-N [2-[[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]methyl]-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical compound C1CC2=C(C)C(OC(=O)C)=C(C)C(C)=C2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O WBOOERRGGVUMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TUWVRIRVQCCGDG-UHFFFAOYSA-N [2-[[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]methyl]-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-yl] ethyl carbonate Chemical compound C1CC2=C(C)C(OC(=O)OCC)=C(C)C(C)=C2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O TUWVRIRVQCCGDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- XMSXOLDPMGMWTH-UHFFFAOYSA-N rivoglitazone Chemical compound CN1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O XMSXOLDPMGMWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 claims 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- ORVMOLLUPSPJIJ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(5-methoxy-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C2=NC(OC)=CC=C2N=C1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O ORVMOLLUPSPJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MVDXXGIBARMXSA-UHFFFAOYSA-N englitazone Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(OC(CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 231100000489 sensitizer Toxicity 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 10
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 abstract description 8
- MJAMNJNCEOHYIU-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine-3,4-dione Chemical class O=C1CONC1=O MJAMNJNCEOHYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 150000001475 oxazolidinediones Chemical class 0.000 abstract description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 33
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 30
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 26
- 210000004923 pancreatic tissue Anatomy 0.000 description 25
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 24
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 12
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 12
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 12
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 9
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical group CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 6
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 5
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 235000019626 lipase activity Nutrition 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 3
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YDCVQGAUCOROHB-UHFFFAOYSA-N oxadiazolidine-4,5-dione Chemical class O=C1NNOC1=O YDCVQGAUCOROHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical group CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical group CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N N-methylbutylamine Chemical group CCCCNC QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 2
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000002402 anti-lipaemic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N beta-monoglyceryl stearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical group CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidenemethanone Chemical group O=C=C1CCCCC1 NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical group CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QHCCDDQKNUYGNC-UHFFFAOYSA-N n-ethylbutan-1-amine Chemical compound CCCCNCC QHCCDDQKNUYGNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVWISOJSERXQBM-UHFFFAOYSA-N n-methylpropan-1-amine Chemical group CCCNC GVWISOJSERXQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N n-methylpropan-2-amine Chemical group CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKRJGUKZYSEUOY-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylbutan-1-amine Chemical compound CCCCNC(C)C OKRJGUKZYSEUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQGSVBHTFQOZDL-UHFFFAOYSA-N (2-Methylpropyl)(propyl)amine Chemical compound CCCNCC(C)C SQGSVBHTFQOZDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003541 2-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- NJBCRXCAPCODGX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(2-methylpropyl)propan-1-amine Chemical group CC(C)CNCC(C)C NJBCRXCAPCODGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHQYHKHLCPPXKT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-propan-2-ylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)CNC(C)C PHQYHKHLCPPXKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJQGARKSJMMQBX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-propylpropan-2-amine Chemical compound CCCNC(C)(C)C LJQGARKSJMMQBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- CXVIPUCZEYQKPW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)-1-[4-(1,3-thiazolidin-5-ylmethyl)phenyl]propan-1-one Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCC(=O)C(C=C1)=CC=C1CC1CNCS1 CXVIPUCZEYQKPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDULEDPBGTXZBK-UHFFFAOYSA-N 5,7,8-trimethyl-2-(2-methylpropyl)-2-[[4-(1,3-thiazolidin-5-ylmethyl)phenoxy]methyl]-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC2=C(C)C(O)=C(C)C(C)=C2OC1(CC(C)C)COC(C=C1)=CC=C1CC1CNCS1 RDULEDPBGTXZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 description 1
- PBDGWGCGORSKMS-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(2-ethyl-6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CC2=C(C)C(O)=C(C)C(C)=C2OC1(CC)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O PBDGWGCGORSKMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMCXNGXUURGATQ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(7-tert-butyl-6-hydroxy-2-methyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CC=2C=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O KMCXNGXUURGATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033646 Acute and chronic pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVWCUEZBNUTNCI-UHFFFAOYSA-N C(C(C)C)NCC(C)C.NC(C)CC Chemical group C(C(C)C)NCC(C)C.NC(C)CC JVWCUEZBNUTNCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229920001543 Laminarin Polymers 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYFSCIWXNSXGNS-UHFFFAOYSA-N N-methylbutan-2-amine Chemical group CCC(C)NC PYFSCIWXNSXGNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004695 acinic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical group [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N darglitazone Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCC(=O)C(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006689 darglitazone Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical group CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical group CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000012953 feeding on blood of other organism Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical group CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N laminarin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)OC1O[C@@H]1[C@@H](O)C(O[C@H]2[C@@H]([C@@H](CO)OC(O)[C@@H]2O)O)O[C@H](CO)[C@H]1O DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006680 metabolic alteration Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- QKYWADPCTHTJHQ-UHFFFAOYSA-N n,2-dimethylpropan-1-amine Chemical group CNCC(C)C QKYWADPCTHTJHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCRUHKGZAQXBKC-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylpropyl)butan-1-amine Chemical compound CCCCNCC(C)C CCRUHKGZAQXBKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVFVBAPHBZWJFX-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylpropyl)butan-2-amine Chemical compound CCC(C)NCC(C)C DVFVBAPHBZWJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNLUJDLKYOWMMF-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-methylpropan-1-amine Chemical compound CCNCC(C)C FNLUJDLKYOWMMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCVNDBIXFPGMIW-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-1-amine Chemical compound CCCNCC XCVNDBIXFPGMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZJSJUKQPIGBBO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-[2-[4-(1,3-thiazolidin-5-ylmethyl)phenoxy]ethyl]pyridin-2-amine Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1CNCS1 OZJSJUKQPIGBBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYOCKIVAXFOJOK-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylbutan-2-amine Chemical compound CCC(C)NC(C)C JYOCKIVAXFOJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLSTXUUYLIALPB-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylpropan-1-amine Chemical compound CCCNC(C)C VLSTXUUYLIALPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYZDPHNAGSFQB-UHFFFAOYSA-N n-propylbutan-1-amine Chemical compound CCCCNCCC CWYZDPHNAGSFQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYNZYUUXSVZDJO-UHFFFAOYSA-N n-propylbutan-2-amine Chemical compound CCCNC(C)CC QYNZYUUXSVZDJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CATWEXRJGNBIJD-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2-methylpropan-2-amine Chemical group CC(C)(C)NC(C)(C)C CATWEXRJGNBIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N netoglitazone Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=C2)C2=C1 PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical group CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Catching Or Destruction (AREA)
Abstract
Toto řešení se týká nového použití série známých sloučenin, sensitizérů insulinu, zahrnující thiazolidindionové sloučeniny, oxazolidindionové sloučeniny, isooxazolidindionové sloučeniny a oxadiazolindindionové sloučeniny, k léčbě a profylaxi pankreatitidy. Předmětem tohoto vynálezu tedy je poskytnutí způsobu k léčbě nebo profylaxi pankreatitidy pomocí podávání savci, jímž může být člověk, trpícímu pankreatitidou nebo náchylnému k pankreatitidě, účinné dávky sensitizéru insulinu.ŕ
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká nového použití série známých sloučenin, zahrnující thiazolidindionové sloučeniny, oxazolidindionové sloučeniny, isoxazolidindionové sloučeniny a oxadiazolidindionové sloučeniny, k léčbě a profylaxi pankreatitidy.
Dosavadní stav techniky
Pankreatitida se běžně klasifikuje zhruba jako akutní pankreatitida anebo chronická pankreatitida v závislosti na tom, zda tento stav přetrvává po odstranění etiologického agens. Výraz pankreatitida jak se používá zde zahrnuje jak akutní pankreatitidu, tak chronickou pankreatitidu, kromě případů kdy to souvislost vyžaduje jinak.
Pravděpodobně asi 40 % případů akutní pankreatitidy lze připsat nadměrnému požívání alkoholu. Další případy mají idiopatický původ, původ v cholelithiase, v přejídání nebo mají traumatický původ. První tři příčiny zodpovídají za 70 až 80 % případů této choroby.
Počet pacientů trpících chronickou pankreatitidou se v posledních letech trvale zvyšoval, zhruba v souladu se zvyšováním spotřeby alkoholu, i když je spojen také se spotřebou bílkovin a tuků. Chronická pankreatitida je patologický stav charakterizovaný sníženou exokrinní funkcí z důvodu pankreatické dysfunkce. U chronické pankreatitidy začíná rozklad pankreatického parenchymu u pankreatických acinických buněk a brzy se rozšíří na Langerhansovy ostrůvky. Hlavní příčinou chronické pankreatitidy je nadměrné požívání alkoholu, a další případy zahrnují cholelithiasu, akutní pankreatitidu a idiopatický původ (zvlášť častý u žen). V poslední době incidence chronické pankreatitidy z příčiny nadměrného požívání alkoholu.
Výhodná léčba akutní pankreatitidy zahrnuje intemě-lékařské konzervativní léčebné způsoby, jako je odstranění příčiny nemoci, ochrana pankreasu, prevence autodigesce v pankreasu, kontrola bolesti, opatření proti infekci a kontrola výživy.
Na druhé straně by pro léčbu chronické pankreatitidy bylo žádoucí inhibovat zhoršování patologického stavu pankreasu a regenerovat a napravit pankreatické tkáně, ale žádná takováto léčba není dostupná.
V souladu s tím se symptomatická léčba obecně poskytuje jak u akutní, tak u chronické pankreatitidy. Pro léčbu pankreatitidy se používá řada léků, z nichž jsou nej rozšířenější inhibitory proteas. Má se za to, že inhibitory proteas inhibují působení trypsinu, které urychluje autodigesci v pankreatu. Navíc bylo ohlášeno, že inhibitory proteas podporují v pankreatu regeneraci exokrinních tkání. Toto hodnocení je však kontroverzní. U mnohých thiazolidindionových derivátů je známo, že zvyšují aktivitu inzulínu a zlepšují diabetický stav [Fujiwara et al., Diabetes 37, 1549, (1988)]. Obzvláště u třídy thiazolidindionových derivátů, zahrnuté mezi sloučeniny známé jako sensitizéry inzulínu, byl prokázán značný význam [C. A. Hofmann et al., Diabetes Care 15, 1075, (1922)]. Nebylo však nikdy dříve oznámeno, že by thiazolidindionové deriváty mohly být použity k léčbě pankreatitidy.
Teď jsme překvapivě objevili, že třída sloučenin známá nyní jako sensitizéry inzulínu a zahrnující různé thiazolidindionové sloučeniny, oxazolidindionové sloučeniny, isoxazolidindionové sloučeniny a oxadiazolidindionové sloučeniny, má schopnost léčit pankreatitidu a předcházet pankreatitidě.
- 1 CZ 283968 B6
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu tedy je poskytnutí způsobu k léčbě nebo profylaxi pankreatitidy pomocí podávání savci, jímž může být člověk, trpícímu pankreatitidou nebo náchylnému k pankreatitidě, účinné dávky sensitizéru inzulínu, postačující k léčbě nebo inhibici pankreatitidy.
Další předměty vynálezu a výhody se stanou patrnými z dalšího popisu.
V současnosti se nám experimentální důkazy jeví tak, jako by napovídaly, že aktivita v inhibici nebo prevenci pankreatitidy vzniká z mechanismu působení inzulínových sensitizérů a že tedy chemické struktury lze pokládat za méně důležité než jejich aktivity. V souladu s tím lze v tomto vynálezu použít jakoukoli sloučeninu mající aktivitu sensitizéru inzulínu.
Na sensitizéry inzulínu lze odkazovat také jako na činidla zlepšující odolnost inzulínu; původně byly využívány k prevenci a léčbě cukrovky. Tento výraz zahrnuje velkou řadu sloučenin, typicky thiazolidindionové sloučeniny, oxazolidindionové sloučeniny, isoxazolidindionové sloučeniny a oxadiazolidindionové sloučeniny.
Jednou třídou výhodných sensitizérů inzulínu k použití podle vynálezu jsou thiazolidindionové sloučeniny obecného vzorce I:
kde
R1 a R2 jsou stejné nebo se navzájem liší a každý představuje vodíkový atom nebo alkylovou skupinu mající od 1 do 5 uhlíkových atomů,
R3 představuje vodíkový atom, alifatickou acylovou skupinu mající od 1 do 6 uhlíkových atomů, cykloalkankarboxylovou skupinu mající v cykloalkoanové části od 5 do 7 uhlíkových atomů, benzoylovou skupinu, naftoylovou skupinu, benzoylovou nebo naftoylovou skupinu, jež je substituována přinejmenším jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentů a, definovaných níže, heterocyklické acylové skupiny, v nichž heterocyklická část má v kruhu od 4 do 7 atomů, z nichž od 1 do 3 jsou dusíkové, kyslíkové nebo simé heteroatomy, fenylacetylovou skupinu, fenylpropionylovou skupinu, fenylacetylovou nebo fenylpropionylovou skupinu, jež je substituována přinejmenším jedním halogenovým substituentem, cinamoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu mající od 1 do 6 uhlíkových atomů v alkoxy části nebo benzyloxykarbonylovou skupinu,
R4 a R’ jsou stejné nebo se navzájem liší a každý představuje vodíkový atom nebo alkylovou skupinu mající od 1 do 5 uhlíkových atomů, nebo alkoxyskupinu mající od 1 do 5 uhlíkových atomů, nebo R4 a R5 dohromady představují alkylendioxyskupinu mající od 1 do 4 uhlíkových atomů, n je 1, 2 nebo 3,
Y aZ jsou stejné nebo se navzájem liší a každý představuje atom kyslíku nebo iminovou skupinu, a substituenty a jsou vybrány z alkylových skupin majících od 1 do 4 uhlíkových atomů, z alkoxylových skupin majících od 1 do 4 uhlíkových atomů, halogenových atomů, hydroxylových skupin, aminoskupin, alkylaminových skupin majících od 1 do 4 uhlíkových atomů, dialkylaminových skupin majících od 1 do 4 uhlíkových atomů v každé alkylové části a nitroskupin, ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
V sloučeninách obecného vzorce (I) používaných v tomto vynálezu, kde R1 představuje alkylovou skupinu mající od 1 do 5 uhlíkových atomů, může touto skupinou být alkylová skupina s přímým nebo větveným řetězcem majícím od 1 do 5 uhlíkových atomů, a příklady zahrnují methylové, ethylové, propylové, isopropylové, butylové, isobutylové, sec-butylové, tbutylové, pentylové a isopentylové skupiny, z nichž jsou výhodné methylové, ethylové, propylové, isopropylové, butylové, isobutylové a pentylové skupiny. Z nich jsou pak výhodnější alkylové skupiny mající od 1 do 4 uhlíkových atomů a nej výhodnější je methylová skupina.
Kde R2 nebo R5 představuje alkylovou skupinu mající od 1 do 5 uhlíkových atomů, může touto skupinou být alkylová skupina s přímým nebo větveným řetězcem majícím od 1 do 5 uhlíkových atomů, a příklady zahrnují methylové, ethylové, propylové, isopropylové, butylové, isobuty lové, sec-butylové, pentylové a isopentylové skupiny, z nichž jsou výhodné methylové, ethylové, propylové, isopropylové, butylové, isobutylové a pentylové skupiny. Z nich jsou pak výhodnější alkylové skupiny mající od 1 do 3 uhlíkových atomů a nejvýhodnější je methylová skupina.
Kde R3 představuje alifatickou acylovou skupinu, může touto skupinou být skupina s přímým nebo větveným řetězcem majícím od 1 do 6 uhlíkových atomů, s výhodou alkanoylová skupina mající od 1 do 6 uhlíkových atomů, například formylová, acetylová, propionylová, butyrylová, isobutyrylová, valerylová, isovalerylová, pivaloylová nebo hexanoylová skupina, z nichž jsou výhodné formylové, acetylové, propionylové, butyrylové, isobutyrylové, valerylové, a hexanoylové skupiny. Výhodné jsou tyto alifatické acylové skupiny, zvláště alkanoylové skupiny, mající od 1 do 4 uhlíkových atomů a nejvýhodnější je acetylová skupina.
Kde R3 představuje aromatickou acylovou skupinu, může touto skupinou být benzoylová nebo naftoylová skupina, v níž může aromatický kruh být nesubstituovaný nebo substituovaný přinejmenším jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentů a, definovaných shora a uváděných v příkladech níže. Příklady a substituentů zahrnují:
alkylové skupiny mající od 1 do 4 uhlíkových atomů, jimiž mohou být skupiny s přímým nebo větveným řetězcem, jako jsou methylové, ethylové, propylové, isopropylové, butylové, isobutylové, sec-butylové a t-butylové skupiny, z nichž máme za výhodné methylové a tbutylové skupiny, alkoxylové skupiny mající od 1 do 4 uhlíkových atomů, jimiž mohou být skupiny s přímým nebo větveným řetězcem, jako jsou methoxylové, ethoxylové, propoxylové, isopropoxylové, butoxylové, isobutoxylové, sec-butoxylové a t-butoxylové skupiny, z nichž máme za výhodné methoxylové skupiny, atomy halogenů, jako jsou atomy fluoru, chlóru, brómu a jódu, z nichž máme za výhodné atomy fluoru a chlóru,
-3 CZ 283968 B6 hydroxylové skupiny, aminoskupiny, alkylaminové skupiny mající od 1 do 4 uhlíkových atomů, jimiž mohou být skupiny s přímým nebo větveným řetězcem, jako jsou methylaminové, ethylaminové, propylaminové, isopropylaminové, butylaminové, isobutylaminové, sec-butylaminové a t-butylaminové skupiny, z nichž máme za výhodné methylaminové skupiny, dialkylaminové skupiny mající od 1 do 4 uhlíkových atomů v každé alkylové části, jimiž mohou být skupiny s přímým nebo větveným řetězcem, jako jsou dimethylaminové, diethylaminové, dipropylaminové, diisopropylaminové, dibutylaminové, diisobutylaminové, di-secbutylaminové, di-t-butylaminové, N-methyl-N-propylaminové, N-methyl-N-isopropylaminové, N-methyl-N-butylaminové, N-methyl-N-isobutylaminové, N-methyl-N-secbutylaminové, N-methyl-N-t-butylaminové, N-ethyl-N-propylaminové, N-ethyl-N-isopropylaminové, N-ethyl-N-butylaminové, N-ethyl-N-isobutylaminové, N-ethyl-N-sec-butylaminové, N-ethyl-N-t-butylaminové, N-propyl-N-isopropylaminové, N-propyl-N-butylaminové, N-propyl-N-isobutylaminové, N-propyl-N-sec-butylaminové, N-propyl-N-tbutylaminové, N-isopropyl-N-butylaminové, N-isopropyl-N-isobutylaminové, N-isopropyl-N-sec-butylaminové, N-isopropyl-N-t-butylaminové, N-butyl-N-isobutylaminové, Nbutyl-N-sec-butylaminové, N-butyl-N-t-butylaminové, N-isobutyl-N-sec-butylaminové, N-isobutyl-N-t-butylaminové a N-sec-butyl-N-t-butylaminové skupiny, z nichž máme za výhodné dimethylaminové skupiny, a nitro skupiny.
Kde R3 představuje substituovanou benzoylovou nebo naftoylovou skupinu, neexistuje žádné zvláštní omezení počtu substituentů, až na ta, jež je dána počtem substituovatelných pozicí (5 v případě benzoylu a 7 v případě naftoylu) a možným sterickým omezením. Obecně však máme za výhodné od 1 do 3 substituentů. Když je substituentů víc než jeden, mohou být substituenty stejné nebo se navzájem lišit.
Příklady takových substituovaných a nesubstituovaných benzoylových nebo naítoylových skupin zahrnují benzoylovou, 4-nitrobenzoylovou, 3-fluorbenzoylovou, 2-chlorbenzoylovou, 3,4— dichlorbenzoylovou, 4-aminobenzoylovou, 3-dimethylaminobenzoylovou, 2-methoxybenzoylovou, 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoylovou, a 1- a 2-naftoylovou skupinu, a nejvýhodnější je benzoylová skupina.
Kde R3 představuje cykloalkankarbonylovou skupinu, má tato skupina od 5 do 7 uhlíkových atomů v cykloalkanovém kruhu a tedy celkově od 6 do 8 uhlíkových atomů v celé skupině. Příklady takovýchto skupin zahrnují cyklopentankarbonylové, cyklohexankarbonylové acykloheptankarbonylové skupiny, z nichž je výhodná cyklohexankarbonylová skupina.
Kde R3 představuje hetrocyklickou acylovou skupinu, je to skupina, v níž je heterocyklická skupina spojena s karbonylovou skupinou. Heterocyklická část má v kruhu od 4 do 7 atomů, s výhodou 5 nebo 6 atomů, z nichž od 1 do 3, výhodněji 1 nebo 2, a nej výhodněji 1 jsou heteroatomy, vybrané ze skupiny sestávající z atomů kyslíku, dusíku a síry. Kde jsou v heterocyklické skupině tři heteroatomy, jsou jimi s vý hodou vždy dusíkové atomy nebo jeden nebo dva jsou dusíkové atomy a v souladu s tím jsou dva nebo jeden kyslíkové nebo simé atomy. Heterocyklická skupina je s výhodou aromatická. Příklady výhodných heterocyklických acylových skupin zahrnují furoylové (výhodněji 2-furoylové), theonylové (výhodněji 3theonylové), 3-pyridinkarbonylové (nikotinoylové) a 4-pyridinkarbonylové (isonikotinoylové) skupiny.
-4CZ 283968 B6
Kde R3 představuje fenylacetylovou nebo fenylpropionylovou skupinu, jež je substituována, s výhodou na fenylové skupině, přinejmenším jedním halogenovým substituentem, je halogenovým substituentem atom fluoru, chlóru, brómu nebo jódu, a takovýchto halogenových substituentů může být od 1 do 5, s výhodou od 1 do 3 a nejvýhodněj i 1. Příklady takovýchto skupin zahrnují p-chlorfenylacetylovou, p-fluorfenylacetylovou, p-bromfenylacetylovou, pjodfenylacetylovou, o-chlorfenylacetylovou, o-fluorfenylacetylovou, o-bromfenylacetylovou, o-jodfenylacetylovou, m-chlorfenylacetylovou, m-fluorfenylacetylovou, m-bromfenylacetylovou, m-jodfenylacetylovou, 2,4-dichlorfenylacetylovou, 2,4-difluorfenylacetylovou, 2,4dibromfenylacetylovou, 2,4-dijodfenylacetylovou, 3-(p-chlorfenyl)propionylovou, 3-(p-fluorfenyl)propionylovou, 3-(p-bromfenyl)propionylovou, 3-(p-jodfenyl)propionylovou, 3-(ochlorfenyl)propionylovou. 3-(o-fluorfenyl)propionylovou, 3-(o-bromfenyl)propionylovou, 3(o-jodfenyl)propionylovou, 3-{m-<:hlorfenyl)propionylovou, 3-(m-fluorfenyl)propionylovou, 3-(m-bromfenyl)propionylovou, 3-(m-jodfenyl)propionylovou, 3-(2,4-dichlorfenyl)propionylovou, 3-(2,4-difluorfenyl)propionylovou, 3-(2,4-dibromfenyl)propionylovou a 3-(2,4-dijodfenyl)propionylovou skupinu, z nichž je p-chlorfenylacetylová skupina nejvýhodnější.
Kde R4 představuje alkylovou skupinu mající od 1 do 5 uhlíkových atomů, může jí byt skupina s přímým nebo větveným řetězcem, jako je methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, t-butylová a pentylová skupina, z nichž máme za výhodné skupiny mající od 1 do 4 uhlíkových atomů, a nejvýhodnější methylovou skupinu.
Kde R4 nebo R5 představuje alkoxylovou skupinu, mohou jimi být alkoxylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem, mající od 1 do 5 uhlíkových atomů, jako jsou methoxylové, ethoxylové, propoxylové, isopropoxylové, butoxylové, isobutoxylové, t-butoxylové a pentoxylové skupiny, z nichž máme za výhodné alkoxylové skupiny mající od 1 do 4 uhlíkových atomů, výhodnější t-butoxylovou skupinu a nejvýhodnější methoxylovou skupinu.
Kde R4 a R5 představují dohromady alkylendioxyskupinu, tato skupina má od 1 do 4 uhlíkových atomů, a příklady zahrnují methylendixylové, ethylendioxylové, propylendioxylové, trimethylendioxylové a tetramethylendioxylové skupiny, z nichž jsou výhodné methylendioxylové a ethylendioxylové skupiny.
n je 1, 2 nebo 3, ale s výhodou 1.
Y aZ jsou stejné nebo se navzájem liší a každý představuje atom kyslíku nebo iminovou skupinu, avšak výhodně jsou oba kyslíkovými atomy.
Výhodnými sloučeninami používanými v tomto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (Ia):
kde:
R1, R2, R4 a R’ jsou stejné nebo se navzájem liší a každý představuje vodíkový atom nebo alkylovou skupinu mající od 1 do 5 uhlíkových atomů, a
-5CZ 283968 B6
R3 představuje vodíkový atom, alifatickou acylovou skupinu mající od 1 do 6 uhlíkových atomů, benzoylovou skupinu, naftoylovou skupinu, benzoylovou nebo naftoylovou skupinu, jež je substituována přinejmenším jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentů a, definovaných níže nebo alkoxykarbonylovou skupinu mající od 1 do 6 uhlíkových atomů v alkoxylové části, substituenty a jsou vybrány ze skupiny sestávající z alkylových skupin majících od 1 do 4 uhlíkových atomů, alkoxylových skupin majících od 1 do 4 uhlíkových atomů, atomů halogenů, hydroxylových skupin, aminoskupin, alkylaminových skupin majících od 1 do 4 uhlíkových atomů, dialkylaminových skupin majících od 1 do 4 uhlíkových atomů v každé alkylové části a nitroskupin, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodné třídy sloučenin používané v tomto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (la) a jejich farmaceuticky přijatelné soli, v nichž:
(A) R1 představuje alkylovou skupinu mající od 1 do 4 uhlíkových atomů.
(B) R2 představuje vodíkový atom nebo alkylovou skupinu mající od 1 do 3 uhlíkových atomů.
(C) R3 představuje vodíkový atom, alifatickou acylovou skupinu mající od 1 do 4 uhlíkových atomů, nesubstituovanou benzoylovou nebo naftoylovou skupinu, nebo alkoxykarbonylovou skupinu mající od 2 do 4 uhlíkových atomů.
(D) R4 představuje alkylovou skupinu mající od 1 do 4 uhlíkových atomů.
(E) R5 představuje vodíkový atom nebo alkylovou skupinu mající od 1 do 3 uhlíkových atomů.
Ze shora uvedených sloučenin máme konkrétně za výhodné sloučeniny obecných vzorců (I) a (la), v nichž R1 je definován v (A) shora. R2 je definován v (B) shora. R3 je definován v (C) shora. R4 je definován v (D) shora a R5 je definován v (E) shora.
Výhodnější třídy sloučenin používané v tomto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (la) a jejich farmaceuticky přijatelné soli, v nichž:
(F) R1 představuje alkylovou skupinu mající od 1 do 4 uhlíkových atomů.
(G) R2 představuje vodíkový atom nebo alkylovou skupinu mající od 1 do 3 uhlíkových atomů, (H) R3 představuje vodíkový atom, acetylovou skupinu, benzoylovou skupinu, nebo ethoxykarbonylovou skupinu.
(I) R4 představuje alkylovou skupinu mající od 1 do 4 uhlíkových atomů.
(J) R3 představuje vodíkový atom nebo alkylovou skupinu mající od 1 do 3 uhlíkových atomů.
Ze shora uvedených sloučenin máme konkrétně za výhodné sloučeniny obecných vzorců (I) a (la), v nichž R1 je definován v (F) shora. R2 je definován v (G) shora. R3 je definován v (H) shora. R4 je definován v (I) shora a R5 je definován v (J) shora.
Nejvýhodnější třídy sloučenin používané v tomto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (la) a jejich farmaceuticky přijatelné soli, v nichž:
-6CZ 283968 B6 (K) R1 představuje methylovou skupinu.
(L) R2 představuje vodíkový atom nebo methylovou skupinu.
(M) R3 představuje vodíkový atom, acetylovou skupinu, nebo ethoxykarbonylovou skupinu.
(N) R4 představuje methylovou nebo t-butylovou skupinu.
(O) R5 představuje vodíkový atom nebo methylovou skupinu.
Ze shora uvedených sloučenin máme konkrétně za výhodné sloučeniny obecných vzorců (I) a (la), v nichž R1 je definován v (K) shora. R2 je definován v (L) shora. R3 je definován v (M) shora. R4 je definován v (N) shora a R5 je definován v (O) shora.
Když sloučeniny obecného vzorce (I) podle vynálezu obsahují ve své molekule přinejmenším jednu bazickou skupinu, mohou tak vytvářet adiční soli s kyselinami. Příklady takovýchto adičních solí s kyselinami zahrnují: soli s minerálními kyselinami zvláště s halogenvodíkovými kyselinami (jako jsou kyselina fluorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková a kyselina chlorovodíková), kyselina dusičná, kyselina perchlorová, kyselina uhličitá, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, soli s nižšími alkansulfonovými kyselinami, jako jsou kyselina methansulfonová, kyselina trifluormethansulfonová nebo kyselina ethansulfonová, soli s arylsulfonovými kyselinami, jako jsou kyselina benzensulfonová nebo kyselina p-toluensulfonová, soli s organickými karboxylovými kyselinami jako jsou kyselina octová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyselina jantarová, kyselina benzoová, kyselina mandlová, kyselina askorbová, kyselina mléčná, kyselina glukonová nebo kyselina citrónová, a soli s aminokyselinami, jako je kyselina glutamová nebo kyselina jantarová. Takovéto adiční soli s kyselinami mohou být snadno připraveny konvenčními prostředky. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou tvořit také soli s kationty, např. kovy. Příklady takovýchto solí zahrnují: Soli s alkalickými kovy, jako je sodík, draslík a lithium, soli s kovy alkalických zemin, jako je bárium a vápník, soli s jinými kovy, jako je hořčík a hliník, amonné soli, soli s organickými bázemi, jako jsou methylamin. dimethylamin, trimethylamin, diisopropylamin, cyklohexylamin nebo dicyklohexylamin a soli s bazickými aminokyselinami, jako jsou lysin a arginin. Takovéto soli mohou podobně být snadno připraveny konvenčními prostředky.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou existovat ve formě různých isomerů.
Uhlíkový atom v pozici 2 chromanového kruhu a uhlíkový atom v pozici 5 thiazolidinového kruhu jsou tedy oba asymetrickými uhlíkovými atomy. V obou obecných vzorcích (I) a (la) jsou stereoisomery na základě asymetrických uhlíků, jakož i jejich ekvimolámí a neekvimolámí směsi, reprezentovány pouze jediným obecným vzorcem. V souladu stím pokrývá tento vynález všechny isomery jednotlivě, jakož i všechny jejich směsi.
V sloučeninách obecného vzorce (I), v němž jak Y tak Z představují iminové skupiny, v němž jak Y tak Z představují kyslíkové atomy a v němž jeden zY aZ představuje kyslíkový atom a druhý iminovou skupinu, mohou existovat ve formě různých tautomerů, jak je vysvětleno v japonské patentové přihlášce Sho 60-51189, U.S. patentu č. 4 572 912 a evropském patentu č. 139 421.
Sloučeniny podle vynálezu mohou také tvořit solváty (například hydráty) a tento vynález zahrnuje všechny takovéto solváty.
-7CZ 283968 B6
Tento vynález dále pokrývá všechny takzvané pro-formy léčiv, jež mohou být metabolickou změnou in vivo konvertovány na kteroukoli ze sloučenin obecného vzorce (I) a jejich solí.
Konkrétními příklady sloučenin obecného vzorce (I) jsou sloučeniny obecného vzorce (Ia):
v nichž R1, R2, R3, R4 a R’jsou podle definic v následující Tabulce 1. V této Tabulce se používá následujících zkratek:
| Ac: | acetyl, |
| iBu: | isobutyl, |
| tBu: | t-butyl, |
| Byr: | butyryl, |
| Bz: | benzoyl, |
| Etc: | ethoxykarbonyl, |
| Et: | ethyl, |
| Me: | methyl, |
| Pn: | pentyl. |
Tabulka 1
| Sloučenina č. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 |
| 1 | Me | Me | H | Me | Me |
| 2 | H | Me | H | Me | Me |
| 3 | Me | H | H | H | H |
| 4 | Me | H | H | tBu | H |
| 5 | Et | Me | H | Me | Me |
| 6 | iBu | Me | H | Me | Me |
| 7 | Pn | Me | H | Me | Me |
| 8 | Me | Me | Ae | Me | Me |
| 9 | Me | Me | Bz | Me | Me |
| 10 | Me | Me | Etc | Me | Me |
| 11 | Me | H | Ac | Me | H |
| 12 | Me | H | H | Me | H |
| 13 | Me | Me | Byr | Me | Me |
Ze sloučenin v seznamu shora jsou výhodnými sloučeninami sloučeniny s čísly:
1. 5-[4-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion.
4. 5-[4-(6-Hydroxy-2-methyl-7-t-butylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion,
5. 5-[4-(6-Hydroxy-2-ethyl-5,7,8-trimethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4dion,
-8CZ 283968 B6
6. 5-[4-(6-Hydroxy-2-isobutyl-5,7,8-trimethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-
2,4-dion,
8. 5-[4-(6-Acetoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion.
10. 5-[4-(6-Ethoxykarbonyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodnějšími sloučeninami jsou sloučeniny čísel 1, 4 a 10 a nejvýhodnější sloučeninou je sloučenina č. 1 (běžně známá pod názvem troglitazon, s kterýmžto jménem se uvádí odsud níže). Sloučeniny obecného vzorce (I) ajejich soli podle tohoto vynálezu jsou známými sloučeninami, a jsou popsány například v japonské patentové přihlášce Sho 60-51189, U.S. patentu č. 4 572 912 a evropském patentu č. 0 139 421. Připraveny mohou být jak je popsáno v těchto dokumentech nebo jinými známými způsoby.
Navíc k thiazolidinovým derivátům obecného vzorce (I) jsme zjistili, že k léčbě a prevenci pankreatitidy lze použít také jiné známé sensitizéry inzulínu, i když jejich mechanismus účinku není znám.
Příklady takovýchto sloučenin zahrnují:
i. MCC-555: 5-[6-(2-Fluorbenzyloxy-2-naftyl)methyl]thiazolidin-2,4—dion, jenž je zveřejněn jako antilipemické a antidiabetické činidlo v Diabetes 45, Suppl. 2, 141A (1996) a v Příkladu 4 v EP 604 983 A,
11. Pioglitazon: 5-{4-[2-(5-Ethylpyridin-2-yl)ethoxy]benzyl}thiazolidin—2,4-dion, jenž je zveřejněn jako sensitizér inzulínu v japonské patentové publikaci č. Sho 62-42903 ač. Hei 566956 a v U.S. patentech č. 4 287 200, 4 340 605, 4 438 141, 4 444 779 a 4 725 610.
iii. Englitazon: 5-(2-Benzyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-6-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-diom jenž je zveřejněn jako sensitizér inzulínu v japonské patentové publikaci č. Hei 5-86953 a v U.S. patentu č. 4 703 052.
iv. BRL-49653: 5-[4-{2-[N-Methyl-N-(pyridin-2-yl)amino]ethoxy}benzyl]-thiazolidin—
2,4-dion, jenž je zveřejněn jako sensitizér inzulínu v japonské patentové přihlášce č. Hei 1131169 a v U.S. patentech č. 5 002 953, 5 194 443, 5 232 925 a 5 260 445.
v. Sloučeninu A: 5-[4-{2-[l-(2'-pyridylfenyl)ethylidenaminooxyl]ethoxy}benzyl}- thiazolidin-2,4-dion, jež je zveřejněna jako sensitizér inzulínu v evropském patentu č. 708 098A.
vi. Sloučeninu B: 4-{4-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol—4-yl)ethoxy]benzyl}-isoxazolidin-3.5— dion, jež je zveřejněna jako antilipemické a antidiabetické činidlo ve WO 95/18125.
vii. Sloučeninu C: 5-{4-(5-Methoxy-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-methoxy)benzyI}thiazolidin-2,4-dion (ajejí hydrochlorid), jež jsou zveřejněny jako sensitizéry inzulínu v japonské patentové přihlášce č. Hei 7-330728 a v evropském patentu č. 676 398A.
viii. 5-[4-(6-Methoxy-l-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion, jenž je zveřejněn jako sensitizéry inzulínu v evropském patentu č. 745 600A.
-9CZ 283968 B6 ix. 5-[4-(l-Methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion, jenž je zveřejněn jako sensitizéry inzulínu v evropském patentu č. 745 600A.
x. 5-[4-(5-Hydroxy-l,4,6,7-tetramethylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4dion, jenžje zveřejněn jako sensitizéry inzulínu v evropském patentu č. 745 600A.
xi. 5-[4-(l-Methylindolin-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion, jenž je zveřejněn jako sensitizéry inzulínu v evropském patentu č. 676 398A.
xii. Darglitazon: 5-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propionyl]benzyl}thiazolidin-
2,4-dion, jenž je zveřejněn jako hypoglykemické a hypocholesterolemické činidlo japonské patentové přihlášce č. Hei 1-272574 a v evropském patentu č. 332 332A.
Sloučeniny používané v tomto vynálezu mohou být podávány různými cestami. Cesta podávání není zvláště kritická pro tento vynález a určuje se podle formy farmaceutického prostředku a podle věku, pohlaví a stavu pacienta, jakož i podle povahy a stupně choroby. Například: Pro orální podávání mohou být sloučeniny podávány ve formě tablet, pilulek, prášků, granulí, sirupů, tekutých přípravků, suspenzí, emulzí nebo kapsulí. Injekce mohou být podávány intravenózně jako takové nebo ve směsích s běžnými náhradami tekutin, jako jsou glukóza nebo aminokyseliny; samotné mohou být, pokud je to potřebné, podávány intramuskulámě, intrakutánně, subkutánně nebo intraperitoneálně. Když se používají čípky, jsou podávány intrarektálně. Sloučeniny používané v tomto vynálezu mohou být podávány samostatně nebo ve směsi s jakýmkoli aditivem běžně používaným v oboru farmaceutických prostředků, jako jsou vehiklová, vazebná, desintegrační, lubrikační, solubilizační, korigenční a potahovací činidla.
Když jsou připravovány tablety, mohou se používat nosiče, jež jsou v tomto oboru široce známé, například: Vehikly jako jsou laktóza, sacharosa, chlorid sodný, glukóza, močovina, škrob, uhličitan vápenatý, kaolin, krystalická celulosa a kyselina křemičitá; vazebné látky, jako je voda, ethanol, propanol, jednoduchý sirup, roztok glukózy, roztok škrobu, roztok želatiny, karboxymethylcelulosa, čištěný šelak, methylcelulosa, fosforečnan draselný a polyvinylpyrolidon; desintegrátory, jako je suchý škrob, alginát sodný, agarový prášek, laminarový prášek, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan vápenatý, estery mastných kyselin sorbitanu polyoxyethylenu. laurylsulfát sodný, monoglycerid kyseliny stearové, škrob a laktóza; inhibitory desintegrace, jako je sacharosa, stearin, kakaový olej a hydrogenovaný olej; akcelerátory absorbce, jako jsou kvartémí amoniové baze a laurylsulfát sodný; zvlhčovače, jako je glycerol a škrob; adsorbéry. jako je škrob, laktóza, kaolin, bentonit a koloidní kyselina křemičitá; a lubrikanty, jako je čištěný talek, soli kyseliny stearové, prášková kyselina boritá a polyethylenglykol. Navíc tablety mohou být, když je to zapotřebí, připravovány jako běžné potahované tablety, jako jsou tablety potahované cukrem, želatinou, entericky a filmem, nebo jako dvouvrstvé a mnohovrstvé tablety.
Když se připravují pilulky, mohou se používat nosiče, jež jsou v tomto oboru široce známé, například: Vehikly jako jsou glukóza, laktóza, škrob, kakaový olej, ztužené rostlinné oleje, kaolin a talek; vazebné látky, jako jsou arabská guma, tragakantový prášek, želatina a ethanol: a desintegrátory, jako je laminaranový agar.
Když se připravují čípky, mohou se používat nosiče, jež jsou v tomto oboru široce známé, například: polyethylenglykol, kakaový olej, vyšší alkoholy, estery vyšších alkoholů a semisyntetické glyceridy.
Když se připravují injekce, mohou jimi být roztoky, emulze a suspenze, jež jsou s výhodou sterilizované a isotonické s krví. Když se připravují tyto roztoky, emulze a suspenze, mohou se používat zřeďovadla, jež jsou v tomto oboru konvenčně používána, například: voda, ethylalkohol, propylenglykol, ethoxy-isosteaiylalkohol, polyoxy-isostearylalkohol a estery
- 10CZ 283968 B6 mastných kyselin sorbitanu polyoxyethylenu. V takovém případě mohou být do přípravků zahrnuty chlorid sodný, glukóza nebo glycerin, aby se roztoky staly isotonickými, nebo se mohou přidávat běžné solubilizéry, pufry a látky tlumicí bolest.
Navíc mohou být přidávány zbarvující a konzervační činidla, parfémy, příchutě, sladidla a jakákoli jiná léčiva, pokud jsou potřebná.
Množství aktivní složky obsažené v těchto prostředcích není zvláště kritické, a může být vybráno v širokém rozsahu. Obecně může aktivní složky být přítomno v celém prostředku od 1 do 70 % (hmotn.), s výhodou od 1 do 30 % (hmotn.).
I když dávkování se může lišit podle symptomů, věku a tělesné hmotnosti pacienta, jakož i podle cesty podávání a formy farmaceutického prostředku, denní podávání dospělému lidskému pacientovi může mít horní hranici 5 000 mg (s výhodou 1000 mg a výhodněji 500 mg) a spodní hranici 0,5 mg (s výhodou 10 mg a výhodněji 50 mg).
Biologická aktivita
Protože úbytek množství parenchymu jako následek chronické pankreatitidy způsobuje ztrátu hmotnosti pankreatu, každé potlačení úbytku množství parenchymu je možno použít jako ukazatele v hodnocení jakéhokoli zlepšení pankreatitidy. Navíc:
Protože u chronické pankreatitidy nastává nekróza pankreatického parenchymu a jeho náhrada vazivovou tkání, vážnost pankreatitidy může být určena histopatologickým měřením oblasti, na níž je pakreatický parenchym nahrazen vazivovou tkání (známé jako cikatrizovaná oblast).
Měření hmotnosti pankreasu se může provádět konvenčními postupy po tom, co se experimentální zvířata usmrtí flebotomií.
U pankreatitidy je narušena sekrece trávicích enzymů a snížen přísun trávicích enzymů do dvanáctemíku. Navíc trávicí enzymy pronikají do krve ajejich hladina v krvi a moči se zvyšuje. V souladu s tím může být rozsah pankreatitidy určován měřením množství trávicích enzymů, jež pronikly do krve (Methods of Clinical Examination, Kinbara Publisher).
Příklady provedení vynálezu
Vynález je dále vysvětlován pomocí následujících Příkladů, jež vysvětlují biologické aktivity sloučenin podle vynálezu, a následujícím oddílem o přípravách, kde se vysvětlují způsoby přípravy prostředků podle vynálezu.
Ke stanovení, zdaje testovaná sloučenina účinná proti pankreatitidě, se mohou použít následující způsoby.
Účinky pankreatitidy mohou být simulovány, jak se konvenčně činí, v experimentálních zvířatech podáváním streptozotocinu [N-methylnitrosokarbamoyl-D-glukosaminu. R. A. Bennett et al., Cancer Res. 41, 2786-2790, (1981), produkt Sigma Chemical Company], jenž je schopen specificky rozkládat B buňky Langerhansových ostrůvků a jenž tak vyvolává úbytek hmotnosti pankreatu. Streptozotocin se podává experimentálním zvířatům intravenózně a pak se skupině zvířat, jež byla dávkována streptozotocinem, dává práškované krmivo smíchané s testovanou sloučeninou. Na tuto skupinu se dále odkazuje jako na léčenou skupinu. Mezitím se samotné práškované krmivo dává jiné skupině zvířat, jež byla dávkována streptozotocinem. Na tuto skupinu se dále odkazuje jako na kontrolní skupinu. Normální zvířata (bez dávkování), krmená samotným krmivém, se také používají jako blank skupina proti experimentálním
- 11 CZ 283968 B6 zvířatům (dávkovaným streptozotocinem). Po podávání testovaných sloučenin zvířatům po předem určenou dobu jsou všechna zvířata usmrcena a měřeny pankreatické hmotnosti.
Měření cikatrizované oblasti mohou být také prováděna konvenčními způsoby. Konkrétněji: Jako model spontánní chronické pankreatitidy se používají samci WBN/Kob potkanů a krmí se práškovaným krmivém smíchaným s testovanou sloučeninou. Pankreas každého zvířete se pak totálně enukleuje. Měří se jeho hmotnost a pomocí analyzátoru obrazu se také měří cikatrizovaná plocha relativně k ploše celkového průřezu pankreatické tkáně. Měření trávicích enzymů mohou být také prováděna konvenčními způsoby. Například: Poté, co se samcům WBN/Kob potkanů podává po určité období testovaná sloučenina smíchaná s práškovaným krmivém, může se odebrat krev a měřit aktivita lipasy (jednoho z trávicích enzymů) v plazmě.
Příklad 1
Inhibiční účinek na ztrátu hmotnosti pankreasu
a) Účinek streptozotocinu
Testovanými zvířaty byli Wistar-Imamichi potkani mající tělesnou hmotnost asi 200 g, a byli používáni ve skupinách sestávajících z 5 zvířat. Každému testovanému zvířeti byl podán intravenózně streptozotocin v dávce 20 mg/kg nebo 40 mg/kg. Po sedmi dnech byli potkani usmrceni a pankreasy zváženy. Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 2.
Tabulka 2
| Streptozotocin (mg/kg) | Hmotnost pankreasu (mg/kg) |
| 0 | 991 ± 18 |
| 20 | 984 ± 30 |
| 40 | 958 ±25 |
Jak je z Tabulky 2 zřetelně patrné, podávání streptozotocinu způsobuje, že se hmotnost pankreasu sníží.
b) Inhibiční účinek
Testovanými zvířaty byli Wistar-Imamichi potkani mající tělesnou hmotnost asi 200 g, a byli používáni ve skupinách sestávajících z 12 zvířat. Každému testovanému zvířeti byl podán jednou intravenózně streptozotocin v dávce 25 mg/kg. Sedm dní po tomto podání byla skupina zvířat krmena práškovaným krmivém F2 (Funabashi Farms) smíchaným s 0,2 % troglitazonu {5-(4-(6hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu}, a toto trvalo 14 dní. Průměrná dávka této sloučeniny během tohoto období byla 170 mg/kg/den. Na tuto skupinu se dále odkazuje jako na léčenou skupinu. Mezitím se jiné skupině zvířat dávalo jen práškované krmivo F2. Na tuto skupinu se dále odkazuje jako na kontrolní skupinu. Na druhé straně jako blank skupina k experimentálním zvířatům, jež byla dávkována streptozotocinem, byla zvířata nedávkovaná streptozotocinem krmena jen práškovaným krmivém F2. Na tuto skupinu se dále odkazuje jako na normální skupinu. Po předem určeném období byli potkani usmrceni a změřena pankreatická hmotnost všech zvířat.
Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 3.
- 12CZ 283968 B6
Tabulka 3
| Skupina | Hmotnost pankreasu (mg) |
| Normální skupina | 1333 ±43 |
| Kontrolní skupina | 1253 + 39 |
| Léčená skupina | 1435 ±40* |
* p <0,05 proti kontrolní skupině
Jak je z Tabulky 3 zřetelně patrné, troglitazon významně inhiboval ztrátu pankreatické hmotnosti způsobenou podáváním streptozotocinu. 97 až 98 % pankreasu sestávalo z exokrinní pankreatické tkáně, a nebyly pozorovány žádné léze, jako jsou edemy. V souladu s tím se má za to, že zvýšení pankreatické hmotnosti lze připsat zvýšení exokrinní pankreatické tkáně, dosažené podáváním troglitazonu.
Příklad 2
Zvýšení pankreatické hmotnosti
Testovanými zvířaty byli samci WBN/Kob potkanů, jež se běžně používají jako modely spontánní chronické pankreatitidy a jež trpí ztrátou pankreatické hmotnosti a dysfunkcí exokrinní pankreatické tkáně způsobenou degenerací anekrózou pankreatického parenchymu a jeho náhradou vazivovou tkání [Tsuchitani et al., Laboratory Animals, 19(3), 200-207, (1985)]. Každá skupina testovaných zvířat obsahovala 4 zvířata, a zvířata byla použita k pokusu když dosáhla 12 týdnů věku. Zvířata byla krmena práškovaným krmivém F2 smíchaným s0,2% troglitazonu po tři měsíce. Na tuto skupinu se dále odkazuje jako na léčenou skupinu. Průměrná dávka této sloučeniny během tohoto období byla 140 mg/kg/den. Mezitím jiní čtyři potkani (kontrolní skupina) byly krmeni jen práškovaným krmivém F2. Potom, co potkani byli krmeni těmito krmivý po tři měsíce, pankreas každého zvířete byl totálně enukleován a změřena jeho hmotnost.
Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 4.
Tabulka 4
| Testovaná skupina | Hmotnost pankreasu (mg) |
| Kontrolní skupina | 773 ± 17 |
| Léčená skupina | 936 ±27** |
** p < 0,01 proti kontrolní skupině
Z výsledků uvedených shora je patrné, že pankreatická hmotnost léčené skupiny vykázala významné zvýšení proti kontrolní skupině. Protože 97 až 98 % pankreasu sestává z exokrinní pankreatické tkáně, uvažuje se, že zvýšení pankreatické hmotnosti je výsledkem zvýšení exokrinní pankreatické tkáně.
- 13 CZ 283968 B6
Příklad 3
Potlačení úbytku pankreatické hmotnosti
Postup popsaný v Příkladu 2 byl opakován až na to, že testovanou sloučeninou byl pioglitazon (pioglitazonová skupina), BRL-49653 (skupina BRL-49653), nebo Sloučenina A (skupina Sloučeniny A). Výsledky jsou ukázány v následující tabulce 5, která také ukazuje počet zvířat v každé skupině a dávku každé testované sloučeniny.
Tabulka 5
| Skupina | Počet ve skupině | Dávka (%) | Průměrná dávka (mg/kg/den) | Hmotnost pankreasu (mg) |
| Normální skupina | 4 | - | - | 1152 ±43 |
| Kontrolní skupina | 5 | - | - | 680 ± 26 |
| Pioglitazonová skupina | 5 | 0,05 | 25 | 982 ±52*** |
| Skupina BRL-49653 | 5 | 0,005 | 2,5 | 976 ±51*** |
| Skupina Sloučeniny A | 5 | 0,005 | 3,0 | 853 ±44** |
+ věkově odpovídající potkani W i stár *** p < 0,001, ** p < 0,01 proti kontrolní skupině
Příklad 4
Cikatrizovaná oblast pankreatické tkáně
K histopatologickému hodnocení výsledků Příkladu 2 byl každý pankreas použitý ke stanovení hmotnosti v Příkladu 2 fixován v 10% formalinu. Pak byl rozdělen na polovinu slezinné části a polovinu dvanáctémíkové části a každá polovina byla rozřezána s 3 mm intervaly k poskytnutí průřezových kousků tkáně. Všechny tyto kousky tkáně byly podrobeny parafínovému rozřezání konvenčními postupy a pak hamatoxylin-eosinovému barvení a Massonovu tříbarevnému barvení k přípravě dvou tkáňových preparátů, jež byly použity k histopatologickému zkoumání. Celková plocha průřezu kousku pankreatické tkáně byla u každého preparátu měřena s použitím analyzátoru obrazu (SPICCAII, vy robeného Olympus Optical Co., Ltd.). Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 6.
Tabulka 6
Celková plocha průřezu kousku pankreatické tkáně (mm2)
| Místo | Kontrolní skupina | Léčená skupina |
| Slezinná polovina pankreasu | 150,5 ±4,6 | 172,6 ±5,3* |
| Dvanáctémíková polovina pankreasu | 89,5 ± 6,6 | 132,8 ±23,6 |
* p < 0,05 proti kontrolní skupině
Z výsledků uvedených shora lze vidět, že celková plocha průřezu pankreatické tkáně z léčené skupiny vykazuje značné zvýšení v porovnání ke kontrolní skupině. U těchto měření, jelikož
- 14CZ 283968 B6 nebyla pozorována žádná změna tkáně, jež by mohla způsobit zvýšení pankreatické hmotnosti (jako je edem), se má za to, že tento výsledek ukazuje na zvýšení exokrinní pankreatické tkáně (tj. běžnou hypertrofii).
Tabulka 7
Cikatrizovaná plocha exokrinní pankreatické tkáně (mm2)
| Místo | Kontrolní skupina | Léčená skupina |
| Slezinná polovina pankreasu | 5,95 ± 0,90 | 3,31 ±0,48* |
| Dvanáctemíková polovina pankreasu | 10,84 ±0,60 | 6,76 ± 1,37* |
* p < 0,05 proti kontrolní skupině
V tomto případě vykazovala léčená skupina významně nízkou hodnotu v porovnání s kontrolní skupinou. V souladu s tím bylo usouzeno, že degenerace a nekróza exokrinní pankreatické tkáně jsou v léčené skupině potlačeny.
Příklad 5
Cikatrizovaná oblast pankreatické tkáně
K histopatologickému hodnocení výsledků Příkladu 3 byl u každého pankreasu použitého ke stanovení hmotnosti v Příkladu 3 měřena postupem popsaným v Příkladu 4 celková plocha průřezu resp. cikatrizovaná plocha. Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 8 resp. Tabulce 9.
Tabulka 8
Celková plocha průřezu kousku pankreatické tkáně (mm2)
| Testovaná skupina | Slezinná polovina pankreasu | Dvanáctemíková strana |
| Kontrolní skupina | 99,3 ± 9,8 | 90,3 ± 14.9 |
| Pioglitazonová skupina | 157,8 ± 16,1** | 122,0 ±9,8 |
| Skupina BRL-49653 | 147,2 ± 14,2* | 100,9 ±2,1 |
| Skupina Sloučeniny A | 100,8 ± 12,5 | 90,3 ± 10.2 |
** p < 0,01, * p < 0,05 proti kontrolní skupině
Tabulka 9
Cikatrizovaná plocha exokrinní pankreatické tkáně (mm2)
| Testovaná skupina | Slezinná polovina pankreasu | Dvanáctemíková strana |
| Kontrolní skupina | 8,11 ±0,76 | 5,52 ± 0,86 |
| Pioglitazonová skupina | 4,91 ± 1,03* | 1,12 ±0,26** |
| Skupina BRL-49653 | 5,40 ± 1,35 | 1,21 ±0,40** |
| Skupina Sloučeniny A | 2,62 ±0,51** | 1,17 ± 0,15** |
- 15 CZ 283968 B6 ** p < 0,01, * p < 0,05 proti kontrolní skupině
Z výsledků uvedených shora (Tabulka 8) lze vidět, že celková plocha průřezu pankreatické tkáně z každé skupiny používající testovanou sloučeninu vykazuje značné zvýšení v porovnání ke kontrolní skupině. U těchto měření, jelikož nebyla pozorována žádná změna tkáně, jež by mohla způsobit zvýšení pankreatické hmotnosti (jako je edem), se má za to, že tento výsledek ukazuje na zvýšení exokrinní pankreatické tkáně (tj. běžnou hypertrofii).
Navíc: Každá skupina používající testovanou sloučeninu vykazuje významně nízkou hodnotu v porovnání s kontrolní skupinou (Tabulka 9). V souladu s tím bylo usouzeno, že degenerace a nekróza exokrinní pankreatické tkáně jsou v těchto skupinách potlačeny.
Příklad 6
Účinek dlouhodobého působení troglitazonu na aktivitu plazmatické lipasy a zvýšení pankreatické hmotnosti.
Testovanými zvířaty byli samci WBN/Kob potkanů. Každá skupina testovaných zvířat obsahovala 6 zvířat, a zvířata byla použita k pokusu když dosáhla 12 týdnů věku. Zvířata byla krmena práškovaným krmivém F2 smíchaným s 0,2 % a 0,05 % troglitazonu po 9,5 měsíce. Na tyto skupiny se dále odkazuje jako na 0,2 % skupinu a 0,05 % skupinu. Průměrné dávky této sloučeniny během tohoto období byly 120 mg/kg/den a 30 mg/kg/den. Mezitím jiní čtyři potkani (kontrolní skupina) by ly krmeni jen práškovaným krmivém F2. Potom, co potkani byli krmeni těmito krmivý po 9,5 měsíce, byl každý potkan dekapitován a jeho krev odebrána. Bylo odděleno krevní sérum a aktivita plazmatické lipasy byla změřena s použitím autoanalyzátoru (typ 7250, vyráběný Hitachi Ltd.). Aktivity plazmatické lipasy jak v 0,2 % skupině, tak v 0,05 % skupině vykazovaly významné snížení ve srovnání s kontrolní skupinou.
Po odebrání krve byl pankreas každého zvířete totálně enukleován a zvážen. Pankreatická hmotnost jak v 0.2 % skupině, tak v 0,05 % skupině vykazovala významné zvýšení ve srovnání s kontrolní skupinou. Tyto výsledky jsou shrnuty v Tabulce 10.
Tabulka 10
| Testovaná skupina | Aktivita plazmatické lipasy (IU/1) | Hmotnost pankreasu (mg) |
| Kontrolní skupina | 33,7 ±7,8 | 804 ± 35 |
| 0,05 % skupina | 17,5 ±2,2 | 906 ± 63 |
| 0,2 % skupina | 13,2 ± 1,0* | 1164 ±52*** |
*** p < 0,001, * p < 0,05 proti kontrolní skupině
Příklad 7
Cikatrizovaná oblast pankreatické tkáně
K histopatologickému hodnocení výsledků Příkladu 6 byl u každého pankreasu použitého ke stanovení hmotnosti v Příkladu 6 měřena postupem popsaným v Příkladu 4 celková plocha průřezu resp. cikatrizovaná plocha. Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 11 resp. Tabulce 12.
- 16CZ 283968 B6
Tabulka 11
Celková plocha průřezu kousku pankreatické tkáně (mm2)
| Testovaná skupina | Slezinná polovina pankreasu | Dvanáctemíková strana |
| Kontrolní skupina | 103,0 ± 16,9 | 106,1 ±6,6 |
| 0,05 % skupina | 96,2 ± 8,2 | 110,6 ±7,7 |
| 0,2 % skupina | 141,9 ± 10,6* | 122,3 ±7,4 |
* p < 0,05 proti kontrolní skupině
Tabulka 12
Cikatrizovaná plocha exokrinní pankreatické tkáně (mm2)
| Testovaná skupina | Slezinná polovina pankreasu | Dvanáctemíková strana |
| Kontrolní skupina | 4,96 ± 0,82 | 2,48 ± 0,39 |
| 0,05 % skupina | 1,68 ±0,12** | 1,03 ±0,16** |
| 0,2 % skupina | 1,23 ±0,19** | 0,65 ± 0,06** |
** p < 0,01 proti kontrolní skupině
Z výsledků uvedených shora (Tabulka 11) lze vidět, že celková plocha průřezu pankreatické tkáně z každé skupiny používající testovanou sloučeninu vykazuje značné zvýšení v porovnání ke kontrolní skupině. U těchto měření, jelikož nebyla pozorována žádná změna tkáně, jež by mohla způsobit zvýšení pankreatické hmotnosti (jako je edem), se má za to, že tento výsledek ukazuje na zvýšení exokrinní pankreatické tkáně (tj. běžnou hypertrofii).
Navíc: Každá skupina používající testovanou sloučeninu vykazuje významně nízkou hodnotu v porovnání s kontrolní skupinou (Tabulka 12). V souladu stím lze soudit, že degenerace a nekróza exokrinní pankreatické tkáně jsou v těchto skupinách potlačeny.
Příklad 8
Akutní toxicita
Akutní toxicita byla stanovena konvenčními postupy. Konkrétněji: Troglitazon byl orálně podán třem ddY myším (samcům) v jediné dávce 300 mg/kg a myši byly pozorovány po 5 dnů. Na konci tohoto období byla zvířata živa. Když se stejným způsobem měřily akutní toxicity sloučenin č. 2, 3, 4 a 10, zvířata byla živa po orální dávce 300 mg/kg nebo víc.
Přípravek 1
Kapsle
| Troglitazon Laktóza Kukuřičný škrob Stearan hořečnatý | 100 mg 168,3 mg 70 mg 1,7 mg |
| Celkový objem | 340,0 mg |
- 17CZ 283968 B6
Prášky podle předpisu shora se smíchají a prošijí přes síto 51 ok cm'1 (standardní 20-mesh), a výsledný smíchaný prášek se k přípravě kapslí vpraví do želatinových kapslí.
Claims (35)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití sensitizéru inzulínu k výrobě prostředku pro léčbu a profylaxi pankreatitidy.
- 2. Použití podle nároku 1, kde sensitizér inzulínu je thiazolidindionová sloučenina, oxazolidindionová sloučenina, isoxazolidindionová sloučenina nebo oxadiazolidindionová sloučenina.
- 3. Použití podle nároku 1, kde sensitizér inzulínu je thiazolidindionová sloučenina nebo isoxazolidindionová sloučenina.
- 4. Použití podle nároku 1, kde sensitizér inzulínu je přinejmenším jedna sloučenina obecného vzorce (I):kde:R1 a R2 jsou stejné nebo se navzájem liší a každý představuje vodíkový atom nebo alkylovou skupinu mající od 1 do 5 uhlíkových atomů,R3 představuje vodíkový atom, alifatickou acylovou skupinu mající od 1 do 6 uhlíkových atomů, cykloalkankarboxylovou skupinu mající v cykloalkoanové části od 5 do 7 uhlíkových atomů, benzoylovou skupinu, naftoylovou skupinu, benzoylovou nebo naftoylovou skupinu, jež je substituována přinejmenším jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentů a, definovaných níže, heterocyklické acylové skupiny, v nichž heterocyklická část má v kruhu od 4 do 7 atomů, z nichž od 1 do 3 jsou heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z atomů kyslíku, dusíku a síry, fenylacetylovou skupinu, fenylpropionylovou skupinu, fenylacetylovou nebo fenylpropionylovou skupinu, jež je substituována přinejmenším jedním halogenovým substituentem, cinamoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu mající od 1 do 6 uhlíkových atomů v alkoxy části nebo benzyloxykarbonylovou skupinu,R4 a R5 jsou stejné nebo se navzájem liší a každý představuje vodíkový atom nebo alkylovou skupinu mající od 1 do 5 uhlíkových atomů, nebo alkoxyskupinu mající od 1 do 5 uhlíkových atomů, nebo R4 a R5 dohromady představují alkylendioxyskupinu mající od 1 do 4 uhlíkových atomů, n je 1, 2 nebo 3,- 18CZ 283968 B6Y aZ jsou stejné nebo se navzájem liší a každý představuje atom kyslíku nebo iminovou skupinu,a substituenty a jsou vybrány z alkylových skupin majících od 1 do 4 uhlíkových atomů, z alkoxylových skupin majících od 1 do 4 uhlíkových atomů, halogenových atomů, hydroxylových skupin, aminoskupin, alkylaminových skupin majících od 1 do 4 uhlíkových atomů, dialkylaminových skupin majících od 1 do 4 uhlíkových atomů v každé alkylové části a nitroskupin, ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 5. Použití podle nároku 4, kde sensitizér inzulínu je přinejmenším jedna sloučenina obecného vzorce (Ia):kde:R1, R2, R4 aR5 jsou stejné nebo se navzájem liší a každý představuje vodíkový atom nebo alkylovou skupinu mající od 1 do 5 uhlíkových atomů, aR3 představuje vodíkový atom, alifatickou acylovou skupinu mající od 1 do 6 uhlíkových atomů, benzoylovou skupinu, naftoylovou skupinu, benzoylovou nebo naftoylovou skupinu, jež je substituována přinejmenším jedním ze substituentů a, definovaných níže nebo alkoxykarbonylovou skupinu mající od 1 do 6 uhlíkových atomů v alkoxylové části, substituenty a jsou vybrány z alkylových skupin majících od 1 do 4 uhlíkových atomů, alkoxylových skupin majících od 1 do 4 uhlíkových atomů, atomů halogenů, hydroxylových skupin, aminoskupin, alkylaminových skupin majících od 1 do 4 uhlíkových atomů, dialkylaminových skupin majících od 1 do 4 uhlíkových atomů v každé alkylové části a nitroskupin, ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 6. Použití podle nároku 4, kde R1 představuje alkylovou skupinu mající od 1 do 4 uhlíkových atomů.
- 7. Použití podle nároku 4, kde R2 představuje vodíkový atom nebo alkylovou skupinu mající od 1 do 3 uhlíkových atomů.
- 8. Použití podle nároku 4, kde R3 představuje vodíkový atom, alifatickou acylovou skupinu mající od 1 do 4 uhlíkových atomů, nesubstituovanou benzoylovou nebo naftoylovou skupinu, nebo alkoxykarbonylovou skupinu mající od 2 do 4 uhlíkových atomů.
- 9. Použití podle nároku 4, kde R4 představuje alkylovou skupinu mající od 1 do 4 uhlíkových atomů.- 19CZ 283968 B6
- 10. Použití podle nároku 4, kde R5 představuje vodíkový atom nebo alkylovou skupinu mající od 1 do 3 uhlíkových atomů.
- 11. Použití podle nároku 4, kde R1 představuje alkylovou skupinu mající od 1 do 4 uhlíkových atomů, R2 představuje vodíkový atom nebo alkylovou skupinu mající od 1 do 3 uhlíkových atomů, R3 představuje vodíkový atom, alifatickou acylovou skupinu mající od 1 do 4 uhlíkových atomů, nesubstituovanou benzoylovou nebo naftoylovou skupinu, nebo alkoxykarbonylovou skupinu mající od 2 do 4 uhlíkových atomů, R4 představuje alkylovou skupinu mající od 1 do 4 uhlíkových atomů a R5 představuje vodíkový atom nebo alkylovou skupinu mající od 1 do 3 uhlíkových atomů.
- 12. Použití podle nároku 4, kde R3 představuje vodíkový atom, acetylovou skupinu, benzoylovou skupinu, nebo ethoxykarbonylovou skupinu.
- 13. Použití podle nároku 4, kde R1 představuje alkylovou skupinu mající od 1 do 4 uhlíkových atomů, R2 představuje vodíkový atom nebo alkylovou skupinu mající od 1 do 3 uhlíkových atomů, R3 představuje vodíkový atom, acetylovou skupinu, benzoylovou skupinu, nebo ethoxykarbonylovou skupinu, R4 představuje alkylovou skupinu mající od 1 do 4 uhlíkových atomů a R5 představuje vodíkový atom nebo alkylovou skupinu mající od 1 do 3 uhlíkových atomů.
- 14. Použití podle nároku 4, kde R1 představuje methylovou skupinu.
- 15. Použití podle nároku 4, kde R2 představuje vodíkový atom nebo methylovou skupinu.
- 16. Použití podle nároku 4, kde R3 představuje vodíkový atom, acetylovou skupinu nebo ethoxykarbonylovou skupinu.
- 17. Použití podle nároku 4, kde R4 představuje methylovou nebo t-butylovou skupinu.
- 18. Použití podle nároku 4, kde R3 představuje vodíkový atom nebo methylovou skupinu.
- 19. Použití podle nároku 4, kde R1 představuje methylovou skupinu, R2 představuje vodíkový' atom nebo methylovou skupinu, R3 představuje vodíkový atom, acetylovou skupinu nebo ethoxykarbonylovou skupinu. R4 představuje methylovou nebo t-butylovou skupinu a R3 představuje vodíkový atom nebo methylovou skupinu.
- 20. Použití podle nároku 5, kde R* představuje alkylovou skupinu mající od 1 do 4 uhlíkových atomů.
- 21. Použití podle nároku 5, kde R2 představuje vodíkový atom nebo alkylovou skupinu mající od 1 do 3 uhlíkových atomů.
- 22. Použití podle nároku 5, kde R3 představuje vodíkový atom, alifatickou acylovou skupinu mající od 1 do 4 uhlíkových atomů, nesubstituovanou benzoylovou nebo naftoylovou skupinu, nebo alkoxykarbonylovou skupinu mající od 2 do 4 uhlíkových atomů
- 23. Použití podle nároku 5, kde R4 představuje alkylovou skupinu mající od 1 do 4 uhlíkových atomů.
- 24. Použití podle nároku 5, kde R5 představuje vodíkový atom nebo alkylovou skupinu mající od 1 do 3 uhlíkových atomů.-20CZ 283968 B6
- 25. Použití podle nároku 5, kde R1 představuje alkylovou skupinu mající od 1 do 4 uhlíkových atomů, R2 představuje vodíkový atom nebo alkylovou skupinu mající od 1 do 3 uhlíkových atomů, R3 představuje vodíkový atom, alifatickou acylovou skupinu mající od 1 do 4 uhlíkových atomů, nesubstituovanou benzoylovou nebo naftoylovou skupinu, nebo alkoxykarbonylovou skupinu mající od 2 do 4 uhlíkových atomů, R4 představuje alkylovou skupinu mající od 1 do 4 uhlíkových atomů aR5 představuje vodíkový atom nebo alkylovou skupinu mající od 1 do 3 uhlíkových atomů.
- 26. Použití podle nároku 5, kde R3 představuje vodíkový atom, acetylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo ethoxykarbonylovou skupinu.
- 27. Použití podle nároku 5, kde R1 představuje alkylovou skupinu mající od 1 do 4 uhlíkových atomů, R2 představuje vodíkový atom nebo alkylovou skupinu mající od 1 do 3 uhlíkových atomů, R3 představuje vodíkový atom, acetylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo ethoxykarbonylovou skupinu, R4 představuje alkylovou skupinu mající od 1 do 4 uhlíkových atomů a R5 představuje vodíkový atom nebo alkylovou skupinu mající od 1 do 3 uhlíkových atomů.
- 28. Použití podle nároku 5, kde R1 představuje methylovou skupinu.
- 29. Použití podle nároku 5, kde R2 představuje vodíkový atom nebo methylovou skupinu.
- 30. Použití podle nároku 5, kde R3 představuje vodíkový atom, acetylovou skupinu nebo ethoxykarbonylovou skupinu.
- 31. Použití podle nároku 5, kde R4 představuje methylovou nebo t-butylovou skupinu.
- 32. Použití podle nároku 5, kde R’ představuje vodíkový atom nebo methylovou skupinu.
- 33. Použití podle nároku 5, kde R1 představuje methylovou skupinu, R2 představuje vodíkový atom nebo methylovou skupinu, R3 představuje vodíkový atom, acetylovou skupinu nebo ethoxykarbonylovou skupinu, R4 představuje methylovou nebo t-butylovou skupinu a R’ představuje vodíkový atom nebo methylovou skupinu.
- 34. Použití podle nároku 1, kde sensitizér inzulínu je alespoň jeden z dionů:5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion,5-(4-(6-hydroxy-2-methyl-7-t-butylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion, 5-[4-(6-hydroxy-2-ethyl-5,7,8-trimethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion,5-(4-( 6-hydroxy-2-isobuty 1-5,7,8-trimethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4dion,5-(4-( 6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion,5-[4-(6-ethoxykarbonyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4dion, a jejich farmaceuticky přijatelných soli.-21 CZ 283968 B6
- 35. Použití podle nároku 4, kde sensitizér inzulínu je alespoň jeden z dionů vybraný ze skupiny zahrnující5-[6-(2-fluorbenzyloxy-2-naftyl)methyl]thiazolidin-2,4-dion,5-{4—[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion,5-(2-benzyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-6-ylmethyl)thiazolidin-2,4-dion,5-[4-{2-[N-methyl-N-(pyridin-2-yl)amino]ethoxy}-benzyl]thiazolidin-2,4-dion,5—(4—{2—[1—(2' -pyridylfenyl)ethylidenaminooxy]-ethoxy}benzyl]thiazolidin-2,4-dion,4- {4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzyl}isoxazolidin-3,5-dion,5- {4-(5-methoxy-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-methoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion,5-{4-(5-methoxy-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-methoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid,5-[4-(6-methoxy-l-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion,5—[4-(l-methylbenzimidazol—2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion,5-[4-(5-hydroxy-l,4,6,7-tetramethylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion,5-[4-(l-methylindolin-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion,5-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol—L-yl)propionyl]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6106396 | 1996-03-18 | ||
| JP25020196 | 1996-09-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ79097A3 CZ79097A3 (en) | 1997-10-15 |
| CZ283968B6 true CZ283968B6 (cs) | 1998-07-15 |
Family
ID=26402115
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ97790A CZ283968B6 (cs) | 1996-03-18 | 1997-03-14 | Použití sensitizéru insulinu k výrobě prostředku pro léčbu a profylaxi pankreatitidy |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5753681A (cs) |
| EP (1) | EP0796618B1 (cs) |
| KR (1) | KR100542778B1 (cs) |
| CN (1) | CN1178657C (cs) |
| AT (1) | ATE212548T1 (cs) |
| AU (1) | AU708315B2 (cs) |
| CA (1) | CA2200126C (cs) |
| CZ (1) | CZ283968B6 (cs) |
| DE (1) | DE69710111T2 (cs) |
| DK (1) | DK0796618T3 (cs) |
| ES (1) | ES2167678T3 (cs) |
| HK (1) | HK1003051A1 (cs) |
| HU (1) | HUP9700598A3 (cs) |
| ID (1) | ID16266A (cs) |
| IL (1) | IL120443A (cs) |
| NO (1) | NO313179B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ314406A (cs) |
| PT (1) | PT796618E (cs) |
| TW (1) | TW548102B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9711683D0 (en) * | 1997-06-05 | 1997-08-06 | Smithkline Beecham Plc | Composition |
| EP1022272B1 (en) | 1997-10-08 | 2004-05-26 | Sankyo Company Limited | Substituted fused heterocyclic compounds |
| CN1130361C (zh) | 1998-03-30 | 2003-12-10 | 日本烟草产业株式会社 | 异噁唑烷二酮化合物的制备方法 |
| CN1312807A (zh) | 1998-06-19 | 2001-09-12 | 希龙公司 | 糖元合成酶激酶3的抑制剂 |
| US7045519B2 (en) * | 1998-06-19 | 2006-05-16 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
| JP2002521326A (ja) * | 1998-07-21 | 2002-07-16 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | アポトーシスを低減するためのグルコース取り込み増強剤の使用 |
| US20030153607A1 (en) * | 1998-11-12 | 2003-08-14 | Smithkline Beecham P.L.C. | Novel composition and use |
| US20040102486A1 (en) * | 1998-11-12 | 2004-05-27 | Smithkline Beecham Corporation | Novel method of treatment |
| WO2001000223A2 (en) * | 1999-06-25 | 2001-01-04 | Minimed Inc. | Multiple agent diabetes therapy |
| HUP0202520A3 (en) | 1999-08-23 | 2004-11-29 | Kyorin Seiyaku Kk | Substituted benzylthiazolidine-2,4-dione derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| EP1207157B1 (en) | 1999-08-23 | 2005-06-01 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted benzylthiazolidine-2,4-dione derivatives |
| US6452014B1 (en) * | 2000-12-22 | 2002-09-17 | Geron Corporation | Telomerase inhibitors and methods of their use |
| WO2002067969A2 (en) | 2001-02-21 | 2002-09-06 | Medtronic Minimed, Inc. | Stabilized insulin formulations |
| US6737401B2 (en) * | 2001-06-28 | 2004-05-18 | Metronic Minimed, Inc. | Methods of evaluating protein formulation stability and surfactant-stabilized insulin formulations derived therefrom |
| WO2010114859A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Genentech, Inc. | Treatment of insulin-resistant disorders |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5522636A (en) * | 1978-08-04 | 1980-02-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazoliding derivative |
| JPS6051189A (ja) * | 1983-08-30 | 1985-03-22 | Sankyo Co Ltd | チアゾリジン誘導体およびその製造法 |
| DE3343141A1 (de) * | 1983-11-29 | 1985-06-05 | Hermann P.T. 7400 Tübingen Ammon | Verwendung von cystein-derivaten oder deren salzen, zur steigerung der insulinsekretion der langerhans'schen inseln der bauchspeicheldruese |
| CN1003445B (zh) * | 1984-10-03 | 1989-03-01 | 武田药品工业株式会社 | 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途 |
| AR240698A1 (es) * | 1985-01-19 | 1990-09-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales |
| US4703052A (en) * | 1985-05-21 | 1987-10-27 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinediones |
| US5260445A (en) * | 1987-09-04 | 1993-11-09 | Beecham Group P.L.C. | 2,4-thiazolidinediones |
| US5232925A (en) * | 1987-09-04 | 1993-08-03 | Beecham Group P.L.C. | Compounds |
| US5194443A (en) * | 1987-09-04 | 1993-03-16 | Beecham Group P.L.C. | Compounds |
| DE3856378T2 (de) * | 1987-09-04 | 2000-05-11 | Beecham Group P.L.C., Brentford | Substituierte Thiazolidindionderivate |
| MX15171A (es) * | 1988-03-08 | 1993-05-01 | Pfizer | Derivados de tiazolidinodiona hipoglicemicos |
| DK375789A (da) * | 1988-08-18 | 1990-02-19 | Syntex Inc | Peptidderivater |
| JP2845743B2 (ja) * | 1992-12-28 | 1999-01-13 | 三菱化学株式会社 | 新規なナフタレン誘導体 |
| WO1995002340A1 (en) * | 1993-07-13 | 1995-01-26 | Moizis Janica M | Fastener for clothing |
| EP0684242B1 (en) * | 1993-12-27 | 1999-05-06 | Japan Tobacco Inc. | Isoxazolidinedione derivative and use thereof |
| IL113313A (en) * | 1994-04-11 | 1999-09-22 | Sankyo Co | Heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same |
| US5594015A (en) * | 1994-06-22 | 1997-01-14 | Regents Of The University Of California | Thiazolidine derivatives for the treatment of psoriasis |
| FR2721608B1 (fr) * | 1994-06-22 | 1996-07-19 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Dérivés de thiazolidine, leur préparation et les médicaments les contenant. |
| CZ261095A3 (en) * | 1994-10-07 | 1996-04-17 | Sankyo Co | Oxime derivatives, process of their preparation, pharmaceutical composition containing thereof and their use |
| CZ293016B6 (cs) * | 1995-06-01 | 2004-01-14 | Sankyo Company Limited | Benzimidazolové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
-
1997
- 1997-03-13 NZ NZ314406A patent/NZ314406A/xx unknown
- 1997-03-13 IL IL12044397A patent/IL120443A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-03-14 ID IDP970826A patent/ID16266A/id unknown
- 1997-03-14 CZ CZ97790A patent/CZ283968B6/cs unknown
- 1997-03-17 US US08/819,686 patent/US5753681A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-17 PT PT97301773T patent/PT796618E/pt unknown
- 1997-03-17 CA CA002200126A patent/CA2200126C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-17 DE DE69710111T patent/DE69710111T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-17 EP EP97301773A patent/EP0796618B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-17 ES ES97301773T patent/ES2167678T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-17 TW TW086103285A patent/TW548102B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-03-17 DK DK97301773T patent/DK0796618T3/da active
- 1997-03-17 HU HU9700598A patent/HUP9700598A3/hu unknown
- 1997-03-17 AU AU16285/97A patent/AU708315B2/en not_active Ceased
- 1997-03-17 AT AT97301773T patent/ATE212548T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-17 NO NO19971219A patent/NO313179B1/no unknown
- 1997-03-18 CN CNB971112118A patent/CN1178657C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-18 KR KR1019970009207A patent/KR100542778B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-03-16 HK HK98102164A patent/HK1003051A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT796618E (pt) | 2002-06-28 |
| AU1628597A (en) | 1997-09-25 |
| NO971219D0 (no) | 1997-03-17 |
| NO313179B1 (no) | 2002-08-26 |
| CZ79097A3 (en) | 1997-10-15 |
| DK0796618T3 (da) | 2002-05-06 |
| CA2200126C (en) | 2006-08-15 |
| NO971219L (no) | 1997-09-19 |
| CA2200126A1 (en) | 1997-09-18 |
| HU9700598D0 (en) | 1997-05-28 |
| US5753681A (en) | 1998-05-19 |
| EP0796618B1 (en) | 2002-01-30 |
| CN1170575A (zh) | 1998-01-21 |
| HUP9700598A3 (en) | 1998-10-28 |
| DE69710111D1 (de) | 2002-03-14 |
| KR19980023975A (ko) | 1998-07-06 |
| HUP9700598A2 (hu) | 1998-09-28 |
| AU708315B2 (en) | 1999-07-29 |
| ES2167678T3 (es) | 2002-05-16 |
| TW548102B (en) | 2003-08-21 |
| HK1003051A1 (en) | 1998-10-09 |
| ID16266A (id) | 1997-09-18 |
| MX9702058A (es) | 1998-03-31 |
| IL120443A0 (en) | 1997-07-13 |
| IL120443A (en) | 2000-07-16 |
| NZ314406A (en) | 2000-12-22 |
| EP0796618A1 (en) | 1997-09-24 |
| ATE212548T1 (de) | 2002-02-15 |
| CN1178657C (zh) | 2004-12-08 |
| DE69710111T2 (de) | 2002-10-02 |
| KR100542778B1 (ko) | 2006-04-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ283968B6 (cs) | Použití sensitizéru insulinu k výrobě prostředku pro léčbu a profylaxi pankreatitidy | |
| EP2001468B1 (en) | Thiazolidinedione analogues | |
| CZ72296A3 (en) | The use of at least one thiazolidinone derivative and related compounds | |
| DE69926400T2 (de) | Zusammensetzung enthaltend insulin-sensibilisierenden wirkstoffe und inhibitoren der fruktose-1,6-bisphosphatase (fbpase) zur behandlung von diabetes | |
| NZ286920A (en) | Use of combination of hmg-coa reductase inhibitors and of insulin sensitizers for the prevention/treatment of arteriosclerosis or xanthoma | |
| RU2146521C1 (ru) | Применение производных тиазолидина для лечения и профилактики остеопороза | |
| EP1714652A2 (en) | Use of thiazolidinediones to prevent or delay onset of niddm | |
| JP2004508297A (ja) | 糖尿病の治療に有用なｆｂｐアーゼインヒビターおよび抗糖尿病薬の併用剤 | |
| KR20000023719A (ko) | 렙틴 저항증의 신규 치료 방법 | |
| US20070287685A1 (en) | Medicinal composition containing FBPase inhibitor | |
| JP3651816B2 (ja) | 動脈硬化症予防および治療剤 | |
| RU2167656C2 (ru) | Применение инсулинового сенсибилизатора для лечения и профилактики панкреатита | |
| AU2006318558A1 (en) | Methods of treating ischemic related conditions | |
| JP3968388B2 (ja) | 膵炎治療剤 | |
| MXPA97002058A (en) | Treatment and profilaxis of pancreati | |
| AU2004216858A1 (en) | Pyridylsulfonamido pyrimidines for treating diabetic nephropathy | |
| JPH09235229A (ja) | 骨粗鬆症治療剤 | |
| CZ20001298A3 (cs) | Léčivo pro léčení hyperglykémie a farmaceutický prostředek s obsahem sensitizéru inzulinu | |
| CZ20001297A3 (cs) | Léčivo pro léčení hyperglykémie a farmaceutický prostředek s obsahem sensitizéru inzulinu | |
| JP2006193516A (ja) | ＦＢＰａｓｅ阻害剤を含有する医薬組成物 | |
| MXPA96002577A (en) | Treatment of arterioesclerosis and xant | |
| JPH11255669A (ja) | 高尿酸血症治療剤 | |
| MXPA97009958A (en) | A method to reduce the amount of exogenous insulin administered to a patient with diabetes melitus dependent of insul | |
| CZ9904580A3 (cs) | Léčivo pro léčbu diabetes mellitus a stavů spojených s diabetes mellitus |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic |