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CN115397824B - 用于制备cot抑制剂化合物的方法 - Google Patents

用于制备cot抑制剂化合物的方法 Download PDF

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CN115397824B
CN115397824B CN202180025717.XA CN202180025717A CN115397824B CN 115397824 B CN115397824 B CN 115397824B CN 202180025717 A CN202180025717 A CN 202180025717A CN 115397824 B CN115397824 B CN 115397824B
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copper
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L.陈
A.克特切梅利宁
J.T.戴格南
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D.M.埃尔夫格伦
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J.W.李
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Abstract

本发明公开了Cot(大阪甲状腺癌)抑制剂的合成，该抑制剂具有下式(I)。

Description

用于制备COT抑制剂化合物的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年4月2日提交的美国临时申请号63/004,254的权益，该临时申请的全部内容以引用方式并入本文。
技术领域
本公开涉及用于制备Cot(大阪甲状腺癌)抑制剂化合物及其合成中间体的方法的有机合成方法学领域。
背景技术
Cot(大阪甲状腺癌)蛋白质是丝氨酸/苏氨酸激酶，是MAP激酶激酶激酶(MAP3k)家族的成员。其也被称为“Tpl2”(肿瘤进展基因座)，“MAP3K8”(促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶8)或“EST”(尤因肉瘤转化体)。Cot是通过其在细胞中的致癌转化活性来鉴定的，并且已被证明调节致癌和炎性途径。
已知Cot位于MEK-ERK途径中的上游，并且对于LPS诱导的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)产生至关重要。Cot已被证明参与TNFα的生产和信号传导。TNFα是促炎性细胞因子，并且在炎性疾病中起重要作用，该炎性疾病诸如类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)、炎性肠病(IBD)、糖尿病、败血症、银屑病、错误调节的TNFα表达和移植物排斥。
因此，调节Cot的表达或活性的药剂和方法可用于预防或治疗此类疾病。
仍然需要开发制备Cot抑制剂化合物的方法，这些方法包括制备化合物1：
发明内容
在一个方面，提供了一种用于制备化合物1的方法，该方法包括：
(2a)在有机金属试剂和路易斯碱存在下，使化合物2A与化合物2B：
在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2C：
(2b)在钛基或锆基试剂存在下，使化合物2C与
在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2D：
(2c)使化合物2D与还原剂和任选的钌、钯、铑或铂催化剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2E：
(2d)使化合物2E与酸在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2F：
以及
(2e)在钯催化剂和碱存在下，使化合物2F与化合物2G：
在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物1：
在另一方面，提供了一种用于制备化合物1的方法，该方法包括：
(2a)在有机金属试剂和路易斯碱存在下，使化合物2A与化合物2B：
在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2C：
(2b)在钛基或锆基试剂存在下，使化合物2C与
在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2D：
(2c)使化合物2D与还原剂和任选的钌、钯、铑或铂催化剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2E：
(2d)使化合物2E与酸在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2F：
以及
(2e)在铜催化剂、铜催化剂配体和碱存在下，使化合物2F与化合物2G：
在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物1：
在另一方面，提供了一种用于制备化合物1的方法，该方法包括：
(3a)使化合物2M：
与氯化试剂和添加剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物3A：
(3b)在有机金属试剂存在下，使化合物3A与化合物2B：
在溶剂中接触，然后加入铜或钯催化剂、任选的锌添加剂和任选的路易斯碱，接触时的温度足以得到化合物2C：
(3c)在钛基试剂存在下，使化合物2C与
在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物3B：
(3d)使化合物3B与还原剂和任选的钌、钯或铂催化剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物3C：
(3e)使化合物3C与酸在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2F：
以及
(3f)在钯催化剂和碱存在下，使化合物2F与化合物2G：
在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物1：
在另一方面，提供了一种用于制备化合物1的方法，该方法包括：
(3a)使化合物2M：
与氯化试剂和添加剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物3A：
(3b)在有机金属试剂存在下，使化合物3A与化合物2B：
在溶剂中接触，然后加入铜或钯催化剂、任选的锌添加剂和任选的路易斯碱，接触时的温度足以得到化合物2C：
(3c)在钛基试剂存在下，使化合物2C与
在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物3B：
(3d)使化合物3B与还原剂和任选的钌、钯或铂催化剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物3C：
(3e)使化合物3C与酸在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2F：
以及
(3f)在铜催化剂、铜催化剂配体和碱存在下，使化合物2F与化合物2G：
在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物1：
在另一方面，提供了一种用于制备化合物1的方法，该方法包括：
(4a)在催化剂和存在下，在溶剂中接触化合物1H：
接触时的温度足以得到化合物4A：
(4b)在碱存在下，使化合物4A与化合物4B：
在溶剂中接触，然后加入任选的铜催化剂、任选的路易斯碱添加剂和任选的锌添加剂，接触时的温度足以得到化合物2E：
(4c)使化合物2E与酸在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2F：
以及
(4d)在钯催化剂和碱存在下，使化合物2F与化合物2G：
在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物1：
在另一方面，提供了一种用于制备化合物1的方法，该方法包括：
(4a)在催化剂和存在下，在溶剂中接触化合物1H：
接触时的温度足以得到化合物4A：
(4b)在碱存在下，使化合物4A与化合物4B：
在溶剂中接触，然后加入任选的铜催化剂、任选的路易斯碱添加剂和任选的锌添加剂，接触时的温度足以得到化合物2E：
(4c)使化合物2E与酸在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2F：
以及
(4d)在铜催化剂、铜催化剂配体和碱存在下，使化合物2F与化合物2G：
在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物1：
在另一方面，提供了一种用于制备化合物2M的方法，该方法包括：
(5a)使化合物2H：
与氯化试剂、任选的胺催化剂和任选的酸性添加剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2I：
(5b)使化合物2I与TsHNNH2在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2J：
(5c)在碱存在下，使化合物2J与化合物2K：
在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2L：
(5d)使化合物2L与碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2M：
在另一方面，提供了一种用于制备化合物2B的方法，该方法包括：
(6a)使化合物1E：
与铜催化剂、胺配体和碘化物添加剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2O：
(6b)使化合物2O与烷基化剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2P：
其中X是碘化物、氯化物、溴化物、甲基硫酸盐、硫酸盐、甲基碳酸盐、碳酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲苯磺酸盐或四氟硼酸盐；
(6c)使化合物2P与氧化剂和碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2B：
在另一方面，提供了一种用于制备化合物1的方法，该方法包括：
(7a)在钛催化剂和碱存在下，使化合物2C与化合物1B：
在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物5A：
以及
(7b)在催化剂和试剂存在下，在溶剂中接触化合物5A，接触时的温度足以得到化合物1：
在另一方面，提供了一种用于制备化合物1的方法，该方法包括：
(8a)在试剂和任选的添加剂存在下，使化合物6A与化合物1B：
在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物1：
在另一方面，提供了一种用于制备化合物1的方法，该方法包括：
(9a)使化合物6A：
与活化试剂和碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物7A：
其中R为甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲苯磺酰基、苯磺酰基、4-氯苯磺酰基或4-硝基苯磺酰基；并且
(9b)在碱存在下，使化合物7A与化合物1B：
在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物1：
在另一方面，提供了一种用于制备化合物1的方法，该方法包括：
(22a)在有机金属试剂和路易斯碱存在下，使化合物2A与化合物2B：
在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2C：
(22b)在钛基或锆基试剂存在下，使化合物2C与在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物3B：
(22c)使化合物3B与还原剂和任选的钌、钯或铂催化剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物3C：
(22d)使化合物3C与酸在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2F：
以及
(22e)在钯催化剂和碱存在下，使化合物2F与化合物2G：
在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物1：
在另一方面，提供了一种用于制备化合物1的方法，该方法包括：
(22a)在有机金属试剂和路易斯碱存在下，使化合物2A与化合物2B：
在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2C：
(22b)在钛基或锆基试剂存在下，使化合物2C与在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物3B：
(22c)使化合物3B与还原剂和任选的钌、钯或铂催化剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物3C：
(22d)使化合物3C与酸在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2F：
以及
(22e)在铜催化剂、铜催化剂配体和碱存在下，使化合物2F与化合物2G：
在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物1：
在另一方面，提供了一种用于制备化合物1的方法，该方法包括：
(23a)使化合物2M：
与氯化试剂和添加剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物3A：
(23b)在有机金属试剂存在下，使化合物3A与化合物2B：
在溶剂中接触，然后加入铜或钯催化剂、任选的锌添加剂和任选的路易斯碱，接触时的温度足以得到化合物2C：
(23c)在钛基或锆基试剂存在下，使化合物2C与在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2D：
(23d)使化合物2D与还原剂和任选的钌、钯、铑或铂催化剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2E：
(23e)使化合物2E与酸在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2F：
以及
(23f)在钯催化剂和碱存在下，使化合物2F与化合物2G：
在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物1：
在另一方面，提供了一种用于制备化合物1的方法，该方法包括：
(23a)使化合物2M：
与氯化试剂和添加剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物3A：
(23b)在有机金属试剂存在下，使化合物3A与化合物2B：
在溶剂中接触，然后加入铜或钯催化剂、任选的锌添加剂和任选的路易斯碱，接触时的温度足以得到化合物2C：
(23c)在钛基或锆基试剂存在下，使化合物2C与在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2D：
(23d)使化合物2D与还原剂和任选的钌、钯、铑或铂催化剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2E：
(23e)使化合物2E与酸在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2F：
以及
(23f)在铜催化剂、铜催化剂配体和碱存在下，使化合物2F与化合物2G：
在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物1：
在另一方面，提供了根据下式2F盐的化合物：
在另一方面，提供了一种用于制备化合物2O的方法，该方法包括：
使化合物14A：
与碘化物试剂在溶剂中接触，该碘化物试剂包括N-碘代琥珀酰亚胺、碘、碘与碘酸、双(吡啶)碘鎓(I)四氟硼酸盐、碘化钠与漂白剂、碘化钠与氧化剂(例如，过硫酸氢钾、高碘酸钠和高碘酸)、1,3-二碘-5,5-二甲基乙内酰脲、一氯化碘或一氯化吡啶碘；
该溶剂包括三氟甲磺酸、硫酸、三氟乙酸、乙酸、甲磺酸、与水组合的酸、二甲基甲酰胺、甲醇、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯；
接触时的温度为约-30℃至约60℃，得到化合物2O：
具体实施方式
含有三唑的化合物，诸如本文所公开的化合物1，通常由叠氮化物制备。使用含叠氮化物的材料可能具有固有的危险性，这是由于例如叠氮化物的潜在爆炸性。例如，为了避免这种危险，避免使用叠氮化物的方法可能是期望的。
在下文中描述了各种实施方案。应当指出的是，具体的实施方案并不旨在作为详尽的描述或作为对本文所述的更广泛方面的限制。结合特定实施方案所描述的一个方面不一定限于该实施方案，并且可以与任何其他实施方案一起进行实践。
定义
如上所述，在整个公开内容中，除非另有说明，以下缩写具有以下含义：
2-MeTHF 2-甲基四氢呋喃
Ac 乙酰基
ACN 乙腈(MeCN)
ADMP 2-叠氮基-1,3-二甲基咪唑啉六氟磷酸盐
BIQ 5-溴-异喹啉
CAA 3-氯邻氨基苯甲酸
CBS 科里-巴克什-柴田(Corey-Bakshi-Shibata)
CNA 2-氯-4-硝基苯胺
DBN 二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM 二氯甲烷(CH2C12)
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIBAL 二异丁基氢化铝
DIPEA 二异丙基乙胺
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMF-DMA N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛
DMP Dess-Martin过碘烷
DMPAO 2,6-二甲基苯胺基(氧代)乙酸
DMPU N,N’-二甲基丙烯基脲
DMSO 二甲基亚砜
(dppf)PdCl2 [1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
ECEA 乙氧甲叉氰乙酸乙酯
EDC·HCl 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EDCP 二氯氧代丙酸乙酯
equiv 当量
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Et 乙基
HCl 盐酸
IIQ 5-碘-异喹啉
IPAc 乙酸异丙酯
IPE 异丙醚
IPA 异丙醇
iPr 异丙基
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
LTBA 三叔丁氧基氢化铝锂
MDCP 二氯氧代丙酸甲酯
MeOH 甲醇
Me 甲基
MsCl 甲磺酰氯
MTBE 甲基叔丁基醚
NaOAc 乙酸钠
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NIS N-碘代琥珀酰亚胺
NMBI N-甲基溴异喹啉鎓碘化物
NMP 甲基-2-吡咯烷酮
NMR 核磁共振
Sigamide S-N-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-(N-甲酰基-N-甲氨基)丁酰胺
TfOH 三氟甲磺酸
THF 四氢呋喃
体积 1升/千克比例因子
XantPhos 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
XantPhos- 氯[(4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽)-2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]钯(II)Pd-G2
如本文所用，术语“约”将由本领域普通技术人员所理解，并且将根据其使用的上下文而在一定程度上变化。如果在使用该术语的上下文中存在本领域普通技术人员不清楚的该术语的使用，则“约”将意指特定术语的至多加或减10％。
除非本文另外说明，否则本文对值的范围的表述仅旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独值的简略方法，并且每个单独值并入本说明书中，如同其在本文中被单独地表述一样。除非本文另有说明或以其它方式与上下文明显矛盾，否则本文所述的所有方法都可以任何合适的顺序进行。除非另有说明，否则本文提供的任何和所有实施例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在更好地说明实施方案，并且不对本权利要求书的范围构成限制。说明书中的任何语言都不应理解为表示任何不受权利要求书保护的要素是必需的。
如本文所用，“活化试剂”是通过化学修饰增强离去基团的离去基团能力的化合物。活化试剂的非限制性示例包括但不限于甲磺酰氯、甲磺酸酐、乙磺酰氯、甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、4-氯苯磺酰氯和4-硝基苯磺酰氯。
如本文所用，“酸”或“酸性添加剂”是指在水溶液中产生水合氢离子的质子供体化合物，或者是指与电子对供体或碱结合的电子对受体化合物。酸的非限制性示例包括但不限于盐酸、氢溴酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、磷酸、甲酸和草酸。
如本文所用，“烷基化剂”是指可以将烷基基团引入到化合物中的化合物。烷基化剂的非限制性示例包括但不限于碘甲烷、三甲基碘化亚砜、重氮甲烷、硫酸二甲酯、2,2-二甲氧基丙烷、二甲基碳酸酯、二碳酸二甲酯、氟磺酸甲酯、甲磺酸甲酯、氯甲烷、溴甲烷和三甲基氧鎓四氟硼酸。
如本文所用，“胺催化剂”是指用于促进反应诸如氯化反应的化合物。胺催化剂的非限制性示例包括但不限于L-脯氨酰胺和(2R,5R)-二苯基吡咯烷。
如本文所用，“胺配体”是指可以与金属络合物诸如铜结合的化合物。胺配体的非限制性示例包括但不限于反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺、N1,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺和N1-(2-氨基乙基)乙烷-1,2-二胺。
如本文所用，“碱”可以指与酸反应以中和酸并产生水和盐的金属氧化物或其他化合物。“碱”还可以指含有带孤对电子的碱性氮原子的化合物和官能团。碱可包括叔胺碱、芳香胺碱、氢氧化物碱和醇盐碱。碱的非限制性示例包括但不限于叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、叔丁醇锂、叔戊醇钾、叔戊醇钠、丙酸钾、三甲基乙酸钾、N-甲基吗啉、三正丙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、乙酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、乙酸钾、氟化钾、碳酸锂、乙酸锂、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铵或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂。另外的示例包括但不限于苯基锂、均三甲苯基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁氯化锂络合物、苯基氯化镁、仲丁基氯化镁、2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂络合物、二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或双(三甲基甲硅烷基)氨基钠。
如本文所用，“溴化剂”是指可以将溴基团引入到化合物中的化合物。溴化剂的非限制性示例包括但不限于N-溴琥珀酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、三溴化吡啶或溴；溴化钾/次氯酸和二溴异氰尿酸。
如本文所用，“羰基源”是可以向化合物提供羰基基团的化合物。羰基源的非限制性示例包括但不限于一氧化碳、五羰基铁、八羰基二钴、N-甲酰基糖精、多聚甲醛和甲酸。
如本文所用，“催化剂”是促进其他反应诸如成键反应的化合物，并且还包括本文所述的金属催化剂。催化剂的非限制性示例包括但不限于：Sigamide((S)-N-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-(N-甲酰基-N-甲氨基)丁酰胺)、RuCl(均三甲苯)[(S,S)-Ts-DPEN]、RuCl(p-异丙基甲苯)[(R,R)-Teth-Ts-DPEN]、CBS型催化剂、氢化铜-双噁唑啉络合物与化学计量的还原剂、手性膦配体(BINAP、DIPAMP、Segphos、Phanephos、Norphos、Me-DuPhos、PPhos、Josiphos、MeBoPhoz、Chenphos)与过渡金属Pd、Ru、Rh或Ir，或手性甲酰胺催化剂。其他示例包括但不限于碳酸铯、硫酸镁、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、异丙醇钛(IV)、吡咯烷、哌啶、脯氨酸、二异丙胺、二丁胺、乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、4-硝基苯甲酸、甲氧基乙酸、丙酸、异丁酸、新戊酸、癸酸、己酸、苯硼酸或它们的组合。
如本文所用，“铜催化剂”是含有铜并且可以促进其他反应诸如成键反应的化合物。铜催化剂的非限制性示例包括但不限于碘化铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)、氧化铜(I)、乙酸铜(I)、溴化铜(I)二甲基硫醚络合物、三氟甲磺酸铜(I)、碘化铜(I)四丁基碘化铵络合物、四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐、碘化铜(I)三乙基亚磷酸盐络合物和溴化铜(I)三苯基膦络合物。另外的示例包括氰化铜(I)双(氯化锂)络合物、三氟甲磺酸铜(I)甲苯络合物、氯化铜(I)双(氯化锂)络合物、溴化铜(I)双(溴化锂)络合物、硫氰酸铜(I)、噻吩-2-甲酸亚铜(I)、苯硫酚铜(I)、二苯基磷酸亚铜(I)、(1,10-菲咯啉)双(三苯基膦)硝酸铜(I)DCM加合物、3-甲基水杨酸铜(I)、氯[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]铜(I)、氯(1,5-环辛二烯)铜(I)二聚体、氯化铜(II)，以及与三苯基膦、三丁基膦、三(2-呋喃基)膦、三(对甲苯基)膦或三(邻甲苯基)膦组合的乙酸铜(II)。
如本文所用，“铜催化剂配体”是指可以与金属络合物诸如铜结合的化合物。铜催化剂配体的非限制性示例包括但不限于二胺(N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺、反式-N,N’-二甲基-环己烷-1,2-二胺)、二醇(乙烷-1,2-二醇、丙烷-1,3-二醇)、二酮(2-乙酰基环己酮、乙酰丙酮、2,2,6,6-四甲基庚烷-3,5-二酮)、甘氨酸衍生物(N-甲基甘氨酸、N,N-二甲基甘氨酸)、2-氧代环己烷羧酸乙酯、乙二醇、吡啶、2,2’-联吡啶、1,10-菲咯啉、新亚铜试剂、8-羟基喹啉、吡啶甲酸、乙二醛双(苯腙)、2,6-二甲基苯胺基(氧代)乙酸、2,6-二氟苯胺基(氧代)乙酸、2,6-二甲基苯胺基(氧代)乙酸、2,3,4,5,6-五氟苯胺基(氧代)乙酸、3,5-双(三氟甲基)苯胺基(氧代)乙酸、2-氟-6-(哌啶-1-磺酰基)苯胺基(氧代)乙酸、N1,N2-二([1,1’-联苯]-2-基)草酰氨、N1,N2-双(2-苯氧基苯基)草酰氨、噻吩-2-羧酸以及吡啶双噁唑啉配体(诸如2,6-双((4S,5R)-4,5-二苯基-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶、2,6-双((S)-4-苯基-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶、2,6-双((S)-4-叔丁基-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶、2,6-双((S)-4-异丙基-4,5-二氢恶唑-2-基)吡啶、2,6-双((S)-4-苄基-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶、2,6-双((S)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶、2,6-双((S)-4-异丁基-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶、2,6-双((S)-4-苯乙基-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶、2,6-双((4S,5R)-4-甲基-5-苯基-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶、2,6-双((S)-4-异丙基-5,5-二苯基-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶和2,6-双((3aS,8aR)-3a,8a-二氢-8H-茚并[1,2-d]噁唑-2-基)吡啶)。
如本文所用，“氯化剂”或“氯化试剂”是指可以将氯基团引入到化合物中的化合物。氯化剂的非限制性示例包括但不限于硫酰氯、氯气、乙酰氯/硝酸铈铵、二异丙基氨基锂/4-甲苯磺酰氯、二氯化亚碘酰苯、三氯甲磺酰氯、1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲/氯化铵、四氯硅烷/脲-过氧化氢、N-氯代琥珀酰亚胺、三氯异氰尿酸和3,5-二氯-2-羟基-4,6-s-三嗪二酮钠盐。另外的示例包括但不限于草酰氯、三氯氧磷、亚硫酰氯、光气、三光气、甲磺酰氯和氰尿酰氯。
如本文所用，“偶联剂”是改善羧酸和胺的偶联的化合物。偶联剂的非限制性示例包括但不限于1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC HCl)、羰基二咪唑、草酰氯、亚硫酰氯、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、氯甲酸异丁酯、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐、N,N,N’,N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、三正丙基膦酸酐和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪。
如本文所用，“基于甲酰胺的试剂”是指可以将一碳合成子引入到化合物中的化合物。基于甲酰胺的试剂的非限制性示例包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛和N,N-二甲基甲酰胺二异丙基缩醛。
如本文所用，“氢化物源”是指可以将氢化物引入到化合物中的化合物。氢化物源的非限制性示例包括但不限于三乙基硅烷、甲基二乙氧基硅烷、三氯硅烷、聚甲基氢硅氧烷、二甲基(苯基)硅烷、1,1,2,2-四甲基二硅烷、二苯基硅烷和氢气。
如本文所用，“氢氧化物碱”是指与酸反应以中和酸并产生水和盐的金属氧化物。非限制性示例包括但不限于氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化铵。
如本文所用，“碘化物添加剂”是指可以将碘基团引入到化合物中的化合物。碘化物添加剂的非限制性示例包括但不限于碘化钠、碘化锂或碘化钾。
如本文所用，“路易斯碱”或“路易斯碱添加剂”是指可以将电子对提供给受体化合物的化合物或离子物质。路易斯碱的非限制性示例包括但不限于N,N’-二甲基丙烯基脲(DMPU)、六甲基磷酰胺、2,6-二甲基吡啶、吡啶、二甘醇二甲醚、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺和1,2-二甲氧基乙烷。
如本文所用，“腈试剂”是指可以将二碳合成子引入到化合物中的化合物。腈试剂的非限制性示例包括但不限于乙腈。
如本文所用，“有机金属试剂”是含有碳-金属键的化合物。有机金属试剂的非限制性示例包括但不限于异丙基氯化镁、环己基氯化镁、丁基氯化镁、叔丁基氯化镁、异丙基氯化镁氯化锂络合物、仲丁基氯化镁氯化锂络合物、异丙基溴化镁、乙基溴化镁、苯基锂、均三甲苯基锂、叔丁基锂和仲丁基锂。
如本文所用，“氧化剂”是可以使其他化合物氧化的化合物。氧化剂的非限制性示例包括但不限于铁氰化钾、过硫酸氢钾、四乙酸铅、过乙酸、过氧化氢、分子氧、空气、次氯酸钠、亚氯酸钠、高碘酸钠、过一硫酸氢钾、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌、1,4-苯醌、高碘酸、溴酸钾、间氯过氧苯甲酸和单过氧邻苯二甲酸镁。
如本文所用，“钯催化剂”是可以促进其他反应诸如成键反应的含有钯的化合物或钯催化剂和钯催化剂配体的组合。钯催化剂的非限制性示例包括但不限于碳载钯、氯[(4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽)-2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]钯(II)(XantPhos PdG2)、Pd(acac)2、Pd(OAc)2、Pd(hfac)2、PdCl(烯丙基)、PdCl2、PdSO4·2H2O、Pd(XantPhos)Cl2、XantPhos Pd G3、N-XantPhos Pd G4、tBuXPhos Pd G3、tBuBrettPhos Pd G3、RockPhos Pd G3、JosiPhos-J009 Pd G3、AdBrettPhos Pd G3、TrixiePhos Pd G3、四(三苯基膦)钯(0)/Pd(PPh3)4和双(二亚苄基丙酮)钯(0)/Pd2(dba)3。其他示例包括但不限于1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)氯化钯(II)、二氯化钯双(乙腈)、双(三苯基膦)氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物、[1,1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、双(三环己基膦)二氯化钯(II)、双(氰基苯)二氯化钯、[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶)二氯化钯(II)，以及与三苯基膦、三丁基膦、三(2-呋喃基)膦、三(对甲苯基)膦或三(邻甲苯基)膦组合的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。
如本文所用，“钯催化剂配体”是指可以与钯络合物结合的化合物。钯催化剂配体的非限制性示例包括但不限于4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)和本领域技术人员理解的其他膦配体。
如本文所用，“铂催化剂”是含有铂并且可以促进其他反应诸如氢化反应的化合物。非限制性示例包括但不限于氧化铝载铂和二氧化铂。
如本文所用，“还原剂”是可以使其他化合物还原的化合物。还原剂的非限制性示例包括但不限于硼烷四氢呋喃络合物、硼烷二甲基硫醚络合物、NaBH4/I2、氨硼烷、二乙基苯胺-硼烷、NaBH4、LiBH4、KBH4、三乙基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钾、二异丁基氢化铝、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠、三叔丁氧基氢化铝锂、三[(3-乙基-3-戊基)氧]氢化铝锂、氢气、甲酸/三乙胺或2-丙醇。
如本文所用，“铑催化剂”是含有铑并且可以促进其他反应诸如氢化反应的化合物。铑催化剂的非限制性示例包括但不限于氧化铝载铑。
如本文所用，“钌催化剂”是含有钌并且可以促进其他反应诸如氢化反应的化合物。钌催化剂的非限制性示例包括但不限于RuCl(均三甲苯)[(S,S)-Ts-DPEN]和RuCl(p-异丙基甲苯)[(R,R)-Teth-Ts-DPEN]。
如本文所用，“溶剂”是可将溶质溶解为溶液的物质。溶剂可以是极性溶剂或非极性溶剂。溶剂可包括酯、醚、氯化溶剂、芳香溶剂、腈、水、极性非质子溶剂和醇。溶剂的非限制性示例包括但不限于水、烷烃(诸如庚烷、己烷和环己烷)、石油醚、醇(诸如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙二醇和聚乙二醇(诸如PEG400))、链烷酸酯(诸如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯)、乙腈、链烷酮(诸如丙酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基丙基酮(MPK)和甲基异丁基酮(MIBK))、醚(诸如乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷和1,4-二氧杂环己烷)、芳香溶剂(诸如苯和甲苯)、卤代溶剂(诸如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳)、二甲基亚砜(DMSO)和二甲基甲酰胺(DMF)。其他示例包括但不限于二甘醇二甲醚、环戊基甲基醚、二苯醚、三氟甲苯、二甲苯、乙酸、三氟乙酸、丙酸、二氯乙烷、氯苯、叔丁醇、乙腈、丙腈和丁腈。
如本文所用，“钛基试剂”是含有钛的化合物。钛基试剂的非限制性示例包括但不限于乙醇钛(IV)、异丙醇钛(IV)、丁醇钛(IV)和四氯化钛(IV)。
如本文所用，“锌添加剂”是含有锌的化合物。锌添加剂的非限制性示例包括但不限于氯化锌和溴化锌。
如本文所用，“锆基试剂”是含有锆的化合物。锆基试剂的非限制性示例包括但不限于叔丁醇锆(IV)。
本文所公开的化合物还包括所有立体异构体的混合物，包括对映体和非对映体。如本文所用，术语“立体异构体”是指具有相同化学组成但原子或基团在空间中的排列有所不同的化合物。立体异构体的示例包括非对映体和对映体。在一些实施方案中，本文所述的化合物以至少大于约50％、至少大于约60％、至少大于约70％、至少大于约80％、至少大于约90％、至少大于约91％、至少大于约92％、至少大于约93％、至少大于约94％、至少大于约95％、至少大于约96％、至少大于约97％、至少大于约98％、至少大于约99％、至少大于约99.5％或至少大于约99.9％的非对映体纯度或手性纯度产生。
如本文所用，“非对映体”是指具有两个或更多个手性中心并且其分子不是彼此镜像的立体异构体。非对映体具有不同的物理特性，例如熔点、沸点、光谱特性和反应性。
如本文所用，“对映体”是指化合物的两个立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。
如本文所用，“手性”是指具有镜像配偶体不可重叠特性的分子，而术语“非手性”是指可与其镜像配偶体重叠的分子。
命名
化合物(S)-6-(((1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)甲基)氨基)-8-氯-4-(新戊基氨基)喹啉-3-腈的结构如下：
在本公开中，上述化合物被称为化合物1。
化合物1制造途径1
在非限制性示例中，方案1是描绘化合物1制造途径1的一个实施方案的方案。在非限制性示例中，方案1、2和3描绘了化合物1的合成的一个实施方案。
方案1
用于合成化合物1的一种方法是包括以下步骤的方法：(1a)在铜源、配体和碱存在下，使化合物1A与化合物1B在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物1C；以及(1b)在铜催化剂和抗坏血酸钠存在下，使化合物1C与化合物1D在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物1。
在步骤(1a)的一些实施方案中：(i)该铜源包括碘化铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)、氧化铜(I)、乙酸铜(I)、溴化铜(I)二甲基硫醚络合物、三氟甲磺酸铜(I)、碘化铜(I)四丁基碘化铵络合物、四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐、碘化铜(I)三乙基亚磷酸盐络合物、溴化铜(I)三苯基膦络合物、氯化铜(II)、溴化铜(II)、乙酸铜(II)或硫酸铜(II)；(ii)该配体包括吡啶双噁唑啉配体，诸如2,6-双((4S,5R)-4,5-二苯基-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶、2,6-双((S)-4-苯基-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶、2,6-双((S)-4-叔丁基-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶、2,6-双((S)-4-异丙基-4,5-二氢恶唑-2-基)吡啶、2,6-双((S)-4-苄基-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶、2,6-双((S)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶、2,6-双((S)-4-异丁基-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶、2,6-双((S)-4-苯乙基-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶、2,6-双((4S,5R)-4-甲基-5-苯基-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶、2,6-双((S)-4-异丙基-5,5-二苯基-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶和2,6-双((3aS,8aR)-3a,8a-二氢-8H-茚并[1,2-d]噁唑-2-基)吡啶；(iii)该碱包括乙酸钠、乙酸锂、乙酸钾、叔胺(例如，N-甲基吗啉、三正丙胺、N,N-二异丙基乙胺、乙三胺、三正丁胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)、芳香胺(例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶和三甲基吡啶)、无机碱(例如，碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、氟化钾、碳酸锂和碳酸铯)或醇盐碱(例如，甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔戊醇钠和叔丁醇钠)；(iv)该溶剂包括醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸丁酯和乙酸异丁酯)、醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和1,4-二氧杂环己烷)、芳香溶剂(例如，甲苯、苯和二甲苯)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或它们的组合；并且/或者(v)温度为约-20℃至约60℃。
在步骤(1a)的一些实施方案中，该铜源包括碘化铜(I)。在步骤(1a)的一些实施方案中，该配体包括2,6-双((4S,5R)-4,5-二苯基-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶。在步骤(1a)的一些实施方案中，该碱包括乙酸钠。在步骤(1a)的一些实施方案中，该溶剂包括乙腈和甲醇。在步骤(1a)的一些实施方案中，温度为约0℃至约20℃。在步骤(1a)的一些实施方案中，温度为约-20℃至约60℃。在步骤(1a)的一些实施方案中，温度约-20℃、约-15℃、约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃或约60℃。
在步骤(1b)的一些实施方案中：(i)该铜催化剂包括硫酸铜(II)、乙酸铜(II)、氯化铜(I)、溴化铜(I)、溴化铜(I)二甲基硫醚络合物、三氟甲磺酸铜(I)甲苯络合物、碘化铜(I)四丁基碘化铵络合物、四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐、碘化铜(I)三乙基亚磷酸盐络合物或溴化铜(I)三苯基膦络合物；(ii)该溶剂包括水、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)、烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)或它们的组合；并且/或者(iii)温度为约0℃至约50℃。
在一些实施方案中，如在整个说明书中所述，化合物1D由化合物2K制备，诸如在化合物6A的替代合成1(方案18)中。
在步骤(1b)的一些实施方案中，该铜催化剂包括硫酸铜(II)。在步骤(1b)的一些实施方案中，该溶剂包括2-甲基四氢呋喃、乙腈和水。在步骤(1b)的一些实施方案中，温度为约20℃。在步骤(1b)的一些实施方案中，温度为约0℃至约50℃。在步骤(1b)的一些实施方案中，温度为约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃或约50℃。
化合物1A的合成
在非限制性示例中，方案2是描绘化合物1A的合成的一个实施方案的方案。
方案2
在一些实施方案中，化合物1A由包括以下步骤的方法制备：(1c)使化合物1E与有机金属试剂和亲电子试剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物1F；(1d)使化合物1F与甲基化试剂在溶液中接触，接触时的温度足以得到化合物1G，其中X是碘化物、氯化物、溴化物、甲基硫酸盐、硫酸盐、甲基碳酸盐、碳酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲苯磺酸盐或四氟硼酸盐；(1e)使化合物1G与氧化剂和碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物1H；以及(1f)使化合物1H与烷基化试剂在溶剂中接触，然后加入乙酰化试剂，接触时的温度足以得到化合物1A。
在步骤(1c)的一些实施方案中，(i)该有机金属试剂包括有机锂试剂(例如，正丁基锂、正己基锂、苯基锂、均三甲苯基锂、叔丁基锂和仲丁基锂)或格氏试剂(例如，异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁氯化锂络合物、苯基氯化镁、仲丁基氯化镁和2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂络合物)；(ii)该亲电子试剂包括甲酰化胺(例如，N,N’-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、1-甲酰吡咯烷、4-甲酰吗啉和N-甲基甲酰苯胺)、甲酸酯(例如，甲酸氰甲酯、甲酸苯酯、甲酸乙酯和甲酸三氟乙酯)、原酸酯(例如，原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯和原甲酸二乙基苯酯)、甲酰胺缩醛(例如，N,N-二甲基甲酰胺二丙基缩醛和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛)或(氯亚甲基)二甲基氯化铵；(iii)该溶剂包括醚(例如，乙醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃)或烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、正庚烷和二甲苯)；并且/或者(iv)温度为约-100℃至约-50℃。
在步骤(1c)的一些实施方案中，该有机金属试剂包括正丁基锂。在步骤(1c)的一些实施方案中，该亲电子试剂包括N,N’-二甲基甲酰胺。在步骤(1c)的一些实施方案中，该溶剂包括四氢呋喃。在步骤(1c)的一些实施方案中，温度为约-80℃至约-60℃。在步骤(1c)的一些实施方案中，温度为约-100℃至约-50℃。在一些实施方案中，温度为约-100℃、约-95℃、约-90℃、约-85℃、约-80℃、约-75℃、约-70℃、约-65℃、约-60℃、约-55℃或约-50℃。
在步骤(1d)的一些实施方案中：(i)该甲基化试剂包括碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷、三甲基碘化亚砜、重氮甲烷、硫酸二甲酯、碳酸酯(例如，二甲基碳酸酯和二碳酸二甲酯)、磺酸酯(例如，氟磺酸甲酯、甲磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯和甲苯磺酸甲酯)或三甲基氧鎓四氟硼酸；(ii)该溶剂包括醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、酮(例如，丙酮和甲基乙基酮)、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚和二苯醚)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)、烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)；并且/或者(iii)温度为约-20℃至约45℃。
在步骤(1d)的一些实施方案中，该甲基化试剂包括碘甲烷。在步骤(1d)的一些实施方案中，该溶剂包括乙腈。在步骤(1d)的一些实施方案中，温度为约5℃至约45℃。在步骤(1d)的一些实施方案中，温度为约-20℃至约45℃。在步骤(1d)的一些实施方案中，温度约-20℃、约-15℃、约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃或约45℃。在步骤(1d)的一些实施方案中，X是碘化物。
在步骤(1e)的一些实施方案中：(i)该氧化剂包括铁氰化钾、过硫酸氢钾、四乙酸铅、过乙酸、过氧化氢、分子氧、空气、次氯酸钠、亚氯酸钠、高碘酸钠、过一硫酸氢钾、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌、1,4-苯醌、高碘酸、溴酸钾、间氯过氧苯甲酸或单过氧邻苯二甲酸镁；(ii)该碱包括氢氧化物碱(例如，氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化铯和氢氧化铵)；(iii)该溶剂包括水、醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、酮(例如，丙酮和甲基乙基酮)、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚和二苯醚)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)、烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或卤代溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯和二溴乙烷)；并且/或者(iv)温度为约-5℃至约70℃。
在步骤(1e)的一些实施方案中，该氧化剂包括铁氰化钾。在步骤(1e)的一些实施方案中，该碱包括氢氧化钾。在步骤(1e)的一些实施方案中，该溶剂包括水。在步骤(1e)的一些实施方案中，温度为约0℃至约20℃。在步骤(1e)的一些实施方案中，温度为约-5℃至约70℃。在步骤(1e)的一些实施方案中，温度为约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃或70℃。
在步骤(1f)的一些实施方案中，(i)该烷基化试剂包括格氏试剂(例如，乙炔基溴化镁和乙炔基氯化镁)或有机锂试剂(例如，乙炔锂、(三甲基甲硅烷基)乙炔锂)和乙炔钠；(ii)该溶剂包括醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚和二苯醚)、烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或氯化溶剂(例如，二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)；(iii)乙酰化试剂包括乙酸酐、酯(例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、1-甲基乙酸乙烯酯、乙酸乙烯酯、乙酸苯酯和乙酸-4-氯苯酯)、乙酰氯或乙酰溴；并且/或者(iv)温度为约-20℃至约50℃。
在步骤(1f)的一些实施方案中，该烷基化试剂包括乙炔基溴化镁。在步骤(1f)的一些实施方案中，该溶剂包括二氯甲烷。在步骤(1f)的一些实施方案中，该乙酰化试剂包括乙酸酐。在步骤(1f)的一些实施方案中，温度为约20℃。在步骤(1f)的一些实施方案中，温度为约-20℃至约50℃。在步骤(1f)的一些实施方案中，温度为约-20℃、约-15℃、约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃或约50℃。
化合物1B的合成
在非限制性示例中，方案3是描绘用于制造途径1的化合物1B的合成的一个实施方案的方案。
方案3
在一些实施方案中，化合物1B由包括以下步骤的方法制备：(1g)在胺或碳酸盐碱存在下，使化合物1I与化合物1J在溶剂中接触，接触时的温度足以得到作为顺式和反式化合物的混合物的化合物1K；(1h)使化合物1K与溶剂在高温下接触，接触时的温度足以得到化合物1L；(1i)使化合物1L与氯化剂和碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物1M；(1j)使化合物1M与2,2-二甲基丙-1-胺和碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物1N；以及(1k)使化合物1N与金属催化剂和氢源在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物1B。
在步骤(1g)的一些实施方案中：(i)该胺或碳酸盐碱包括叔胺(例如，三乙胺、N-甲基吗啉、三正丙胺、N,N-二异丙基乙胺、三正丁胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)或碳酸盐碱(例如，碳酸钠、碳酸铯和碳酸钾)；(ii)该溶剂包括醇(例如，乙醇、甲醇、异丙醇和叔丁醇)或极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)，并且/或者(iii)温度为约20℃至约120℃。
在步骤(1g)的一些实施方案中，该碱包括三乙胺。在步骤(1g)的一些实施方案中，该溶剂包括乙醇。在步骤(1g)的一些实施方案中，温度为约75℃。在步骤(1g)的一些实施方案中，温度为约20℃至约120℃。在步骤(1g)的一些实施方案中，温度为约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃、约100℃、约105℃、约110℃、约115℃或约120℃。
在步骤(1h)的一些实施方案中：(i)该溶剂包括高沸点溶剂(例如，二苯醚、二乙二醇二丁基醚、石蜡油、二甲苯、多磷酸、伊顿试剂(五氧化二磷的甲磺酸溶液)、硫酸/乙酸酐和亚磷酸三乙酯)或低共熔混合物(例如，)；并且/或者(ii)高温为约50℃至约300℃。
在步骤(1h)的一些实施方案中，该溶剂包括二苯醚。在步骤(1h)的一些实施方案中，高温为约260℃。在步骤(1h)的一些实施方案中，高温为约50℃至约300℃。在步骤(1h)的一些实施方案中，高温为约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃、约100℃、约105℃、约110℃、约115℃、约120℃、约125℃、约130℃、约135℃、约140℃、约145℃、约150℃、约155℃、约160℃、约165℃、约170℃、约175℃、约180℃、约185℃、约190℃、约195℃、约200℃、约205℃、约210℃、约215℃、约220℃、约225℃、约230℃、约235℃、约240℃、约245℃、约250℃、约255℃、约260℃、约265℃、约270℃、约275℃、约280℃、约285℃、约290℃或约300℃。
在步骤(1i)的一些实施方案中，(i)该氯化剂包括草酰氯、三氯氧磷、亚硫酰氯、硫酰氯、光气、甲磺酰氯、氰尿酰氯或三苯基二氯化膦；(ii)该碱包括叔胺(例如，N,N-二异丙基乙胺、1-甲基咪唑、N-甲基吗啉、三正丙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)或无机碱(例如，碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、乙酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、乙酸钾、氟化钾、碳酸锂、乙酸锂和碳酸铯)；(iii)该溶剂包括醚(例如，1,4-二氧杂环己烷、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚和二苯醚)或极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)；并且/或者(iv)温度为约20℃至约80℃。
在步骤(1i)的一些实施方案中，该氯化剂包括草酰氯。在步骤(1i)的一些实施方案中，该碱包括N,N-二异丙基乙胺。在步骤(1i)的一些实施方案中，该溶剂包括1,4-二氧杂环己烷。在步骤(1i)的一些实施方案中，温度为约60℃。在步骤(1i)的一些实施方案中，温度为约20℃至约80℃。在步骤(1i)的一些实施方案中，温度为约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃或约80℃。
在步骤(1j)的一些实施方案中：(i)该碱包括叔胺(例如，N,N-二异丙基乙胺、1-甲基咪唑、N-甲基吗啉、三正丙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)或无机碱(例如，碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、乙酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、乙酸钾、氟化钾、碳酸锂、乙酸锂和碳酸铯)；(ii)该溶剂包括醚(例如，1,4-二氧杂环己烷、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚和二苯醚)或极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)；并且/或者(iii)温度为约20℃至约80℃。
在步骤(1j)的一些实施方案中，该碱包括N,N-二异丙基乙胺。在步骤(1j)的一些实施方案中，该溶剂包括1,4-二氧杂环己烷。在步骤(1j)的一些实施方案中，温度为约60℃。在步骤(1j)的一些实施方案中，温度为约20℃至约80℃。在一些实施方案中，温度为约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃或约80℃。
在步骤(1k)的一些实施方案中：(i)该金属催化剂包括碳载铂/钒、碳载钯、氧化铝载铂、碳载氢氧化钯、二氧化铂或氧化铝载铑；(ii)该氢源包括甲酸铵、氢气、甲酸、甲酸三乙胺络合物或1,4-环己二烯；(iii)该溶剂包括醇(例如，甲醇、乙醇、叔丁醇和异丙醇)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、酮(例如，丙酮和甲基乙基酮)、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚和二苯醚)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)、烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)、卤代溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯和二溴乙烷)、水或它们的组合；并且/或者(iv)温度为约0℃至约120℃。
在步骤(1k)的一些实施方案中，该金属催化剂包括碳载铂/钒。在步骤(1k)的一些实施方案中，该氢源包括甲酸铵。在步骤(1k)的一些实施方案中，该溶剂包括异丙醇和水。在步骤(1k)的一些实施方案中，温度为约50℃至约70℃。在步骤(1k)的一些实施方案中，温度为约0℃至约120℃。在步骤(1k)的一些实施方案中，温度为约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃、约100℃、约105℃、约110℃、约115℃或约120℃。
化合物1制造途径2
在非限制性示例中，方案4是描绘化合物1制造途径2的一个实施方案的方案。在非限制性示例中，方案4、5、6和7描绘了化合物1的合成的一个实施方案。
方案4
在非限制性示例中，方案4A是描绘用于制造途径2的由化合物2F和化合物2G替代合成化合物1的一个实施方案的方案。
方案4A
用于合成化合物1的一种方法是包括以下步骤的方法：(2a)在有机金属试剂和路易斯碱存在下，使化合物2A与化合物2B在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2C；(2b)在钛基或锆基试剂存在下，使化合物2C与
在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2D；(2c)使化合物2D与还原剂和任选的钌、钯、铑或铂催化剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2E；(2d)使化合物2E与酸在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2F；以及(2e)在钯催化剂和碱存在下，使化合物2F与化合物2G在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物1。
用于合成化合物1的一种方法是包括以下步骤的方法：(2a)在有机金属试剂和路易斯碱存在下，使化合物2A与化合物2B在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2C；(2b)在钛基或锆基试剂存在下，使化合物2C与
在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2D；(2c)使化合物2D与还原剂和任选的钌、钯、铑或铂催化剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2E；(2d)使化合物2E与酸在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2F；以及(2e)在铜催化剂、铜催化剂配体和碱存在下，使化合物2F与化合物2G在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物1。
在步骤(2a)的一些实施方案中：(i)有机金属试剂包括有机镁试剂(例如，异丙基氯化镁、环己基氯化镁、丁基氯化镁、叔丁基氯化镁、异丙基氯化镁氯化锂络合物、仲丁基氯化镁氯化锂络合物、异丙基溴化镁和乙基溴化镁)或有机锂试剂(例如，苯基锂、均三甲苯基锂、叔丁基锂和仲丁基锂)；(ii)该路易斯碱包括N,N’-二甲基丙烯基脲(DMPU)、六甲基磷酰胺、2,6-二甲基吡啶、吡啶、二甘醇二甲醚、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺、1,2-二甲氧基乙烷或氯化锂；(iii)该溶剂包括二氯甲烷、醚(例如，二甘醇二甲醚、乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚和二苯醚)或烃溶剂(例如，正己烷、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)；并且/或者(iv)温度为约-80℃至约40℃。
在步骤(2a)的一些实施方案中，该有机金属试剂包括异丙基氯化镁。在步骤(2a)的一些实施方案中，该路易斯碱包括N,N’-二甲基丙烯基脲(DMPU)。在步骤(2a)的一些实施方案中，该溶剂包括二氯甲烷。在步骤(2a)的一些实施方案中，温度为约-5℃至约20℃。在步骤(2a)的一些实施方案中，温度为约-80℃至约40℃。在步骤(2a)的一些实施方案中，温度为约-80℃、约-75℃、约-70℃、约-65℃、约-60℃、约-55℃、约-50℃、约-45℃、约-40℃、约-35℃、约-30℃、约-25℃、约-20℃、约-15℃、约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃或约40℃。
在步骤(2b)的一些实施方案中：(i)该钛基或锆基试剂包括乙醇钛(IV)、异丙醇钛(IV)、丁醇钛(IV)、叔丁醇锆(IV)或乙醇锆(IV)；(ii)该溶剂包括烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚和二苯醚)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)或腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)；并且/或者(iii)温度为约25℃至约110℃。
在步骤(2b)的一些实施方案中，该钛基或锆基试剂包括乙醇钛(IV)。在步骤(2b)的一些实施方案中，该溶剂包括甲苯。在步骤(2b)的一些实施方案中，温度为约70℃至约75℃。在一些实施方案中，温度为约25℃至约110℃。在一些实施方案中，温度为约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约100℃、约105℃或约110℃。
在步骤(2c)的一些实施方案中：(I)该还原剂包括硼烷四氢呋喃络合物、硼烷二甲基硫醚络合物、NaBH4/I2、胺·硼烷络合物(例如，氨硼烷和二乙基苯胺-硼烷)、硼氢化物试剂(例如，NaBH4、LiBH4、KBH4、三乙基硼氢化锂和三仲丁基硼氢化钾)、氢化铝试剂(例如，二异丁基氢化铝、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠、三叔丁氧基氢化铝锂和三[(3-乙基-3-戊基)氧]氢化铝锂)、氢气、甲酸/三乙胺或2-丙醇；(ii)该钌、钯、铑或铂催化剂如果存在，则包括Noyori型Ru催化剂(例如，RuCl(均三甲苯)[(S,S)-Ts-DPEN]、RuCl(p-异丙基甲苯)[(R,R)-Teth-Ts-DPEN])或异质氢化催化剂(例如，碳载钯、氧化铝载铑和碳载铂)；(iii)该溶剂包括酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚和二苯醚)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)；并且/或者(iv)温度为约-40℃至约100℃。在步骤(2c)的一些实施方案中，化合物2E以至少大于约50％、至少大于约60％、至少大于约70％、至少大于约80％、至少大于约90％、至少大于约95％或至少大于约99％的非对映体纯度产生。
在步骤(2c)的一些实施方案中，该还原剂包括硼烷四氢呋喃络合物。在步骤(2c)的一些实施方案中，不存在钌、钯、铑或铂催化剂。在步骤(2c)的一些实施方案中，该溶剂包括2-甲基四氢呋喃。在步骤(2c)的一些实施方案中，温度为约-10℃至约0℃。在步骤(2c)的一些实施方案中，温度为约-40℃至约100℃。在步骤(2c)的一些实施方案中，温度为约-40℃、约-35℃、约-30℃、约-25℃、-20℃、约-15℃、约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃或约100℃。在步骤(2c)的一些实施方案中，化合物2E以至少大于约99％的非对映体纯度产生。
在步骤(2d)的一些实施方案中：(i)该酸包括盐酸、氢溴酸、磺酸(例如，甲磺酸、对甲苯磺酸和苯磺酸)、三氟乙酸、磷酸、甲酸或草酸；(ii)该溶剂包括水、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、醇(例如，乙醇、乙二醇、丙二醇、甲醇、异丙醇和叔丁醇)、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚和二苯醚)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)、烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或卤代溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯和二溴乙烷)；并且/或者(iii)温度为约0℃至约70℃。
在步骤(2d)的一些实施方案中，该酸包括盐酸。在步骤(2d)的一些实施方案中，该溶剂包括水。在步骤(2d)的一些实施方案中，温度为约20℃至约50℃。在步骤(2d)的一些实施方案中，温度为约0℃至约70℃。在步骤(2d)的一些实施方案中，温度为约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃或约70℃。
在步骤(2e)的一些实施方案中：(i)该钯催化剂包括钯(II)催化剂(例如，XantPhos Pd G2、Pd(acac)2、Pd(OAc)2、Pd(hfac)2、PdCl(烯丙基)、PdCl2、PdSO4·2H2O)、钯预催化剂(例如，Pd(XantPhos)Cl2、XantPhos Pd G3、N-XantPhos Pd G4、tBuXPhos Pd G3、tBuBrettPhos Pd G3、RockPhos Pd G3、JosiPhos-J009 Pd G3、AdBrettPhos Pd G3和TrixiePhos Pd G3)或钯(0)催化剂(例如，Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4)；(ii)该碱包括醇盐碱(例如，叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、叔丁醇锂、叔戊醇钾、叔戊醇钠、丙酸钾和三甲基乙酸钾)、叔胺(例如，N-甲基吗啉、三正丙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)、芳香胺(例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶和三甲基吡啶)、无机碱(例如，碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、乙酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、乙酸钾、氟化钾、碳酸锂、乙酸锂和碳酸铯)、氢氧化物碱(例如，氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化铵)或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂；(iii)该溶剂包括醇(例如，甲醇、乙醇、叔戊醇、异丙醇和叔丁醇)、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)、烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或它们的组合；并且/或者(iv)温度为约20℃至约120℃。
在步骤(2e)的一些实施方案中，该钯催化剂包括氯[(4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽)-2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]钯(II)(XantPhos Pd G2)。在步骤(2e)的一些实施方案中，该碱包括叔丁醇钾。在步骤(2e)的一些实施方案中，该溶剂包括四氢呋喃和甲苯。在步骤(2e)的一些实施方案中，温度为约60℃至约75℃。在步骤(2e)的一些实施方案中，温度为约20℃至约120℃。在一些实施方案中，温度为约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃、约100℃、约105℃、约110℃、约115℃或约120℃。
在步骤(2e)的一些实施方案中：(i)该铜催化剂包括乙酸铜(II)、氯化铜(I)、溴化铜(I)、溴化铜(I)二甲基硫醚络合物、三氟甲磺酸铜(I)甲苯络合物、碘化铜(I)、碘化铜(I)四丁基碘化铵络合物、四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐、碘化铜(I)三乙基亚磷酸盐络合物、溴化铜(I)三苯基膦络合物、氧化铜(I)或氧化铜(II)；(ii)该铜催化剂配体包括二胺(例如，N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺和反式-N,N’-二甲基-环己烷-1,2-二胺)、二醇(例如，乙烷-1,2-二醇、丙烷-1,3-二醇)、二酮(例如，2-乙酰基环己酮、乙酰丙酮、2,2,6,6-四甲基庚烷-3,5-二酮)、甘氨酸衍生物(例如，N-甲基甘氨酸和N,N-二甲基甘氨酸)、2-氧代环己烷羧酸乙酯、乙二醇、吡啶、2,2’-联吡啶、1,10-菲咯啉、新亚铜试剂、8-羟基喹啉、吡啶甲酸、乙二醛双(苯腙)、2,6-二甲基苯胺基(氧代)乙酸、2,6-二氟苯胺基(氧代)乙酸、2,6-二甲基氧基苯胺基(氧代)乙酸、2,3,4,5,6-五氟苯胺基(氧代)乙酸、3,5-双(三氟甲基)苯胺基(氧代)乙酸、2-氟-6-(哌啶-1-磺酰基)苯胺基(氧代)乙酸、N1,N2-二([1,1’-联苯]-2-基)草酰氨、N1,N2-双(2-苯氧基苯基)草酰氨或噻吩-2-羧酸；(iii)该碱包括醇盐碱(例如，叔丁醇钠、叔丁醇锂、叔戊醇钾、叔戊醇钠、丙酸钾和三甲基乙酸钾)、叔胺(例如，N-甲基吗啉、三正丙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)、芳香胺(吡啶、2,6-二甲基吡啶和三甲基吡啶)、无机碱(例如，碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、乙酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、乙酸钾、氟化钾、碳酸锂、乙酸锂和碳酸铯)、氢氧化物碱(例如，氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化铵)或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂；(iv)该溶剂包括醇(例如，叔戊醇、异丙醇和叔丁醇)、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、二丁基醚和1,4-二氧杂环己烷)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)、烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或它们的组合；并且/或者(v)温度为约0℃至约140℃。
在步骤(2e)的一些实施方案中，该铜催化剂包括碘化铜(I)。在步骤(2e)的一些实施方案中，该铜催化剂配体包括2,6-二甲基苯胺基(氧代)乙酸(DMPAO)。在步骤(2e)的一些实施方案中，该碱包括磷酸三钾。在步骤(2e)的一些实施方案中，该溶剂包括N-甲基-2-吡咯烷酮。在步骤(2e)的一些实施方案中，温度为约100℃至约120℃。在步骤(2e)的一些实施方案中，温度为约0℃至约140℃。在一些实施方案中，温度为约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃、约100℃、约105℃、约110℃、约115℃、约120℃、约125℃、约130℃、约135℃或约140℃。
化合物2A的合成
在非限制性示例中，方案5是描绘用于制造途径2的经由化合物2M合成化合物2A的一个实施方案的方案。
方案5
在一些实施方案中，化合物2A由包括以下步骤的方法制备：(2f)使化合物2H与氯化剂、任选的胺催化剂和任选的酸性添加剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2I；(2g)使化合物2I与TsHNNH2在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2J；(2h)在碱存在下，使化合物2J与化合物2K在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2L；(2i)使化合物2L与碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2M；以及(2j)使化合物2M与MeNHOMe·HCl、偶联剂和碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2A。
在步骤(2f)的一些实施方案中：(i)该氯化剂包括硫酰氯、氯气或亲电氯源(例如，乙酰氯/硝酸铈铵、二异丙基氨基锂/4-甲苯磺酰氯、二氯化亚碘酰苯、三氯甲磺酰氯、1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲/氯化铵、四氯硅烷/脲-过氧化氢、N-氯代琥珀酰亚胺、三氯异氰尿酸和3,5-二氯-2-羟基-4,6-s-三嗪二酮钠盐)；(ii)该胺催化剂如果存在，则包括吡咯烷型有机催化剂(例如，L-脯氨酰胺和(2R,5R)-二苯基吡咯烷)；(iii)该酸性添加剂如果存在，则包括布朗斯台德酸(例如，甲磺酸、对甲苯磺酸和盐酸)；(iv)该溶剂包括羧酸(例如，乙酸、三氟乙酸和丙酸)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚和二苯醚)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)；并且/或者(v)温度为约30℃至约70℃。
在步骤(2f)的一些实施方案中，该氯化剂包括硫酰氯。在步骤(2f)的一些实施方案中，不存在胺催化剂。在步骤(2f)的一些实施方案中，不存在酸性添加剂。在步骤(2f)的一些实施方案中，该溶剂包括乙酸。在步骤(2f)的一些实施方案中，温度为约35℃至约50℃。在步骤(2f)的一些实施方案中，温度为约30℃至约70℃。在步骤(2f)的一些实施方案中，温度为约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃或约70℃。
在步骤(2g)的一些实施方案中：(i)该溶剂包括羧酸(例如，乙酸、三氟乙酸和丙酸)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚和二苯醚)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)；并且/或者(ii)温度为约30℃至约70℃。
在步骤(2g)的一些实施方案中，该溶剂包括乙酸。在步骤(2g)的一些实施方案中，温度为约35℃至约50℃。在步骤(2g)的一些实施方案中，温度为约30℃至约70℃。在步骤(2g)的一些实施方案中，温度为约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃或约70℃。
在步骤(2h)的一些实施方案中：(i)该碱包括叔胺碱(例如，N-甲基吗啉、三正丙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)、氢氧化物碱(例如，氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化钠)、碳酸盐碱(例如，碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯)、碳酸氢盐碱(例如，碳酸氢钠和碳酸氢钾)、四烷基氢氧化铵(例如，氢氧化四丁基铵、苄基三甲基氢氧化铵和氢氧化胆碱)、醇盐碱(例如，甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾)或磷酸盐碱(例如，磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾和磷酸氢二钾)；(ii)该溶剂包括水、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)、烃溶剂(例如，甲苯、2-甲基四氢呋喃、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)、醚溶剂(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇)或它们的组合；并且/或者(iii)温度为-20℃至约60℃。
在步骤(2h)的一些实施方案中，该碱包括碳酸钾。在步骤(2h)的一些实施方案中，该溶剂包括2-甲基四氢呋喃和水或乙腈。在步骤(2h)的一些实施方案中，温度为约-20℃至约20℃。在步骤(2h)的一些实施方案中，温度为约-20℃至约60℃。在步骤(2h)的一些实施方案中，温度约-20℃、约-15℃、约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃或约60℃。
在步骤(2i)的一些实施方案中：(i)该碱包括氢氧化物碱(例如，氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾)；(ii)该溶剂包括水、腈溶剂(例如，乙腈、丙腈和丁腈)、烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)、醚溶剂(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇)或它们的组合；并且/或者(iii)温度为约-10℃至约80℃。
在步骤(2i)的一些实施方案中，该碱包括氢氧化钠。在步骤(2i)的一些实施方案中，该溶剂包括2-甲基四氢呋喃和水。在步骤(2i)的一些实施方案中，温度为约15℃至约25℃。在步骤(2i)的一些实施方案中，温度为约20℃。在步骤(2i)的一些实施方案中，温度为约-10℃至约80℃。在步骤(2i)的一些实施方案中，温度为约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃或约80℃。
在步骤(2j)的一些实施方案中，(i)该偶联剂包括肽偶联剂(例如，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC HCl)、羰基二咪唑、草酰氯、亚硫酰氯、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、氯甲酸异丁酯、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐、N,N,N’,N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、三正丙基膦酸酐和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪)；(ii)该碱包括叔胺(例如，N-甲基吗啉、三乙胺、三正丙胺、N,N-二异丙基乙胺、三正丁胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)或芳香胺(例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶和三甲基吡啶)；(iii)该溶剂包括醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、烃溶剂(例如，苯、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)或腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)；并且/或者(iv)温度为约-20℃至约120℃。
在步骤(2j)的一些实施方案中，该偶联剂包括1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC HCl)。在步骤(2j)的一些实施方案中，该碱包括三乙胺。在步骤(2j)的一些实施方案中，该溶剂包括乙腈。在步骤(2j)的一些实施方案中，温度为约0℃至约20℃。在步骤(2j)的一些实施方案中，温度为约-20℃至约120℃。在步骤(2j)的一些实施方案中，温度为约-20℃、约-15℃、约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃。约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃、约100℃、约105℃、约110℃、约115℃或约120℃。
化合物2B的合成
在非限制性示例中，方案6是描绘用于制造途径2的化合物2B的合成的一个实施方案的方案。
方案6
在一些实施方案中，化合物2B由包括以下步骤的方法制备：(2k)使化合物1E与铜催化剂、胺配体和碘化物添加剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2O；(2l)使化合物2O与烷基化剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2P，其中X是碘化物、氯化物、溴化物、甲基硫酸盐、硫酸盐、甲基碳酸盐、碳酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲苯磺酸盐或四氟硼酸盐；(2m)使化合物2P与氧化剂和碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2B。
在步骤(2k)的一些实施方案中：(i)该铜催化剂包括碘化铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)、氧化铜(I)、乙酸铜(I)、溴化铜(I)二甲基硫醚络合物、三氟甲磺酸铜(I)、碘化铜(I)四丁基碘化铵络合物、四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐、碘化铜(I)三乙基亚磷酸盐络合物或溴化铜(I)三苯基膦络合物；(ii)该胺配体包括反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺、N1,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺或N1-(2-氨基乙基)乙烷-1,2-二胺；(iii)该碘化物添加剂包括碘化钠、碘化锂或碘化钾；(iv)该溶剂包括醚(例如，二乙二醇二甲醚、乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)、烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或卤代溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯和二溴乙烷)；并且/或者(v)温度为约50℃至约150℃。
在步骤(2k)的一些实施方案中，该铜催化剂包括碘化铜(I)。在步骤(2k)的一些实施方案中，该胺配体包括反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺。在步骤(2k)的一些实施方案中，该碘化物添加剂包括碘化钠。在步骤(2k)的一些实施方案中，该溶剂包括二乙二醇二甲醚。在步骤(2k)的一些实施方案中，温度为约80℃至约130℃。在步骤(2k)的一些实施方案中，温度为约50℃至约150℃。在步骤(2k)的一些实施方案中，温度为约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃、约100℃、约105℃、约110℃、约115℃、约120℃、约125℃、约130℃、约135℃、约140℃、约145℃或约150℃。
在步骤(2l)的一些实施方案中：(i)该烷基化剂包括碘甲烷、三甲基碘化亚砜、重氮甲烷、硫酸二甲酯、2,2-二甲氧基丙烷、碳酸酯(例如，二甲基碳酸酯和二碳酸二甲酯)、磺酸酯(例如，氟磺酸甲酯和甲磺酸甲酯)、氯甲烷、溴甲烷或三甲基氧鎓四氟硼酸；(ii)该溶剂包括醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、酮(例如，丙酮和甲基乙基酮)、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)、烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)；并且/或者(iii)温度为约0℃至约100℃。
在步骤(2l)的一些实施方案中，该烷基化剂包括碘甲烷。在步骤(2l)的一些实施方案中，该溶剂包括乙腈。在步骤(2l)的一些实施方案中，温度为约20℃至约40℃。在步骤(2l)的一些实施方案中，温度为约0℃至约100℃。在步骤(2l)的一些实施方案中，温度为约30℃。在步骤(2l)的一些实施方案中，温度为约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃或约100℃。在步骤(2l)的一些实施方案中，X是碘化物。
在步骤(2m)的一些实施方案中：(i)该氧化剂包括铁氰化钾、过硫酸氢钾、四乙酸铅、过乙酸、过氧化氢、分子氧、空气、次氯酸钠、亚氯酸钠、高碘酸钠、过一硫酸氢钾、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌、1,4-苯醌、高碘酸、溴酸钾、间氯过氧苯甲酸或单过氧邻苯二甲酸镁；(ii)该碱包括氢氧化物碱(例如，氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化铵)；(iii)该溶剂包括水、醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、酮(例如，丙酮和甲基乙基酮)、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)、烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或卤代溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯和二溴乙烷)；并且/或者(iv)温度为约0℃至约70℃。
在步骤(2m)的一些实施方案中，该氧化剂包括铁氰化钾。在步骤(2m)的一些实施方案中，该碱包括氢氧化钾。在步骤(2m)的一些实施方案中，该溶剂包括水。在步骤(2m)的一些实施方案中，温度为约5℃至约20℃。在步骤(2m)的一些实施方案中，温度为约0℃至约70℃。在步骤(2m)的一些实施方案中，温度为约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃或约70℃。
化合物2G的合成
在非限制性示例中，方案7是描绘用于制造途径2的经由化合物2G合成化合物1B的一个实施方案的方案。
方案7
在一些实施方案中，化合物2G由包括以下步骤的方法制备：(2n)使化合物2Q与溴化剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2R；(2o)使化合物2R与基于甲酰胺的试剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2S；(2p)使化合物2S与任选的腈试剂和碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2T；(2q)使化合物2T与氯化试剂和碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物(2U)；以及(2r)使化合物2U与2,2-二甲基丙-1-胺和碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2G。
在步骤(2n)的一些实施方案中，(i)该溴化剂包括N-溴琥珀酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、三溴化吡啶或溴；(ii)该溶剂包括极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)或氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)；并且/或者(iii)温度为约0℃至约40℃。
在步骤(2n)的一些实施方案中，该溴化剂包括N-溴琥珀酰亚胺。在步骤(2n)的一些实施方案中，该溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺。在步骤(2n)的一些实施方案中，温度为约15℃至约25℃。在步骤(2n)的一些实施方案中，温度为约20℃。在步骤(2n)的一些实施方案中，温度为约0℃至约40℃。在步骤(2n)的一些实施方案中，温度为约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃或约40℃。
在步骤(2o)的一些实施方案中：(i)该基于甲酰胺的试剂包括N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛或N,N-二甲基甲酰胺二异丙基缩醛；(ii)该溶剂包括极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛或N,N-二甲基甲酰胺二异丙基缩醛；并且/或者(iii)温度为约20℃至约150℃。
在步骤(2o)的一些实施方案中，该基于甲酰胺的试剂包括N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。在步骤(2o)的一些实施方案中，该溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺。在步骤(2o)的一些实施方案中，温度为约100℃至约120℃。在步骤(2o)的一些实施方案中，温度为约110℃。在步骤(2o)的一些实施方案中，温度为约20℃至约150℃。在步骤(2o)的一些实施方案中，温度为约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃、约100℃、约105℃、约110℃、约115℃、约120℃、约125℃、约130℃、约135℃、约140℃、约145℃或约150℃。
在步骤(2p)的一些实施方案中：(i)该腈试剂如果存在，则包括乙腈；(ii)该碱包括有机锂试剂(例如，苯基锂、均三甲苯基锂、叔丁基锂和仲丁基锂)、格氏试剂(例如，异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁氯化锂络合物、苯基氯化镁、仲丁基氯化镁和2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂络合物)、醇盐碱(例如，叔丁醇钾和叔戊醇钾)或酰胺碱(例如，二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠和双(三甲基甲硅烷基)氨基锂)；(iii)该溶剂包括醚(例如，四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧杂环己烷、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)；并且/或者(iv)温度为约-80℃至约40℃。
在步骤(2p)的一些实施方案中，该腈试剂如果存在，则包括乙腈。在步骤(2p)的一些实施方案中，该碱包括双(三甲基甲硅烷基)氨基锂。在步骤(2p)的一些实施方案中，该溶剂包括四氢呋喃。在步骤(2p)的一些实施方案中，温度为约-10℃至约0℃。在步骤(2p)的一些实施方案中，温度为约-80℃至约40℃。在步骤(2p)的一些实施方案中，温度为约-80℃、约-75℃、约-70℃、约-65℃、约-60℃、约-55℃、约-50℃、约-45℃、约-40℃、约-35℃、约-30℃、约-25℃、约-20℃、约-15℃、约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃或约40℃。
在步骤(2q)的一些实施方案中：(i)该氯化试剂包括草酰氯、三氯氧磷、亚硫酰氯、硫酰氯、光气、三光气、甲磺酰氯或氰尿酰氯；(ii)该碱包括胺碱(例如，N,N-二异丙基乙胺、1-甲基咪唑、N-甲基吗啉、三正丙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)、无机碱(例如，碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、乙酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、乙酸钾、氟化钾、碳酸锂、乙酸锂和碳酸铯)或芳香胺(例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶和三甲基吡啶)；(iii)该溶剂包括醚(例如，1,2-二甲氧基乙烷、乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、酯溶剂(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、烃(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)或极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺)；并且/或者(iv)温度为约20℃至约80℃。
在步骤(2q)的一些实施方案中，该氯化试剂包括草酰氯。在步骤(2q)的一些实施方案中，该碱包括N,N-二异丙基乙胺。在步骤(2q)的一些实施方案中，该溶剂包括1,2-二甲氧基乙烷。在步骤(2q)的一些实施方案中，温度为约55℃至约65℃。在步骤(2q)的一些实施方案中，温度为约60℃。在步骤(2q)的一些实施方案中，温度为约20℃至约80℃。在步骤(2q)的一些实施方案中，温度为约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃或约80℃。
在步骤(2r)的一些实施方案中：(i)该碱包括胺碱(例如，N,N-二异丙基乙胺、1-甲基咪唑、N-甲基吗啉、三正丙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)、无机碱(例如，碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、乙酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、乙酸钾、氟化钾、碳酸锂、乙酸锂和碳酸铯)或芳香胺(例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶和三甲基吡啶)；(ii)该溶剂包括醇(例如，甲醇、乙醇、叔丁醇、仲丁醇和异丙醇)、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、烃(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)或腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)；并且/或者(iii)温度为约20℃至约100℃。
在步骤(2r)的一些实施方案中，该碱包括N,N-二异丙基乙胺。在步骤(2r)的一些实施方案中，该溶剂包括异丙醇。在步骤(2r)的一些实施方案中，温度为约70℃至约80℃。在步骤(2r)的一些实施方案中，温度为约75℃。在步骤(2r)的一些实施方案中，温度为约20℃至约100℃。在步骤(2r)的一些实施方案中，温度为约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃或约100℃。
在一些实施方案中，化合物1B由包括以下步骤的方法制备：(2s)使化合物2G与乙酰胺、钯催化剂或铜催化剂、钯催化剂配体或铜催化剂配体以及碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到乙酰胺中间体；以及(2t)使乙酰胺中间体与试剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2G。
在步骤(2s)的一些实施方案中：(i)该钯催化剂或铜催化剂包括铜源(例如，碘化铜(I)、溴化铜(I)和氯化铜(I))或钯源(例如，乙酸钯(II)、氯化钯(II)、溴化钯(II)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)、烯丙基氯化钯(II)和四(三苯基膦)钯(0))；(ii)该钯催化剂配体或铜催化剂配体包括用于铜催化剂的1,2-二甲基乙二胺、1,2-反式环己二胺或氨基酸，或用于钯催化剂的膦配体(例如，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos))；(iii)该碱包括叔胺(例如，N-甲基吗啉、三正丙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)、芳香胺(例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶和三甲基吡啶)、无机碱(例如，碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、乙酸钠、碳酸氢钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、乙酸钾、氟化钾、碳酸锂、乙酸锂、碳酸铯和碳酸钾)或醇盐碱(例如，甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔戊醇钠和叔丁醇钠)；(iv)该溶剂包括烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷、二甲苯和苯)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)、腈(例如，乙腈、丙腈、丁腈和苯甲腈)、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)；并且/或者(iv)温度为约20℃至约100℃。
在步骤(2s)的一些实施方案中，该钯催化剂或铜催化剂包括乙酸钯(II)。在步骤(2s)的一些实施方案中，该钯催化剂配体或铜催化剂配体包括4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)。在步骤(2s)的一些实施方案中，该碱包括碳酸钾。在步骤(2s)的一些实施方案中，温度为约80℃。在步骤(2s)的一些实施方案中，温度为约20℃至约100℃。在步骤(2s)的一些实施方案中，温度为约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃或约100℃。
在步骤(2t)的一些实施方案中：(i)该试剂包括酸(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和三氟乙酸)或碱(例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化铵)；(ii)该溶剂包括醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、1-丁醇和2-丁醇)或水；并且/或者(iii)温度为约50℃至约100℃。
在步骤(2t)的一些实施方案中，该试剂包括盐酸。在步骤(2t)的一些实施方案中，该溶剂包括乙醇。在步骤(2t)的一些实施方案中，温度为约60℃至约75℃。在步骤(2t)的一些实施方案中，温度为约50℃至约100℃。在步骤(2t)的一些实施方案中，温度为约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃或约100℃。
化合物1制造途径3
在非限制性示例中，方案8是描绘用于制造途径3的化合物2F的替代合成的一个实施方案的方案。在非限制性示例中，方案8、5、6和7描绘了化合物1的合成的一个实施方案。
方案8
用于合成化合物1的一种方法是包括以下步骤的方法：(3a)使化合物2M与氯化试剂和添加剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物3A；(3b)在有机金属试剂存在下，使化合物3A与化合物2B在溶剂中接触，然后加入铜或钯催化剂、任选的锌添加剂和任选的路易斯碱，接触时的温度足以得到化合物2C；(3c)在钛基或锆基试剂存在下，使化合物2C与
在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物3B；(3d)使化合物3B与还原剂和任选的钌、钯或铂催化剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物3C；(3e)使化合物3C与酸在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2F；以及(3f)在钯催化剂和碱存在下，使化合物2F与化合物2G在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物1。
用于合成化合物1的一种方法是包括以下步骤的方法：(3a)使化合物2M与氯化试剂和添加剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物3A；(3b)在有机金属试剂存在下，使化合物3A与化合物2B在溶剂中接触，然后加入铜或钯催化剂、任选的锌添加剂和任选的路易斯碱，接触时的温度足以得到化合物2C；(3c)在钛基或锆基试剂存在下，使化合物2C与
在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物3B；(3d)使化合物3B与还原剂和任选的钌、钯或铂催化剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物3C；(3e)使化合物3C与酸在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2F；以及(3f)在铜催化剂、铜催化剂配体和碱存在下，使化合物2F与化合物2G在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物1。
在步骤(3a)的一些实施方案中：(i)该氯化试剂包括草酰氯、亚硫酰氯、氰尿酰氯或三氯氧磷；(iii)该溶剂包括烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷、二甲苯和苯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)或极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺)；并且/或者(iv)温度为约0℃至约100℃。
在步骤(3a)的一些实施方案中，该氯化剂包括草酰氯。在步骤(3a)的一些实施方案中，该溶剂包括二氯甲烷或甲苯。在步骤(3a)的一些实施方案中，该溶剂包括二氯甲烷。在步骤(3a)的一些实施方案中，该溶剂包括甲苯。在步骤(3a)的一些实施方案中，温度为约10℃至约30℃。在步骤(3a)的一些实施方案中，温度为约0℃至约100℃。在步骤(3a)的一些实施方案中，温度为约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃或约100℃。在步骤(3a)的一些实施方案中，该添加剂包括N,N-二甲基甲酰胺。
在步骤(3b)的一些实施方案中：(i)该有机金属试剂包括异丙基氯化镁、环己基氯化镁、丁基氯化镁、叔丁基氯化镁、异丙基氯化镁氯化锂络合物、仲丁基氯化镁氯化锂络合物、异丙基溴化镁、乙基溴化镁；(ii)该铜或钯催化剂包括铜催化剂(例如，溴化铜(I)二甲基硫醚络合物、碘化铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)、氰化铜(I)双(氯化锂)络合物、溴三(三苯基膦)铜(I)、三氟甲磺酸铜(I)甲苯络合物、氯化铜(I)双(氯化锂)络合物、溴化铜(I)双(溴化锂)络合物、硫氰酸铜(I)、噻吩-2-甲酸亚铜(I)、苯硫酚铜(I)、二苯基磷酸亚铜(I)、(1,10-菲咯啉)双(三苯基膦)硝酸铜(I)DCM加合物、3-甲基水杨酸铜(I)、氯[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]铜(I)、氯(1,5-环辛二烯)铜(I)二聚体、氯化铜(II)、溴化铜(II)和乙酸铜(II))或钯(0)预催化剂(例如，四(三苯基膦)钯(0)和双(二亚苄基丙酮)钯(0))；(iii)该锌添加剂如果存在，则包括氯化锌或溴化锌；(iv)该路易斯碱如果存在，则包括N,N’-二甲基丙烯基脲、六甲基磷酰胺、2,6-二甲基吡啶、吡啶、二甘醇二甲醚、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺、二甲氧基乙烷或氯化锂；(v)该溶剂包括醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、二丁基醚和二甘醇二甲醚)、烃溶剂(例如，正己烷、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)或氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)；并且/或者(vi)温度为约-80℃至约60℃。
在步骤(3b)的一些实施方案中，该有机金属试剂包括异丙基氯化镁。在步骤(3b)的一些实施方案中，该铜或钯催化剂包括溴化铜(I)二甲基硫醚络合物。在步骤(3b)的一些实施方案中，不存在锌添加剂。在步骤(3b)的一些实施方案中，不存在路易斯碱。在步骤(3b)的一些实施方案中，该溶剂包括四氢呋喃和甲苯。在步骤(3b)的一些实施方案中，温度为约-20℃至约0℃。在步骤(3b)的一些实施方案中，温度为约-80℃至约60℃。在步骤(3b)的一些实施方案中，温度为约-80℃、约-75℃、约-70℃、约-65℃、约-60℃、约-55℃、约-50℃、约-45℃、约-40℃、约-35℃、约-30℃、约-25℃、约-20℃、约-15℃、约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃或约60℃。
在步骤(3c)的一些实施方案中：(i)该钛基或锆基试剂包括乙醇钛(IV)、异丙醇钛(IV)、丁醇钛(IV)、叔丁醇锆(IV)或乙醇锆(IV)；(ii)该溶剂包括烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)或腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)；并且/或者(iii)温度为约25℃至约110℃。
在步骤(3c)的一些实施方案中，该钛基或锆基试剂包括乙醇钛(IV)。在步骤(3c)的一些实施方案中，该溶剂包括甲苯。在步骤(3c)的一些实施方案中，温度为约60℃至约75℃。在步骤(3c)的一些实施方案中，温度为约25℃至约110℃。在步骤(3c)的一些实施方案中，温度为约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃、约100℃、约105℃或约110℃。
在步骤(3d)的一些实施方案中：(i)该还原剂包括三叔丁氧基氢化铝锂、硼烷二甲基硫醚络合物、NaBH4/I2、胺π硼烷络合物(例如，氨硼烷和二乙基苯胺-硼烷)、硼氢化物试剂(例如，硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、三乙基硼氢化锂和三仲丁基硼氢化钾)、氢化铝试剂(例如，二异丁基氢化铝、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠和三[(3-乙基-3-戊基)氧]氢化铝锂)、氢气、甲酸/三乙胺或2-丙醇；(ii)该钌、钯或铂催化剂如果存在，则包括Noyori型Ru催化剂(例如，RuCl(均三甲苯)[(S,S)-Ts-DPEN]和RuCl(p-异丙基甲苯)[(R,R)-Teth-Ts-DPEN])或异质氢化催化剂(例如，碳载钯、氧化铝载铑和碳载铂)；(iii)该溶剂包括酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇和1-丙醇)、烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)或腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)；并且/或者(iv)温度为约-40℃至约100℃。在步骤(3d)的一些实施方案中，化合物3C以至少大于约50％、至少大于约60％、至少大于约70％、至少大于约80％、至少大于约90％、至少大于约95％或至少大于约99％的非对映体纯度产生。
在步骤(3d)的一些实施方案中，该还原剂包括三叔丁氧基氢化铝锂。在步骤(3d)的一些实施方案中，不存在钌、钯或铂催化剂。在步骤(3d)的一些实施方案中，该溶剂包括二氯甲烷。在步骤(3d)的一些实施方案中，温度为约-20℃至约0℃。在步骤(3d)的一些实施方案中，温度为约-40℃至约100℃。在步骤(3d)的一些实施方案中，温度为约-40℃、约-35℃、约-30℃、约-25℃、约-20℃、约-15℃、约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃或约100℃。在步骤(3d)的一些实施方案中，化合物3C以至少大于约99％的非对映体纯度产生。
在步骤(3e)的一些实施方案中：(i)该酸包括盐酸、氢溴酸、磺酸(例如，甲磺酸、对甲苯磺酸和苯磺酸)、三氟乙酸、磷酸、甲酸或草酸；(ii)该溶剂包括水、醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)、烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或卤代溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯和二溴乙烷)；并且/或者(iii)温度为约0℃至约70℃。
在步骤(3e)的一些实施方案中，该酸包括盐酸。在步骤(3e)的一些实施方案中，该溶剂包括水。在步骤(3e)的一些实施方案中，温度为约20℃至约50℃。在步骤(3e)的一些实施方案中，温度为约0℃至约70℃。在步骤(3e)的一些实施方案中，温度为约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃或约70℃。
在步骤(3f)的一些实施方案中：(i)该钯催化剂包括钯(II)催化剂(例如，XantPhos Pd G2、Pd(acac)2、Pd(OAc)2、Pd(hfac)2、PdCl(烯丙基)、PdCl2、PdSO4·2H2O)、钯预催化剂(例如，Pd(XantPhos)Cl2、XantPhos Pd G3、N-XantPhos Pd G4、tBuXPhos Pd G3、tBuBrettPhos Pd G3、RockPhos Pd G3、JosiPhos-J009 Pd G3、AdBrettPhos Pd G3和TrixiePhos Pd G3)或钯(0)催化剂(例如，Pd2(dba)3和Pd(PPh3)4)；(ii)该碱包括醇盐碱(例如，叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、叔丁醇锂、叔戊醇钾、叔戊醇钠、丙酸钾和三甲基乙酸钾)、叔胺(例如，N-甲基吗啉、三正丙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)、芳香胺(例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶和三甲基吡啶)、无机碱(例如，碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、乙酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、乙酸钾、氟化钾、碳酸锂、乙酸锂和碳酸铯)、氢氧化物碱(例如，氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化铵)或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂；(iii)该溶剂包括醇(例如，甲醇、乙醇、叔戊醇、异丙醇和叔丁醇)、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)、烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或它们的组合；并且/或者(iv)温度为约20℃至约120℃。
在步骤(3f)的一些实施方案中，该钯催化剂包括XantPhos Pd G2。在步骤(3f)的一些实施方案中，该碱包括叔丁醇钾。在步骤(3f)的一些实施方案中，该溶剂包括四氢呋喃和甲苯。在步骤(3f)的一些实施方案中，温度为约60℃至约75℃。在步骤(3f)的一些实施方案中，温度为约20℃至约120℃。在步骤(3f)的一些实施方案中，温度为约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃、约100℃、约105℃、约110℃、约115℃或约120℃。
在步骤(3f)的一些实施方案中：(i)该铜催化剂包括乙酸铜(II)、氯化铜(I)、溴化铜(I)、溴化铜(I)二甲基硫醚络合物、三氟甲磺酸铜(I)甲苯络合物、碘化铜(I)、碘化铜(I)四丁基碘化铵络合物、四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐、碘化铜(I)三乙基亚磷酸盐络合物、溴化铜(I)三苯基膦络合物、氧化铜(I)或氧化铜(II)；(ii)该铜催化剂配体包括二胺(例如，N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺和反式-N,N’-二甲基-环己烷-1,2-二胺)、二醇(例如，乙烷-1,2-二醇、丙烷-1,3-二醇)、二酮(例如，2-乙酰基环己酮、乙酰丙酮、2,2,6,6-四甲基庚烷-3,5-二酮)、甘氨酸衍生物(例如，N-甲基甘氨酸和N,N-二甲基甘氨酸)、2-氧代环己烷羧酸乙酯、乙二醇、吡啶、2,2’-联吡啶、1,10-菲咯啉、新亚铜试剂、8-羟基喹啉、吡啶甲酸、乙二醛双(苯腙)、2,6-二甲基苯胺基(氧代)乙酸、2,6-二氟苯胺基(氧代)乙酸、2,6-二甲基氧基苯胺基(氧代)乙酸、2,3,4,5,6-五氟苯胺基(氧代)乙酸、3,5-双(三氟甲基)苯胺基(氧代)乙酸、2-氟-6-(哌啶-1-磺酰基)苯胺基(氧代)乙酸、N1,N2-二([1,1’-联苯]-2-基)草酰氨、N1,N2-双(2-苯氧基苯基)草酰氨或噻吩-2-羧酸；(iii)该碱包括醇盐碱(例如，叔丁醇钠、叔丁醇锂、叔戊醇钾、叔戊醇钠、丙酸钾和三甲基乙酸钾)、叔胺(例如，N-甲基吗啉、三正丙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)、芳香胺(吡啶、2,6-二甲基吡啶和三甲基吡啶)、无机碱(例如，碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、乙酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、乙酸钾、氟化钾、碳酸锂、乙酸锂和碳酸铯)、氢氧化物碱(例如，氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化铵)或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂；(iv)该溶剂包括醇(例如，叔戊醇、异丙醇和叔丁醇)、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、二丁基醚和1,4-二氧杂环己烷)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)、烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或它们的组合；并且/或者(v)温度为约0℃至约140℃。
在步骤(3f)的一些实施方案中，该铜催化剂包括碘化铜(I)。在步骤(3f)的一些实施方案中，该铜催化剂配体包括2,6-二甲基苯胺基(氧代)乙酸(DMPAO)。在步骤(3f)的一些实施方案中，该碱包括磷酸三钾。在步骤(3f)的一些实施方案中，该溶剂包括N-甲基-2-吡咯烷酮。在步骤(3f)的一些实施方案中，温度为约100℃至约120℃。在步骤(3f)的一些实施方案中，温度为约0℃至约140℃。在一些实施方案中，温度为约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃、约100℃、约105℃、约110℃、约115℃、约120℃、约125℃、约130℃、约135℃或约140℃。
化合物2M的合成
在非限制性示例中，方案5是描绘用于制造途径3的经由化合物2M合成化合物2A的一个实施方案的方案。
在一些实施方案中，化合物2M由包括以下步骤的方法制备：(3g)使化合物2H与氯化试剂、任选的胺催化剂和任选的酸性添加剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2I；(3h)使化合物2I与TsHNNH2在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2J；(3i)在碱存在下，使化合物2J与化合物2K在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2L；(3j)使化合物2L与碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2M。
在步骤(3g)的一些实施方案中：(i)该氯化试剂包括硫酰氯、氯气或亲电氯源(例如，乙酰氯/硝酸铈铵、二异丙基氨基锂/4-甲苯磺酰氯、二氯化亚碘酰苯、三氯甲磺酰氯、1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲/氯化铵、四氯硅烷/脲-过氧化氢、N-氯代琥珀酰亚胺、三氯异氰尿酸和3,5-二氯-2-羟基-4,6-s-三嗪二酮钠盐)；(ii)该胺催化剂如果存在，则包括吡咯烷型有机催化剂(例如，L-脯氨酰胺和(2R,5R)-二苯基吡咯烷)；(iii)该酸性添加剂如果存在，则包括布朗斯台德酸(例如，甲磺酸、对甲苯磺酸和盐酸)；(iv)该溶剂包括羧酸(例如，乙酸、三氟乙酸和丙酸)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚和二苯醚)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)；并且/或者(v)温度为约30℃至约70℃。
在步骤(3g)的一些实施方案中，该氯化试剂包括硫酰氯。在步骤(3g)的一些实施方案中，不存在胺催化剂。在步骤(3g)的一些实施方案中，不存在酸性添加剂。在步骤(3g)的一些实施方案中，该溶剂包括乙酸。在步骤(3g)的一些实施方案中，温度为约35℃至约50℃。在步骤(3g)的一些实施方案中，温度为约30℃至约70℃。在步骤(3g)的一些实施方案中，温度为约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃或约70℃。
在步骤(3h)的一些实施方案中：(i)该溶剂包括羧酸(例如，乙酸、三氟乙酸和丙酸)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚和二苯醚)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)；并且/或者(ii)温度为约30℃至约70℃。
在步骤(3h)的一些实施方案中，该溶剂包括乙酸。在步骤(3h)的一些实施方案中，温度为35℃至约50℃。在步骤(3h)的一些实施方案中，温度为约30℃至约70℃。在步骤(3h)的一些实施方案中，温度为约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃或约70℃。
在步骤(3i)的一些实施方案中：(i)该碱包括叔胺碱(例如，N-甲基吗啉、三正丙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)、氢氧化物碱(例如，氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化钠)、碳酸盐碱(例如，碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯)、碳酸氢盐碱(例如，碳酸氢钠和碳酸氢钾)、四烷基氢氧化铵(例如，氢氧化四丁基铵、苄基三甲基氢氧化铵和氢氧化胆碱)、醇盐碱(例如，甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾)或磷酸盐碱(例如，磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾和磷酸氢二钾)；(ii)该溶剂包括水、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)、烃溶剂(例如，甲苯、2-甲基四氢呋喃、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)、醚溶剂(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇)或它们的组合；并且/或者(iii)温度为约-20℃至约60℃。
在步骤(3i)的一些实施方案中，该碱包括碳酸钾。在步骤(3i)的一些实施方案中，该溶剂包括2-甲基四氢呋喃和水或乙腈。在步骤(3i)的一些实施方案中，温度为-20℃至约20℃。在步骤(3i)的一些实施方案中，温度为约-20℃至约60℃。在步骤(3i)的一些实施方案中，温度约-20℃、约-15℃、约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃或约60℃。
在步骤(3j)的一些实施方案中：(i)该碱包括氢氧化物碱(例如，氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾)；(ii)该溶剂包括水、腈溶剂(例如，乙腈、丙腈和丁腈)、烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)、醚溶剂(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇)或它们的组合；并且/或者(iii)温度为约-10℃至约80℃。
在步骤(3j)的一些实施方案中，该碱包括氢氧化钠。在步骤(3j)的一些实施方案中，该溶剂包括2-甲基四氢呋喃和水。在步骤(3j)的一些实施方案中，温度为约15℃至约25℃。在步骤(3j)的一些实施方案中，温度为约20℃。在步骤(3j)的一些实施方案中，温度为约-10℃至约80℃。在步骤(3j)的一些实施方案中，温度为约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃或约80℃。
化合物2B的合成
在非限制性示例中，方案6是描绘用于制造途径3的化合物2B的合成的一个实施方案的方案。
在一些实施方案中，化合物2B由包括以下步骤的方法制备：(3k)使化合物1E与铜催化剂、胺配体和碘化物添加剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2O；(3l)使化合物2O与烷基化剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2P，其中X是碘化物、氯化物、溴化物、甲基硫酸盐、硫酸盐、甲基碳酸盐、碳酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲苯磺酸盐或四氟硼酸盐；(3m)使化合物2P与氧化剂和碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2B。
在步骤(3k)的一些实施方案中：(i)该铜催化剂包括碘化铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)、氧化铜(I)、乙酸铜(I)、溴化铜(I)二甲基硫醚络合物、三氟甲磺酸铜(I)、碘化铜(I)四丁基碘化铵络合物、四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐、碘化铜(I)三乙基亚磷酸盐络合物或溴化铜(I)三苯基膦络合物；(ii)该胺配体包括反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺、N1,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺或N1-(2-氨基乙基)乙烷-1,2-二胺；(iii)该碘化物添加剂包括碘化钠、碘化锂或碘化钾；(iv)该溶剂包括醚(例如，二乙二醇二甲醚、乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)、烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或卤代溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯和二溴乙烷)；并且/或者(v)温度为约50℃至约150℃。
在步骤(3k)的一些实施方案中，该铜催化剂包括碘化铜(I)。在步骤(3k)的一些实施方案中，该胺配体包括反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺。在步骤(3k)的一些实施方案中，该碘化物添加剂包括碘化钠。在步骤(3k)的一些实施方案中，该溶剂包括二乙二醇二甲醚。在步骤(3k)的一些实施方案中，温度为约80℃至约130℃。在步骤(3k)的一些实施方案中，温度为约50℃至约150℃。在步骤(3k)的一些实施方案中，温度为约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃、约100℃、约105℃、约110℃、约115℃、约120℃、约125℃、约130℃、约135℃、约140℃、约145℃或约150℃。
在步骤(3l)的一些实施方案中：(i)该烷基化剂包括碘甲烷、三甲基碘化亚砜、重氮甲烷、硫酸二甲酯、2,2-二甲氧基丙烷、碳酸酯(例如，二甲基碳酸酯和二碳酸二甲酯)、磺酸酯(例如，氟磺酸甲酯和甲磺酸甲酯)、氯甲烷、溴甲烷或三甲基氧鎓四氟硼酸；(ii)该溶剂包括醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、酮(例如，丙酮和甲基乙基酮)、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)、烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)；并且/或者(iii)温度为约0℃至约100℃。
在步骤(3l)的一些实施方案中，该烷基化剂包括碘甲烷。在步骤(3l)的一些实施方案中，该溶剂包括乙腈。在步骤(3l)的一些实施方案中，温度为约20℃至约40℃。在步骤(3l)的一些实施方案中，温度为约30℃。在步骤(3l)的一些实施方案中，温度为约0℃至约100℃。在步骤(3l)的一些实施方案中，温度为约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃或约100℃。在步骤(3l)的一些实施方案中，X是碘化物。
在步骤(3m)的一些实施方案中：(i)该氧化剂包括铁氰化钾、过硫酸氢钾、四乙酸铅、过乙酸、过氧化氢、分子氧、空气、次氯酸钠、亚氯酸钠、高碘酸钠、过一硫酸氢钾、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌、1,4-苯醌、高碘酸、溴酸钾、间氯过氧苯甲酸或单过氧邻苯二甲酸镁；(ii)该碱包括氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化铵；(ii)该溶剂包括氢氧化物碱(例如，氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化铵)；(iii)该溶剂包括水、醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、酮(例如，丙酮和甲基乙基酮)、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)、烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或卤代溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯和二溴乙烷)；并且/或者(iv)温度为约0℃至约70℃。
在步骤(3m)的一些实施方案中，该氧化剂包括铁氰化钾。在步骤(3m)的一些实施方案中，该碱包括氢氧化钾。在步骤(3m)的一些实施方案中，该溶剂包括水。在步骤(3m)的一些实施方案中，温度为约5℃至约20℃。在步骤(3m)的一些实施方案中，温度为约0℃至约70℃。在步骤(3m)的一些实施方案中，温度为约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃或约70℃。
化合物2G的合成
在非限制性示例中，方案7是描绘用于制造途径3的经由化合物2G合成化合物1B的一个实施方案的方案。
在一些实施方案中，化合物2G由包括以下步骤的方法制备：(3n)使化合物2Q与溴化剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2R；(3o)使化合物2R与基于甲酰胺的试剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2S；(3p)使化合物2S与任选的腈试剂和碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2T；(3q)使化合物2T与氯化试剂和碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2U；以及(3r)使化合物2U与2,2-二甲基丙-1-胺和碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2G。
在步骤(3n)的一些实施方案中：(i)该溴化剂包括N-溴琥珀酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、三溴化吡啶或溴；(ii)该溶剂包括极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)或氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)；并且/或者(iii)温度为约0℃至约40℃。
在步骤(3n)的一些实施方案中，该溴化剂包括N-溴琥珀酰亚胺。在步骤(3n)的一些实施方案中，该溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺。在步骤(3n)的一些实施方案中，温度为约15℃至约25℃。在步骤(3n)的一些实施方案中，温度为约20℃。在步骤(3n)的一些实施方案中，温度为约0℃至约40℃。在步骤(3n)的一些实施方案中，温度为约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃或约40℃。
在步骤(3o)的一些实施方案中：(i)该基于甲酰胺的试剂包括N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛或N,N-二甲基甲酰胺二异丙基缩醛；(ii)该溶剂包括极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛或N,N-二甲基甲酰胺二异丙基缩醛；并且/或者(iii)温度为约20℃至约150℃。
在步骤(3o)的一些实施方案中，该基于甲酰胺的试剂包括N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。在步骤(3o)的一些实施方案中，该溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺。在步骤(3o)的一些实施方案中，温度为约100℃至约120℃。在步骤(3o)的一些实施方案中，温度为约110℃。在步骤(3o)的一些实施方案中，温度为约20℃至约150℃。在步骤(3o)的一些实施方案中，温度为约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃、约100℃、约105℃、约110℃、约115℃、约120℃、约125℃、约130℃、约135℃、约140℃、约145℃或约150℃。
在步骤(3p)的一些实施方案中：(i)该腈试剂如果存在，则包括乙腈；(ii)该碱包括有机锂试剂(例如，苯基锂、均三甲苯基锂、叔丁基锂和仲丁基锂)、格氏试剂(例如，异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁氯化锂络合物、苯基氯化镁、仲丁基氯化镁和2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂络合物)、醇盐碱(例如，叔丁醇钾和叔戊醇钾)或酰胺碱(例如，二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠和双(三甲基甲硅烷基)氨基锂)；(iii)该溶剂包括醚(例如，四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧杂环己烷、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)；并且/或者(iv)温度为约-80℃至约40℃。
在步骤(3p)的一些实施方案中，该腈试剂如果存在，则包括乙腈。在步骤(3p)的一些实施方案中，该碱包括双(三甲基甲硅烷基)氨基锂。在步骤(3p)的一些实施方案中，该溶剂包括四氢呋喃。在步骤(3p)的一些实施方案中，温度为约-10℃至约0℃。在步骤(3p)的一些实施方案中，温度为约-80℃至约40℃。在步骤(3p)的一些实施方案中，温度为约-80℃、约-75℃、约-70℃、约-65℃、约-60℃、约-55℃、约-50℃、约-45℃、约-40℃、约-35℃、约-30℃、约-25℃、约-20℃、约-15℃、约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃或约40℃。
在步骤(3q)的一些实施方案中：(i)该氯化试剂包括草酰氯、三氯氧磷、亚硫酰氯、硫酰氯、光气、三光气、甲磺酰氯或氰尿酰氯；(ii)该碱包括胺碱(例如，N,N-二异丙基乙胺、1-甲基咪唑、N-甲基吗啉、三正丙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)、无机碱(例如，碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、乙酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、乙酸钾、氟化钾、碳酸锂、乙酸锂和碳酸铯)或芳香胺(例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶和三甲基吡啶)；(iii)该溶剂包括醚(例如，1,2-二甲氧基乙烷、乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、酯溶剂(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、烃(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)或极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺)；并且/或者(iv)温度为约20℃至约80℃。
在步骤(3q)的一些实施方案中，该氯化试剂包括草酰氯。在步骤(3q)的一些实施方案中，该碱包括N,N-二异丙基乙胺。在步骤(3q)的一些实施方案中，该溶剂包括1,2-二甲氧基乙烷。在步骤(3q)的一些实施方案中，温度为约55℃至约65℃。在步骤(3q)的一些实施方案中，温度为约60℃。在步骤(3q)的一些实施方案中，温度为约20℃至约80℃。在步骤(3q)的一些实施方案中，温度为约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃或约80℃。
在步骤(3r)的一些实施方案中：(i)该碱包括胺碱(例如，N,N-二异丙基乙胺、1-甲基咪唑、N-甲基吗啉、三正丙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)、无机碱(例如，碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、乙酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、乙酸钾、氟化钾、碳酸锂、乙酸锂和碳酸铯)或芳香胺(例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶和三甲基吡啶)；(ii)该溶剂包括醇(例如，甲醇、乙醇、叔丁醇、仲丁醇和异丙醇)、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、烃(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)或腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)；并且/或者(iii)温度为约20℃至约100℃。
在步骤(3r)的一些实施方案中，该碱包括N,N-二异丙基乙胺。在步骤(3r)的一些实施方案中，该溶剂包括异丙醇。在步骤(3r)的一些实施方案中，温度为约70℃至约80℃。在步骤(3r)的一些实施方案中，温度为约75℃。在步骤(3r)的一些实施方案中，温度为约20℃至约100℃。在步骤(3r)的一些实施方案中，温度为约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃或约100℃。
化合物1制造途径4
在非限制性示例中，方案9是描绘用于制造途径4的化合物2E的替代合成的一个实施方案的方案。在非限制性示例中，方案9、10、5和7描绘了化合物1的合成的一个实施方案。
方案9
在非限制性示例中，方案9A是描绘用于制造途径4的由化合物1H替代合成化合物4A的一个实施方案的方案。在非限制性示例中，方案9、9A、10、5和7描绘了化合物1的合成的一个实施方案。
方案9A
用于合成化合物1的一种方法是包括以下步骤的方法：(4a)在催化剂和存在下，在溶剂中接触化合物1H，
接触时的温度足以得到化合物4A；(4b)在碱存在下，使化合物4A与化合物4B在溶剂中接触，然后加入任选的铜催化剂、任选的路易斯碱添加剂和任选的锌添加剂，接触时的温度足以得到化合物2E；(4c)使化合物2E与酸在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2F；以及(4d)在钯催化剂和碱存在下，使化合物2F与化合物2G在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物1。
用于合成化合物1的一种方法是包括以下步骤的方法：(4a)在催化剂和存在下，在溶剂中接触化合物1H，
接触时的温度足以得到化合物4A；(4b)在碱存在下，使化合物4A与化合物4B在溶剂中接触，然后加入任选的铜催化剂、任选的路易斯碱添加剂和任选的锌添加剂，接触时的温度足以得到化合物2E；(4c)使化合物2E与酸在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2F；以及(4d)在铜催化剂、铜催化剂配体和碱存在下，使化合物2F与化合物2G在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物1。
在步骤(4a)的一些实施方案中：(i)该催化剂包括无机催化剂(例如，硫酸镁、碳酸盐碱(例如，碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯)、氢氧化物碱(例如，氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化钠)和异丙醇钛(IV))、有机催化剂(例如，仲胺(例如，吡咯烷、哌啶、脯氨酸、二异丙胺和二丁胺)、有机酸(例如，乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、4-硝基苯甲酸、甲氧基乙酸、丙酸、异丁酸、新戊酸、癸酸、己酸或苯硼酸))或它们的组合；(ii)该溶剂包括醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、烃溶剂(例如，正己烷、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或酯(乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)；并且/或者(iii)温度为约-20℃至约65℃。
在步骤(4a)的一些实施方案中：(i)该催化剂包括碳酸铯、硫酸镁、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化物碱(氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化钠)、异丙醇钛(IV)、吡咯烷或哌啶；(ii)该溶剂包括醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、烃溶剂(例如，正己烷、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或酯(乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)；并且/或者(iii)温度为约-20℃至约65℃。
在步骤(4a)的一些实施方案中，该催化剂包括碳酸铯。在步骤(4a)的一些实施方案中，该溶剂包括2-甲基四氢呋喃。在步骤(4a)的一些实施方案中，温度为约20℃至约30℃。在步骤(4a)的一些实施方案中，温度为约25℃。在步骤(4a)的一些实施方案中，温度为约-20℃至约65℃。在步骤(4a)的一些实施方案中，温度为约-20℃、约-15℃、约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃或65℃。
在步骤(4a)的一些实施方案中，该催化剂包括吡咯烷和丙酸的组合。在步骤(4a)的一些实施方案中，该溶剂包括甲苯。在步骤(4a)的一些实施方案中，温度为约50℃。在步骤(4a)的一些实施方案中，温度为约-20℃至约65℃。在步骤(4a)的一些实施方案中，温度为约-20℃、约-15℃、约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃或65℃。
在步骤(4b)的一些实施方案中，(i)该碱包括格氏试剂(例如，异丙基氯化镁氯化锂络合物、异丙基氯化镁、环己基氯化镁、丁基氯化镁、叔丁基氯化镁、仲丁基氯化镁氯化锂络合物、异丙基溴化镁和乙基溴化镁)或有机锂试剂(例如，正己基锂、苯基锂、均三甲苯基锂、正丁基锂、叔丁基锂或仲丁基锂)；(ii)该铜催化剂如果存在，则包括铜催化剂(例如，碘化铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)、氰化铜(I)双(氯化锂)络合物、溴三(三苯基膦)铜(I)、三氟甲磺酸铜(I)甲苯络合物、氯化铜(I)双(氯化锂)络合物、溴化铜(I)双(溴化锂)络合物、硫氰酸铜(I)、噻吩-2-甲酸亚铜(I)、苯硫酚铜(I)、二苯基磷酸亚铜(I)、(1,10-菲咯啉)双(三苯基膦)硝酸铜(I)DCM加合物、3-甲基水杨酸铜(I)、氯[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]铜(I)、氯(1,5-环辛二烯)铜(I)二聚体、氯化铜(II)、溴化铜(II)和乙酸铜(II))；(iii)该锌添加剂如果存在，则包括氯化锌、溴化锌；(iv)该路易斯碱添加剂如果存在，则包括N,N’-二甲基丙烯基脲、六甲基磷酰胺、2,6-二甲基吡啶、吡啶、二甘醇二甲醚、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺、二甲氧基乙烷或氯化锂；(v)该溶剂包括醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、二丁基醚和二甘醇二甲醚)、烃溶剂(例如，正己烷、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)或氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)；并且/或者(iv)温度为约-80℃至约60℃。在步骤(4b)的一些实施方案中，化合物2E以至少大于约50％、至少大于约60％、至少大于约70％、至少大于约80％、至少大于约90％、至少大于约95％或至少大于约99％的非对映体纯度产生。
在步骤(4b)的一些实施方案中，该碱包括异丙基氯化镁氯化锂络合物。在步骤(4b)的一些实施方案中，不存在铜催化剂。在步骤(4b)的一些实施方案中，不存在锌添加剂。在步骤(4b)的一些实施方案中，不存在路易斯碱添加剂。在步骤(4b)的一些实施方案中，该溶剂包括四氢呋喃。在步骤(4b)的一些实施方案中，温度为约0℃至约25℃。在步骤(4b)的一些实施方案中，温度为约-80℃至约60℃。在步骤(4b)的一些实施方案中，温度为约-80℃、约-75℃、约-70℃、约-65℃、约-60℃、约-55℃、约-50℃、约-45℃、约-40℃、约-35℃、约-30℃、约-25℃、约-20℃、约-15℃、约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃或约60℃。在步骤(4b)的一些实施方案中，化合物2E以至少大于约99％的非对映体纯度产生。
在步骤(4c)的一些实施方案中：(i)该酸包括盐酸、氢溴酸、磺酸(例如，甲磺酸、对甲苯磺酸和苯磺酸)、三氟乙酸、磷酸、甲酸或草酸；(ii)该溶剂包括水、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、醇(例如，乙醇、乙二醇、丙二醇、甲醇、异丙醇和叔丁醇)、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚和二苯醚)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)、烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或卤代溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯和二溴乙烷)；并且/或者(iii)温度为约0℃至约70℃。
在步骤(4c)的一些实施方案中，该酸包括盐酸。在步骤(4c)的一些实施方案中，该溶剂包括水。在步骤(4c)的一些实施方案中，温度为约20℃至约50℃。在步骤(4c)的一些实施方案中，温度为约0℃至约70℃。在步骤(4c)的一些实施方案中，温度为约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃或约70℃。
在步骤(4d)的一些实施方案中：(i)该钯催化剂包括钯(II)催化剂(例如，XantPhos Pd G2、Pd(acac)2、Pd(OAc)2、Pd(hfac)2、PdCl(烯丙基)、PdCl2和PdSO4·2H2O)、钯预催化剂(例如，Pd(XantPhos)Cl2、XantPhos Pd G3、N-XantPhos Pd G4、tBuXPhos Pd G3、tBuBrettPhos Pd G3、RockPhos Pd G3、JosiPhos-J009 Pd G3、AdBrettPhos Pd G3和TrixiePhos Pd G3)或钯(0)催化剂(例如，Pd2(dba)3和Pd(PPh3)4)；(ii)该碱包括醇盐碱(例如，叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、叔丁醇锂、叔戊醇钾、叔戊醇钠、丙酸钾和三甲基乙酸钾)、叔胺(例如，N-甲基吗啉、三正丙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)、芳香胺(例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶和三甲基吡啶)、无机碱(例如，碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、乙酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、乙酸钾、氟化钾、碳酸锂、乙酸锂和碳酸铯)、氢氧化物碱(例如，氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化铵)或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂；(iii)该溶剂包括醇(例如，甲醇、乙醇、叔戊醇、异丙醇和叔丁醇)、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)、烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或它们的组合；并且/或者(iv)温度为约20℃至约120℃。
在步骤(4d)的一些实施方案中，该钯催化剂包括氯[(4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽)-2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]钯(II)(XantPhos Pd G2)。在步骤(4d)的一些实施方案中，该碱包括叔丁醇钾。在步骤(4d)的一些实施方案中，该溶剂包括四氢呋喃和甲苯。在步骤(4d)的一些实施方案中，温度为约60℃至约75℃。在步骤(4d)的一些实施方案中，温度为约20℃至约120℃。在步骤(4d)的一些实施方案中，温度为约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃、约100℃、约105℃、约110℃、约115℃或约120℃。
在步骤(4d)的一些实施方案中：(i)该铜催化剂包括乙酸铜(II)、氯化铜(I)、溴化铜(I)、溴化铜(I)二甲基硫醚络合物、三氟甲磺酸铜(I)甲苯络合物、碘化铜(I)、碘化铜(I)四丁基碘化铵络合物、四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐、碘化铜(I)三乙基亚磷酸盐络合物、溴化铜(I)三苯基膦络合物、氧化铜(I)或氧化铜(II)；(ii)该铜催化剂配体包括二胺(例如，N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺和反式-N,N’-二甲基-环己烷-1,2-二胺)、二醇(例如，乙烷-1,2-二醇、丙烷-1,3-二醇)、二酮(例如，2-乙酰基环己酮、乙酰丙酮、2,2,6,6-四甲基庚烷-3,5-二酮)、甘氨酸衍生物(例如，N-甲基甘氨酸和N,N-二甲基甘氨酸)、2-氧代环己烷羧酸乙酯、乙二醇、吡啶、2,2’-联吡啶、1,10-菲咯啉、新亚铜试剂、8-羟基喹啉、吡啶甲酸、乙二醛双(苯腙)、2,6-二甲基苯胺基(氧代)乙酸、2,6-二氟苯胺基(氧代)乙酸、2,6-二甲基氧基苯胺基(氧代)乙酸、2,3,4,5,6-五氟苯胺基(氧代)乙酸、3,5-双(三氟甲基)苯胺基(氧代)乙酸、2-氟-6-(哌啶-1-磺酰基)苯胺基(氧代)乙酸、N1,N2-二([1,1’-联苯]-2-基)草酰氨、N1,N2-双(2-苯氧基苯基)草酰氨或噻吩-2-羧酸；(iii)该碱包括醇盐碱(例如，叔丁醇钠、叔丁醇锂、叔戊醇钾、叔戊醇钠、丙酸钾和三甲基乙酸钾)、叔胺(例如，N-甲基吗啉、三正丙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)、芳香胺(吡啶、2,6-二甲基吡啶和三甲基吡啶)、无机碱(例如，碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、乙酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、乙酸钾、氟化钾、碳酸锂、乙酸锂和碳酸铯)、氢氧化物碱(例如，氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化铵)或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂；(iv)该溶剂包括醇(例如，叔戊醇、异丙醇和叔丁醇)、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、二丁基醚和1,4-二氧杂环己烷)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)、烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或它们的组合；并且/或者(v)温度为约0℃至约140℃。
在步骤(4d)的一些实施方案中，该铜催化剂包括碘化铜(I)。在步骤(4d)的一些实施方案中，该铜催化剂配体包括2,6-二甲基苯胺基(氧代)乙酸(DMPAO)。在步骤(4d)的一些实施方案中，该碱包括磷酸三钾。在步骤(4d)的一些实施方案中，该溶剂包括N-甲基-2-吡咯烷酮。在步骤(4d)的一些实施方案中，温度为约100℃至约120℃。在步骤(4d)的一些实施方案中，温度为约0℃至约140℃。在一些实施方案中，温度为约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃、约100℃、约105℃、约110℃、约115℃、约120℃、约125℃、约130℃、约135℃或约140℃。
化合物4B的合成
在非限制性示例中，方案9是描绘用于制造途径4的化合物4B的合成的一个实施方案的方案。
在一些实施方案中，化合物4B由包括以下步骤的方法制备：(4e)在溴化剂存在下，使化合物2M与碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物4B。
在步骤(4e)的一些实施方案中：(i)该溴化试剂包括N-溴琥珀酰亚胺、溴化钾/次氯酸、三溴化吡啶、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、二溴异氰尿酸或溴；(ii)该碱包括乙酸钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化四丁基铵、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸锂、乙酸钾或磷酸钾；(iii)该溶剂包括水、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、烃(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)或氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)；并且/或者(iv)温度为约0℃至约100℃。
在步骤(4e)的一些实施方案中，该溴化试剂包括N-溴琥珀酰亚胺。在步骤(4e)的一些实施方案中，该碱包括乙酸钠。在步骤(4e)的一些实施方案中，该溶剂包括水。在步骤(4e)的一些实施方案中，温度为约70℃至约90℃。在步骤(4e)的一些实施方案中，温度为约0℃至约100℃。在步骤(4e)的一些实施方案中，温度为约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃或约100℃。
用于制造途径4的化合物1H的替代合成
在非限制性示例中，方案10是描绘用于制造途径4的化合物1H的替代合成的一个实施方案的方案。
方案10
在一些实施方案中，化合物1H由包括以下步骤的方法制备：(4f)使化合物1E与烷基化剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物4C，其中X是碘化物、氯化物、溴化物、甲基硫酸盐、硫酸盐、甲基碳酸盐、碳酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲苯磺酸盐或四氟硼酸盐；(4g)使化合物4C与氧化剂和氢氧化物碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物4D；(4h)使化合物4D与钯或铜催化剂、羰基源、氢化物源和碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物1H。
在步骤(4f)的一些实施方案中：(i)该烷基化剂包括碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷、三甲基碘化亚砜、重氮甲烷、硫酸二甲酯、2,2-二甲氧基丙烷、碳酸酯(例如，二甲基碳酸酯和二碳酸二甲酯)、磺酸酯(例如，氟磺酸甲酯和甲磺酸甲酯)或三甲基氧鎓四氟硼酸；(ii)该溶剂包括醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、酮(例如，丙酮和甲基乙基酮)、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)、烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)；并且/或者(iii)温度为约-20℃至约45℃。
在步骤(4f)的一些实施方案中，该烷基化剂包括碘甲烷。在步骤(4f)的一些实施方案中，该溶剂包括乙腈。在步骤(4f)的一些实施方案中，温度为约0℃至约35℃。在步骤(4f)的一些实施方案中，温度为约-20℃至约45℃。在步骤(4f)的一些实施方案中，温度为约-20℃、约-15℃、约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约40℃或约45℃。在步骤(4f)的一些实施方案中，X是碘化物。
在步骤(4g)的一些实施方案中：(i)该氧化剂包括铁氰化钾、过硫酸氢钾、四乙酸铅、过乙酸、过氧化氢、分子氧、空气、次氯酸钠、亚氯酸钠、高碘酸钠、过一硫酸氢钾、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌、1,4-苯醌、高碘酸、溴酸钾、间氯过氧苯甲酸或单过氧邻苯二甲酸镁；(ii)该氢氧化物碱包括氢氧化物碱(例如，氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化铵)；(iii)该溶剂包括水、醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、酮(例如，丙酮和甲基乙基酮)、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)、烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或卤代溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯和二溴乙烷)；并且/或者(iv)温度为约-5℃至约70℃。
在步骤(4g)的一些实施方案中，该氧化剂包括铁氰化钾。在步骤(4g)的一些实施方案中，该氢氧化物碱包括氢氧化钾。在步骤(4g)的一些实施方案中，该溶剂包括水。在步骤(4g)的一些实施方案中，温度为约0℃至约20℃。在步骤(4g)的一些实施方案中，温度为约-5℃至约70℃。在步骤(4g)的一些实施方案中，温度为约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃或约70℃。
在步骤(4h)的一些实施方案中：(i)该钯或铜催化剂包括钯催化剂(例如，1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)氯化钯(II)、乙酸钯(II)、二氯化钯双(乙腈)、双(三苯基膦)氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物、[1,1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、双(三环己基膦)二氯化钯(II)、双(氰基苯)二氯化钯、乙酰丙酮钯(II)、[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶)二氯化钯(II)，以及与叔膦(例如，三苯基膦、三丁基膦、三(2-呋喃基)膦、三(对甲苯基)膦和三(邻甲苯基)膦)组合的三(二亚苄基丙酮)二钯(0))或铜催化剂(例如，碘化铜(I)、与叔膦(例如，三苯基膦、三丁基膦、三(2-呋喃基)膦、三(对甲苯基)膦或三(邻甲苯基)膦)组合的乙酸铜(II))；(ii)该羰基源包括一氧化碳、五羰基铁、八羰基二钴、N-甲酰基糖精、多聚甲醛或甲酸；(iii)该氢化物源包括硅烷(例如，三乙基硅烷、甲基二乙氧基硅烷、三氯硅烷、聚甲基氢硅氧烷、二甲基(苯基)硅烷、1,1,2,2-四甲基二硅烷和二苯基硅烷)或氢气；(iv)该碱包括叔胺(例如，三乙胺、N-甲基吗啉、三正丙胺、N,N-二异丙基乙胺、三正丁胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷和四甲基乙二胺)、芳香胺(例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶和三甲基吡啶)或无机碱(例如，碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、乙酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、乙酸钾、氟化钾、碳酸锂、乙酸锂和碳酸铯)；(v)该溶剂包括醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)或极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)；并且/或者(vi)温度为约0℃至约100℃。
在步骤(4h)的一些实施方案中，该钯或铜催化剂包括1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)氯化钯(II)。在步骤(4h)的一些实施方案中，该羰基源包括一氧化碳。在步骤(4h)的一些实施方案中，该氢化物源包括三乙基硅烷。在步骤(4h)的一些实施方案中，该碱包括三乙胺。在步骤(4h)的一些实施方案中，该溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺。在步骤(4h)的一些实施方案中，温度为约80℃。在步骤(4h)的一些实施方案中，温度为约0℃至约100℃。在步骤(4h)的一些实施方案中，温度为约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃或约100℃。
化合物2M的合成
在非限制性示例中，方案5是描绘用于制造途径4的经由化合物2M合成化合物2A的一个实施方案的方案。
在一些实施方案中，化合物2M由包括以下步骤的方法制备：(4i)使化合物2H与氯化试剂、任选的胺催化剂和任选的酸性添加剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2I；(4j)使化合物2I与TsHNNH2在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2J；(4k)在碱存在下，使化合物2J与化合物2K在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2L；(4l)使化合物2L与碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2M。
在步骤(4i)的一些实施方案中：(i)该氯化剂包括硫酰氯、氯气或亲电氯源(例如，乙酰氯/硝酸铈铵、二异丙基氨基锂/4-甲苯磺酰氯、二氯化亚碘酰苯、三氯甲磺酰氯、1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲/氯化铵、四氯硅烷/脲-过氧化氢、N-氯代琥珀酰亚胺、三氯异氰尿酸和3,5-二氯-2-羟基-4,6-s-三嗪二酮钠盐)；(ii)该胺催化剂如果存在，则包括吡咯烷型有机催化剂(例如，L-脯氨酰胺和(2R,5R)-二苯基吡咯烷)；(iii)该酸性添加剂如果存在，则包括布朗斯台德酸(例如，甲磺酸、对甲苯磺酸和盐酸)；(iv)该溶剂包括羧酸(例如，乙酸、三氟乙酸和丙酸)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚和二苯醚)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)；并且/或者(v)温度为约30℃至约70℃。
在步骤(4i)的一些实施方案中，该氯化剂包括硫酰氯。在步骤(4i)的一些实施方案中，不存在胺催化剂。在步骤(4i)的一些实施方案中，不存在酸性添加剂。在步骤(4i)的一些实施方案中，该溶剂包括乙酸。在步骤(4i)的一些实施方案中，温度为约35℃至约50℃。在步骤(4i)的一些实施方案中，温度为约30℃至约70℃。在步骤(4i)的一些实施方案中，温度为约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃或约70℃。
在步骤(4j)的一些实施方案中：(i)该溶剂包括羧酸(例如，乙酸、三氟乙酸和丙酸)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚和二苯醚)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)；并且/或者(ii)温度为约30℃至约70℃。
在步骤(4j)的一些实施方案中，该溶剂包括乙酸。在步骤(4j)的一些实施方案中，温度为约35℃至约50℃。在步骤(4j)的一些实施方案中，温度为约30℃至约70℃。在步骤(4j)的一些实施方案中，温度为约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃或约70℃。
在步骤(4k)的一些实施方案中：(i)该碱包括叔胺碱(例如，N-甲基吗啉、三正丙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)、氢氧化物碱(例如，氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化钠)、碳酸盐碱(例如，碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯)、碳酸氢盐碱(例如，碳酸氢钠和碳酸氢钾)、四烷基氢氧化铵(例如，氢氧化四丁基铵、苄基三甲基氢氧化铵和氢氧化胆碱)、醇盐碱(例如，甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾)或磷酸盐碱(例如，磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾和磷酸氢二钾)；(ii)该溶剂包括水、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)、烃溶剂(例如，甲苯、2-甲基四氢呋喃、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)、醚溶剂(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇)或它们的组合；并且/或者(iii)温度为约-20℃至约60℃。
在步骤(4k)的一些实施方案中，该碱包括碳酸钾。在步骤(4k)的一些实施方案中，该溶剂包括2-甲基四氢呋喃和水或乙腈。在步骤(4k)的一些实施方案中，温度为约-20℃至约20℃。在步骤(4k)的一些实施方案中，温度为约-20℃至约60℃。在步骤(4k)的一些实施方案中，温度约-20℃、约-15℃、约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃或约60℃。
在步骤(4l)的一些实施方案中：(i)该碱包括氢氧化物碱(例如，氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾)；(ii)该溶剂包括水、腈溶剂(例如，乙腈、丙腈和丁腈)、烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)、醚溶剂(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇)或它们的组合；并且/或者(iii)温度为约-10℃至约80℃。
在步骤(4l)的一些实施方案中，该碱包括氢氧化钠。在步骤(4l)的一些实施方案中，该溶剂包括2-甲基四氢呋喃和水。在步骤(4l)的一些实施方案中，温度为约15℃至约25℃。在步骤(4l)的一些实施方案中，温度为约20℃。在步骤(4l)的一些实施方案中，温度为约-10℃至约80℃。在步骤(4l)的一些实施方案中，温度为约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃或约80℃。
化合物2G的合成
在非限制性示例中，方案7是描绘用于制造途径4的经由化合物2G合成化合物1B的一个实施方案的方案。
在一些实施方案中，化合物2G由包括以下步骤的方法制备：(4m)使化合物2Q与溴化剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2R；(4n)使化合物2R与基于甲酰胺的试剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2S；(4o)使化合物2S与任选的腈试剂和碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2T；(4p)使化合物2T与氯化试剂和碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2U；以及(4q)使化合物2U与2,2-二甲基丙-1-胺和碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2G。
在步骤(4m)的一些实施方案中：(i)该溴化剂包括N-溴琥珀酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、三溴化吡啶或溴；(ii)该溶剂包括极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)或氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)；并且/或者(iii)温度为约0℃至约40℃。
在步骤(4m)的一些实施方案中，该溴化剂包括N-溴琥珀酰亚胺。在步骤(4m)的一些实施方案中，该溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺。在步骤(4m)的一些实施方案中，温度为约15℃至约25℃。在步骤(4m)的一些实施方案中，温度为约20℃。在步骤(4m)的一些实施方案中，温度为约0℃至约40℃。在步骤(4m)的一些实施方案中，温度为约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃或约40℃。
在步骤(4n)的一些实施方案中：(i)该基于甲酰胺的试剂包括N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛或N,N-二甲基甲酰胺二异丙基缩醛；(ii)该溶剂包括极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛或N,N-二甲基甲酰胺二异丙基缩醛；并且/或者(iii)温度为约20℃至约150℃。
在步骤(4n)的一些实施方案中，该基于甲酰胺的试剂包括N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。在步骤(4n)的一些实施方案中，该溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺。在步骤(4n)的一些实施方案中，温度为约100℃至约120℃。在步骤(4n)的一些实施方案中，温度为约110℃。在步骤(4n)的一些实施方案中，温度为约20℃至约150℃。在步骤(4n)的一些实施方案中，温度为约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃、约100℃、约105℃、约110℃、约115℃、约120℃、约125℃、约130℃、约135℃、约140℃、约145℃或约150℃。
在步骤(4o)的一些实施方案中：(i)该腈试剂如果存在，则包括乙腈；(ii)该碱包括有机锂试剂(例如，苯基锂、均三甲苯基锂、叔丁基锂和仲丁基锂)、格氏试剂(例如，异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁氯化锂络合物、苯基氯化镁、仲丁基氯化镁和2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂络合物)、醇盐碱(例如，叔丁醇钾和叔戊醇钾)或酰胺碱(例如，二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠和双(三甲基甲硅烷基)氨基锂)；(iii)该溶剂包括醚(例如，四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧杂环己烷、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)；并且/或者(iv)温度为约-80℃至约40℃。
在步骤(4o)的一些实施方案中，该腈试剂如果存在，则包括乙腈。在步骤(4o)的一些实施方案中，该碱包括双(三甲基甲硅烷基)氨基锂。在步骤(4o)的一些实施方案中，该溶剂包括四氢呋喃。在步骤(4o)的一些实施方案中，温度为约-10℃至约0℃。在步骤(4o)的一些实施方案中，温度为约-80℃至约40℃。在步骤(4o)的一些实施方案中，温度为约-80℃、约-75℃、约-70℃、约-65℃、约60℃、约-55℃、约-50℃、约-45℃、约-40℃、约-35℃、约-30℃、约-25℃、约-20℃、约-15℃、约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃或约40℃。
在步骤(4p)的一些实施方案中：(i)该氯化试剂包括草酰氯、三氯氧磷、亚硫酰氯、硫酰氯、光气、三光气、甲磺酰氯或氰尿酰氯；(ii)该碱包括胺碱(例如，N,N-二异丙基乙胺、1-甲基咪唑、N-甲基吗啉、三正丙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)、无机碱(例如，碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、乙酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、乙酸钾、氟化钾、碳酸锂、乙酸锂和碳酸铯)或芳香胺(例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶和三甲基吡啶)；(iii)该溶剂包括醚(例如，1,2-二甲氧基乙烷、乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、酯溶剂(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、烃(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)或极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺)；并且/或者(iv)温度为约20℃至约80℃。
在步骤(4p)的一些实施方案中，该氯化试剂包括草酰氯。在步骤(4p)的一些实施方案中，该碱包括N,N-二异丙基乙胺。在步骤(4p)的一些实施方案中，该溶剂包括1,2-二甲氧基乙烷。在步骤(4p)的一些实施方案中，温度为约55℃至约65℃。在步骤(4p)的一些实施方案中，温度为约60℃。在步骤(4p)的一些实施方案中，温度为约20℃至约80℃。在步骤(4p)的一些实施方案中，温度为约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃或约80℃。
在步骤(4q)的一些实施方案中：(i)该碱包括胺碱(例如，N,N-二异丙基乙胺、1-甲基咪唑、N-甲基吗啉、三正丙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)、无机碱(例如，碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、乙酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、乙酸钾、氟化钾、碳酸锂、乙酸锂和碳酸铯)或芳香胺(例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶和三甲基吡啶)；(ii)该溶剂包括醇(例如，甲醇、乙醇、叔丁醇、仲丁醇和异丙醇)、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、烃(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)或腈(例如，乙腈、丙腈、丁腈)；并且/或者(iii)温度为约20℃至约100℃。
在步骤(4q)的一些实施方案中，该碱包括N,N-二异丙基乙胺。在步骤(4q)的一些实施方案中，该溶剂包括异丙醇。在步骤(4q)的一些实施方案中，温度为约70℃至约80℃。在步骤(4q)的一些实施方案中，温度为约75℃。在步骤(4q)的一些实施方案中，温度为约20℃至约100℃。在步骤(4q)的一些实施方案中，温度为约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃或约100℃。
化合物2M的合成
在非限制性示例中，方案5示出了制备化合物2M的一个实施方案。在一个方面，化合物2M由包括以下步骤的方法制备：(5a)使化合物2H与氯化试剂、任选的胺催化剂和任选的酸性添加剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2I；(5b)使化合物2I与TsHNNH2在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2J；(5c)在碱存在下，使化合物2J与化合物2K在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2L；(5d)使化合物2L与碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2M。
在步骤(5a)的一些实施方案中：(i)该氯化试剂包括硫酰氯、氯气或亲电氯源(例如，乙酰氯/硝酸铈铵、二异丙基氨基锂/4-甲苯磺酰氯、二氯化亚碘酰苯、三氯甲磺酰氯、1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲/氯化铵、四氯硅烷/脲-过氧化氢、N-氯代琥珀酰亚胺、三氯异氰尿酸和3,5-二氯-2-羟基-4,6-s-三嗪二酮钠盐)；(ii)该胺催化剂如果存在，则包括吡咯烷型有机催化剂(例如，L-脯氨酰胺和(2R,5R)-二苯基吡咯烷)；(iii)该酸性添加剂如果存在，则包括布朗斯台德酸(例如，甲磺酸、对甲苯磺酸和盐酸)；(iv)该溶剂包括羧酸(例如，乙酸、三氟乙酸和丙酸)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚和二苯醚)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)；并且/或者(v)温度为约30℃至约70℃。
在步骤(5a)的一些实施方案中，该氯化试剂包括硫酰氯。在步骤(5a)的一些实施方案中，不存在胺催化剂。在步骤(5a)的一些实施方案中，不存在酸性添加剂。在步骤(5a)的一些实施方案中，该溶剂包括乙酸。在步骤(5a)的一些实施方案中，温度为约35℃至约50℃。在步骤(5a)的一些实施方案中，温度为约30℃至约70℃。在步骤(5a)的一些实施方案中，温度为约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃或约70℃。
在步骤(5b)的一些实施方案中：(i)该溶剂包括羧酸(例如，乙酸、三氟乙酸、丙酸)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚和二苯醚)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)；并且/或者(ii)温度为约30℃至约70℃。
在步骤(5b)的一些实施方案中，该溶剂包括乙酸。在步骤(5b)的一些实施方案中，温度为约35℃至约50℃。在步骤(5b)的一些实施方案中，温度为约30℃至约70℃。在步骤(5b)的一些实施方案中，温度为约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃或约70℃。
在步骤(5c)的一些实施方案中：(i)该碱包括叔胺碱(例如，N-甲基吗啉、三正丙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)、氢氧化物碱(例如，氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化钠)、碳酸盐碱(例如，碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯)、碳酸氢盐碱(例如，碳酸氢钠和碳酸氢钾)、四烷基氢氧化铵(例如，氢氧化四丁基铵、苄基三甲基氢氧化铵和氢氧化胆碱)、醇盐碱(例如，甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾)或磷酸盐碱(例如，磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾和磷酸氢二钾)；(ii)该溶剂包括水、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)、烃溶剂(例如，甲苯、2-甲基四氢呋喃、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)、醚溶剂(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇)或它们的组合；并且/或者(iii)温度为约-20℃至约60℃。
在步骤(5c)的一些实施方案中，(i)该碱包括碳酸钾。在步骤(5c)的一些实施方案中，该溶剂包括2-甲基四氢呋喃和水或乙腈。在步骤(5c)的一些实施方案中，温度为约-20℃至约20℃。在步骤(5c)的一些实施方案中，温度为约-20℃至约60℃。在步骤(5c)的一些实施方案中，温度约-20℃、约-15℃、约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃或约60℃。
在步骤(5d)的一些实施方案中：(i)该碱包括氢氧化物碱(例如，氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾)；(ii)该溶剂包括水、腈溶剂(例如，乙腈、丙腈和丁腈)、烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)、醚溶剂(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇)或它们的组合；并且/或者(iii)温度为约-10℃至约80℃。
在步骤(5d)的一些实施方案中，该碱包括氢氧化钠。在步骤(5d)的一些实施方案中，该溶剂包括2-甲基四氢呋喃和水。在步骤(5d)的一些实施方案中，温度为约15℃至约25℃。在步骤(5d)的一些实施方案中，温度为约20℃。在步骤(5d)的一些实施方案中，温度为约-10℃至约80℃。在步骤(5d)的一些实施方案中，温度为约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃或约80℃。
化合物2B的合成
在非限制性示例中，方案6示出了制备化合物2B的一个实施方案。在一个方面，化合物2B由包括以下步骤的方法制备：(6a)使化合物1E与铜催化剂、胺配体和碘化物添加剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2O；(6b)使化合物2O与烷基化剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2P，其中X是碘化物、氯化物、溴化物、甲基硫酸盐、硫酸盐、甲基碳酸盐、碳酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲苯磺酸盐或四氟硼酸盐；(6c)使化合物2P与氧化剂和碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2B。
在步骤(6a)的一些实施方案中：(i)该铜催化剂包括碘化铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)、氧化铜(I)、乙酸铜(I)、溴化铜(I)二甲基硫醚络合物、三氟甲磺酸铜(I)、碘化铜(I)四丁基碘化铵络合物、四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐、碘化铜(I)三乙基亚磷酸盐络合物或溴化铜(I)三苯基膦络合物；(ii)该胺配体包括反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺、N1,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺或N1-(2-氨基乙基)乙烷-1,2-二胺；(iii)该碘化物添加剂包括碘化钠、碘化锂或碘化钾；(iv)该溶剂包括醚(例如，二乙二醇二甲醚、乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)、烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或卤代溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯和二溴乙烷)；并且/或者(v)温度为约50℃至约150℃。
在步骤(6a)的一些实施方案中，该铜催化剂包括碘化铜(I)。在步骤(6a)的一些实施方案中，该胺配体包括反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺。在步骤(6a)的一些实施方案中，该碘化物添加剂包括碘化钠。在步骤(6a)的一些实施方案中，该溶剂包括二乙二醇二甲醚。在步骤(6a)的一些实施方案中，温度为约80℃至约130℃。在步骤(6a)的一些实施方案中，温度为约50℃至约150℃。在步骤(6a)的一些实施方案中，温度为约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃、约100℃、约105℃、约110℃、约115℃、约120℃、约125℃、约130℃、约135℃、约140℃、约145℃或约150℃。
在步骤(6b)的一些实施方案中：(i)该烷基化剂包括碘甲烷、三甲基碘化亚砜、重氮甲烷、硫酸二甲酯、2,2-二甲氧基丙烷、碳酸酯(例如，二甲基碳酸酯和二碳酸二甲酯)、磺酸酯(例如，氟磺酸甲酯和甲磺酸甲酯)、氯甲烷、溴甲烷或三甲基氧鎓四氟硼酸；(ii)该溶剂包括醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、酮(例如，丙酮和甲基乙基酮)、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)、烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)；并且/或者(iii)温度为约0℃至约100℃。
在步骤(6b)的一些实施方案中，该烷基化剂包括碘甲烷。在步骤(6b)的一些实施方案中，该溶剂包括乙腈。在步骤(6b)的一些实施方案中，温度为约20℃至约40℃。在步骤(6b)的一些实施方案中，温度为约30℃。在步骤(6b)的一些实施方案中，温度为约0℃至约100℃。在步骤(6b)的一些实施方案中，温度为约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃或约100℃。在步骤(6b)的一些实施方案中，X是碘化物。
在步骤(6c)的一些实施方案中：(i)该氧化剂包括铁氰化钾、过硫酸氢钾、四乙酸铅、过乙酸、过氧化氢、分子氧、空气、次氯酸钠、亚氯酸钠、高碘酸钠、过一硫酸氢钾、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌、1,4-苯醌、高碘酸、溴酸钾、间氯过氧苯甲酸或单过氧邻苯二甲酸镁；(ii)该碱包括氢氧化物碱(例如，氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化铵)；(iii)该溶剂包括水、醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、酮(例如，丙酮和甲基乙基酮)、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)、烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或卤代溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯和二溴乙烷)；并且/或者(iv)温度为约0℃至约70℃。
在步骤(6c)的一些实施方案中，该氧化剂包括铁氰化钾。在步骤(6c)的一些实施方案中，该碱包括氢氧化钾。在步骤(6c)的一些实施方案中，该溶剂包括水。在步骤(6c)的一些实施方案中，温度为约5℃至约20℃。在步骤(6c)的一些实施方案中，温度为约0℃至约70℃。在步骤(6c)的一些实施方案中，温度为约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃或约70℃。
化合物1替代途径1
在非限制性示例中，方案23是描绘化合物1的替代合成1的一个实施方案的方案。
方案23
用于合成化合物1的一种方法是包括以下步骤的方法：(7a)在钛催化剂和碱存在下，使化合物2C与化合物1B在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物5A；以及(7b)在催化剂和试剂存在下，使化合物5A在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物1。
在步骤(7a)的一些实施方案中：(i)该钛催化剂包括钛路易斯酸(例如，四氯化钛(IV)、乙醇钛(IV)或异丙醇钛(IV))；(ii)该碱包括叔胺(例如，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N-甲基吗啉、三正丙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)；(iii)该溶剂包括醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)、烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)或腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)；并且/或者(iv)温度为约-10℃至约120℃。
在步骤(7a)的一些实施方案中，该钛催化剂包括四氯化钛(IV)。在步骤(7a)的一些实施方案中，该碱包括1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。在步骤(7a)的一些实施方案中，该溶剂包括乙腈。在步骤(7a)的一些实施方案中，温度为约40℃至约60℃。在步骤(7a)的一些实施方案中，温度为约50℃。在步骤(7a)的一些实施方案中，温度为约-10℃至约120℃。在步骤(7a)的一些实施方案中，温度为约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃。
在步骤(7b)的一些实施方案中：(i)该催化剂包括Sigamide((S)-N-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-(N-甲酰基-N-甲氨基)丁酰胺)、Noyori型Ru或Rh催化剂(例如，RuCl(均三甲苯)[(S,S)-Ts-DPEN]和RuCl(p-异丙基甲苯)[(R,R)-Teth-Ts-DPEN])、CBS型催化剂、氢化铜-双噁唑啉络合物与化学计量的还原剂、手性膦配体(例如，BINAP、DIPAMP、Segphos、Phanephos、Norphos、Me-DuPhos、PPhos、Josiphos、MeBoPhoz和Chenphos)与过渡金属Pd、Ru、Rh或Ir，手性甲酰胺催化剂；(ii)该试剂包括三氯硅烷、氢气或氢等同物(例如，甲酸铵、iPrOH和甲酸-三乙胺)、手性硼烷试剂(例如，Alpine硼烷和ipc-硼烷)、手性硼氢化物试剂(例如，Alpine-氢化物)、硼烷或胺π硼烷试剂与手性CBS型催化剂(例如，硼烷πTHF、硼烷πDMS、氨硼烷和二乙基苯胺-硼烷)、硅烷(例如，三乙氧基硅烷、三苯基硅烷和三乙基硅烷)与手性DMF或手性铜催化剂；(iii)该溶剂包括酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、氯化溶剂(例如，氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷和氯苯)、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇和1-丙醇)、烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)；并且/或者(iv)温度为约-40℃至约120℃。
在步骤(7b)的一些实施方案中，该催化剂包括Sigamide((S)-N-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-(N-甲酰基-N-甲氨基)丁酰胺)。在步骤(7b)的一些实施方案中，该试剂包括三氯硅烷。在步骤(7b)的一些实施方案中，该溶剂包括二氯甲烷。在步骤(7b)的一些实施方案中，温度为约20℃至约40℃。在步骤(7b)的一些实施方案中，温度为约30℃。在步骤(7b)的一些实施方案中，温度为约-40℃至约120℃。在步骤(7b)的一些实施方案中，温度为约-40℃、约-35℃、约-30℃、约-25℃、约-20℃、约-15℃、约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃、约100℃、约105℃、约110℃、约115℃或约120℃。
化合物1替代途径2
在非限制性示例中，方案24是描绘化合物1的替代合成2的一个实施方案的方案。
方案24
用于合成化合物1的一种方法是包括以下步骤的方法：(8a)在试剂和任选的添加剂存在下，使化合物6A与化合物1B在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物1。
在步骤(8a)的一些实施方案中：(i)该试剂包括叔膦(例如，三苯基膦、三丁基膦、三(2-呋喃基)膦、三(对甲苯基)膦和三(邻甲苯基)膦)与偶联剂(例如，偶氮二甲酸二异丙酯、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)、羰基二咪唑、氯甲酸异丁酯、3-[双(二甲基氨基)甲基正离子自由基]-3H-苯并三唑-1-氧化物六氟磷酸盐、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐、N-[(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基四氟硼酸甲铵N-氧化物、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸铵、O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐、草酰氯、亚硫酰氯；(ii)该添加剂如果存在，则包括4-二甲氨基吡啶、羟基苯并三唑或1-羟基-7-氮杂苯并三唑；(iii)该溶剂包括醚(例如，乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、二苯醚和二丁基醚)、烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)；并且/或者(iv)温度为约0℃至约100℃。
在步骤(8a)的一些实施方案中，该试剂包括偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦。在步骤(8a)的一些实施方案中，不存在添加剂。在步骤(8a)的一些实施方案中，该溶剂包括四氢呋喃。在步骤(8a)的一些实施方案中，温度为约20℃至约30℃。在步骤(8a)的一些实施方案中，温度为约25℃。在步骤(8a)的一些实施方案中，温度为约0℃至约100℃。在步骤(8a)的一些实施方案中，温度为约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃或约100℃。
化合物1替代途径3
在非限制性示例中，方案25是描绘化合物1的替代合成3的一个实施方案的方案。
方案25
用于合成化合物1的一种方法是包括以下步骤的方法：(9a)使化合物6A与活化试剂和碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物7A，其中R是甲磺酰基、乙磺酰基、甲苯磺酰基、苯磺酰基、4-氯苯磺酰基或4-硝基苯磺酰基；以及(9b)在碱存在下，使化合物7A与化合物1B在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物1。
在步骤(9a)的一些实施方案中：(i)该活化试剂包括甲磺酸酐或磺酰氯(例如，甲磺酰氯、乙磺酰氯、甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、4-氯苯磺酰氯和4-硝基苯磺酰氯)；(ii)该碱包括叔胺(例如，三乙胺、N-甲基吗啉、三正丙胺、N,N-二异丙基乙胺、三正丁胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)、芳香胺(例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶和三甲基吡啶)、无机碱(例如，碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、乙酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、乙酸钾、氟化钾、碳酸锂、乙酸锂、碳酸铯和氢化钠)、醇盐碱(例如，叔丁醇钾和叔丁醇钠)或氢氧化物碱(例如，氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化铵)；(iii)该溶剂包括醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、二苯醚和二丁基醚)、烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)；并且/或者(iv)温度为约0℃至约100℃。
在步骤(9a)的一些实施方案中，该活化试剂包括甲磺酰氯。在步骤(9a)的一些实施方案中，该碱包括三乙胺。在步骤(9a)的一些实施方案中，该溶剂包括二氯甲烷。在步骤(9a)的一些实施方案中，温度为约0℃至约25℃。在步骤(9a)的一些实施方案中，温度为约0℃至约100℃。在步骤(9a)的一些实施方案中，温度为约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃或约100℃。在步骤(9a)的一些实施方案中，R为甲磺酰基。
在步骤(9b)的一些实施方案中，(i)该碱包括叔胺(例如，1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N-甲基吗啉、三正丙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三正丁胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)、芳香胺(例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶和三甲基吡啶)、无机碱(例如，碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、乙酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、乙酸钾、氟化钾、碳酸锂、乙酸锂、碳酸铯和氢化钠)、醇盐碱(例如，叔丁醇钾和叔丁醇钠)或氢氧化物碱(例如，氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化铵)；(ii)该溶剂包括醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、二苯醚和二丁基醚)、烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)；并且/或者(iii)温度为约0℃至约100℃。
在步骤(9b)的一些实施方案中，该碱包括1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。在步骤(9b)的一些实施方案中，该溶剂包括二氯甲烷。在步骤(9b)的一些实施方案中，温度为约20℃至约30℃。在步骤(9b)的一些实施方案中，温度为约25℃。在步骤(9b)的一些实施方案中，温度为约0℃至约100℃。在步骤(9b)的一些实施方案中，温度为约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃或约100℃。
由丙酮酸乙酯替代合成化合物2M
在非限制性示例中，方案11是描绘由丙酮酸乙酯替代合成化合物2M的一个实施方案的方案。
方案11
在一些实施方案中，化合物2M由包括以下步骤的方法制备：(10a)使化合物10A与氯化试剂、任选的胺催化剂和任选的酸性添加剂在任选的溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物10B；(10b)使化合物10B与TsHNNH2在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物10C；(10c)在碱存在下，使化合物10C与化合物2K在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物10D；(10d)使化合物10D与碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2M。
在步骤(10a)的一些实施方案中：(i)该氯化试剂包括硫酰氯、氯气或亲电氯源(例如，乙酰氯/硝酸铈铵、二异丙基氨基锂/4-甲苯磺酰氯、二氯化亚碘酰苯、三氯甲磺酰氯、1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲/氯化铵、四氯硅烷/脲-过氧化氢、N-氯代琥珀酰亚胺、三氯异氰尿酸和二氯异氰脲酸钠)；(ii)该胺催化剂如果存在，则包括吡咯烷型有机催化剂(例如，L-脯氨酰胺和(2R,5R)-二苯基吡咯烷)；(iii)该酸性添加剂如果存在，则包括对甲苯磺酸或布朗斯台德酸(例如，盐酸和甲磺酸)；(iv)该溶剂如果存在，则包括羧酸(例如，三氟乙酸、乙酸、甲酸和丙酸)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚和二苯醚)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)；并且/或者(v)温度为约40℃至约80℃。
在步骤(10a)的一些实施方案中，该氯化试剂包括硫酰氯。在步骤(10a)的一些实施方案中，不存在胺催化剂。在步骤(10a)的一些实施方案中，该酸性添加剂包括对甲苯磺酸。在步骤(10a)的一些实施方案中，不存在溶剂。在步骤(10a)的一些实施方案中，温度为约65℃至约75℃。在步骤(10a)的一些实施方案中，温度为约40℃至约80℃。在步骤(10a)的一些实施方案中，温度为约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃或约80℃。
在步骤(10b)的一些实施方案中：(i)该溶剂包括羧酸(例如，丙酸、三氟乙酸、乙酸和甲酸)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚和二苯醚)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)、烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)；并且/或者(ii)温度为约20℃至约60℃。
在步骤(10b)的一些实施方案中，该溶剂包括丙酸。在步骤(10b)的一些实施方案中，温度为约25℃。在步骤(10b)的一些实施方案中，温度为约20℃至约60℃。在步骤(10b)的一些实施方案中，温度为约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃或约60℃。
在步骤(10c)的一些实施方案中，(i)该碱包括叔胺(例如，N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、三正丙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)、芳香胺(例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶和三甲基吡啶)或无机碱(例如，碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、乙酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、乙酸钾、氟化钾、碳酸锂、乙酸锂和碳酸铯)；(ii)该溶剂包括醇(例如，甲醇、异丙醇、叔丁醇、乙醇和1-丙醇)、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、烃溶剂(例如，苯、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)或它们的组合；并且/或者(iii)温度为约-20℃至约60℃。
在步骤(10c)的一些实施方案中，该碱包括N,N-二异丙基乙胺。在步骤(10c)的一些实施方案中，该溶剂包括乙腈和乙醇。在步骤(10c)的一些实施方案中，温度为约0℃至约20℃。在步骤(10c)的一些实施方案中，温度为约-20℃至约60℃。在步骤(10c)的一些实施方案中，温度约-20℃、约-15℃、约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃或约60℃。
在步骤(10d)的一些实施方案中：(i)该碱包括氢氧化物碱(例如，氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾)或三甲基硅烷醇钾；(ii)该溶剂包括水、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇和1-丙醇)、烃溶剂(例如，苯、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)或它们的组合；并且/或者(iii)温度为约0℃至约100℃。
在步骤(10d)的一些实施方案中，该碱包括氢氧化钠。在步骤(10d)的一些实施方案中，该溶剂包括乙醇和水。在步骤(10d)的一些实施方案中，温度为约10℃至约70℃。在步骤(10d)的一些实施方案中，温度为约0℃至约100℃。在步骤(10d)的一些实施方案中，温度为约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃或约100℃。
通过点击化学替代合成化合物2L
在非限制性示例中，方案12是描绘通过点击化学替代合成化合物2L的一个实施方案的方案。
方案12
在一些实施方案中，化合物2L由包括以下步骤的方法制备：(11a)使化合物2K与叠氮化物试剂和碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物1D；(11b)使化合物1D与
铜试剂和任选的试剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2L。
在步骤(11a)的一些实施方案中：(i)该叠氮化物试剂包括2-叠氮基-1,3-二甲基咪唑啉六氟磷酸盐(ADMP)、咪唑-1-磺酰基叠氮化物盐酸盐、咪唑-1-磺酰基叠氮化物硫酸盐、咪唑-1-磺酰基叠氮化物四氟硼酸盐或对甲苯磺酰基叠氮化物；(ii)该碱包括叔胺(例如，N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、三正丙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)、二乙胺或二丁胺；(iii)该溶剂包括醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、二苯醚和二丁基醚)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或烃溶剂(例如，三氟甲苯、甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)；并且/或者(iv)温度为约0℃至约50℃。
在步骤(11a)的一些实施方案中，该叠氮化物试剂包括2-叠氮基-1,3-二甲基咪唑啉六氟磷酸盐(ADMP)。在步骤(11a)的一些实施方案中，该碱包括N,N-二异丙基乙胺。在步骤(11a)的一些实施方案中，该溶剂包括乙腈。在步骤(11a)的一些实施方案中，温度为约20℃。在步骤(11a)的一些实施方案中，温度为约0℃至约50℃。在步骤(11a)的一些实施方案中，温度为约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃或约50℃。
在一些实施方案中，步骤(11a)以成批模式进行。在一些实施方案中，在一定温度下，使化合物2K与叠氮化物试剂和碱在溶剂中接触，得到化学计量量的化合物1D。在一些实施方案中，产生化学计量量的化合物1D包括将化合物2K、叠氮化物试剂、碱和溶剂同时添加到间歇式反应器中。在一些实施方案中，使化学计量量的化合物1D与
铜试剂和任选的试剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2L。
在一些实施方案中，步骤(11a)以连续流工艺进行。在一些实施方案中，将化合物2K、叠氮化物试剂、碱和溶剂添加到连续流反应器中以产生化合物1D。在一些实施方案中，在间歇式反应器中使化合物1D与
铜试剂和任选的试剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2L。在一些实施方案中，将产生到连续流反应器中的化合物1D连续进料到含有丙炔酸甲酯、铜试剂、抗坏血酸钠、溶剂和任选的试剂的间歇式反应器中，得到化合物2L。
在一些实施方案中，步骤(11a)以如下方式进行以在连续流工艺中得到化合物2L。在一些实施方案中，向反应器中加入丙炔酸甲酯、硫酸铜、抗坏血酸钠、甲苯和水。在一些实施方案中，将化合物2K、二异丙基乙胺和乙腈在第二容器中混合。在一些实施方案中，将2-叠氮基-1,3-二甲基咪唑啉六氟磷酸盐(ADMP)和乙腈在第三容器中混合。在一些实施方案中，将在第二容器和第三容器中分别含有化合物2K和ADMP的混合物在管式或连续流反应器中混合以形成化合物1D，并且将含有化合物2L的所得混合物收集在含有丙炔酸甲酯的第一反应器中。
由1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯替代合成化合物2A
在非限制性示例中，方案13是描绘由1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯(化合物10D)替代合成化合物2A的一个实施方案的方案。
方案13
在一些实施方案中，化合物2A由包括以下步骤的方法制备：(12a)使化合物10D与MeNHOMe·HCl和碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2A；
在步骤(12a)的一些实施方案中：(i)该碱包括有机镁试剂(例如，异丙基氯化镁、叔丁基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁氯化锂络合物和2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂络合物)、有机锂试剂(例如，苯基锂、均三甲苯基锂、叔丁基锂和仲丁基锂)或酰胺碱(例如，双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠)；(ii)该溶剂包括醚(例如，四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧杂环己烷、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)或烃(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)；并且/或者(iii)温度为约-40℃至约60℃。
在步骤(12a)的一些实施方案中，该碱包括双(三甲基甲硅烷基)氨基锂。在步骤(12a)的一些实施方案中，该溶剂包括四氢呋喃。在步骤(12a)的一些实施方案中，温度为约-10℃至约10℃。在步骤(12a)的一些实施方案中，温度为约-40℃至约60℃。在步骤(12a)的一些实施方案中，温度为约-40℃、约-35℃、约-30℃、约-35℃、约-20℃、约-15℃、约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃或约60℃。
1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯(化合物10D)的替代合成
在非限制性示例中，方案14是描绘1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯(化合物10D)的替代合成的一个实施方案的方案。
方案14
在一些实施方案中，化合物10D由包括以下步骤的方法制备：(13a)使化合物13A与化合物2K和酸在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物10D。
在步骤(13a)的一些实施方案中：(i)该酸包括乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、新戊酸、盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、丙酸；(ii)该溶剂包括醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、二苯醚和二丁基醚)或极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)；并且/或者(iii)温度为约0℃至约60℃。
在步骤(13a)的一些实施方案中，该酸包括乙酸。在步骤(13a)的一些实施方案中，该溶剂包括乙醇。在步骤(13a)的一些实施方案中，温度为约35℃。在步骤(13a)的一些实施方案中，温度为约0℃至约60℃。在步骤(13a)的一些实施方案中，温度为约-40℃至约60℃。在步骤(12a)的一些实施方案中，温度为约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃或约60℃。
5-碘异喹啉(化合物2O)的替代合成
在非限制性示例中，方案15是描绘5-碘异喹啉(化合物2O)的替代合成的一个实施方案的方案。
方案15
在一些实施方案中，化合物2O由包括以下步骤的方法制备：(14a)使化合物14A与碘化物试剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2O。
在步骤(14a)的一些实施方案中：(i)该碘化物试剂包括N-碘代琥珀酰亚胺、碘、碘与碘酸、双(吡啶)碘鎓(I)四氟硼酸盐、碘化钠与漂白剂、碘化钠与氧化剂(例如，过硫酸氢钾、高碘酸钠和高碘酸)、1,3-二碘-5,5-二甲基乙内酰脲、一氯化碘、一氯化吡啶碘；(ii)该溶剂包括三氟甲磺酸、硫酸、三氟乙酸、乙酸、甲磺酸、与水组合的酸、二甲基甲酰胺、甲醇、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯；并且/或者(iii)温度为约-30℃至约60℃。
在步骤(14a)的一些实施方案中，该碘化物试剂包括N-碘代琥珀酰亚胺。在步骤(14a)的一些实施方案中，该溶剂包括三氟甲磺酸。在步骤(14a)的一些实施方案中，温度为约-20℃至约0℃。在步骤(14a)的一些实施方案中，温度为约-30℃至约60℃。在步骤(14a)的一些实施方案中，温度为约-30℃、约-25℃、约-20℃、约-15℃、约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃或约60℃。
化合物2B的替代合成
方案16是描绘化合物2B的替代合成的一个实施方案的方案。
方案16
在一些实施方案中，化合物2B由包括以下步骤的方法制备：(15a)使化合物4D与铜催化剂、胺配体和碘化物添加剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2B。
在步骤(15a)的一些实施方案中：(i)该铜催化剂包括碘化铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)、氧化铜(I)、乙酸铜、溴化铜(I)二甲基硫醚络合物、三氟甲磺酸铜(I)、碘化铜(I)四丁基碘化铵络合物、四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐、碘化铜(I)三乙基亚磷酸盐络合物或溴化铜(I)三苯基膦络合物；(ii)该胺配体包括反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺、N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺、N,N’-二甲基丙烷-1,3-二胺或N1-(2-氨基乙基)乙烷-1,2-二胺；(iii)该碘化物添加剂包括碘化钠、碘化锂或碘化钾；(iv)该溶剂包括醚(例如，二乙二醇二甲醚、乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)、烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或卤代溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯和二溴乙烷)；并且/或者(v)温度为约50℃至约150℃。
在步骤(15a)的一些实施方案中，该铜催化剂包括碘化铜(I)。在步骤(15a)的一些实施方案中，该胺配体包括反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺。在步骤(15a)的一些实施方案中，该碘化物添加剂包括碘化钠。在步骤(15a)的一些实施方案中，该溶剂包括二乙二醇二甲醚。在步骤(15a)的一些实施方案中，温度为约80℃至约130℃。在步骤(15a)的一些实施方案中，温度为约50℃至约150℃。在步骤(15a)的一些实施方案中，温度为约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃、约100℃、约105℃、约110℃、约115℃、约120℃、约125℃、约130℃、约135℃、约140℃、约145℃或约150℃。
化合物2C的替代合成
在非限制性示例中，方案17是描绘化合物2C的替代合成的一个实施方案的方案。
方案17
在一些实施方案中，化合物2C由包括以下步骤的方法制备：(16a)使化合物1A与碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物16A；(16b)在铜催化剂和任选的试剂存在下，使化合物16A与化合物1D在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物6A；(16c)在氧化剂和任选的碱存在下，使化合物6A在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2C。
在步骤(16a)的一些实施方案中：(i)该碱包括氢氧化物碱(例如，氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化铵)或碳酸盐碱(例如，碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯)；(ii)该溶剂包括醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、醇(例如，乙二醇、丙二醇、甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)或极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)；并且/或者(iii)温度为约0℃至约50℃。
在步骤(16a)的一些实施方案中，该碱包括氢氧化钾。在步骤(16a)的一些实施方案中，该溶剂包括四氢呋喃。在步骤(16a)的一些实施方案中，温度为约15℃至约30℃。在步骤(16a)的一些实施方案中，温度为约0℃至约50℃。在步骤(16a)的一些实施方案中，温度为约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃或约50℃。
在步骤(16b)的一些实施方案中，(i)该铜催化剂包括硫酸铜(II)、乙酸铜(II)、氯化铜(I)、溴化铜(I)、溴化铜(I)二甲基硫醚络合物、三氟甲磺酸铜(I)甲苯络合物、碘化铜(I)四丁基碘化铵络合物、四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐、碘化铜(I)三乙基亚磷酸盐络合物、溴化铜(I)三苯基膦络合物；(ii)该试剂如果存在，则包括抗坏血酸钠；(iii)该溶剂包括水、醚(例如，2-甲基四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、二苯醚和二丁基醚)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)；并且/或者(iv)温度为约0℃至约50℃。
在步骤(16b)的一些实施方案中，该铜催化剂包括硫酸铜(II)。在步骤(16b)的一些实施方案中，该试剂如果存在，则包括抗坏血酸钠。在步骤(16b)的一些实施方案中，该溶剂包括2-甲基四氢呋喃、乙腈和/或水。在步骤(16b)的一些实施方案中，温度为约20℃。在步骤(16b)的一些实施方案中，温度为约0℃至约50℃。在步骤(16b)的一些实施方案中，温度为约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃或约50℃。
在步骤(16c)的一些实施方案中，(i)该氧化剂包括Dess-Martin过碘烷(DMP)、二甲基亚砜与活化剂(例如，草酰氯、氰尿酰氯、N,N’-二环己基碳二亚胺、N,N’-二异丙基碳二亚胺、N-氯琥珀酰亚胺、苯甲酸酐、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐、三氟甲磺酸酐、氯乙醛酸甲酯、亚硫酰氯、双光气、三光气、甲磺酰氯、甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、三氯乙腈、2-氯-1,2-二甲基咪唑啉氯化物、多磷酸、三氯化磷、五氧化二磷、三苯基二氯化膦、三苯基二溴化膦、三氯氧磷、乙酰氯、苯甲酰氯、乙酰溴、二氯磷酸苯酯、氯磷酸二苯酯、氯磷酸二乙酯和乙氧基乙炔)、TEMPO/漂白剂、三氧化铬或2-碘酰苯甲酸；(ii)该碱如果存在，则包括叔胺(例如，N-甲基吗啉、三正丙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)、芳香胺(例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶和三甲基吡啶)、无机碱(例如，碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、乙酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、乙酸钾、氟化钾、碳酸锂、乙酸锂和碳酸铯)或氢氧化物碱(例如，氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化铵)；(iii)该溶剂包括醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、酮(例如，丙酮和甲基乙基酮)、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)、烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或卤代溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯和二溴乙烷)；并且/或者(iv)温度为约-20℃至约100℃。
在步骤(16c)的一些实施方案中，该氧化剂包括Dess-Martin过碘烷。在步骤(16c)的一些实施方案中，不存在碱。在步骤(16c)的一些实施方案中，该溶剂包括二氯甲烷。在步骤(16c)的一些实施方案中，温度为约25℃。在步骤(16c)的一些实施方案中，温度为约-20℃至约100℃。在步骤(16c)的一些实施方案中，温度为约-20℃、约-15℃、约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃或约100℃。
在一些实施方案中，化合物1D由包括以下步骤的方法制备：(16d)使化合物2K与叠氮化物试剂和碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物1D。
在步骤(16d)的一些实施方案中：(i)该叠氮化物试剂包括2-叠氮基-1,3-二甲基咪唑啉六氟磷酸盐(ADMP)、咪唑-1-磺酰基叠氮化物盐酸盐、咪唑-1-磺酰基叠氮化物硫酸盐、咪唑-1-磺酰基叠氮化物四氟硼酸盐或对甲苯磺酰基叠氮化物；(ii)该碱包括叔胺(例如，N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、三正丙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)、二乙胺或二丁胺；(iii)该溶剂包括醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、二苯醚和二丁基醚)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)；并且/或者(iv)温度为约0℃至约50℃。
在步骤(16d)的一些实施方案中，该叠氮化物试剂包括2-叠氮基-1,3-二甲基咪唑啉六氟磷酸盐(ADMP)。在步骤(16d)的一些实施方案中，该碱包括N,N-二异丙基乙胺。在步骤(16d)的一些实施方案中，该溶剂包括乙腈。在步骤(16d)的一些实施方案中，温度为约20℃。在步骤(16d)的一些实施方案中，温度为约0℃至约50℃。在步骤(16d)的一些实施方案中，温度为约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃或约50℃。
在一些实施方案中，步骤(16d)和(16b)以成批模式进行。在一些实施方案中，在一定温度下，使化合物2K与叠氮化物试剂和碱在溶剂中接触，得到化学计量量的化合物1D。在一些实施方案中，产生化学计量量的化合物1D包括将化合物2K、叠氮化物试剂、碱和溶剂同时添加到间歇式反应器中。在一些实施方案中，使化学计量量的化合物1D与化合物16A、铜催化剂和任选的试剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物6A。
在一些实施方案中，步骤(16d)和(16b)以连续流工艺进行。在一些实施方案中，将化合物2K、叠氮化物试剂、碱和溶剂添加到连续流反应器中以产生化合物1D。在一些实施方案中，在间歇式反应器中使化合物1D与化合物16A、铜催化剂和任选的试剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物6A。在一些实施方案中，将产生到连续流反应器中的化合物1D连续进料到含有化合物16A、铜催化剂、抗坏血酸钠、溶剂和任选的试剂的间歇式反应器中，得到化合物6A。
化合物6A的替代合成1
在非限制性示例中，方案18是描绘化合物6A的替代合成1的一个实施方案的方案。
方案18
在一些实施方案中，化合物6A由包括以下步骤的方法制备：(17a)在铜催化剂和任选的试剂存在下，使化合物1A与化合物1D在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物17A；(17b)在碱存在下，使化合物17A在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物6A。
在步骤(17a)的一些实施方案中，(i)该铜催化剂包括硫酸铜(II)、乙酸铜(II)、氯化铜(I)、溴化铜(I)、溴化铜(I)二甲基硫醚络合物、三氟甲磺酸铜(I)甲苯络合物、碘化铜(I)、碘化铜(I)四丁基碘化铵络合物、四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐、碘化铜(I)三乙基亚磷酸盐络合物或溴化铜(I)三苯基膦络合物；(ii)该试剂如果存在，则包括抗坏血酸钠；(iii)该溶剂包括水、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、二苯醚和二丁基醚)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)或它们的组合；并且/或者(iv)温度为约0℃至约50℃。
在步骤(17a)的一些实施方案中，该铜催化剂包括硫酸铜(II)。在步骤(17a)的一些实施方案中，该试剂如果存在，则包括抗坏血酸钠。在步骤(17a)的一些实施方案中，该溶剂包括2-甲基四氢呋喃、乙腈和/或水。在步骤(17a)的一些实施方案中，温度为约20℃。在步骤(17a)的一些实施方案中，温度为约0℃至约50℃。在步骤(17a)的一些实施方案中，温度为约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃或约50℃。
在步骤(17b)的一些实施方案中：(i)该碱包括氢氧化物碱(例如，氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化铵)或碳酸盐碱(例如，碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯)；(ii)该溶剂包括醚(例如，四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧杂环己烷、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、醇(例如，乙二醇、丙二醇、甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)或极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)；并且/或者(iii)温度为约0℃至约50℃。
在步骤(17b)的一些实施方案中，该碱包括氢氧化钾。在步骤(17b)的一些实施方案中，该溶剂包括四氢呋喃。在步骤(17b)的一些实施方案中，温度为约10℃至约30℃。在步骤(17b)的一些实施方案中，温度为约0℃至约50℃。在步骤(17b)的一些实施方案中，温度为约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃或约50℃。
在一些实施方案中，化合物1D由包括以下步骤的方法制备：(17c)使化合物2K与叠氮化物试剂和碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物1D。
在步骤(17c)的一些实施方案中：(i)该叠氮化物试剂包括2-叠氮基-1,3-二甲基咪唑啉六氟磷酸盐(ADMP)、咪唑-1-磺酰基叠氮化物盐酸盐、咪唑-1-磺酰基叠氮化物硫酸盐、咪唑-1-磺酰基叠氮化物四氟硼酸盐或对甲苯磺酰基叠氮化物；(ii)该碱包括叔胺(例如，N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、三正丙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)、二乙胺或二丁胺；(iii)该溶剂包括醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、二苯醚和二丁基醚)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)；并且/或者(iv)温度为约0℃至约50℃。
在步骤(17c)的一些实施方案中，该叠氮化物试剂包括2-叠氮基-1,3-二甲基咪唑啉六氟磷酸盐(ADMP)。在步骤(17c)的一些实施方案中，该碱包括N,N-二异丙基乙胺。在步骤(17c)的一些实施方案中，该溶剂包括乙腈。在步骤(17c)的一些实施方案中，温度为约20℃。在步骤(17c)的一些实施方案中，温度为约0℃至约50℃。在步骤(17c)的一些实施方案中，温度为约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃或约50℃。
在一些实施方案中，步骤(17c)和(17a)以成批模式进行。在一些实施方案中，在一定温度下，使化合物2K与叠氮化物试剂和碱在溶剂中接触，得到化学计量量的化合物1D。在一些实施方案中，产生化学计量量的化合物1D包括将化合物2K、叠氮化物试剂、碱和溶剂同时添加到间歇式反应器中。在一些实施方案中，使化学计量量的化合物1D与化合物1A、铜催化剂和任选的试剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物17A。
在一些实施方案中，步骤(17c)和(17a)以连续流工艺进行。在一些实施方案中，将化合物2K、叠氮化物试剂、碱和溶剂添加到连续流反应器中以产生化合物1D。在一些实施方案中，在间歇式反应器中使化合物1D与化合物1A、铜催化剂和任选的试剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物17A。在一些实施方案中，将产生到连续流反应器中的化合物1D连续进料到含有化合物1A、铜催化剂、抗坏血酸钠、溶剂和任选的试剂的间歇式反应器中，得到化合物17A。
化合物6A的替代合成2
在非限制性示例中，方案19是描绘化合物6A的替代合成2的一个实施方案的方案。
方案19
在一些实施方案中，化合物6A由包括以下步骤的方法制备：(18a)在有机金属试剂存在下，使化合物2B与化合物18A在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物6A。
在步骤(18a)的一些实施方案中：(i)该有机金属试剂包括有机镁试剂(例如，异丙基氯化镁氯化锂络合物、丁基氯化镁、叔丁基氯化镁、异丙基氯化镁、仲丁基氯化镁氯化锂络合物、异丙基溴化镁和乙基溴化镁)；(ii)该溶剂包括醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、烃(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)或氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)；并且/或者(iii)温度为约-20℃至约50℃。
在步骤(18a)的一些实施方案中，该有机金属试剂包括异丙基氯化镁氯化锂络合物。在步骤(18a)的一些实施方案中，该溶剂包括四氢呋喃。在步骤(18a)的一些实施方案中，温度为约0℃至约50℃。在步骤(18a)的一些实施方案中，温度为约-20℃至约50℃。在步骤(18a)的一些实施方案中，温度为约-20℃、约-15℃、约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃或约50℃。
化合物6A的替代合成3
在非限制性示例中，方案20是描绘化合物6A的替代合成3的一个实施方案的方案。
方案20
在一些实施方案中，化合物6A由包括以下步骤的方法制备：(19a)使化合物2C与催化剂和氢化物源在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物6A。
在步骤(19a)的一些实施方案中：(i)该催化剂包括(R)-(–)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷、(R)-(+)-邻甲苯基-CBS-恶唑硼烷、(R)-(+)-2-丁基-CBS-恶唑硼烷、反式-RuCl2[(R)-xylbinap]-[(R)-diapen]、RuBr2[(R)-BINAP]、[RuCl(PhH)(R)-BINAP)]Cl、RuCl(p-异丙基甲苯)[(S,S)-Ts-DPEN]、RuCl(均三甲苯)[(S,S)-Ts-DPEN]、RuBF4(p-异丙基甲苯)[(S,S)-Ts-DPEN]、RuCl(p-异丙基甲苯)[(S,S)-Fs-DPEN]或RuCl(p-异丙基甲苯)[(R,R)-Teth-Ts-DPEN]；(ii)该氢化物源包括硼烷N,N-二乙基苯胺络合物、硼烷二甲基硫醚络合物、硼烷四氢呋喃络合物、硼烷三甲胺络合物、硼烷三乙胺络合物、儿茶酚硼烷、氢气、甲酸/三乙胺或2-丙醇；(iii)该溶剂包括醚(例如，四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧杂环己烷、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、二苯醚和二丁基醚)、烃溶剂(例如，正己烷、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯)或腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)；并且/或者(iv)温度为约-20℃至约50℃。
在步骤(19a)的一些实施方案中，该催化剂包括(R)-(–)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷。在步骤(19a)的一些实施方案中，该氢化物源包括硼烷N,N-二乙基苯胺络合物。在步骤(19a)的一些实施方案中，该溶剂包括四氢呋喃。在步骤(19a)的一些实施方案中，温度为约0℃至约20℃。在步骤(19a)的一些实施方案中，温度为约-20℃至约50℃。在步骤(19a)的一些实施方案中，温度为约-20℃、约-15℃、约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃或约50℃。
化合物2E的替代合成
在非限制性示例中，方案21A是描绘化合物2E的替代合成的一个实施方案的方案。
方案21A
在一些实施方案中，化合物2E由包括以下步骤的方法制备：(20a)使化合物10D与吗啉和还原剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物18A；(20b)在催化剂存在下，使化合物18A与
在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物20A；(20c)在有机金属试剂存在下，使化合物20A与化合物2B在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物20B和化合物2E。
在步骤(20a)的一些实施方案中：(i)该还原剂包括硼烷二甲基硫醚络合物、NaBH4/I2、胺·硼烷络合物(例如，氨硼烷和二乙基苯胺-硼烷)、硼氢化物试剂(例如，硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、三乙基硼氢化锂和三仲丁基硼氢化钾)、氢化铝试剂(例如，二异丁基氢化铝、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠、三叔丁氧基氢化铝锂和三[(3-乙基-3-戊基)氧]氢化铝锂、氢气、甲酸/三乙胺、2-丙醇；(ii)该溶剂包括醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)或烃(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)；并且/或者(iii)温度为约-20℃至约30℃。
在步骤(20a)的一些实施方案中，该还原剂包括二异丁基氢化铝。在步骤(20a)的一些实施方案中，该溶剂包括四氢呋喃。在步骤(20a)的一些实施方案中，温度为约0℃至约20℃。在步骤(20a)的一些实施方案中，温度为约-20℃至约30℃。在步骤(20a)的一些实施方案中，温度为约-20℃、约-15℃、约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃或约30℃。
在步骤(20b)的一些实施方案中：(i)该催化剂包括异丙醇钛(IV)、硫酸镁、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠或氢氧化物碱(例如，氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化钠)；(ii)该溶剂包括醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)或烃(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)；并且/或者(iii)温度为约0℃至约30℃。
在步骤(20b)的一些实施方案中，该催化剂包括异丙醇钛(IV)。在步骤(20b)的一些实施方案中，该溶剂包括四氢呋喃。在步骤(20b)的一些实施方案中，温度为约20℃。在步骤(20b)的一些实施方案中，温度为约0℃至约30℃。在步骤(20b)的一些实施方案中，温度为约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃或约30℃。
在步骤(20c)的一些实施方案中：(i)该有机金属试剂包括有机镁试剂(例如，异丙基氯化镁氯化锂络合物、环己基氯化镁、丁基氯化镁、叔丁基氯化镁、仲丁基氯化镁氯化锂络合物，以及异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、乙基溴化镁)；(ii)该溶剂包括醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、氯化溶剂(例如，氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷和氯苯)或烃(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)；并且/或者(iii)温度为约-78℃至约40℃。
在步骤(20c)的一些实施方案中，该有机金属试剂包括异丙基氯化镁氯化锂络合物。在步骤(20c)的一些实施方案中，该溶剂包括二氯甲烷。在步骤(20c)的一些实施方案中，温度为约0℃至约20℃。在步骤(20c)的一些实施方案中，温度为约-78℃至约40℃。在步骤(20c)的一些实施方案中，温度为约-78℃、约-75℃、约-70℃、约-65℃、约-60℃、约-55℃、约-50℃、约-45℃、约-40℃、约-35℃、约-30℃、约-25℃、约-20℃、约-15℃、约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃或约40℃。
在非限制性示例中，方案21B是描绘化合物3C的替代合成的一个实施方案的方案。
方案21B
在一些实施方案中，化合物3C由包括以下步骤的方法制备：(20d)在催化剂存在下，使化合物18A与
在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物20C；(20e)在有机金属试剂存在下，使化合物20C与化合物2B在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物3C和化合物20D。
在步骤(20d)的一些实施方案中：(i)该催化剂包括异丙醇钛(IV)、硫酸镁、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠或氢氧化物碱(例如，氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化钠)；(ii)该溶剂包括醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)或烃(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)；并且/或者(iii)温度为约0℃至约30℃。
在步骤(20d)的一些实施方案中，该催化剂包括异丙醇钛(IV)。在步骤(20d)的一些实施方案中，该溶剂包括四氢呋喃。在步骤(20d)的一些实施方案中，温度为约20℃。在步骤(20d)的一些实施方案中，温度为约0℃至约30℃。在步骤(20d)的一些实施方案中，温度为约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃或约30℃。
在步骤(20e)的一些实施方案中：(i)该有机金属试剂包括有机镁试剂(例如，异丙基氯化镁氯化锂络合物、环己基氯化镁、丁基氯化镁、叔丁基氯化镁、仲丁基氯化镁氯化锂络合物、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁和乙基溴化镁)；(ii)该溶剂包括醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、氯化溶剂(例如，氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷和氯苯)或烃(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)；并且/或者(iii)温度为约-78℃至约40℃。
在步骤(20e)的一些实施方案中，该有机金属试剂包括异丙基氯化镁氯化锂络合物。在步骤(20e)的一些实施方案中，该溶剂包括二氯甲烷。在步骤(20e)的一些实施方案中，温度为约0℃至约20℃。在步骤(20e)的一些实施方案中，温度为约-78℃至约40℃。在步骤(20e)的一些实施方案中，温度为约-78℃、约-75℃、约-70℃、约-65℃、约-60℃、约-55℃、约-50℃、约-45℃、约-40℃、约-35℃、约-30℃、约-25℃、约-20℃、约-15℃、约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃或约40℃。
化合物2F盐的替代合成
在非限制性示例中，方案22是描绘化合物2F(盐形式)的替代合成的一个实施方案的方案。
方案22
在一些实施方案中，化合物2F由包括以下步骤的方法制备：(21a)在碱存在下，使化合物2C与HONH2πHCl在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物21A；(21b)使化合物21A与试剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物21B；(21c)使化合物21B与手性酸在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2F的盐。
在步骤(21a)的一些实施方案中：(i)该碱包括叔胺(例如，N-甲基吗啉、三正丙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)、无机碱(例如，碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、乙酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、乙酸钾、氟化钾、碳酸锂、乙酸锂和碳酸铯)、醇盐碱(例如，叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾和乙醇钾)或氢氧化物碱(例如，氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化铵)或芳香胺(例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶和三甲基吡啶)。(ii)该溶剂包括醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)、烃溶剂(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)或卤代溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯和二溴乙烷)；并且/或者(iii)温度为约0℃至约120℃。
在步骤(21a)的一些实施方案中，该碱包括吡啶。在步骤(21a)的一些实施方案中，该溶剂包括乙醇。在步骤(21a)的一些实施方案中，温度为约80℃。在步骤(21a)的一些实施方案中，温度为约0℃至约120℃。在步骤(21a)的一些实施方案中，温度为约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃、约100℃、约105℃、约110℃、约115℃或约120℃。
在步骤(21b)的一些实施方案中：(i)该试剂包括路易斯酸(例如，四氯化锆、四氯化锆/氧化铝、四氯化钛)与硼氢化物(例如，氰基硼氢化钠和硼氢化钠)、氢化物(例如，氢化铝锂)，硼烷与氯化锂和Amberlyst 15，金属(例如，锌、镁、钠)与酸(例如，盐酸、乙酸、Amberlyst 15、甲酸铵)、金属(例如，锌)与碱(例如，氢氧化钠和氨)，碘化钐(II)与碱(例如，氢氧化钾)，或钯催化剂(例如，碳载钯)与质子源(例如，氢气、盐酸、乙酸和甲酸铵)；(ii)该溶剂包括醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇)、水、醚(例如，四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧杂环己烷、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚和二丁基醚)、酯(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丁酯)、酮(例如，丙酮和甲基乙基酮)、极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜)、烃(例如，甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)或氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)；并且/或者(iii)温度为约0℃至约100℃。
在步骤(21b)的一些实施方案中，该试剂包括锌与盐酸。在步骤(21b)的一些实施方案中，该溶剂包括四氢呋喃。在步骤(21b)的一些实施方案中，温度为约60℃。在步骤(21b)的一些实施方案中，温度为约0℃至约100℃。在步骤(21b)的一些实施方案中，温度为约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃或约100℃。
在步骤(21c)的一些实施方案中：(i)该手性酸包括N-乙酰基-L-亮氨酸、(R)-扁桃酸、乳酸、L-(+)-酒石酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-(-)-苹果酸、D-葡萄糖醛酸、(1R,3S)-(+)-樟脑酸、(1S)-(+)-樟脑-10-磺酸、(R)-(+)-N-(1-苯乙基)琥珀酰胺酸、苄氧羰基-L-脯氨酸、二苯甲酰-L-酒石酸、(R)-(+)-3-甲基己二酸、(+)-薄荷氧基乙酸、(-)-焦谷氨酸、N-Boc-D-亮氨酸、N-(+)-Boc-苯丙氨酸、(-)-奎尼酸、(+)-n-乙酰基-L-苯丙氨酸、(+)-N-Boc-异亮氨酸、L-(-)-乙酰谷氨酸或(-)-乙酰基扁桃酸；(ii)该溶剂包括醚(例如，乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、二苯醚和二丁基醚)、烃溶剂(例如，苯、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷和二甲苯)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和氯苯)、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇)、酮(例如，丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮)、腈(例如，乙腈、丙腈和丁腈)、水或它们的混合物；并且/或者(iii)温度为约10℃至约70℃。在步骤(21c)的一些实施方案中，化合物2F以至少大于约50％、至少大于约60％、至少大于约70％、至少大于约80％、至少大于约90％、至少大于约95％或至少大于约99％的手性纯度产生。
在步骤(21c)的一些实施方案中，该手性酸包括N-乙酰基-L-亮氨酸。在步骤(21c)的一些实施方案中，该溶剂包括乙腈和水。在步骤(21c)的一些实施方案中，温度为约40℃至约60℃。在步骤(21c)的一些实施方案中，温度为约10℃至约70℃。在步骤(21b)的一些实施方案中，温度为约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃或约70℃。在步骤(21c)的一些实施方案中，化合物2F以至少大于约95％的手性纯度产生。
在非限制性示例中，方案26是描绘化合物2F的替代合成的一个实施方案的方案。在非限制性示例中，方案26是描绘化合物1的合成的一个实施方案。
方案26
用于合成化合物1的一种方法是包括以下步骤的方法：(22a)在有机金属试剂和路易斯碱存在下，使化合物2A与化合物2B在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2C；(22b)在钛基或锆基试剂存在下，使化合物2C与
在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物3B；(22c)使化合物3B与还原剂和任选的钌、钯或铂催化剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物3C；(22d)使化合物3C与酸在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2F；以及(22e)在钯催化剂和碱存在下，使化合物2F与化合物2G在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物1。
用于合成化合物1的一种方法是包括以下步骤的方法：(22a)在有机金属试剂和路易斯碱存在下，使化合物2A与化合物2B在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2C；(22b)在钛基或锆基试剂存在下，使化合物2C与
在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物3B；(22c)使化合物3B与还原剂和任选的钌、钯或铂催化剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物3C；(22d)使化合物3C与酸在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2F；以及(22e)在铜催化剂、铜催化剂配体和碱存在下，使化合物2F与化合物2G在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物1。
在非限制性示例中，方案27是描绘化合物2F的替代合成的一个实施方案的方案。在非限制性示例中，方案27是描绘化合物1的合成的一个实施方案。
方案27
用于合成化合物1的一种方法是包括以下步骤的方法：(23a)使化合物2M与氯化试剂和添加剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物3A；(23b)在有机金属试剂存在下，使化合物3A与化合物2B在溶剂中接触，然后加入铜或钯催化剂、任选的锌添加剂和任选的路易斯碱，接触时的温度足以得到化合物2C；(23c)在钛基或锆基试剂存在下，使化合物2C与
在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2D；(23d)使化合物2D与还原剂和任选的钌、钯、铑或铂催化剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2E；(23e)使化合物2E与酸在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2F；以及(23f)在钯催化剂和碱存在下，使化合物2F与化合物2G在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物1。
用于合成化合物1的一种方法是包括以下步骤的方法：(23a)使化合物2M与氯化试剂和添加剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物3A；(23b)在有机金属试剂存在下，使化合物3A与化合物2B在溶剂中接触，然后加入铜或钯催化剂、任选的锌添加剂和任选的路易斯碱，接触时的温度足以得到化合物2C；(23c)在钛基或锆基试剂存在下，使化合物2C与
在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2D；(23d)使化合物2D与还原剂和任选的钌、钯、铑或铂催化剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2E；(23e)使化合物2E与酸在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2F；以及(23f)在铜催化剂、铜催化剂配体和碱存在下，使化合物2F与化合物2G在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物1。
通过参考以下实施例，将更容易理解如此概括描述的本发明，这些实施例是以举例说明的方式提供的，并且不旨在限制本发明。
实施例
实施例1：化合物1制造途径1
将化合物1A和化合物1B炔丙基胺化为化合物1C：
向反应器中加入碘化铜(0.0024当量)、配体1(0.003当量)和1:1v/v乙腈:甲醇(7.5体积)。向单独的反应器中加入化合物1B(1.0当量，比例因子)、化合物1A(1.1当量)、乙酸钠(1.25当量)和1:1v/v乙腈:甲醇(7.5体积)，并将混合物冷却至约0℃。将第一反应器中的催化剂混合物加入第二反应器中，并且将反应物搅拌约20小时。加入5重量％氯化铵(10体积)的水溶液，使浆液升温至约20℃并过滤。用水(5体积)和MTBE(5体积)冲洗滤饼。将湿滤饼在约50℃与丙酮(20体积)混合，然后冷却至约20℃并过滤。将滤液浓缩至约8体积，然后在约50℃加入水(8体积)。将浆液冷却至约20℃，过滤，并且用水(5体积)冲洗固体。将滤饼在约50℃干燥，得到化合物1C。1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.31ppm(s,1H),8.28(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),8.08(dd,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(m,1H),7.52(d,J＝2.2Hz,1H),7.36(d,J＝2.0Hz,2H),7.12(d,J＝8.2Hz,1H),6.68(d,J＝7.7Hz,1H),6.15(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),3.80(dd,J＝13.9,7.0Hz,1H),3.63(dd,J＝13.9,6.5Hz,1H),3.56(d,J＝2.2Hz,1H),3.51(s,3H),0.92(s,9H).
化合物1C和化合物1D通过点击反应得到化合物1：
在约20℃向反应器中加入2-叠氮基-1,3-二甲基咪唑啉六氟磷酸盐(ADMP，1.37当量)和乙腈(2.4体积)。在约20℃向第二反应器中加入化合物2K(1.26当量)、乙腈(1.8体积)和二异丙基乙胺(2.33当量)。在约20℃向第三反应器中加入硫酸铜(0.1当量)、抗坏血酸钠(0.3当量)、化合物1C(比例因子，1.0当量)、2-甲基四氢呋喃(5体积)和水(0.7体积)。将第一反应器和第二反应器中的ADMP和化合物2K的混合物在管式反应器中混合以形成化合物1D，并且将所得混合物收集在含有化合物1C的第一反应器中。将混合的反应混合物在约20℃搅拌约4小时，然后加入MTBE(4体积)。将混合物冷却至约0℃，并过滤所得浆液。用MTBE(3体积)、水(3体积)和MTBE(3体积)冲洗固体。将固体脱液，然后与DMF(7体积)混合并加热至约50℃。加入水(1体积)和化合物1晶种，并且将混合物在约50℃搅拌。在约2小时内加入另外的水(2.5体积)，并将所得浆液在约50℃保持约16小时，然后在约3小时内冷却至约20℃。过滤浆液，并将固体用1:1v/v DMF/水(2体积)的混合物冲洗，然后用水(4体积)和MTBE(2体积)冲洗。将滤饼在约50℃干燥，得到化合物1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.24(s,1H),8.18(d,J＝7.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.68(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.57(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(at,J＝7.8Hz,1H),7.36(d,J＝6.8Hz,1H),6.95(at,J＝6.4Hz,1H),6.89(d,J＝2.0Hz,1H),6.79(d,J＝7.6Hz,1H),6.62(d,J＝6.8Hz,1H),3.66(dd,J＝13.6,7.2Hz,1H),3.49(s,3H),3.43(dd,J＝13.8,5.4Hz,1H),2.65(s,1H),2.29(s,6H),0.68(s,9H).
实施例2：化合物1A的合成
5-溴异喹啉(化合物1E)甲酰化为化合物1F：
向反应器中加入5-溴异喹啉(化合物1E)(比例因子，1.0当量)和四氢呋喃(4体积)。向第二反应器中加入四氢呋喃(6体积)并冷却至约-60℃，之后加入正丁基锂(1M四氢呋喃溶液，1.2当量)，并且将混合物进一步冷却至约-80℃。向第二反应器中加入5-溴异喹啉在四氢呋喃中的混合物，并将混合的反应混合物在约-80℃搅拌约2小时。加入N,N-二甲基甲酰胺(2.0当量)，然后将混合物在约-80℃搅拌直到认为反应完成为止。使反应混合物升温至约8℃，然后加入盐酸水溶液(0.8M，16体积)。将混合物调节至约20℃，然后加入乙酸乙酯(5体积)。分离各相，用8重量％NaHCO3水溶液(2.5体积)稀释水相，然后用乙酸乙酯(3体积)萃取两次。合并有机相并用12重量％NaCl水溶液(5体积)洗涤。分离各相并将有机相浓缩以去除乙酸乙酯，并且交换成正庚烷(约5体积)，以获得浆液。将浆液调节至约10℃，然后过滤。将滤饼用10:1v/v乙酸乙酯:正庚烷(4.4体积)冲洗，然后用正庚烷(2体积)冲洗两次。将滤饼在约40℃干燥，得到化合物1F。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.38(d,J＝0.8Hz,1H),9.42(d,J＝1.1Hz,1H),8.84(dp,J＝6.0,1.0Hz,1H),8.65(dd,J＝6.0,0.8Hz,1H),8.45–8.40(m,2H),7.88(ddd,J＝8.1,7.2,0.9Hz,1H).
化合物1F甲酰化为化合物1G：
向反应器中加入化合物1F(比例因子，1.0当量)和乙腈(8体积)，然后调节至约30℃。加入碘甲烷(2当量)，并将反应混合物搅拌约6小时。加入甲苯(5体积)，并将浆液冷却至约5℃。过滤浆液并用甲苯(3体积)冲洗滤饼，然后在约30℃干燥，得到化合物1G。1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.50ppm(s,1H),10.16(s,1H),9.41(d,J＝7.1Hz,1H),8.86(ddd,J＝12.1,7.1,1.4Hz,2H),8.75(d,J＝8.34Hz,1H),8.28(dd,J＝8.3,7.2Hz,1H)4.52(s,3H).
化合物1G氧化为化合物1H：
向反应器中加入化合物1G(比例因子，1.0当量)和铁氰化钾(2当量)。将水(20体积)加入反应器中，并将温度调节至约5℃。制备氢氧化钾(4当量)在水(3体积)中的混合物，然后在约2小时内加入反应器中。将反应混合物搅拌约3小时然后过滤。用水(3体积)冲洗滤饼三次。将滤饼在约50℃干燥，得到化合物1H。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),8.46(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),8.20(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.62(t,J＝7.7Hz,1H),7.59(s,2H),3.47(s,3H).
化合物1H乙炔化/乙酰化为化合物1A：
向反应器中加入化合物1H(比例因子，1.0当量)和二氯甲烷(10体积)。然后将乙炔基溴化镁(0.5M四氢呋喃溶液，1.6当量)加入反应器中，维持内部温度低于约25℃。然后将反应物搅拌约2小时，之后加入乙酸酐(1.8当量)，并将混合物在约25℃搅拌约3小时。加入盐酸水溶液(1M，2体积)，并将混合物浓缩至约5体积以获得浆液。用水(8体积)稀释浆液，搅拌约1小时，然后过滤。将滤饼用水(5体积)冲洗三次，然后将固体转移回到反应器中。将异丙醇(3体积)加入反应器中，并将混合物加热至约75℃。在约6小时内将混合物冷却至约25℃并老化约3小时。然后过滤浆液并用异丙醇(0.5体积)冲洗两次。将所得滤饼在约40℃干燥，以获得化合物1A。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.29(ddd,J＝8.1,1.2,0.7Hz,1H),7.93(ddd,J＝7.5,1.3,0.3Hz,1H),7.57(d,J＝7.7Hz,1H),7.53(dd,J＝7.8,7.6Hz,1H),6.79(d,J＝2.3Hz,1H),6.74(dd,J＝7.7,0.6Hz,1H),3.87(d,J＝2.3Hz,1H),3.52(s,3H),2.09(s,3H).
实施例3：化合物1B的合成
2-氯-4-硝基苯胺(化合物1I)和2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(化合物1J)偶联得 到化合物1K：
向反应器中加入2-氯-4-硝基苯胺(化合物1I)(比例因子，1.0当量)和乙氧甲叉氰乙酸乙酯(化合物1J)(1.3当量)。加入乙醇(10体积)，并将反应混合物加热至约30℃，然后加入三乙胺(2.0当量)，同时维持温度低于约40℃。将反应混合物加热至约75℃，持续约24小时。当认为反应完成时，加入乙醇(5体积)，并将混合物冷却至约20℃。将所得浆液老化约3小时，然后过滤。将固体用乙醇(3体积)洗涤两次，然后在约50℃干燥，得到顺式/反式化合物1K的混合物(大约95:5)。1HNMR(顺式化合物1K,400MHz,CDCl3):δ11.48(d,J＝12.7Hz,1H),8.38(d,J＝2.5Hz,1H),8.24(ddd,J＝9.1,2.5,0.5Hz,1H),7.95(dd,J＝12.7,0.5Hz,1H),7.36(d,J＝9.1Hz,1H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).
化合物1K环化为化合物1L：
将化合物1K(比例因子，1.0当量)和二苯醚(15体积，在约50℃预熔融)的混合物加入反应器中。将反应物加热至约260℃持续约10小时，然后冷却至约50℃并老化约16小时。加入乙酸异丙酯(3体积)和正庚烷(6体积)，并且过滤所得浆液。将固体用乙酸异丙酯(3体积)冲洗，并且使用正庚烷(3体积)冲洗两次，然后在约50℃干燥，得到化合物1L。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.85(broad s,1H),8.74(d,J＝2.6Hz,1H),8.73(s,1H),8.72(d,J＝2.6Hz,1H).
化合物1L胺化为化合物1N：
向反应器中加入化合物1L(比例因子，1.0当量)、1,4-二氧杂环己烷(8体积)和DIPEA(1.2当量)。将温度调节至约40℃，并且缓慢加入草酰氯(2.0当量)。将反应物加热至约60℃并搅拌约5小时直到认为反应完成为止。将反应物冷却至约10℃，并加入DIPEA(2.5当量)，然后加入IPA(3.0当量)，同时维持温度低于约20℃。将反应物升温至约20℃，并且加入DIPEA(1.1当量)，随后加入新戊胺(1.15当量)。将反应物在约20℃搅拌约16小时。在约1小时内加入水(10体积)，并且过滤所得浆液。将滤饼用水(4体积)、甲醇(4体积)和MTBE(6体积)洗涤，然后在约50℃干燥，得到化合物1N。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.80(s,1H),8.72(s,1H),8.65(s,1H),3.84(s,2H),1.15(s,9H).
化合物1N还原为化合物1B：
向反应器中加入化合物1N(比例因子，1.0当量)、甲酸铵(6当量)和碳载铂/钒(0.0025当量)。加入异丙醇(13体积)和水(2体积)，并将浆液在约60℃搅拌约5小时。将浆液冷却至约20℃并加入四氢呋喃(15体积)。过滤浆液并用四氢呋喃(5体积)向前冲洗。将滤液浓缩至约8体积，加入水(7体积)，并且过滤浆液。用水(5体积)和MTBE(5体积)冲洗固体，然后在约40℃干燥，得到化合物1B。1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.22ppm(s,1H),7.35(d,J＝2.2Hz,1H),7.25(dd,J＝6.7,6.7Hz,1H),7.21(d,J＝2.3Hz,1H),5.74(broad s,2H),3.68(d,J＝6.7,2H),0.97(s,9H).
实施例4：化合物1制造途径2
将化合物2A和化合物2B偶联得到化合物2C：
向反应器中加入化合物2B(1.2当量)、DCM(10体积)和DMPU(2.4当量)。将混合物冷却至约-5℃，然后在约1小时内加入i-PrMgCl的溶液(1.25当量，2M四氢呋喃溶液)。搅拌混合物直到认为镁化反应完成为止，然后将化合物2A(比例因子，1.0当量)的DCM(5体积)溶液加入反应器中。然后将混合物调节至约20℃，搅拌直到认为反应完成为止。加入10重量％柠檬酸水溶液(7体积)，并将两相混合物搅拌约15分钟。分离各层，并且用水(5体积)洗涤有机层。然后将有机层溶剂交换为乙醇，并将体积调节至约9体积。然后将所得浆液调节至约75℃并搅拌约1小时，然后冷却至约0℃。过滤浆液并用乙醇(2体积)冲洗滤饼，然后在约40℃干燥，得到化合物2C。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(ddd,J＝7.9,1.1,0.5Hz,1H),8.26(d,J＝7.5,1.4Hz,1H),8.21(s,1H),7.53(dd,J＝7.9,7.8Hz,1H),7.09(d,J＝7.7Hz,1H),7.04(d,J＝7.7Hz,1H),3.57(s,3H),2.74(s,1H),2.43(s,6H).
化合物2C缩合为化合物2D：
将化合物2C(比例因子，1.0当量)、(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.1当量)和甲苯(15体积)加入反应器中，随后加入Ti(OEt)4(2.2当量)。将温度调节至约70℃。然后将混合物用连续的氮气流鼓泡，或置于约150-250mbar的真空下，并且通过加入另外的甲苯将体积维持在约15体积。将混合物搅拌约12小时，然后冷却至约25℃并老化约3小时。过滤浆液，然后用甲苯(5体积)冲洗滤饼，并在约45℃干燥，得到化合物2D。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.90(s,1H),7.65(d,J＝6.9Hz,1H),7.54(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.5,1H),6.17(d,J＝7.0Hz,1H),3.56(s,3H),2.74(s,1H),2.41(s,6H),1.27(s,9H).
化合物2D还原为化合物2E：
向反应器中加入2-甲基四氢呋喃(10V)和BH3πTHF(1M四氢呋喃溶液，2.5当量)，并且将温度调节至约-10℃。加入化合物2D(比例因子，1.0当量)，然后加入2-甲基四氢呋喃(2.8体积)。将反应物在约0℃搅拌直到认为反应完成为止。然后将混合物调节至约-10℃，并且缓慢添加20重量％KHCO3水溶液(12.5体积)，同时将反应混合物维持在约5℃。然后将混合物加热至约50℃持续约4小时，然后冷却至约20℃。分离有机层并用15重量％NaCl水溶液(10体积)洗涤，然后溶剂交换为DMF，并且将体积调节至约3.5体积。将反应混合物调节至约50℃，并且加入MTBE(10体积)，同时维持温度高于约40℃。加入化合物2E(0.005当量)，并将混合物在约50℃搅拌约1小时。在约2小时内加入MTBE(10体积)，然后在约4小时内将浆液冷却至约10℃并搅拌约16小时。然后过滤浆液并用MTBE(3体积)洗涤湿滤饼两次。将所得固体在约50℃干燥，以产生99.0％非对映体纯度的化合物2E。1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.19(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),8.01(s,1H),7.83(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.50(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝7.7Hz,1H),6.78(d,J＝7.7Hz,1H),6.26(d,J＝5.9Hz,1H),6.15(d,J＝5.9Hz,1H),3.44(s,3H),2.62(s,1H),2.25(s,6H),1.04(s,9H).
化合物2E裂解为化合物2F：
向反应器中加入化合物2E(比例因子，1.0当量)和水(5体积)。加入浓盐酸(大约37重量％，1.6当量)，并将反应混合物调节至约50℃持续约20小时。将溶液用水(1体积)稀释，冷却至约20℃，然后用二氯甲烷(2体积)洗涤。分离各层，并在约1小时内将氢氧化钠(3.2当量)在水(2体积)中的溶液加入水层中。将浆液在约50℃老化约4小时，然后冷却至约15℃并过滤。将滤饼用水(3体积)冲洗两次，随后用MTBE(4体积)冲洗，并将固体在约60℃干燥，得到化合物2F。1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.16ppm(ddd,J＝7.9,1.2,0.6Hz,1H),7.89(ddd,J＝7.4,1.4,0.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.48(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),7.44(d,J＝7.7Hz,1H),6.84(dd,J＝7.9,0.4Hz,1H),5.71(s,1H),3.48(s,3H),2.65(s,1H),2.41(broad s,2H),2.28(s,6H).
化合物2F和化合物2G偶联得到化合物1：
向反应器中加入化合物2F(比例因子，1.0当量)、化合物2G(1.1当量)、(XantPhos)Pd-G2(0.05当量)、甲苯(5体积)和四氢呋喃(3体积)，然后将反应混合物加热至约70℃。在约1小时内加入叔丁醇钾(1M四氢呋喃溶液，1.2当量)，并且将反应物在约70℃搅拌直到认为反应完成为止。然后在约2小时内将混合物调节至约50℃，之后过滤浆液。将滤饼依次用甲苯(3体积)、水(3体积)和MTBE(3体积)冲洗，然后在约50℃干燥约16小时。然后将干燥的固体在含有DMF(7.5体积)的反应器中混合并加热至约50℃。在约4小时内加入4重量％N-乙酰基-L-半胱氨酸(2.5体积)的水溶液，并且将所得浆液老化约16小时。然后将浆液在约3小时内冷却至约22℃，然后过滤。将滤饼依次用1:1v/v DMF/水(2体积)、水(4体积)和MTBE(2体积)冲洗，然后在约50℃干燥，得到化合物1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.24(s,1H),8.18(d,J＝7.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.68(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.57(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(at,J＝7.8Hz,1H),7.36(d,J＝6.8Hz,1H),6.95(at,J＝6.4Hz,1H),6.89(d,J＝2.0Hz,1H),6.79(d,J＝7.6Hz,1H),6.62(d,J＝6.8Hz,1H),3.66(dd,J＝13.6,7.2Hz,1H),3.49(s,3H),3.43(dd,J＝13.8,5.4Hz,1H),2.65(s,1H),2.29(s,6H),0.68(s,9H).
化合物2F和化合物2G替代性偶联得到化合物1：
向反应器中加入化合物2F(比例因子，1.0当量)、化合物2G(1.5当量)、碘化铜(I)(0.10当量)、2,6-二甲基苯胺基(氧代)乙酸(0.10当量)、磷酸三钾(3.0当量)和甲基-2-吡咯烷酮(16体积)。将混合物加热至约105℃并搅拌约21小时。将混合物冷却至约50℃，用水(4体积)稀释。将混合物冷却至约22℃并用水(2体积)稀释。加入另外的水(2体积)和二氯甲烷(6体积)，并分离各层。用二氯甲烷(10体积)萃取水层，并将合并的有机层真空浓缩。将浓缩的混合物通过硅胶垫过滤，并且用二氯甲烷(10体积)冲洗硅胶垫。真空浓缩合并的滤液，并将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到化合物1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.24(s,1H),8.18(d,J＝7.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.68(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.57(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(at,J＝7.8Hz,1H),7.36(d,J＝6.8Hz,1H),6.95(at,J＝6.4Hz,1H),6.89(d,J＝2.0Hz,1H),6.79(d,J＝7.6Hz,1H),6.62(d,J＝6.8Hz,1H),3.66(dd,J＝13.6,7.2Hz,1H),3.49(s,3H),3.43(dd,J＝13.8,5.4Hz,1H),2.65(s,1H),2.29(s,6H),0.68(s,9H).
实施例5：通过化合物2M合成化合物2A(用于制造途径2-4)
由丙酮酸甲酯(化合物2H)合成化合物2J：
向反应器中加入丙酮酸甲酯(化合物2H)(1.2当量)和乙酸(2体积)，随后加热硫酰氯(3当量)。将反应混合物加热至约50℃，搅拌直到认为反应完成为止。将反应混合物冷却至约40℃并浓缩至约2体积。然后将混合物冷却至约20℃，并在约30分钟内加入甲苯磺酰肼(比例因子，1.0当量)，同时保持温度低于约30℃。将混合物加热至约30℃，搅拌直到认为反应完成为止。在约2小时内将反应物冷却至约10℃并老化约3小时。过滤所得浆液并用2:1w/w庚烷:乙酸(2体积)冲洗滤饼，然后用庚烷(2体积)冲洗滤饼。将固体在约40℃干燥，得到化合物2J。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.91(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),-7.34(d,J＝8.4Hz,2H),6.45(s,1H),3.92(s,3H),2.44(s,3H).
化合物2J环化/水解为化合物2M：
向反应器中加入碳酸钾(2.2当量)和水(9体积)。将温度调节至约20℃，然后加入化合物2K(比例因子，1.0当量)，接着加入2-甲基四氢呋喃(10体积)。然后将混合物冷却至约-10℃。向单独的反应器中加入化合物2J(1.1当量)和2-甲基四氢呋喃(13.3体积)，然后将所得混合物在约1小时内加入含有化合物2K的反应器中。加入另外的2-甲基四氢呋喃(2.3体积)，并且将所得浆液在约30分钟内升温至约20℃。将混合物在约20℃搅拌，直到认为反应完成为止。分离各层，并用2-甲基四氢呋喃(3.5体积)萃取水层。然后将含有化合物2L的合并的有机层带入化合物2M步骤。
化合物2M合成
向化合物2L的2-甲基四氢呋喃溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(1.9当量)并在约20℃搅拌约1小时。分离各层，并用2-甲基四氢呋喃(3.5体积)洗涤水层。分离各层，向水层中加入水(1体积)，然后浓缩以去除约1体积的馏出液。在约2小时内向水层中加入5M盐酸(2.5当量)，同时将温度维持在约20℃。将所得浆液冷却至约2℃并老化约3小时。过滤浆液并用水(4体积)冲洗湿滤饼。将滤饼在约45℃干燥，得到化合物2M。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.06(s,1H),8.16(s,1H),2.76(s,1H),2.44(s,6H).
化合物2M酰胺化为化合物2A：
向反应器中加入化合物2M(比例因子，1.0当量)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.4当量)和乙腈(10体积)。将混合物冷却至约0℃，并且加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.2当量)，同时维持温度低于约5℃。然后加入三乙胺(1.5当量)。将混合物调节至约20℃，搅拌直到认为反应完成为止，之后将其浓缩为约6体积。然后将10重量％柠檬酸水溶液(3体积)加入反应器中，并将所得混合物浓缩至约5体积。将内容物调节至约20℃并加入乙酸异丙酯(8当量)。分离各层，并用乙酸异丙酯(4体积)萃取水层两次。将合并的有机层用20重量％碳酸氢钾水溶液(2体积)洗涤，然后浓缩至约4体积。将所得浆液升温至约60℃，冷却至约25℃，然后在约4小时内加入正庚烷(8体积)。然后将浆液在约2小时内冷却至约5℃。过滤固体，用正庚烷(3体积)冲洗，并在约50℃干燥，得到化合物2A。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.59(s,1H),3.73(s,3H),3.31(s,3H),2.72(s,1H),2.38(s,6H).
实施例6：合成化合物2B(用于制造途径2-3)
5-溴异喹啉(化合物1E)碘化为5-碘异喹啉(化合物2O)：
向反应器中加入二乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚，4体积)、5-溴异喹啉(化合物1E)(比例因子，1.0当量)、碘化钠(4当量)、碘化铜(0.1当量)和反式-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.2当量)。然后将浆液加热至约130℃持续约40小时，然后冷却至约20℃。加入30重量％氢氧化铵水溶液(10体积)和水(10体积)，然后将浆液过滤并用水(2体积)冲洗两次。将固体在约60℃干燥，得到5-碘异喹啉(化合物2O)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.12(d,J＝1.0Hz,1H),8.62(d,J＝6.0Hz,1H),8.25(dt,J＝7.3,1.0Hz,1H),7.96(dt,J＝8.2,1.0Hz,1H),7.82(dt,J＝6.1,1.0Hz,1H),7.33(dd,J＝8.2,7.3Hz,1H).
5-碘异喹啉(化合物2O)甲基化为化合物2P：
向反应器中加入5-碘异喹啉(化合物2O)(比例因子，1.0当量)和乙腈(8体积)。将反应器内容物加热至约30℃，加入碘甲烷(1.5当量)，并且将反应物老化约16小时直到认为反应完成为止。然后将反应器内容物冷却至约25℃并加入甲苯(5体积)。将反应器内容物进一步冷却至约0℃并老化约2小时。然后过滤所得浆液并用甲苯(2体积)洗涤滤饼。将固体在约40℃干燥，得到化合物2P。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.01(s,1H),8.85–8.72(m,2H),8.48(dd,J＝15.8,7.6Hz,2H),7.85–7.76(m,1H),4.50(s,3H).
化合物2P氧化为化合物2B：
向反应器中加入化合物2P(比例因子，1.0当量)和铁氰化钾(2.5当量)。将水(15体积)加入反应器中，并将温度调节至约5℃。然后在约2小时内将氢氧化钾(4当量)在水(3体积)中的溶液加入反应器中。将反应混合物搅拌约3小时，然后过滤。用水(3体积)冲洗滤饼三次。将滤饼在约80℃干燥，得到化合物2B。1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.24ppm(ddd,J＝8.0,1.3,0.7Hz,1H),8.21(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(dd,J＝7.9,7.6Hz,1H),6.57(dd,J＝7.7,0.8Hz,1H),3.51(s,3H).
实施例7：通过化合物2G合成化合物1B(用于制造途径2-4)
CAA(化合物2Q)溴化为化合物2R：
将3-氯邻氨基苯甲酸(化合物2Q)(比例因子，1.0当量)和N,N-二甲基甲酰胺(5体积)加入反应器中，并在约25℃搅拌约30分钟。将内容物调节至约10℃，并且缓慢加入N-溴琥珀酰亚胺(1.02当量)，同时维持温度低于约25℃。将内容物调节至约20℃，搅拌直到认为反应完成为止。在约20℃加入水(15体积)，并将浆液在约20℃搅拌约2小时。过滤浆液，并将滤饼用水(4体积)洗涤三次，然后在约50℃干燥以产生化合物2R。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.4(broad s,1H),7.81(s,1H),7.71(d,J＝2.4Hz,1H),6.93(broad s,1H).
化合物2R缩合/环化为化合物2T：
向反应器中加入化合物2R(比例因子，1.0当量)和N,N-二甲基甲酰胺(5体积)。将内容物在约20℃搅拌，然后加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2.5当量)。将内容物加热至约110℃，搅拌直到认为反应完成为止。将混合物冷却至约20℃并加入甲基叔丁基醚(15体积)和水(10体积)。用甲基叔丁基醚(5体积)分离并萃取水层。用水(5体积)洗涤合并的有机层两次。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并用甲基叔丁基醚(3体积)洗涤。浓缩滤液，并将溶剂交换为四氢呋喃(32体积)。加入乙腈(1.35当量)，并将内容物冷却至约-10℃。加入LiHMDS(1.0M四氢呋喃溶液，2.0当量)，并且将反应物在约-10℃搅拌直到认为反应完成为止。缓慢加入乙酸(8.0当量)，同时维持内部温度低于约10℃。将浆液调节至约20℃并搅拌约2小时，然后过滤，并且将固体用四氢呋喃(7.5体积)洗涤两次。将湿滤饼和水(23体积)加入反应器中，并且通过加入乙酸(11当量)并在约20℃搅拌约2小时将混合物调节至约pH 4。过滤浆液，并将固体用水(5体积)洗涤三次，然后在约50℃干燥，得到化合物2T。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.56(s,1H),8.63(s,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.17(d,J＝2.0Hz,1H).
化合物2T氯化为化合物2U：
向反应器中加入化合物2T(比例因子，1.0当量)、1,2-二甲氧基乙烷(8体积)和DIPEA(1.1当量)。将反应混合物调节至约40℃，并将草酰氯(2.0当量)加入反应器中。将反应物加热至约60℃，搅拌直到认为反应完成为止。缓慢加入10重量％KHCO3水溶液(16体积)，将温度维持在低于约20℃。然后将浆液调节至约10℃并搅拌约1小时，然后过滤。将固体用水(5体积)洗涤两次，然后在约50℃干燥，得到化合物2U。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.34(s,1H),8.52(d,J＝2.0Hz,1H),8.45(d,J＝2.0Hz,1H).
化合物2U胺化为化合物2G：
向反应器中加入化合物2U(比例因子，1.0当量)、IPA(15体积)和DIPEA(1.2当量)。将反应器内容物加热至约75℃并搅拌约5小时直到认为反应完成为止。然后将内容物冷却至约5℃并搅拌约1小时。将所得浆液过滤并用预冷却至约5℃的IPA(2.5体积)洗涤两次。将湿滤饼在约50℃干燥，得到化合物2G。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.68(s,1H),7.98(d,J＝1.6Hz,1H),7.81(d,J＝1.6Hz,1H),5.57(broad s,1H),3.77(d,J＝5.6Hz,2H),1.12(s,9H).
化合物2G酰胺化为乙酰胺中间体：
向反应器中加入化合物2G(比例因子，1.0当量)、乙酰胺(1.3当量)、K2CO3(2.4当量)、Xantphos(0.017当量)、Pd(OAc)2(0.005当量)和甲苯(15体积)，并且用氮气吹扫反应器。将反应器内容物调节至约85℃并搅拌约45小时，然后将反应物冷却至约25℃并搅拌约2小时。过滤浆液并用甲苯(6体积)洗涤。将湿滤饼和水(15体积)加入反应器中并搅拌约1小时。将浆液过滤并且用水(15体积)洗涤，并将固体在约50℃干燥，得到化合物A。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.34(s,1H),8.48(s,1H),8.42(s,1H),8.13(s,1H),7.67(s,1H),3.71(s,2H),2.11(s,3H),0.99(s,9H).
乙酰胺中间体裂解为化合物1B：
将化合物A(比例因子，1.0当量)和乙醇(10体积)加入反应器中并在约20℃搅拌。缓慢加入浓盐酸(8.0当量)，同时维持温度低于约30℃。将反应物调节至约60℃并搅拌约4小时直到认为反应完成为止。将反应物冷却至约15℃然后加入水(5体积)。通过加入10重量％NaOH，将pH调节至约8-9。将所得浆液过滤并用水(5体积)洗涤，然后将固体在约50℃干燥，得到化合物1B。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.21(s,1H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.28(dd,J＝6.4Hz,1H),7.21(d,J＝2.0Hz,1H),5.75(broad s,2H),3.68(d,J＝8.8Hz,2H),0.97(s,9H).
实施例8：化合物2F的替代合成(用于制造途径3)
化合物2M氯化为化合物3A：
将草酰氯(1.1当量)缓慢加入到含有化合物2M(比例因子，1.0当量)、DCM(6体积)和DMF(0.005当量)的反应器中。将所得混合物在约20℃搅拌，直到认为反应完成为止。然后加入正庚烷(10体积)，浓缩溶液以去除二氯甲烷。将所得浆液过滤，用正庚烷(10体积)冲洗，并在约40℃干燥，得到化合物3A。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),2.79(s,1H),2.46(s,6H).
将化合物3A和化合物2B偶联得到化合物2C：
将化合物2B(1.2当量)和四氢呋喃(20体积)加入反应器中，并将混合物冷却至约-15℃。然后在约30分钟内将异丙基氯化镁的溶液(1.3当量，2M四氢呋喃溶液)加入反应器中，并且搅拌所得混合物直到认为镁化反应完成为止。向第二反应器中加入化合物3A(比例因子，1.0当量)、四氢呋喃(2体积)、甲苯(2.5体积)和CuBr二甲基硫醚络合物(0.05当量)。将所得浆液冷却至约-15℃，然后在约30分钟内将芳基格氏混合物加入含有化合物3A的反应器中，随后用四氢呋喃(2体积)冲洗。搅拌反应混合物直到认为反应完成为止，然后用含有10重量％氯化钠的1N盐酸水溶液(7体积)猝灭。将温度调节至约20℃并分离各层。将有机层浓缩并溶剂交换为乙醇，然后将体积调节至约10体积。将所得浆液加热至约75℃，然后加入水(10体积)，并在约8小时内将混合物冷却至约0℃。过滤所得浆液，用水(5体积)和乙醇(4体积)依次冲洗滤饼，并将固体在约50℃干燥，得到化合物2C。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(ddd,J＝7.9,1.1,0.5Hz,1H),8.26(d,J＝7.5,1.4Hz,1H),8.21(s,1H),7.53(dd,J＝7.9,7.8Hz,1H),7.09(d,J＝7.7Hz,1H),7.04(d,J＝7.7Hz,1H),3.57(s,3H),2.74(s,1H),2.43(s,6H).
化合物2C缩合为化合物3B：
将化合物2C(比例因子，1.0当量)、(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.1当量)和甲苯(15体积)加入反应器中，随后加入Ti(OEt)4(2.2当量)。将温度调节至约70℃。然后将混合物用连续的氮气流鼓泡，或置于约150-250mbar的真空下，并且通过加入另外的甲苯将体积维持在约15体积。将混合物搅拌约12小时，然后冷却至约25℃并老化约3小时。过滤浆液，然后用甲苯(5体积)冲洗滤饼，并在约45℃干燥，得到化合物3B。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.90(s,1H),7.65(d,J＝6.9Hz,1H),7.54(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.5,1H),6.17(d,J＝7.0Hz,1H),3.56(s,3H),2.74(s,1H),2.41(s,6H),1.27(s,9H).
化合物3B还原为化合物3C：
向反应器中加入化合物3B(比例因子，1.0当量)和二氯甲烷(10体积)，并将混合物冷却至约-15℃。在约3小时内加入氢化三叔丁氧基铝锂(1M四氢呋喃溶液，1.5当量)。将反应混合物在约-10℃搅拌约4小时，然后用14重量％酒石酸水溶液(12体积)猝灭，同时维持温度低于约0℃。将混合物升温至约25℃，并分离各层。用二氯甲烷(5体积)萃取水层两次。合并有机层并浓缩至约5体积。加入二氯甲烷(7.5体积)，并将溶液浓缩至约5体积，然后加入另外的二氯甲烷(7.5体积)，并将溶液再次浓缩至约5体积。将溶液调节至约25℃，并在约2小时内加入甲基叔丁基醚(8体积)。将所得浆液搅拌约1小时，然后在约2小时内加入另外的甲基叔丁基醚(11体积)。然后在约4小时内将浆液冷却至约0℃并老化约16小时。过滤混合物并用甲基叔丁基醚(7体积)冲洗滤饼。将固体在约50℃干燥，得到99.8％非对映体纯度的化合物3C。1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.19(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),8.00(s,1H),7.82(dd,J＝7.4Hz,1.5Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝7.7Hz,1H),6.78(d,J＝7.7Hz,1H),6.12(d,J＝6.0Hz,1H),5.99(d,J＝6.0Hz,1H),3.48(s,3H),2.68(s,1H),2.31(s,6H),1.12(s,9H).
化合物3C裂解为化合物2F：
向反应器中加入化合物3C(比例因子，1.0当量)、水(5体积)和浓盐酸(大约37重量％，1.6当量)。将反应混合物加热至约50℃并搅拌约20小时。将溶液用水(1体积)稀释，然后冷却至约20℃，并用二氯甲烷(2体积)洗涤。在约1小时内将酸性水性混合物加入氢氧化钠(3.2当量)在水(2体积)中的溶液。将所得浆液在约50℃老化约4小时，然后冷却至约15℃并过滤。将滤饼用水(3体积)冲洗两次，然后用MTBE(4体积)冲洗。将固体在约60℃干燥，得到化合物2F。1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.16ppm(ddd,J＝7.9,1.2,0.6Hz,1H),7.89(ddd,J＝7.4,1.4,0.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.48(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),7.44(d,J＝7.7Hz,1H),6.84(dd,J＝7.9,0.4Hz,1H),5.71(s,1H),3.48(s,3H),2.65(s,1H),2.41(broad s,2H),2.28(s,6H).
实施例9：化合物2E的替代合成(用于制造途径4)
将化合物2M溴化，得到化合物4B：
向反应器中加入化合物2M(比例因子，1.0当量)、乙酸钠(1.1当量)、N-溴琥珀酰亚胺(2.5当量)和水(10体积)。将混合物加热至约75℃，持续约21小时。然后将乙酸异丙酯(6体积)加入反应器中，并且将所得两相溶液冷却至约20℃。分离各层并用乙酸异丙酯(6体积)萃取水层一次。然后将合并的有机层用10重量％硫代硫酸钠溶液(8体积)洗涤，然后用15重量％碳酸氢钾溶液(6体积)洗涤，随后用水(6体积)洗涤。然后将乙酸异丙酯溶液浓缩至约3体积。将所得溶液调节至约20℃，然后加入正庚烷(8体积)。将混合物在约2小时内冷却至约0℃。过滤浆液，然后用正庚烷(2体积)冲洗滤饼。将固体在约45℃干燥，得到化合物4B。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.55(s,1H),2.73(s,1H),2.40(s,1H).
化合物1H缩合为化合物4A：
向反应器中加入化合物1H(比例因子，1.0当量)、(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(1.2当量)、碳酸铯(1.0当量)和2-甲基四氢呋喃(10体积)。将混合物在约25℃搅拌约49小时。加入另外的碳酸铯(1.5当量)和二氯甲烷(5体积)，并将混合物在约25℃搅拌约25小时。然后过滤混合物并将滤液浓缩至干。将残余物悬浮于乙酸异丙酯(5体积)中，然后过滤。将分离的固体在约50℃干燥，得到化合物4A。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.99(s,1H),8.65(d,J＝8.0Hz,1H),8.18(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.58(t,J＝7.8Hz,1H),7.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.21(d,J＝7.8Hz,1H),3.64(s,3H),1.30(s,9H).
化合物1H替代性缩合为化合物4A：
向反应器中加入化合物1H(比例因子，1.0当量)、(S)-(–)2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(1.1当量)和四氢呋喃(15体积)。在约20℃向混合物中加入异丙醇钛(IV)(2.0当量)。将反应物在约20℃搅拌约16小时，然后用15重量％氯化钠水溶液(15体积)猝灭。过滤所得浆液并用乙酸乙酯(15体积)洗涤滤饼两次。将滤液经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到化合物4A的对映体。(应当理解，使用2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺的(R)-(+)对映体将在其他相同的反应条件下得到化合物4A。)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.99(s,1H),8.65(d,J＝8.0Hz,1H),8.18(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.58(t,J＝7.8Hz,1H),7.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.21(d,J＝7.8Hz,1H),3.64(s,3H),1.30(s,9H).
注意：对于有机合成领域的技术人员应当显而易见的是，使用2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺的(R)-(+)对映体将在其他相同的反应条件下得到化合物4A。
化合物1H替代性缩合为化合物4A：
向反应器中加入化合物1H(比例因子，1.0当量)、(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(1.2当量)、吡咯烷(0.2当量)、丙酸(0.2当量)和甲苯(10体积)。将混合物加热至约50℃并在约50℃搅拌约46小时。将混合物冷却至约20℃，并加入2-甲基四氢呋喃(10体积)和碳酸氢钾水溶液(10重量％溶液，5体积)。将混合物升温至约35℃，搅拌，并分离各层。用2-甲基四氢呋喃(5体积)萃取水层，并将合并的有机层通过活性炭柱过滤。用另外的2-甲基四氢呋喃(2×3体积)冲洗柱，并且真空浓缩合并的滤液和冲洗液。将浓缩物用2-甲基四氢呋喃(4体积)稀释，加热至约50℃并加入庚烷(2体积)，然后加入晶种。在约3小时内将混合物冷却至约20℃，并且加入另外的庚烷(10体积)。将混合物搅拌，过滤，并且用庚烷(2×3体积)冲洗固体。将分离的固体在约50℃干燥，得到化合物4A。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.99(s,1H),8.65(d,J＝8.0Hz,1H),8.18(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.58(t,J＝7.8Hz,1H),7.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.21(d,J＝7.8Hz,1H),3.64(s,3H),1.30(s,9H).
将化合物4B和化合物4A偶联得到化合物2E：
向反应器中加入化合物4B(比例因子，1.0当量)和四氢呋喃(10体积)。将所得溶液冷却至约0℃并且加入异丙基氯化镁-氯化锂络合物(1.4当量)，并且使混合物老化直到认为镁化反应完成为止。然后在约0℃和约6分钟内向格氏混合物中加入化合物4A(1.1当量)在四氢呋喃(5体积)中的溶液。然后将所得混合物在约0℃搅拌约17小时。将反应混合物用15重量％氯化铵溶液(8体积)猝灭然后调节至约20℃。分离各层，然后将有机层浓缩至约10体积。然后向混合物中加入甲基叔丁基醚(10体积)，并在约2小时内将所得浆液调节至约0℃。过滤浆液，并用甲基叔丁基醚(4体积)洗涤固体并且在约40℃干燥，得到99.3％非对映体纯度的化合物2E。1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.19(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),8.01(s,1H),7.83(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.50(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝7.7Hz,1H),6.78(d,J＝7.7Hz,1H),6.26(d,J＝5.9Hz,1H),6.15(d,J＝5.9Hz,1H),3.44(s,3H),2.62(s,1H),2.25(s,6H),1.04(s,9H).
实施例10：化合物1H的替代合成(用于制造途径4)
5-溴异喹啉(化合物1E)甲基化为N-甲基溴异喹啉鎓碘化物(化合物4C)
向反应器中加入5-溴异喹啉(化合物1E)(比例因子，1.0当量)和乙腈(8体积)，并且将温度调节至约30℃。加入碘甲烷(2.0当量)，并将浆液搅拌约3小时。加入甲苯(5体积)，并将浆液冷却至约5℃。过滤浆液，用甲苯(2体积)冲洗，并在约30℃干燥，得到NMBI(化合物4C)。1H NMR(400MHz,CD3CN):δ9.67ppm(s,1H),8.62(d,J＝7.1Hz,1H),8.52(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),8.50(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),8.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.94(t,J＝7.6Hz,1H),4.48(s,3H).
N-甲基溴异喹啉鎓碘化物(化合物4C)氧化为化合物4D：
向反应器中加入NMBI(化合物4C)(比例因子，1.0当量)和铁氰化钾(2.5当量)。将水(15体积)加入反应器中，并将温度调节至约5℃。制备氢氧化钾(4.0当量)在水(3体积)中的溶液。在约2小时内将氢氧化钾溶液加入反应器中。将反应混合物搅拌约3小时，然后过滤。将滤饼用水(3体积)洗涤三次，然后在约80℃干燥，得到化合物4D。1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.23ppm(ddd,J＝8.1,1.1,0.8Hz,1H),7.99(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.40(dd,J＝7.9,7.9Hz,1H),6.67(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),3.51(s,3H).
化合物4D甲酰化为化合物1H：
将化合物4D(比例因子，1.0当量)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.025当量)、三乙胺(1.0当量)、三乙基硅烷(2.0当量)和N,N-二甲基甲酰胺(10体积)加入反应器中，然后将反应器用一氧化碳鼓泡。将反应混合物加热至约80℃，直到认为反应完成为止，得到化合物1H。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.34(d,J＝1.2Hz,3H),8.54(dt,J＝8.0,1.4Hz,1H),8.29(dt,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.73–7.66(m,3H),3.54(d,J＝1.3Hz,3H).
实施例11：由丙酮酸乙酯(化合物10A)替代合成化合物2M
丙酮酸乙酯(化合物10A)的氯化/缩合：
将丙酮酸乙酯(化合物10A)(比例因子，1.0当量)、对甲苯磺酸(0.10当量)和硫酰氯(4体积)加入反应器中，并且加热至回流持续约16小时。浓缩反应混合物以去除硫酰氯，用MTBE(3体积)稀释，并且用水(2体积)洗涤。分离各层，并用MTBE(2体积)萃取水层。将合并的有机层依次用水(2体积)和10重量％氯化钠水溶液(2体积)洗涤，然后真空浓缩以去除有机溶剂。向残余物中加入丙酸(5体积)和对甲苯磺酰肼(0.91当量)。将反应物在约25℃搅拌约16小时。过滤所得浆液，并且将固体用正庚烷(3体积)冲洗，然后在约50℃干燥，得到3,3-二氯-2-(对甲苯磺酰肼基)丙酸乙酯(化合物10C)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.96(s,1H),7.86(d,J＝8Hz,2H),7.34(d,J＝8Hz,2H),6.45(s,1H),4.38(q,J＝4,8Hz,2H),3.17(s,3H),1.38(t,J＝8Hz,3H).
1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯(化合物10D)的环化：
向含有化合物2K(1.1当量)和乙醇(8体积)的反应器中加入DIPEA(3.2当量)。将所得溶液冷却至约0℃。将3,3-二氯-2-(对甲苯磺酰肼基)丙酸乙酯(化合物10C)(比例因子，1.0当量)在乙腈(10体积)中的溶液加入化合物2K溶液中，同时维持温度低于约13℃，并且用乙腈(1体积)和乙醇(1体积)向前冲洗混合物。将所得溶液调节至约20℃，搅拌直到认为反应完成为止。然后浓缩溶液以去除溶剂，并将乙酸乙酯(11体积)加入残余物中。将有机溶液用1N NaOH水溶液(4体积)洗涤两次，随后用10重量％氯化铵水溶液(7体积)和饱和氯化钠水溶液(7体积)洗涤。合并有机层并浓缩以去除溶剂。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯和庚烷洗脱，得到1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯(化合物10D)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),4.40(q,J＝7.1Hz,2H),2.73(s,1H),2.42(s,6H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H).
水解为化合物2M：
向反应器中加入1-(3-双环[1.1.1]戊基)三唑-4-羧酸乙酯(化合物10D)(比例因子，1.0当量)和乙醇(4体积)，并将混合物加热至约50℃。然后加入2M氢氧化钠水溶液(1.1当量)，并且搅拌所得混合物直到认为反应完成为止。将溶液冷却至约20℃，然后加入15重量％的盐酸水溶液(2体积)。然后浓缩溶液以去除乙醇，并且加入水(4体积)。过滤所得浆液，然后用水(2体积)冲洗湿滤饼，并在约50℃干燥，得到化合物2M。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.06(s,1H),8.16(s,1H),2.76(s,1H),2.44(s,6H).
实施例12：通过点击化学替代合成化合物2L
化合物1D和丙炔酸甲酯通过点击反应得到化合物2L：
将丙炔酸甲酯(1.5当量)、硫酸铜(0.1当量)、抗坏血酸钠(0.25当量)、甲苯(15体积)和水(2体积)加入反应器中并在约22℃混合。在第二容器中，混合化合物2K(比例因子，1.0当量)、二异丙基乙胺(2.2当量)和乙腈(4.2体积)。在第三容器中，混合2-叠氮基-1,3-二甲基咪唑啉六氟磷酸盐(ADMP，1.2当量)和乙腈(5.3体积)。将分别在第二容器和第三容器中含有化合物2K和ADMP的混合物在管式反应器中混合以形成化合物1D，并将所得混合物在约3小时内收集在含有丙炔酸甲酯的第一反应器中。将合并的混合物老化约16小时，然后用5重量％碳酸氢钾水溶液(5体积)洗涤两次。然后浓缩有机层，接着将残余物用甲苯(20体积)萃取三次。然后浓缩合并的甲苯萃取物，得到化合物2L。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),3.94(s,3H),2.75(s,1H),2.43(s,6H).
实施例13：由1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯(化合物10D) 替代合成化合物2A
1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯(化合物10D)的酰胺化得 到化合物2A：
向反应器中加入1-(3-双环[1.1.1]戊基)三唑-4-羧酸乙酯(化合物10D)(比例因子，1.0当量)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.3当量)和四氢呋喃(10体积)。将所得浆液冷却至约0℃并且加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(2.5当量，1M四氢呋喃溶液)。然后将所得溶液调节至约20℃，搅拌直到认为反应完成为止。然后加入10重量％氯化铵水溶液(10体积)。分离各层，并用2-甲基四氢呋喃(20体积)萃取水层两次。将合并的有机层用水(20体积)洗涤，分离各层，并且用2-甲基四氢呋喃(20体积)萃取水层两次。合并有机层，浓缩以去除溶剂，并且残余物通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯和正庚烷洗脱，得到化合物2A。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),3.73(s,3H),3.31(s,3H),2.72(s,1H),2.38(s,6H).
实施例14：1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯(化合物10D)的 替代合成
2-重氮-3-氧代丙酸乙酯(化合物13A)和化合物2K环化为1-(双环[1.1.1]戊-1- 基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯(化合物10D)：
将2-重氮-3-氧代丙酸乙酯(化合物13A)(比例因子，1.0当量)、化合物2K(1.1当量)和乙醇(12.5体积)加入反应器中。然后加入乙酸(1.4体积)，并将混合物加热至约35℃并且搅拌约6天。浓缩反应混合物以去除溶剂，并将残余物悬浮于二氯甲烷(6体积)中。过滤所得浆液以去除固体，然后用二氯甲烷(2体积)冲洗滤饼。浓缩滤液，并且将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯(化合物10D)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),4.42(q,J＝4Hz,2H),2.75(s,1H),2.43(s,6H),1.40(t,J＝4Hz,3H).
实施例15：5-碘异喹啉(化合物2O)的替代合成
异喹啉(化合物14A)碘化为5-碘异喹啉(化合物2O)：
将异喹啉(化合物14A)(比例因子，1.0当量)和三氟甲磺酸(3体积)加入反应器中。将温度调节至约-20℃，然后加入N-碘琥珀酰亚胺(1.25当量)。将反应混合物搅拌约48小时，然后将温度调节至约0℃。加入水(6体积)和10重量％的亚硫酸氢钠水溶液(5体积)，然后过滤浆液并用水(2体积)冲洗固体。将固体在约50℃干燥，得到5-碘异喹啉(化合物2O)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.12(d,J＝1.0Hz,1H),8.62(d,J＝6.0Hz,1H),8.25(dt,J＝7.3,1.0Hz,1H),7.96(dt,J＝8.2,1.0Hz,1H),7.82(dt,J＝6.1,1.0Hz,1H),7.33(dd,J＝8.2,7.3Hz,1H).
实施例16：化合物2B的替代合成
化合物4D碘化为化合物2B：
向反应器中加入二乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚，4体积)、化合物4D(比例因子，1.0当量)、碘化钠(4当量)、碘化铜(0.1当量)和反式-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.2当量)。将混合物加热至约130℃，持续约40小时。然后将反应器内容物调节至约20℃并加入氢氧化铵(10体积)。分离各层，然后将水(10体积)加入到有机料流中。将所得混合物搅拌约2小时，之后获得浆液。然后过滤浆液并用水(5体积)冲洗。然后将固体在约50℃干燥，得到化合物2B。1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.24ppm(ddd,J＝8.0,1.3,0.7Hz,1H),8.21(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(dd,J＝7.9,7.6Hz,1H),6.57(dd,J＝7.7,0.8Hz,1H),3.51(s,3H).
实施例17：化合物2C的替代合成
化合物1A水解为化合物16A：
将化合物1A(比例因子，1.0当量)和四氢呋喃(10体积)加入反应器中。将氢氧化钾(2当量)在水(4体积)中的溶液加入反应器中。将反应物在约20℃搅拌约16小时。加入1M盐酸(4体积)的水溶液，并且用DCM(7体积)萃取混合物。分离有机层并用饱和氯化钠水溶液(3体积)洗涤。浓缩有机层，得到化合物16A。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(dt,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.82(dt,J＝7.4,1.0Hz,1H),7.47–7.37(m,2H),6.83(dd,J＝7.7,0.8Hz,1H),6.17(dd,J＝5.6,1.2Hz,1H),5.72(dd,J＝5.6,2.3Hz,1H),3.45(s,3H).
化合物16A和化合物1D通过点击反应得到化合物6A：
将化合物16A(比例因子，1.0当量)、硫酸铜(0.1当量)、抗坏血酸钠(0.5当量)和2-甲基四氢呋喃(8体积)在约20℃加入反应器中。在第二容器中加入化合物2K(1.15当量)、二异丙基乙胺(2.2当量)和乙腈(4.2体积)。向第三容器中加入2-叠氮基-1,3-二甲基咪唑啉六氟磷酸盐(ADMP，1.25当量)和乙腈(5.3体积)。将分别在第二容器和第三容器中含有化合物2K和ADMP的混合物在管式反应器中混合以形成化合物1D，并将所得混合物在约3小时内收集在含有化合物16A的第一反应器中。约16小时后，加入1M盐酸水溶液(8体积)和2-甲基四氢呋喃(8体积)。分离各层，并且将有机层用10重量％碳酸氢钠水溶液(10体积)洗涤，然后浓缩，得到化合物6A。1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.19ppm(d,J＝7.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.51(dd,J＝7.7,7.7Hz,1H),7.42(d,J＝7.7Hz,1H),6.74(d,J＝7.6Hz,1H),6.30(d,J＝4.6,1H),6.18(d,J＝4.6Hz,1H),3.47(s,3H),2.64(s,1H),2.28(s,6H).
化合物6A氧化为化合物2C：
向反应器中加入化合物6A(比例因子，1.0当量)和二氯甲烷(10体积)。然后将Dess-Martin过碘烷(1.2当量)分批加入反应器中。将反应混合物在约25℃搅拌约3小时，直到认为反应完成为止，然后加入1M氢氧化钠水溶液(8体积)。分离各层，并用10重量％氯化钠水溶液(8体积)洗涤有机层。分离各层，将有机层溶剂交换为异丙醇(15体积)。将混合物加热至约80℃，然后在约6小时内冷却至约10℃并老化约6小时。然后过滤所得浆液，用异丙醇(2体积)和正庚烷(2体积)冲洗滤饼，然后将滤饼在约20℃干燥，得到化合物2C。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.63(ddd,J＝7.9,1.1,0.5Hz,1H),8.26(d,J＝7.5,1.4Hz,1H),8.21(s,1H),7.53(dd,J＝7.9,7.8Hz,1H),7.09(d,J＝7.7Hz,1H),7.04(d,J＝7.7Hz,1H),3.57(s,3H),2.74(s,1H),2.43(s,6H).
实施例18：化合物6A的替代合成#1
化合物1D和化合物1A的点击反应：
将化合物1A(比例因子，1.0当量)、硫酸铜(0.1当量)、抗坏血酸钠(0.5当量)和2-甲基四氢呋喃(8体积)在约20℃加入反应器中。向第二容器中加入化合物2K(1.15当量)、二异丙基乙胺(2.2当量)和乙腈(4.2体积)。向第三容器中加入2-叠氮基-1,3-二甲基咪唑啉六氟磷酸盐(ADMP，1.25当量)和乙腈(5.3体积)。将分别在第二容器和第三容器中含有化合物2K和ADMP的混合物在管式反应器中混合以形成化合物1D，并将所得混合物在约3小时内收集在含有化合物1A的第一反应器中。约16小时后，加入1M盐酸水溶液(8体积)和2-甲基四氢呋喃(8体积)。分离各层，并且将有机层用10重量％碳酸氢钠水溶液(10体积)洗涤，然后浓缩，得到乙酸酯中间体(化合物17A)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43(d,J＝7.7Hz,1H),7.79(d,J＝7.5Hz,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,1H),7.42(s,1H),7.19(s,1H),7.03(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),6.67(d,J＝7.7Hz,1H),3.54(s,3H),2.64(s,1H),2.30(s,6H),2.13(s,3H).
乙酸酯中间体(化合物17A)水解为化合物6A：
将乙酸酯中间体(化合物17A)(比例因子，1.0当量)和四氢呋喃(10体积)加入反应器中，然后加入氢氧化钾(2当量)在水(4体积)中的溶液。将反应物在约20℃搅拌约16小时。用1M盐酸水溶液(4体积)猝灭反应，并且用二氯甲烷(7体积)萃取。用饱和氯化钠水溶液(3体积)洗涤有机层并浓缩，得到化合物6A。1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.19ppm(d,J＝7.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.51(dd,J＝7.7,7.7Hz,1H),7.42(d,J＝7.7Hz,1H),6.74(d,J＝7.6Hz,1H),6.30(d,J＝4.6,1H),6.18(d,J＝4.6Hz,1H),3.47(s,3H),2.64(s,1H),2.28(s,6H).
实施例19：化合物6A的替代合成#2
将化合物18A和化合物2B偶联得到化合物6A：
将化合物2B(1.1当量)和四氢呋喃(15体积)加入反应器中。将混合物冷却至约0℃并且加入异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.2当量)。在约0℃加入化合物18A(比例因子，1.0当量)在四氢呋喃(10体积)中的溶液并且将反应物加热至约50℃并搅拌约2小时。将混合物冷却至约20℃并用10重量％氯化铵水溶液(40体积)猝灭。加入乙酸乙酯(40体积)，并分离各层。用乙酸乙酯(40体积)萃取水层两次。将合并的有机层用15重量％氯化钠水溶液(40体积)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到化合物6A。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.47(d,J＝8Hz,1H),7.53(t,J＝8Hz,1H),7.05(d,J＝8Hz,2H),6.63(d,J＝8Hz,1H),6.50(s,1H),3.59(s,2H),2.68(s,1H),2.33(s,6H).
实施例20：化合物6A的替代合成#3
化合物2C还原为化合物6A：
向反应器中加入化合物2C(比例因子，1.0当量)、(R)-(–)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(0.25当量)。加入四氢呋喃(20体积)和硼烷N,N-二乙基苯胺(1.0当量)，并将反应物在约20℃搅拌约16小时。加入甲醇(20体积)，然后加入乙酸乙酯(20体积)，并将混合物用0.2M盐酸水溶液(20体积)洗涤。分离各层，并用饱和氯化钠水溶液(20体积)洗涤有机层。浓缩有机层，并且残余物通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯和正庚烷洗脱，得到化合物6A。1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.19ppm(d,J＝7.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.51(dd,J＝7.7,7.7Hz,1H),7.42(d,J＝7.7Hz,1H),6.74(d,J＝7.6Hz,1H),6.30(d,J＝4.6,1H),6.18(d,J＝4.6Hz,1H),3.47(s,3H),2.64(s,1H),2.28(s,6H).
实施例21：化合物2E/化合物3C的替代合成
1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯(化合物10D)还原为化合 物18A：
将四氢呋喃(10体积)和吗啉(2.1当量)加入反应器中，并将溶液冷却至约0℃。在约0℃加入二异丁基氢化铝的溶液(2.0当量，1.0M庚烷溶液)，并且将混合物老化约3小时。在约0℃加入三唑乙酯(化合物10D)(比例因子，1.0当量)在四氢呋喃(10体积)中的溶液，然后将温度调节至约20℃并且将反应物老化约18小时。然后将混合物冷却至约0℃，并且加入二异丁基氢化铝的溶液(1.25当量，1.0M庚烷溶液)。在认为反应完成之后，加入2M盐酸水溶液(7.5体积)。将温度调节至约20℃并分离各层。用乙酸乙酯(5体积)萃取水层三次。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，并将残余物在约40℃干燥，得到化合物18A。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.15(s,1H),8.07(s,1H),2.77(s,1H),2.44(s,6H).
化合物18A缩合为化合物20A：
向反应器中加入化合物18A(比例因子，1.0当量)、(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(1.05当量)和四氢呋喃水溶液(15体积)。向此溶液中加入异丙醇钛(IV)(2.0当量)。将所得溶液在约20℃搅拌，直到认为反应完成为止。用15重量％NaCl水溶液(10体积)和乙酸乙酯(8体积)稀释溶液。将所得悬浮液通过硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯向前冲洗。分离有机层，用水(8体积)洗涤，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到化合物20A。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.79(s,1H),8.02(s,1H),2.77(s,1H),2.45(s,6H),1.25(s,9H).
将化合物20A和化合物2B偶联得到化合物2E：
向反应器中加入化合物2B(1.5当量)和二氯甲烷(20体积)。将混合物冷却至约0℃并且加入异丙基氯化镁-氯化锂络合物(1.65当量，1.3M四氢呋喃溶液)，并且使混合物老化直到认为镁化反应完成为止。然后在约0℃加入化合物20A(比例因子，1.0当量)在二氯甲烷(20体积)中的溶液。然后将所得浆液调节至约20℃，并且搅拌约19小时以达到94％转化为化合物20B和化合物2E的混合物(3:1)。
注意：本领域技术人员应当清楚的是，使用化合物20A的(S)-对映体(即，化合物20C)将得到所示产物的相反对映体(即，化合物3C和化合物20D的3:1混合物)。
实施例22：化合物2F的替代合成
由化合物2C形成肟：
向反应器中加入化合物2C(比例因子，1.0当量)、羟胺盐酸盐(1.2当量)和乙醇(10体积)。在约20℃搅拌混合物，然后加入吡啶(3.0当量)。将反应器内容物加热至约80℃持续约16小时，直到认为反应完成为止。然后将混合物冷却至约25℃并用水(10体积)猝灭。用乙酸乙酯(10体积)稀释混合物，并分离各层。用乙酸乙酯(5体积)萃取水层两次，并用10重量％氯化钠水溶液(10体积)洗涤合并的有机层。将有机层经硫酸镁干燥并过滤。浓缩所得滤液，并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用甲醇和二氯甲烷洗脱，得到肟(化合物21A)(异构体的约3:2混合物)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.29(s,0.6H),11.46(s,0.4H),8.88(s,0.6H),8.35–8.27(m,1.4H),7.64–7.62(m,0.6H),7.56–7.53(m,1.6H),7.39–7.33(m,1.4H),6.18–6.11(m,1H),3.48–3.47(m,3H),2.71–2.67(m,1H),2.38–2.32(m,6H).
肟(化合物21A)还原为化合物21B：
向反应器中加入肟(化合物21A)(比例因子，1.0当量)、锌粉(10当量)和四氢呋喃(8体积)。然后将2M盐酸水溶液(5.0当量)加入反应器中，同时维持温度低于约30℃。将反应混合物加热至约60℃，持续约1小时。当认为反应完成时，将混合物冷却至约25℃并且经硅藻土过滤。用1N氢氧化钠水溶液猝灭滤液。分离有机层，并依次用水(8体积)和10重量％氯化钠水溶液(8体积)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用甲醇和二氯甲烷洗脱，得到化合物21B。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.16(ddd,J＝7.9,1.2,0.6Hz,1H),7.89(ddd,J＝7.4,1.4,0.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.48(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),7.44(d,J＝7.7Hz,1H),6.84(dd,J＝7.9,0.4Hz,1H),5.71(s,1H),3.48(s,3H),2.65(s,1H),2.41(br s,2H),2.28(s,6H).
化合物21B转化为化合物2F盐：
向反应容器中加入化合物21B(比例因子，1.0当量)、N-乙酰基-L-亮氨酸(1当量)、乙腈(18体积)和水(2体积)。将浆液加热至约50℃并搅拌约1小时，然后冷却至约20℃并过滤。将固体用乙腈(4.5体积)和水(0.5体积)的混合物冲洗，然后在约50℃干燥，得到97.0％手性纯度的化合物2FπN-乙酰基-L-亮氨酸络合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝7.7Hz,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(t,J＝7.4Hz 2H),7.51–7.40(m,2H),6.82(d,J＝7.7Hz,1H),5.71(s,1H),4.16(td,J＝8.1,6.4Hz,1H),3.47(s,3H),2.64(s,1H),2.26(s,5H),1.81(s,3H),1.66–1.53(m,1H),1.46(ddd,J＝7.8,5.9,1.3Hz,2H),0.84(dd,J＝19.0,6.6Hz,6H).
实施例23：化合物1的替代合成#1
化合物2C和化合物1B缩合为化合物5A：
向反应器中加入化合物2C(比例因子，1.0当量)、化合物1B(1.05当量)和乙腈(20体积)。将混合物冷却至约0℃并加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，2.5当量)。加入氯化钛(IV)(2.5当量)，同时维持温度低于约10℃。将混合物加热至约50℃并搅拌约20小时。然后将反应混合物转移到预冷却至0℃的10重量％碳酸钾水溶液(20体积)中。将所得浆液搅拌约30分钟，然后通过硅藻土垫过滤。分离滤液的各层，并用二氯甲烷(5体积)萃取水层三次。合并有机层并浓缩以去除溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯和正庚烷洗脱。将含有化合物5A的级分合并并浓缩，并且将残余物悬浮于二氯甲烷(5体积)中并搅拌约16小时。过滤所得浆液，然后用二氯甲烷(3体积)冲洗滤饼。将固体在约30℃干燥，得到化合物5A。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.84(s,1H),8.38(s,1H),8.17(ddd,J＝8.2,1.1,0.6Hz,1H),7.73(d,J＝2.0Hz),7.70(dd,J＝7.4,1.3Hz,1H),7.64(t,J＝6.3Hz,1H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(dd,J＝7.9,7.6Hz,1H),7.36(d,J＝7.5Hz,1H),6.28(dd,J＝7.5,0.4Hz,1H),3.70(dd,J＝13.9,6.6Hz),3.60(dd,J＝dd,13.9,6.2),3.42(s,3H),2.72(s,1H),2.38(s,6H),0.87(s,9H).
化合物5A还原为化合物1：
向反应器中加入(S)-N-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-(N-甲酰基-N-甲基氨基)丁酰胺(Sigamide，0.34当量)、三氯硅烷(4.0当量)和二氯甲烷(10体积)。将混合物加热至约30℃，然后转移到含有化合物5A的溶液(比例因子，1.0当量)的二氯甲烷溶液(10体积)的另一反应器中。将所得混合物在约30℃加热约2小时，以通过高压液相色谱法完全转化为化合物1(对映体的3:2混合物)。
实施例24：化合物1的替代合成#2
将化合物6A和化合物1B偶联得到化合物1：
向反应器中加入化合物6A(比例因子，1.0当量)、化合物1B(1.0当量)、三苯基膦(1.2当量)和四氢呋喃(10体积)。然后向混合物中加入偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，1.2当量)，同时维持温度低于约30℃。将反应物在约20℃搅拌约24小时，以通过高压液相色谱法获得约62％的化合物1转化率。
实施例25：化合物1的替代合成#3
将化合物6A活化为/用化合物1B置换为化合物1：
向反应器中加入化合物6A(比例因子，1.0当量)、二氯甲烷(10体积)和三乙胺(1.3当量)。将混合物冷却至约0℃，并加入甲磺酰氯(1.1当量)。使反应混合物升温至约20℃并搅拌约4小时，然后加入化合物1B(1.0当量)和1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN，1.2当量)。将反应混合物搅拌约18小时，然后用乙酸乙酯(8体积)和水(10体积)稀释混合物。分离各层，并用10重量％氯化钠水溶液(8体积)洗涤有机层。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用甲醇和二氯甲烷洗脱，得到化合物1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.24(s,1H),8.18(d,J＝7.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.68(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.57(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(at,J＝7.8Hz,1H),7.36(d,J＝6.8Hz,1H),6.95(at,J＝6.4Hz,1H),6.89(d,J＝2.0Hz,1H),6.79(d,J＝7.6Hz,1H),6.62(d,J＝6.8Hz,1H),3.66(dd,J＝13.6,7.2Hz,1H),3.49(s,3H),3.43(dd,J＝13.8,5.4Hz,1H),2.65(s,1H),2.29(s,6H),0.68(s,9H).
尽管已经举例说明并描述了某些实施方案，但应当理解，可根据本领域的普通技术在其中作出改变和修改，而不脱离所附权利要求所限定的其更广泛方面的技术。
本文说明性地描述的实施方案可以在不存在本文未具体公开的任何一个或多个要素、一个或多个限制的情况下适当地实践。因此，例如，术语“包含”、“包括”、“含有”等应广泛地理解并且不受限制。另外，本文所采用的术语和表达已经用作描述的术语而非限制性的，并且不意图使用此类术语和表达来排除所示出和描述的特征的任何等同物或它们的部分，但应认识到，在所要求保护的技术的范围内的各种修改是可能的。另外，短语“基本上由……组成”将被理解为包括具体列举的那些元素和不会实质上影响所要求保护的技术的基本和新颖特征的那些附加元素。短语“由……组成”排除未指定的任何元素。
本公开不限于本申请中描述的特定实施方案。对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的精神和范围的前提下，可作出许多修改和变型。除了本文列举的方法和组合物之外，本公开范围内的功能等同的方法和组合物对于本领域技术人员来说从前面的描述中将是显而易见的。此类修改和变型旨在落入所附权利要求的范围内。本公开仅受所附权利要求的条款以及此类权利要求所享有的等同物的全部范围的限制。应当理解，本公开不限于特定的方法、试剂、化合物或组合物，它们当然可以变化。还应当了解，本文所使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，并非旨在进行限制。
另外，在根据马库什组描述本公开的特征或方面的情况下，本领域技术人员将认识到，本公开还由此根据马库什组的任何单个成员或成员亚组进行描述。
如本领域技术人员将理解的，对于任何和所有目的，特别是在提供书面描述的方面，本文公开的所有范围也包括任何和所有可能的子范围和其子范围的组合。任何列出的范围都可被容易地认为是充分描述了并且能够将相同的范围分解成至少相等的一半、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等。作为非限制性示例，本文所讨论的每个范围可被容易地分解成下三分之一、中间三分之一和上三分之一等。如本领域技术人员还将理解的，诸如“高达”、“至少”、“大于”、“小于”等的所有语言包括所列举的数字，并且指的是可随后被分解成如上所述的子范围的范围。最后，如本领域技术人员将理解的，范围包括每个单独成员。
本说明书中提及的所有出版物、专利申请、授权专利和其他文档均以引用方式并入本文，如同每个单独的出版物、专利申请、授权专利或其他文档均被具体且单独地指明全文以引用方式并入。以引用方式并入的文本中所包含的定义若在与本公开中的定义相抵触的范围内，则被排除在外。
在以下权利要求中阐述了其他实施方案。

Claims (47)

1.一种用于制备化合物1的方法，所述方法包括：
(3a)使化合物2M：
与氯化试剂和添加剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物3A：
(3b)在有机金属试剂存在下，使化合物3A与化合物2B：
在溶剂中接触，然后加入铜或钯催化剂、任选的锌添加剂和任选的路易斯碱，接触时的温度足以得到化合物2C：
(3c)在钛基或锆基试剂存在下，使化合物2C与在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物3B：
(3d)使化合物3B与还原剂和任选的钌、钯或铂催化剂在溶剂中接触，所述还原剂包括三叔丁氧基氢化铝锂、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠或三[(3-乙基-3-戊基)氧]氢化铝锂，接触时的温度足以得到化合物3C：
(3e)使化合物3C与酸在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2F：
以及
(3f)在钯催化剂和碱存在下，使化合物2F与化合物2G：
在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物1：
2.根据权利要求1所述的方法，其中对于步骤(3a)：
(i)所述氯化试剂包括草酰氯、亚硫酰氯、氰尿酰氯或三氯氧磷；
(ii)所述溶剂包括二氯甲烷、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷、二甲苯、苯、氯仿、二氯乙烷、氯苯、乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、二丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯或N,N-二甲基甲酰胺；并且/或者
(iii)所述温度为0℃至100℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其中对于步骤(3a)：
(i)所述氯化剂包括草酰氯；
(ii)所述溶剂包括二氯甲烷或甲苯；
(iii)所述温度为10℃至30℃；并且/或者
(iv)所述添加剂包括N,N-二甲基甲酰胺。
4.根据权利要求1所述的方法，其中对于步骤(3b)：
(i)所述有机金属试剂包括异丙基氯化镁、环己基氯化镁、丁基氯化镁、叔丁基氯化镁、异丙基氯化镁氯化锂络合物、仲丁基氯化镁氯化锂络合物、异丙基溴化镁或乙基溴化镁；
(ii)所述铜或钯催化剂包括溴化铜(I)二甲基硫醚络合物、碘化铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)、氰化铜(I)双(氯化锂)络合物、溴三(三苯基膦)铜(I)、三氟甲磺酸铜(I)甲苯络合物、氯化铜(I)双(氯化锂)络合物、溴化铜(I)双(溴化锂)络合物、硫氰酸铜(I)、噻吩-2-甲酸亚铜(I)、苯硫酚铜(I)、二苯基亚膦酸亚铜(I)、(1,10-菲咯啉)双(三苯基膦)硝酸铜(I)DCM加合物、3-甲基水杨酸铜(I)、氯[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]铜(I)、氯(1,5-环辛二烯)铜(I)二聚体、氯化铜(II)、溴化铜(II)、乙酸铜(II)、四(三苯基膦)钯(0)或双(二亚苄基丙酮)钯(0)；
(iii)所述锌添加剂如果存在，则包括氯化锌或溴化锌；
(iv)所述路易斯碱如果存在，则包括N,N’-二甲基丙烯基脲、六甲基磷酰胺、2,6-二甲基吡啶、吡啶、N-甲基吗啉或二异丙基乙胺；
(v)所述溶剂包括四氢呋喃、甲苯、乙醚、1,4-二氧杂环己烷、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、二丁基醚、二甘醇二甲醚、正己烷、三氟甲苯、环己烷、正庚烷、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或氯苯；并且/或者
(vi)所述温度为-80℃至60℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其中对于步骤(3b)：
(i)所述有机金属试剂包括异丙基氯化镁；
(ii)所述铜或钯催化剂包括溴化铜(I)二甲基硫醚络合物；
(iii)不存在所述锌添加剂；
(iv)不存在所述路易斯碱；
(v)所述溶剂包括四氢呋喃和甲苯；并且/或者
(vi)所述温度为-20℃至0℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其中对于步骤(3c)：
(i)所述钛基或锆基试剂包括乙醇钛(IV)、异丙醇钛(IV)、丁醇钛(IV)或叔丁醇锆(IV)；
(ii)所述溶剂包括甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯、乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、丙腈或丁腈；并且/或者
(iii)所述温度为25℃至110℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其中对于步骤(3c)：
(i)所述钛基或锆基试剂包括乙醇钛(IV)；
(ii)所述溶剂包括甲苯；并且/或者
(iii)所述温度为60℃至75℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其中对于步骤(3d)：
(i)所述还原剂包括三叔丁氧基氢化铝锂、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠或三[(3-乙基-3-戊基)氧]氢化铝锂；
(ii)所述钌、钯或铂催化剂如果存在，则包括RuCl(均三甲苯)[(S,S)-Ts-DPEN]、RuCl(p-异丙基甲苯)[(R,R)-Teth-Ts-DPEN]、碳载钯、氧化铝载铑或碳载铂；
(iii)所述溶剂包括二氯甲烷；乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯、乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、二丁基醚、氯仿、二氯乙烷、氯苯、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、1-丙醇、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷、二甲苯、乙腈、丙腈或丁腈，
(iv)所述温度为-40℃至100℃；并且/或者
(v)化合物3C以至少大于50％的非对映体纯度产生。
9.根据权利要求1所述的方法，其中对于步骤(3d)：
(i)所述还原剂包括三叔丁氧基氢化铝锂；
(ii)不存在所述钌、钯或铂催化剂；
(iii)所述溶剂包括二氯甲烷；
(iv)所述温度为-20℃至0℃；并且/或者
(v)化合物3C以至少大于99％的非对映体纯度产生。
10.根据权利要求1所述的方法，其中对于步骤(3e)：
(i)所述酸包括盐酸、氢溴酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、磷酸、甲酸或草酸；
(ii)所述溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯、乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、二丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷、二甲苯、乙腈、丙腈、丁腈、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯或二溴乙烷；并且/或者
(iii)所述温度为0℃至70℃。
11.根据权利要求1的方法，其中对于步骤(3e)：
(i)所述酸包括盐酸；
(ii)所述溶剂包括水；并且/或者
(iii)所述温度为20℃至50℃。
12.根据权利要求1所述的方法，其中对于步骤(3f)：
(i)所述钯催化剂包括XantPhos Pd G2、Pd(acac)2、Pd(OAc)2、Pd(hfac)2、PdCl(烯丙基)、PdCl2、PdSO4·2H2O、Pd(XantPhos)Cl2、XantPhos Pd G3、N-XantPhos Pd G4、tBuXPhosPd G3、tBuBrettPhos Pd G3、RockPhos Pd G3、JosiPhos-J009Pd G3、AdBrettPhos Pd G3、TrixiePhos Pd G3、Pd2(dba)3或Pd(PPh3)4；
(ii)所述碱包括叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、叔丁醇锂、叔戊醇钾、叔戊醇钠、丙酸钾、三甲基乙酸钾、N-甲基吗啉、三正丙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、乙酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、乙酸钾、氟化钾、碳酸锂、乙酸锂、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铵或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂；
(iii)所述溶剂包括四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、叔戊醇、异丙醇、叔丁醇、乙醚、1,4-二氧杂环己烷、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、二丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、三氟甲苯、环己烷、正庚烷、二甲苯、乙腈、丙腈、丁腈或它们的组合；并且/或者
(iv)所述温度为20℃至120℃。
13.根据权利要求1所述的方法，其中对于步骤(3f)：
(i)所述钯催化剂包括XantPhos Pd G2；
(ii)所述碱包括叔丁醇钾；
(iii)所述溶剂包括四氢呋喃和甲苯；并且/或者
(iv)所述温度为60℃至75℃。
14.根据权利要求1所述的方法，其中化合物2M由包括以下步骤的方法制备：
(3g)使化合物2H：
与氯化试剂、任选的胺催化剂和任选的酸性添加剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2I：
(3h)使化合物2I与TsHNNH2在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2J：
(3i)在碱存在下，使化合物2J与化合物2K：
在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2L：
和
(3j)使化合物2L与碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2M：
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中化合物2B由包括以下步骤的方法制备：
(3k)使化合物1E：
与铜催化剂、胺配体和碘化物添加剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2O：
(3l)使化合物2O与烷基化剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2P：
其中X是碘、氯、溴、甲基硫酸根、硫酸根、甲基碳酸根、碳酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根或四氟硼酸根；和
(3m)使化合物2P与氧化剂和碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2B：
16.根据权利要求15所述的方法，其中对于步骤(3k)：
(i)所述铜催化剂包括碘化铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)、氧化铜(I)、乙酸铜(I)、溴化铜(I)二甲基硫醚络合物、三氟甲磺酸铜(I)、碘化铜(I)四丁基碘化铵络合物、四(乙腈)铜(I)六氟磷酸盐、碘化铜(I)三乙基亚磷酸盐络合物或溴化铜(I)三苯基膦络合物；
(ii)所述胺配体包括反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺、N1,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺或N1-(2-氨基乙基)乙烷-1,2-二胺；
(iii)该碘化物添加剂包括碘化钠、碘化锂或碘化钾；
(iv)所述溶剂包括二乙二醇二甲醚、乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、二丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷、二甲苯、乙腈、丙腈、丁腈、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯或二溴乙烷；并且/或者
(v)所述温度为50℃至150℃。
17.根据权利要求15所述的方法，其中对于步骤(3k)：
(i)所述铜催化剂包括碘化铜(I)；
(ii)所述胺配体包括反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺；
(iii)所述碘化物添加剂包括碘化钠；
(iv)所述溶剂包括二乙二醇二甲醚；并且/或者
(v)所述温度为80℃至130℃。
18.根据权利要求15所述的方法，其中对于步骤(3l)：
(i)所述烷基化剂包括碘甲烷、三甲基碘化亚砜、硫酸二甲酯、二甲基碳酸酯、二碳酸二甲酯、甲磺酸甲酯、氯甲烷、溴甲烷或三甲基氧鎓四氟硼酸盐；
(ii)所述溶剂包括乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯、丙酮、甲基乙基酮、乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、二丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷、二甲苯、丙腈、丁腈、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或氯苯；并且/或者
(iii)所述温度为0℃至100℃。
19.根据权利要求15所述的方法，其中对于步骤(3l)：
(i)所述烷基化剂包括碘甲烷；
(ii)所述溶剂包括乙腈；并且/或者
(iii)所述温度为20℃至40℃；并且/或者
(iv)X是碘。
20.根据权利要求15所述的方法，其中对于步骤(3m)：
(i)所述氧化剂包括铁氰化钾、过硫酸氢钾、四乙酸铅、过乙酸、过氧化氢、分子氧、空气、次氯酸钠、亚氯酸钠、高碘酸钠、过一硫酸氢钾、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌、1,4-苯醌、高碘酸、溴酸钾、间氯过氧苯甲酸或单过氧邻苯二甲酸镁；
(ii)所述碱包括氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化铵；
(iii)所述溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯、丙酮、甲基乙基酮、乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、二丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷、二甲苯、乙腈、丙腈、丁腈、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯或二溴乙烷；并且/或者
(iv)所述温度为0℃至70℃。
21.根据权利要求15所述的方法，其中对于步骤(3m)：
(i)所述氧化剂包括铁氰化钾；
(ii)所述碱包括氢氧化钾；
(iii)所述溶剂包括水；并且/或者
(iv)所述温度为5℃至20℃。
22.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中化合物2G由包括以下步骤的方法制备：
(3n)使化合物2Q：
与溴化剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2R：
(3o)使化合物2R与基于甲酰胺的试剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2S：
(3p)使化合物2S与任选的腈试剂和碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2T：
(3q)使化合物2T与氯化试剂和碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2U：
以及
(3r)使化合物2U与2,2-二甲基丙-1-胺和碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2G：
23.根据权利要求22所述的方法，其中对于步骤(3n)：
(i)所述溴化剂包括N-溴琥珀酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、三溴化吡啶或溴；
(ii)所述溶剂包括：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或氯苯；并且/或者
(iii)所述温度为0℃至40℃。
24.根据权利要求22所述的方法，其中对于步骤(3n)：
(i)所述溴化剂包括N-溴琥珀酰亚胺；
(ii)所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺；并且/或者
(iii)所述温度为15℃至25℃。
25.根据权利要求22所述的方法，其中对于步骤(3o)：
(i)所述基于甲酰胺的试剂包括N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛或N,N-二甲基甲酰胺二异丙基缩醛；
(ii)所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛或N,N-二甲基甲酰胺二异丙基缩醛；并且/或者
(iii)所述温度为20℃至150℃。
26.根据权利要求22所述的方法，其中对于步骤(3o)：
(i)所述基于甲酰胺的试剂包括N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛；
(ii)所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺；并且/或者
(iii)所述温度为100℃至120℃。
27.根据权利要求22所述的方法，其中对于步骤(3p)：
(i)所述腈试剂如果存在，则包括乙腈；
(ii)所述碱包括双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或双(三甲基甲硅烷基)氨基钠；
(iii)所述溶剂包括四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧杂环己烷、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚或二丁基醚；并且/或者
(iv)所述温度为-80℃至40℃。
28.根据权利要求22所述的方法，其中对于步骤(3p)：
(i)所述腈试剂如果存在，则包括乙腈；
(ii)所述碱包括双(三甲基甲硅烷基)氨基锂；
(iii)所述溶剂包括四氢呋喃；并且/或者
(iv)所述温度为-10℃至0℃。
29.根据权利要求22所述的方法，其中对于步骤(3q)：
(i)所述氯化试剂包括草酰氯、三氯氧磷、亚硫酰氯、硫酰氯、光气、三光气、甲磺酰氯或氰尿酰氯；
(ii)所述碱包括N,N-二异丙基乙胺、1-甲基咪唑、N-甲基吗啉、三正丙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、乙酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、乙酸钾、氟化钾、碳酸锂、乙酸锂、碳酸铯、吡啶、2,6-二甲基吡啶或三甲基吡啶；
(iii)所述溶剂包括1,2-二甲氧基乙烷、乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、二丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯或N,N-二甲基甲酰胺；并且/或者
(iv)所述温度为20℃至80℃。
30.根据权利要求22所述的方法，其中对于步骤(3q)：
(i)所述氯化试剂包括草酰氯；
(ii)所述碱包括N,N-二异丙基乙胺；
(iii)所述溶剂包括1,2-二甲氧基乙烷；并且/或者
(iv)所述温度为55℃至65℃。
31.根据权利要求22所述的方法，其中对于步骤(3r)：
(i)所述碱包括N,N-二异丙基乙胺、1-甲基咪唑、N-甲基吗啉、三正丙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、乙酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、乙酸钾、氟化钾、碳酸锂、乙酸锂、碳酸铯、吡啶、2,6-二甲基吡啶或三甲基吡啶；
(ii)所述溶剂包括异丙醇、甲醇、乙醇、叔丁醇、仲丁醇、乙醚、
1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、二丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、丙腈或丁腈；并且/或者
(iii)所述温度为20℃至100℃。
32.根据权利要求22所述的方法，其中对于步骤(3r)：
(i)所述碱包括N,N-二异丙基乙胺；
(ii)所述溶剂包括异丙醇；并且/或者
(iii)所述温度为70℃至80℃。
33.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中化合物2M由包括以下步骤的方法制备：
(3s)使化合物10A
与氯化试剂、任选的胺催化剂和任选的酸性添加剂在任选的溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物10B:
(3t)使化合物10B与TsHNNH2在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物10C:
(3u)在碱存在下，使化合物10C与化合物2K:
在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物10D:
(3v)使化合物10D与碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2M:
34.根据权利要求33所述的方法，其中对于步骤(3s)：
(i)所述氯化试剂包括硫酰氯、氯气、N-氯代琥珀酰亚胺、三氯异氰尿酸或二氯异氰脲酸钠；
(ii)所述胺催化剂如果存在，则包括L-脯氨酰胺或(2R,5R)-二苯基吡咯烷；
(iii)所述酸性添加剂如果存在，则包括对甲苯磺酸、盐酸或甲磺酸；
(iv)所述溶剂如果存在，则包括三氟乙酸、乙酸、甲酸、丙酸、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯、乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、丙腈、丁腈、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷或二甲苯；并且/或者
(v)所述温度为40℃至80℃。
35.根据权利要求33所述的方法，其中对于步骤(3s)：
(i)所述氯化剂包括磺酰氯；
(ii)不存在胺催化剂；
(iii)所述酸性添加剂包括对甲苯磺酸；
(iv)不存在溶剂；和/或
(v)所述温度为65℃至75℃。
36.根据权利要求33所述的方法，其中对于步骤(3t)：
(i)所述溶剂包括丙酸、三氟乙酸、乙酸、甲酸、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯、乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、丙腈、丁腈、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷或二甲苯；和/或
(ii)所述温度为20℃至60℃。
37.根据权利要求33所述的方法，其中对于步骤(3t)：
(i)所述溶剂包括丙酸；和/或
(ii)温度为25℃。
38.根据权利要求33所述的方法，其中对于步骤(3u)：
(i)所述碱包括N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、三正丙胺、三乙胺、三正丁胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、乙酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、乙酸钾、氟化钾、碳酸锂、乙酸锂或碳酸铯；
(ii)所述溶剂包括甲醇、异丙醇、叔丁醇、乙醇、1-丙醇、乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、二丁醚、苯、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯、乙腈、丙腈、丁腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜或其组合；和/或
(iii)所述温度为-20℃至60℃。
39.根据权利要求33所述的方法，其中对于步骤(3u)：
(i)所述碱包括N,N-二异丙基乙胺；
(ii)溶剂包括乙腈和乙醇；和/或
(iii)所述温度为0℃至20℃。
40.根据权利要求33所述的方法，其中对于步骤(3v)：
(i)所述碱包括氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾或三甲基硅烷醇钾；
(ii)所述溶剂包括水、乙醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二苯醚、二丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、1-丙醇、苯、甲苯、三氟甲苯、环己烷、正庚烷、二甲苯、乙腈、丙腈、丁腈、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯、或其组合；和/或
(iii)所述温度为0℃至100℃。
41.根据权利要求33所述的方法，其中对于步骤(3v)：
(i)所述碱包括氢氧化钠；
(ii)所述溶剂包括乙醇和水；和/或
(iii)所述温度为10℃至70℃。
42.根据权利要求8所述的方法，其中化合物3C以至少大于60％的非对映体纯度产生。
43.根据权利要求8所述的方法，其中化合物3C以至少大于70％的非对映体纯度产生。
44.根据权利要求8所述的方法，其中化合物3C以至少大于80％的非对映体纯度产生。
45.根据权利要求8所述的方法，其中化合物3C以至少大于90％的非对映体纯度产生。
46.根据权利要求8所述的方法，其中化合物3C以至少大于95％的非对映体纯度产生。
47.根据权利要求8所述的方法，其中化合物3C以至少大于99％的非对映体纯度产生。
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