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TWI770527B - Cot 調節劑及其使用方法 - Google Patents

Cot 調節劑及其使用方法 Download PDF

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TWI770527B
TWI770527B TW109119416A TW109119416A TWI770527B TW I770527 B TWI770527 B TW I770527B TW 109119416 A TW109119416 A TW 109119416A TW 109119416 A TW109119416 A TW 109119416A TW I770527 B TWI770527 B TW I770527B
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TW
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disease
compound
heterocyclyl
heteroaryl
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TW109119416A
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艾達 Ｙ 卡納利斯
馬羅 Ｃ 德賽
艾瑞克 Ｍ 戈爾曼
加堯 李
大輔 齋藤
詹姆士 Ｇ 泰勒
納森 Ｅ 萊特
Original Assignee
美商基利科學股份有限公司
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Abstract

本發明大體上係關於Cot (大阪甲狀腺癌)調節劑及其使用方法及製造方法。

Description

COT　調節劑及其使用方法
本發明大體上係關於Cot (大阪甲狀腺癌)調節劑及其使用方法及製造方法。
Cot (大阪甲狀腺癌)蛋白質為絲胺酸/蘇胺酸激酶，其為MAP激酶激酶激酶(MAP3K)家族之成員。其亦稱為「TPL2」(腫瘤進展基因座)、「MAP3K8」(有絲分裂原活化蛋白激酶激酶激酶8)或「EST」(尤文氏肉瘤轉形體(Ewing sarcoma transformant))。Cot藉由其在細胞中之致癌轉化活性來加以鑑別，且已展示其調控致癌及發炎路徑。
已知Cot在MEK-ERK路徑中之上游，且對於LPS誘導之腫瘤壞死因子-α (TNF-α)產生為至關重要的。已展示Cot涉及TNFα之產生及傳訊兩者。TNFα為促炎性細胞介素，且在發炎性疾病中起重要作用，該等發炎性疾病諸如類風濕性關節炎(RA)、多發性硬化症(MS)、發炎性腸病(IBD)、糖尿病、敗血症、牛皮癬、調控異常之TNFα表現及移植排斥。
因此，調節Cot之表現或活性的藥劑及方法可適用於預防或治療此類疾病。
本發明提供調節Cot之表現或活性的化合物。本發明亦提供組合物(包括醫藥組合物)、包括該等化合物之套組及使用(或投與)及製成該等化合物之方法。本文所提供之化合物可適用於治療由Cot介導之疾病、病症或病狀。本發明亦提供用於治療之化合物。本發明進一步提供用於治療由Cot介導之疾病、病症或病狀之方法中的化合物。此外，本發明提供化合物在製造用於治療由Cot介導(或至少部分地由Cot介導)之疾病、病症或病狀之藥劑中的用途。
在一個態樣中，提供一種具有式I結構之化合物：
Figure 02_image003
其中 R1 為氫、-O-R7 、-N(R8 )(R9 )、-C(O)-R7 、-S(O)2 -R7 、-C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-15 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； 其中各C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-15 環烷基、雜環基、芳基及雜芳基可視情況經一至四個Z1 取代； R2 為氫、-C(O)-R7 、-C(O)O-R7 、-C(O)N(R7 )2 、C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-15 環烷基、芳基、雜環基或雜芳基； 其中各C1 - 9 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C1 - 6 鹵烷基、C3 - 15 環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可視情況經一至四個Z2 取代； 或R1 及R2 與其所連接之氮一起形成雜環基或雜芳基，其中各雜環基或雜芳基視情況經一至四個Z2 取代； R3 為雜環基或雜芳基，其中各雜環基或雜芳基視情況經一至四個Z3 取代； R4 為芳基、雜環基或雜芳基，其中各芳基、雜環基或雜芳基視情況經一至四個Z4 取代； R5 為氫、鹵基、-CN、-NO2 、-O-R7 、-N(R8 )(R9 )、-S(O)-R7 、-S(O)2 R7 、-S(O)2 N(R7 )2 、-C(O)R7 、-OC(O)-R7 、-C(O)O-R7 、-OC(O)O-R7 、-OC(O)N(R10 )(R11 )、-C(O)N(R7 )2 、-N(R7 )C(O)(R7 )、C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-9 烷硫基、C1-6 鹵烷基、C3-15 環烷基、芳基、雜環基或雜芳基； 其中各C1 - 9 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C1 - 9 烷硫基、C1 - 6 鹵烷基、C3 - 15 環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可視情況經一至四個Z5 取代； R6 為-C(O)O-R16 -OP(O)(OR12 )2 、-C(O)-R16 -OP(O)(OR12 )2 、-R16 -OP(O)(OR12 )2 、-C(O)O-R16 -OR17 ；-C(O)O-R16 -OH；-C(O)O-R16 -OC(O)R17 ；-C(O)-C(O)OR12 或-C(O)O- R16 -OC(O)R17 NH2 ； 各R7 獨立地為氫、C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-15 環烷基、芳基、雜環基或雜芳基； 其中各C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-15 環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可視情況經一至四個Z7 取代； R8 及R9 在每次出現時獨立地為氫、-S(O)2 R10 、-C(O)-R10 、-C(O)O-R10 、-C(O)N(R10 )(R11 )、C1 - 9 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C1 - 6 鹵烷基、C3 - 15 環烷基、芳基、雜環基或雜芳基； 其中各C1 - 9 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C1 - 6 鹵烷基、C3 - 15 環烷基、芳基、雜環基或雜芳基可視情況經一至四個Z8 取代； R10 及R11 在每次出現時獨立地為氫、C1 - 9 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C1 - 6 鹵烷基、C3 - 15 環烷基、芳基、雜環基或雜芳基， 其中各C1 - 9 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C1 - 6 鹵烷基、C3 - 15 環烷基、芳基、雜環基及雜芳基視情況經一至四個Z1b 取代； 各Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 、Z7 及Z8 獨立地為氫、側氧基、鹵基、-NO2 、-N3 、-CN、硫酮基、C1 - 9 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 15 環烷基、C1 - 8 鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O-R12 、-C(O)-R12 、-C(O)O-R12 、-C(O)-N(R13 )(R14 )、-N(R13 )(R14 )、-N(R13 )2 (R14 )+ 、-N(R12 )C(O)-R12 、-N(R12 )C(O)O-R12 、-N(R12 )C(O)N(R13 )(R14 )、-N(R12 )S(O)2 (R12 )、-NR12 S(O)2 N(R13 )(R14 )、-NR12 S(O)2 O(R12 )、-OC(O)R12 、-OC(O)-N(R13 )(R14 )、-P(O)(OR12 )2 、-OP(O)(OR12 )2 、-CH2 P(O)(OR12 )2 、-OCH2 P(O)(OR12 )2 、-C(O)OCH2 P(O)(OR12 )2 、-P(O)(R12 )(OR12 )、-OP(O)(R12 )(OR12 )、-CH2 P(O)(R12 )(OR12 )、-OCH2 P(O)(R12 )(OR12 )、-C(O)OCH2 P(O)(R12 )(OR12 )、-P(O)(N(R12 )2 )2 、-OP(O)(N(R12 )2 )2 、-CH2 P(O)(N(R12 )2 )2 、-OCH2 P(O)(N(R12 )2 )2 、-C(O)OCH2 P(O)(N(R12 )2 )2 、-P(O)(N(R12 )2 )(OR12 )、-OP(O)(N(R12 )2 )(OR12 )、-CH2 P(O)(N(R12 )2 )(OR12 )、-OCH2 P(O)(N(R12 )2 )(OR12 )、-C(O)OCH2 P(O)(N(R12 )2 )(OR12 )、-P(O)(R12 )(N(R12 )2 )、-OP(O)(R12 )(N(R12 )2 )、-CH2 P(O)(R12 )(N(R12 )2 )、-OCH2 P(O)(R12 )(N(R12 )2 )、-C(O)OCH2 P(O)(R12 )(N(R12 )2 )、-Si(R12 )3 、-S-R12 、-S(O)R12 、-S(O)(NH)R12 、-S(O)2 R12 或-S(O)2 N(R13 )(R14 )； 其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z1a 基團取代； 各Z1a 獨立地為側氧基、鹵基、硫酮基、-NO2 、-CN、-N3 、C1 - 9 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 15 環烷基、C1 - 8 鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O-R12 、-C(O)R12 、-C(O)O-R12 、-C(O)N(R13 )(R14 )、-N(R13 )(R14 )、-N(R13 )2 (R14 )+ 、-N(R12 )-C(O)R12 、-N(R12 )C(O)O(R12 )、-N(R12 )C(O)N(R13 )(R14 )、-N(R12 )S(O)2 (R12 )、-N(R12 )S(O)2 -N(R13 )(R14 )、-N(R12 )S(O)2 O(R12 )、-OC(O)R12 、-OC(O)OR12 、-OC(O)-N(R13 )(R14 )、-Si(R12 )3 、-S-R12 、-S(O)R12 、-S(O)(NH)R12 、-S(O)2 R12 或-S(O)2 N(R13 )(R14 )； 其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z1b 基團取代； 各R12 獨立地為氫、C1 - 9 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 15 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基， 其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z1b 基團取代； R13 及R14 在每次出現時各自獨立地為氫、C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-15 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； 其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z1b 基團取代，或R13 及R14 與其所連接之氮一起形成雜環基，其中該雜環基視情況經一至四個Z1b 基團取代； 各R15 獨立地為鹵基、-CN、-NO2 、-O-R7 、-N(R8 )(R9 )、-S(O)-R7 、-S(O)2 R7 、-S(O)2 N(R7 )2 、-C(O)R7 、-OC(O)-R7 、-C(O)O-R7 、-OC(O)O-R7 、-OC(O)N(R10 )(R11 )、-C(O)N(R7 )2 、-N(R7 )C(O)(R7 )、C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-9 烷硫基、C1-6 鹵烷基、C3-15 環烷基、芳基、雜環基或雜芳基； R16 為視情況經一至四個C1 - 3 烷基或環丙基取代之-C1 - 3 烷基或環丙基； R17 為視情況經一至三個R16 取代之C1 - 9 烷基、環烷基或雜環基； 及 各Z1 、Z2 、Z4 、Z5 、Z7 及Z8 獨立地為氫、側氧基、鹵基、-NO2 、-N3 、-CN、硫酮基、C1 - 9 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 15 環烷基、C1 - 8 鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O-R12 、-C(O)-R12 、-C(O)O-R12 、-C(O)-N(R13 )(R14 )、-N(R13 )(R14 )、-N(R13 )2 (R14 )+ 、-N(R12 )C(O)-R12 、-N(R12 )C(O)O-R12 、-N(R12 )C(O)N(R13 )(R14 )、-N(R12 )S(O)2 (R12 )、-NR12 S(O)2 N(R13 )(R14 )、-NR12 S(O)2 O(R12 )、-OC(O)R12 、-OC(O)-N(R13 )(R14 )、-P(O)(OR12 )2 、-OP(O)(OR12 )2 、-CH2 P(O)(OR12 )2 、-OCH2 P(O)(OR12 )2 、-C(O)OCH2 P(O)(OR12 )2 、-P(O)(R12 )(OR12 )、-OP(O)(R12 )(OR12 )、-CH2 P(O)(R12 )(OR12 )、-OCH2 P(O)(R12 )(OR12 )、-C(O)OCH2 P(O)(R12 )(OR12 )、-P(O)(N(R12 )2 )2 、-OP(O)(N(R12 )2 )2 、-CH2 P(O)(N(R12 )2 )2 、-OCH2 P(O)(N(R12 )2 )2 、-C(O)OCH2 P(O)(N(R12 )2 )2 、-P(O)(N(R12 )2 )(OR12 )、-OP(O)(N(R12 )2 )(OR12 )、-CH2 P(O)(N(R12 )2 )(OR12 )、-OCH2 P(O)(N(R12 )2 )(OR12 )、-C(O)OCH2 P(O)(N(R12 )2 )(OR12 )、-P(O)(R12 )(N(R12 )2 )、-OP(O)(R12 )(N(R12 )2 )、-CH2 P(O)(R12 )(N(R12 )2 )、-OCH2 P(O)(R12 )(N(R12 )2 )、-C(O)OCH2 P(O)(R12 )(N(R12 )2 )、-Si(R12 )3 、-S-R12 、-S(O)R12 、-S(O)(NH)R12 、-S(O)2 R12 或-S(O)2 N(R13 )(R14 )； 其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z1a 基團取代； Z9 為氫、鹵基、-CN、或-O-R12 ； 各Z1a 獨立地為側氧基、鹵基、硫酮基、-NO2 、-CN、-N3 、C1 - 9 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 15 環烷基、C1 - 8 鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O-R12 、-C(O)R12 、-C(O)O-R12 、-C(O)N(R13 )(R14 )、-N(R13 )(R14 )、-N(R13 )2 (R14 )+ 、-N(R12 )-C(O)R12 、-N(R12 )C(O)O(R12 )、-N(R12 )C(O)N(R13 )(R14 )、-N(R12 )S(O)2 (R12 )、-N(R12 )S(O)2 -N(R13 )(R14 )、-N(R12 )S(O)2 O(R12 )、-OC(O)R12 、-OC(O)OR12 、-OC(O)-N(R13 )(R14 )、-Si(R12 )3 、-S-R12 、-S(O)R12 、-S(O)(NH)R12 、-S(O)2 R12 或-S(O)2 N(R13 )(R14 )； 其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z1b 基團取代； 各Z1b 獨立地為側氧基、硫酮基、羥基、鹵基、-NO2 、-N3 、-CN、C1 - 9 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 15 環烷基、C1 - 8 鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O(C1 - 9 烷基)、-O(C2 - 6 烯基)、-O(C2 - 6 炔基)、-O(C3 - 15 環烷基)、-O(C1 - 8 鹵烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、- O(雜環基)、-NH2 、-NH(C1 - 9 烷基)、-NH(C2 - 6 烯基)、-NH(C2 - 6 炔基)、-NH(C3 - 15 環烷基)、-NH(C1 - 8 鹵烷基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-NH(雜環基)、-N(C1 - 9 烷基)2 、-N(C2 - 6 烯基)2 、-N(C2 - 6 炔基)2 、-N(C3 - 15 環烷基)2 、-N(C1 - 8 鹵烷基)2 、-N(芳基)2 、-N(雜芳基)2 、-N(雜環基)2 、-N(C1 - 9 烷基)(C2 - 6 烯基)、-N(C1 - 9 烷基)(C2 - 6 炔基)、-N(C1 - 9 烷基)(C3 - 15 環烷基)、-N(C1 - 9 烷基)(C1 - 8 鹵烷基)、-N(C1 - 9 烷基)(芳基)、-N(C1 - 9 烷基)(雜芳基)、-N(C1 - 9 烷基)(雜環基)、-C(O)(C1 - 9 烷基)、-C(O)(C2 - 6 烯基)、-C(O)(C2 - 6 炔基)、-C(O)(C3 - 15 環烷基)、-C(O)(C1 - 8 鹵烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)O(C1 - 9 烷基)、-C(O)O(C2 - 6 烯基)、-C(O)O(C2 - 6 炔基)、-C(O)O(C3 - 15 環烷基)、-C(O)O(C1 - 8 鹵烷基)、-C(O)O(芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1 - 9 烷基)、-C(O)NH(C2 - 6 烯基)、-C(O)NH(C2 - 6 炔基)、-C(O)NH(C3 - 15 環烷基)、-C(O)NH(C1 - 8 鹵烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)N(C1 - 9 烷基)2 、-C(O)N(C2 - 6 烯基)2 、-C(O)N(C2 - 6 炔基)2 、-C(O)N(C3 - 15 環烷基)2 、-C(O)N(C1 - 8 鹵烷基)2 、-C(O)N(芳基)2 、-C(O)N(雜芳基)2 、-C(O)N(雜環基)2 、-NHC(O)(C1 - 9 烷基)、-NHC(O)(C2 - 6 烯基)、-NHC(O)(C2 - 6 炔基)、-NHC(O)(C3 - 15 環烷基)、-NHC(O)(C1 - 8 鹵烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)O(C1 - 9 烷基)、-NHC(O)O(C2 - 6 烯基)、-NHC(O)O(C2 - 6 炔基)、-NHC(O)O(C3 - 15 環烷基)、-NHC(O)O(C1 - 8 鹵烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)NH(C1 - 9 烷基)、-NHC(O)NH(C2 - 6 烯基)、-NHC(O)NH(C2 - 6 炔基)、-NHC(O)NH(C3 - 15 環烷基)、-NHC(O)NH(C1 - 8 鹵烷基)、-NHC(O)NH(芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-SH、-S(C1 - 9 烷基)、-S(C2 - 6 烯基)、-S(C2 - 6 炔基)、-S(C3 - 15 環烷基)、-S(C1 - 8 鹵烷基)、-S(芳基)、-S(雜芳基)、-S(雜環基)、-NHS(O)(C1 - 9 烷基)、-N(C1 - 9 烷基)S(O)(C1 - 9 烷基)、-S(O)N(C1 - 9 烷基)2 、-S(O)(C1 - 9 烷基)、-S(O)(NH)(C1 - 9 烷基)、-S(O)(C2 - 6 烯基)、-S(O)(C2 - 6 炔基)、-S(O)(C3 - 15 環烷基)、-S(O)(C1 - 8 鹵烷基)、-S(O)(芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)2 (C1 - 9 烷基)、-S(O)2 (C2 - 6 烯基)、-S(O)2 (C2 - 6 炔基)、-S(O)2 (C3 - 15 環烷基)、-S(O)2 (C1 - 8 鹵烷基)、-S(O)2 (芳基)、-S(O)2 (雜芳基)、-S(O)2 (雜環基)、-S(O)2 NH(C1 - 9 烷基)或-S(O)2 N(C1 - 9 烷基)2 ； 其中任何烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經以下一至四個取代：鹵基、C1 - 9 烷基、C1 - 8 鹵烷基、-OH、-NH2 、-NH(C1 - 9 烷基)、-NH(C3 - 15 環烷基)、-NH(C1 - 8 鹵烷基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-NH(雜環基)、-N(C1 - 9 烷基)2 、-N(C3 - 15 環烷基)2 、-NHC(O)(C3 - 15 環烷基)、-NHC(O)(C1 - 8 鹵烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)O(C1 - 9 烷基)、-NHC(O)O(C2 - 6 炔基)、-NHC(O)O(C3 - 15 環烷基)、-NHC(O)O(C1 - 8 鹵烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)NH(C1 - 9 烷基)、-S(O)(NH)(C1 - 9 烷基)、S(O)2 (C1 - 9 烷基)、-S(O)2 (C3 - 15 環烷基)、-S(O)2 (C1 - 8 鹵烷基)、-S(O)2 (芳基)、-S(O)2 (雜芳基)、-S(O)2 (雜環基)、-S(O)2 NH(C1 - 9 烷基)、-S(O)2 N(C1 - 9 烷基)2 、-O(C3 - 15 環烷基)、-O(C1 - 8 鹵烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O(雜環基)或-O(C1 - 9 烷基)； m為0、1或2； 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或氘化類似物。一些實施例提供一種在治療能夠藉由Cot調節劑治療之哺乳動物(諸如人類)之疾病或病狀中使用(或投與)式I或通篇所描述之其他式之化合物的方法。
在某些實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含治療有效量之本發明化合物(例如，式I或通篇所描述之其他式之化合物)及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
相關申請案之交叉引用 本申請案主張2019年6月14日申請之美國臨時申請案第62/861,390號之權益，其全部內容特此以引用之方式併入其領域中。
本發明係關於Cot或TPL2抑制劑。本發明亦關於與TPL2抑制劑相關之組合物及方法以及此類化合物用於經由TPL2與該等化合物之結合來治療及預防疾病及病狀的用途。本發明亦關於用於與一或多種額外治療劑組合治療及預防癌症、糖尿病、發炎性疾病或肝病的組合物(包括TPL2抑制劑)及方法。
已知多種Cot抑制劑且結合多種生理病狀(包括例如發炎性疾病)對其進行研究。已展示Cot或TPL2可調控致癌及發炎路徑。TPL2藉由其在細胞中之致癌轉化活性來加以鑑別且已展示調控致癌及發炎路徑。TPL2在大範圍之免疫細胞中表現且調控多種刺激下游之ERK介導之基因表現，該多種刺激包括例如細菌產物，諸如LPS及細菌肽聚醣、TNFα以及IL-1β。舉例而言，在發炎性腸病中，腸道發炎反映腸道微生物群與宿主免疫系統之間的恆穩關係之損失。在IBD中，對共生細菌之恆穩反應可由持續且加劇之免疫信號傳導替換。TPL2抑制可藉由緩解加劇之發炎信號傳導來提供恢復例如IBD患者中之免疫穩態的機會。
本發明實施例提供了提供TPL2抑制之化合物。在一些實施例中，本文所揭示之化合物呈現所需藥物動力學特性。在一些實施例中，本文所揭示之化合物經裂解(例如經腸裂解)以提供抑制TPL2之化合物。在一些實施例中，本文揭示之化合物相比於已知之TPL2抑制劑具有改良之溶解度。在一些實施例中，相對於已知化合物，本文所揭示之化合物提供改良之TPL2抑制劑全身性暴露量。
定義及一般參數 以下描述闡述例示性方法、參數及其類似者。然而，應認識到，此描述不欲作為對本發明之範疇的限制，實情為提供此描述以作為例示性實施例之描述。
如本說明書中所用，以下字語、片語及符號一般意欲具有如在下文中所闡述之含義，但使用其之上下文另有指示之情況除外。
不在兩個字母或符號之間的短劃線(「-」)用以指示取代基之連接點。舉例而言，-C(O)NH2 經由碳原子連接。在化學基團之前端或末端處之短劃線係出於方便之目的；可在存在或不存在一或多個短劃線之情況下描繪化學基團而不丟失其普通含義。穿過結構中之線所畫的波浪線指示基團之連接點。除非在化學上或在結構上需要，否則化學基團所書寫或命名之次序不指示或暗示方向性。
前綴「Cu-v 」指示以下基團具有u至v個碳原子。舉例而言，「C1-6 烷基」指示該烷基具有1至6個碳原子。
本文中提及「約」某一值或參數包括(且描述)針對該值或參數本身之實施例。在某些實施例中，術語「約」包括指示量±10%。在其他實施例中，術語「約」包括指示量±5%。在某些其他實施例中，術語「約」包括指示量±1%。此外，術語「約X」包括對「X」之描述。此外，除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一(a)」及「該(the)」包括複數個參考物。因此，例如，提及「化合物」包括複數個此類化合物，且提及「分析」包括提及熟習此項技術者已知之一或多種分析及其等效者。
「烷基」係指非分支鏈或分支鏈飽和烴鏈。如本文所用，烷基具有1至20個碳原子(亦即C1-20 烷基)、1至8個碳原子(亦即C1-8 烷基)、1至6個碳原子(亦即C1-6 烷基)或1至4個碳原子(亦即C1-4 烷基)。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。當具有特定碳數之烷基殘基以化學名稱命名或藉由分子式鑑別時，可涵蓋具有該碳數之所有位置異構體；因此，例如「丁基」包括正丁基(亦即-(CH2 )3 CH3 )、第二丁基(亦即-CH(CH3 )CH2 CH3 )、異丁基(亦即-CH2 CH(CH3 )2 )及第三丁基(亦即-C(CH3 )3 )；且「丙基」包括正丙基(亦即-(CH2 )2 CH3 )及異丙基(亦即-CH(CH3 )2 )。
「烯基」係指含有至少一個碳-碳雙鍵且具有2至20個碳原子(亦即，C2-20 烯基)、2至8個碳原子(亦即，C2-8 烯基)、2至6個碳原子(亦即，C2-6 烯基)或2至4個碳原子(亦即，C2-4 烯基)的烷基。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基及1,3-丁二烯基)。
「炔基」係指含有至少一個碳-碳參鍵且具有2至20個碳原子(亦即，C2-20 炔基)、2至8個碳原子(亦即，C2-8 炔基)、2至6個碳原子(亦即，C2-6 炔基)或2至4個碳原子(亦即，C2-4 炔基)之烷基。術語「炔基」亦包括具有一個參鍵及一個雙鍵之彼等基團。
「烷氧基」係指基團「烷基-O-」。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。
「鹵烷氧基」係指如上文所定義之烷氧基，其中一或多個氫原子經鹵素置換。
「烷硫基」係指基團「烷基-S-」。
「醯基」係指基團-C(O)R，其中R為氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之每一者可視情況經取代，如本文中所定義。醯基之實例包括甲醯基、乙醯基、環己基羰基、環己基甲基-羰基及苯甲醯基。
「醯胺基」係指「C-醯胺基」基團(其係指基團-C(O)NRy Rz )及「N-醯胺基」基團(其係指基團-NRy C(O)Rz )兩者，其中Ry 及Rz 獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、芳基、鹵烷基或雜芳基；其中之每一者可視情況經取代。
「胺基」係指基團-NRy Rz ，其中Ry 及Rz 獨立地選自由氫、烷基、鹵烷基、芳基或雜芳基組成之群；其中之每一者可視情況經取代。
「甲脒基」係指-C(NH)(NH2 )。
「芳基」係指具有單個環(例如單環)或多個環(例如雙環或三環)之包括稠合系統之芳族碳環基。如本文所用，芳基具有6至20個環碳原子(亦即C6-20 芳基)、6至12個碳環原子(亦即C6-12 芳基)或6至10個碳環原子(亦即C6-10 芳基)。芳基之實例包括苯基、伸苯基、茀基及蒽基。然而，芳基不以任何方式涵蓋下文所定義之雜芳基或與其重疊。若一或多個芳基與雜芳基稠合，則所得環系統為雜芳基。若一或多個芳基與雜環基稠合，則所得環系統為雜環基。
「疊氮基」係指-N3 。
「胺甲醯基」係指以下兩者：指代基團-O-C(O)NRy Rz 之「O-胺甲醯基」基團及指代基團-NRy C(O)ORz 之「N-胺甲醯基」基團，其中Ry 及Rz 獨立地選自由氫、烷基、芳基、鹵烷基或雜芳基組成之群；其中之每一者可視情況經取代。
「羧基」係指-C(O)OH。
「羧基酯」係指-OC(O)R及-C(O)OR兩者，其中R為氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之每一者可視情況經取代，如本文中所定義。
「氰基」或「甲腈」係指基團-CN。
「環烷基」係指具有包括稠環、橋聯環及螺環系統之單個環或多個環的飽和或部分不飽和環烷基。術語「環烷基」包括環烯基(亦即具有至少一個雙鍵之環基)。如本文所用，環烷基具有3至20個環碳原子(亦即C3-20 環烷基)、3至12個環碳原子(亦即C3-12 環烷基)、3至10個環碳原子(亦即C3-10 環烷基)、3至8個環碳原子(亦即C3-8 環烷基)或3至6個環碳原子(亦即C3-6 環烷基)。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
「胍基」係指-NHC(NH)(NH2 )。
「肼基」係指-NHNH2 。
「亞胺基」係指基團-C(NR)R，其中各R為烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之每一者可視情況經取代，如本文中所定義。
「鹵素」或「鹵基」包括氟、氯、溴及碘。「鹵烷基」係指如上文所定義之其中一或多個氫原子經鹵素置換之非分支鏈或分支鏈烷基。舉例而言，在殘基經一個以上鹵素取代之情況下，其可藉由使用對應於所連接之鹵素部分之數目之前綴來提及。二鹵烷基及三鹵烷基係指經兩個(「二」)或三個(「三」)鹵基取代之烷基，該等鹵基可為(但並非必須為)相同鹵素。鹵烷基之實例包括二氟甲基(-CHF2 )及三氟甲基(-CF3 )。
「雜烷基」係指其中碳原子(及任何相關氫原子)中之一或多者各自獨立地經相同或不同雜原子基團置換之烷基。術語「雜烷基」包括具有碳及雜原子之非分支鏈或分支鏈飽和鏈。舉例而言，1、2或3個碳原子可獨立地經相同或不同雜原子基團置換。雜原子基團包括但不限於-NR-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -及其類似基團，其中R為H、烷基、芳基、環烷基、雜烷基、雜芳基或雜環基，其中之每一者可視情況經取代。雜烷基之實例包括-OCH3 、-CH2 OCH3 、-SCH3 、-CH2 SCH3 、-NRCH3 及-CH2 NRCH3 ，其中R為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜烷基或雜芳基，其中之每一者可視情況經取代。如本文所用，雜烷基包括1至10個碳原子、1至8個碳原子或1至4個碳原子；以及1至3個雜原子、1至2個雜原子或1個雜原子。
「雜芳基」係指具有單個環、多個環或多個稠環之芳族基，其中一或多個環雜原子獨立地選自氮、氧及硫。如本文所用，雜芳基包括1至20個環碳原子(亦即C1-20 雜芳基)、3至12個環碳原子(亦即C3-12 雜芳基)或3至8個碳環原子(亦即C3-8 雜芳基)；以及獨立地選自氮、氧及硫之1至5個雜原子、1至4個雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子。雜芳基之實例包括嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、噠嗪基、苯并噻唑基及吡唑基。稠合雜芳基環之實例包括但不限於苯并[d]噻唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基及咪唑并[1,5-a]吡啶基，其中該雜芳基可經由稠合系統之任一環結合。具有單個環或多個稠合環、含有至少一個雜原子之任何芳環視為雜芳基，無論與分子之其餘部分之連接如何(亦即，經由該等稠合環中之任一者)。雜芳基不涵蓋如上文所定義之芳基或與其重疊。
「雜環基」係指具有一或多個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子的飽和或不飽和環烷基。術語「雜環基」包括雜環烯基(亦即，具有至少一個雙鍵之雜環基)、橋聯雜環基、稠合雜環基及螺雜環基。雜環基可為單個環或多個環，其中多個環可為稠環、橋聯環或螺環。含有至少一個雜原子之任何非芳環視為雜環基，無論連接如何(亦即，可經由碳原子或雜原子結合)。此外，術語雜環基意欲涵蓋含有至少一個雜原子之任何非芳族環，該環可與芳基或雜芳基環稠合，無論與分子之其餘部分之連接如何。如本文所用，雜環基具有2至20個環碳原子(亦即C2-20 雜環基)、2至12個環碳原子(亦即C2-12 雜環基)、2至10個環碳原子(亦即C2-10 雜環基)、2至8個環碳原子(亦即C2-8 雜環基)、3至12個環碳原子(亦即C3-12 雜環基)、3至8個環碳原子(亦即C3-8 雜環基)或3至6個環碳原子(亦即C3-6 雜環基)；具有獨立地選自氮、硫或氧之1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子。雜環基可含有一或多個側氧基及/或硫酮基。雜環基之實例包括吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、氧雜環丁基(oxetanyl)、二氧戊環基、氮雜環丁基及嗎啉基。如本文所用，術語「橋聯雜環基」係指在雜環基之兩個非相鄰原子處與一或多個(例如1或2個)具有至少一個雜原子之四員至十員環狀部分連接的四員至十員環狀部分，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫。如本文所用，橋聯雜環基包括雙環及三環環系統。如本文中亦使用，術語「螺雜環基」係指其中三員至十員雜環基具有一或多個其他環之環系統，其中該一或多個其他環為三員至十員環烷基或三員至十員雜環基，其中該一或多個其他環之單個原子亦為三員至十員雜環基之原子。螺雜環基環之實例包括雙環及三環環系統，諸如2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基及6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基。稠合雜環基環之實例包括但不限於1,2,3,4-四氫異喹啉基、1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉基、1-側氧基-1,2-二氫異喹啉基、4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、吲哚啉基及異吲哚啉基，其中該雜環基可經由稠合系統之任一環結合。
「羥基(hydroxy或hydroxyl)」係指基團-OH。「羥烷基」係指如上文所定義之其中一或多個氫原子經羥基置換之非分支鏈或分支鏈烷基。
「側氧基」係指基團(=O)或(O)。
「硝基」係指基團-NO2 。
「磺醯基」係指基團-S(O)2 R，其中R為烷基、鹵烷基、雜環基、環烷基、雜芳基或芳基。磺醯基之實例為甲基磺醯基、乙基磺醯基、苯磺醯基及甲苯磺醯基。
「烷基磺醯基」係指基團-S(O)2 R，其中R為烷基。
「烷基亞磺醯基」係指基團-S(O)R，其中R為烷基。
「硫氰酸酯」-SCN。
「硫醇」係指基團-SR，其中R為烷基、鹵烷基、雜環基、環烷基、雜芳基或芳基。
「硫酮基」或「硫酮」係指基團(=S)或(S)。
可使用某些常用替代性化學名稱。舉例而言，諸如二價「烷基」、二價「芳基」等二價基團亦可分別稱為「伸烷基(alkylene或alkylenyl)」、「伸芳基(arylene或arylenyl)」。此外，除非另外明確指示，否則在基團組合本文中稱為一種部分，例如芳烷基之情況下，最後提及之基團含有部分與分子之其餘部分連接之原子。
術語「視情況的」或「視情況地」意謂隨後所述之事件或情形可發生或可不發生，且該描述包括其中該事件或情形發生之情況及其中該事件或情形不發生之情況。此外，術語「視情況經取代」係指指定原子或基團上之任何一或多個氫原子可經除氫以外之部分置換或可不經置換。
一些化合物以互變異構體之形式存在。互變異構體彼此處於平衡。舉例而言，含醯胺化合物可與亞胺酸互變異構體平衡存在。不論展示何種互變異構體且不論互變異構體之間的平衡性質如何，一般熟習此項技術者將化合物均理解為包含醯胺及亞胺酸互變異構體兩者。因此，含醯胺化合物應理解為包括其亞胺酸互變異構體。同樣，含亞胺酸化合物應理解為包括其醯胺互變異構體。
本文中所給出之任何式或結構亦意欲表示化合物的未經標記之形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有由本文中給定之式所描繪之結構，其例外之處在於一或多個原子由具有選定原子質量或質量數之原子置換。可摻入本發明之化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如但不限於2 H (氘, D)、3 H (氚)、11 C、13 C、14 C、15 N、18 F、31 P、32 P、35 S、36 Cl及125 I。經各種同位素標記之本發明化合物係例如其中併入諸如3 H、13 C及14 C之放射性同位素的彼等化合物。此類經同位素標記化合物可適用於代謝研究；反應動力學研究；偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子放射電腦斷層攝影術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析；或適用於對患者之放射性治療。
本發明亦包括式I化合物之「氘化類似物」，其中連接至碳原子之1至n個氫經氘置換。其中n為分子中氫之數目。此類化合物呈現增加之代謝抗性，且因此適用於在向哺乳動物(諸如人類)投與時增加任何式I化合物之半衰期。參見例如，Foster, 「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」, Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)。此類化合物係藉由此項技術中熟知之手段合成，例如藉由採用其中一或多個氫已由氘置換之起始物質。
本發明之經氘標記或取代之治療性化合物可具有經改善之藥物代謝及藥物動力學(drug metabolism and pharmacokinetic，DMPK)特性，該等特性與吸收、分佈、代謝及排泄(ADME)相關。用較重同位素(諸如氘)取代可得到由更大代謝穩定性而產生之某些治療性優點，例如增加之活體內半衰期、降低之劑量需求及/或治療指數改良。經18 F標記之化合物可適用於PET或SPECT研究。本發明的經同位素標記之化合物及其前藥一般可藉由進行流程中或下文所描述之實例及製備中所揭示之程序，藉由用易於獲得的經同位素標記之試劑取代非同位素標記之試劑來製備。應理解，在此上下文中，氘被視為式I化合物之取代基。
可藉由同位素增濃因子來界定此類較重同位素(尤其氘)之濃度。在本發明之化合物中，未明確指定為某一同位素之任何原子意在表示彼原子之任何穩定同位素。除非另有說明，否則當位置經明確指定為「H」或「氫」時，應理解該位置在其天然豐度同位素組成中具有氫。因此，在本發明之化合物中，明確指定為氘(D)之任何原子意在表示氘。
在一些情況下，本發明化合物能夠藉助於胺基及/或羧基或其類似基團之存在而形成酸鹽及/或鹼鹽。
亦提供本文所描述之化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構形式、多晶型物及前藥。「醫藥學上可接受」或「生理學上可接受」係指化合物、鹽、組合物、劑型及其他物質適用於製備適合於獸醫學或人類醫藥用途之醫藥組合物。
所給定化合物之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留所給定化合物之生物學有效性及特性且在生物學上或其他方面並非不合需要的鹽。「醫藥學上可接受之鹽」或「生理學上可接受之鹽」包括例如與無機酸所成之鹽及與有機酸所成之鹽。另外，若本文所描述之化合物以酸加成鹽形式獲得，則可藉由使酸鹽之溶液鹼化來獲得游離鹼。相反，若產物為游離鹼，則可根據自鹼性化合物製備酸加成鹽之習知程序，藉由將該游離鹼溶解於適合之有機溶劑中且用酸處理該溶液來產生加成鹽，諸如醫藥學上可接受之加成鹽。熟習此項技術者將認識到可用於製備無毒性醫藥學上可接受之加成鹽之各種合成方法。醫藥學上可接受之酸加成鹽可自無機酸及有機酸製備。衍生自無機酸之鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似無機酸之鹽。衍生自有機酸之鹽包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似物之鹽。同樣，醫藥學上可接受之鹼加成鹽可由無機鹼及有機鹼製備。衍生自無機鹼之鹽包括僅舉例而言鈉、鉀、鋰、銨、鈣及鎂之鹽。衍生自有機鹼之鹽包括但不限於一級胺、二級胺及三級胺之鹽，該等胺諸如烷基胺(亦即，NH2 (烷基))、二烷基胺(亦即，HN(烷基)2 )、三烷基胺(亦即，N(烷基)3 )、經取代之烷基胺(亦即，NH2 (經取代之烷基))、二(經取代之烷基)胺(亦即，HN(經取代之烷基)2 )、三(經取代之烷基)胺(亦即，N(經取代之烷基)3 )、烯基胺(亦即，NH2 (烯基))、二烯基胺(亦即，HN(烯基)2 )、三烯基胺(亦即，N(烯基)3 )、經取代之烯基胺(亦即，NH2 (經取代之烯基))、二(經取代之烯基)胺(亦即，HN(經取代之烯基)2 )、三(經取代之烯基)胺(亦即，N(經取代之烯基)3 、單環烷基胺、二環烷基胺或三環烷基胺(亦即，NH2 (環烷基)、HN(環烷基)2 、N(環烷基)3 )、單芳基胺、二芳基胺或三芳基胺(亦即，NH2 (芳基)、HN(芳基)2 、N(芳基)3 )或混合胺等。僅舉例而言，適合之胺的特定實例包括異丙胺、三甲基胺、二乙基胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、哌嗪、哌啶、嗎啉、N-乙基哌啶及其類似者。
術語「經取代」意謂指定原子或基團上之任何一或多個氫原子經一或多個除氫以外之取代基置換，其限制條件為不超過指定原子之正常價。一或多個取代基包括但不限於烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯基、胺基、醯胺基、甲脒基、芳基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜烷基、雜芳基、雜環基、羥基、肼基、亞胺基、側氧基、硝基、烷基亞磺醯基、磺酸、烷基磺醯基、硫氰酸酯、硫醇、硫酮或其組合。藉由用無限地附加之其他取代基(例如，具有經取代烷基之經取代芳基，該經取代烷基本身由經取代芳基取代，該經取代芳基進一步由經取代雜烷基取代等)界定取代基而獲得之聚合物或類似的無限結構並不意欲包括在本文中。除非另外指出，否則本文所描述之化合物中的連續置換之最大數目為三。舉例而言，用兩個其他經取代芳基連續取代經取代芳基限於經(經(經取代芳基)取代之芳基)取代之芳基。類似地，以上定義不意欲包括不允許之取代模式(例如，經5個氟取代之甲基或具有兩個相鄰氧環原子之雜芳基)。此類不許可之取代模式為熟習此項技術者所熟知。當用於修飾化學基團時，術語「經取代」可描述本文中所定義之其他化學基團。除非另外規定，否則在基團描述為視情況經取代之情況下，該基團之任何取代基本身未經取代。舉例而言，在一些實施例中，術語「經取代之烷基」係指具有一或多個取代基之烷基，該等取代基包括羥基、鹵基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基。在其他實施例中，該一或多個取代基可進一步經鹵基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代，其中之每一者均經取代。在其他實施例中，取代基可進一步經鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代，其中之每一者均未經取代。
如本文所用，「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌及抗真菌劑、等滲及吸收延遲劑及其類似者。用於醫藥活性物質之此類介質及藥劑之用途在此項技術中眾所周知。除非任何習知介質或藥劑與活性成分不相容，否則涵蓋其於治療組合物中之用途。補充活性成分亦可併入組合物中。
如本文所用，「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌及抗真菌劑、等滲及吸收延遲劑及其類似者。用於醫藥活性物質之此類介質及藥劑之用途在此項技術中眾所周知。除非任何習知介質或藥劑與活性成分不相容，否則涵蓋其於治療組合物中之用途。補充活性成分亦可併入組合物中。
「溶劑合物」係藉由溶劑與化合物之相互相用形成。亦提供本文所描述之化合物之鹽之溶劑合物。亦提供本文所描述之化合物之水合物。
化合物 本文提供充當Cot調節劑之化合物。在一個態樣中，提供一種具有式I結構之化合物：
Figure 02_image005
其中 R1 為氫、-O-R7 、-N(R8 )(R9 )、-C(O)-R7 、-S(O)2 -R7 、-C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-15 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； 其中各C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-15 環烷基、雜環基、芳基及雜芳基可視情況經一至四個Z1 取代； R2 為氫、-C(O)-R7 、-C(O)O-R7 、-C(O)N(R7 )2 、C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-15 環烷基、芳基、雜環基或雜芳基； 其中各C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-15 環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可視情況經一至四個Z2 取代； 或R1 及R2 與其所連接之氮一起形成雜環基或雜芳基，其中各雜環基或雜芳基視情況經一至四個Z2 取代； R3 為雜環基或雜芳基，其中各雜環基或雜芳基視情況經一至四個Z3 取代； R4 為芳基、雜環基或雜芳基，其中各芳基、雜環基或雜芳基視情況經一至四個Z4 取代； R5 為氫、鹵基、-CN、-NO2 、-O-R7 、-N(R8 )(R9 )、-S(O)-R7 、-S(O)2 R7 、-S(O)2 N(R7 )2 、-C(O)R7 、-OC(O)-R7 、-C(O)O-R7 、-OC(O)O-R7 、-OC(O)N(R10 )(R11 )、-C(O)N(R7 )2 、-N(R7 )C(O)(R7 )、C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-9 烷硫基、C1-6 鹵烷基、C3-15 環烷基、芳基、雜環基或雜芳基； 其中各C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-9 烷硫基、C1-6 鹵烷基、C3-15 環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可視情況經一至四個Z5 取代； R6 為-C(O)O-R16 -OP(O)(OR12 )2 、-C(O)-R16 -OP(O)(OR12 )2 、-R16 -OP(O)(OR12 )2 、-C(O)O-R16 -OR17 ；-C(O)O-R16 -OH；-C(O)O-R16 -OC(O)R17 ；-C(O)-C(O)OR12 或-C(O)O- R16 -OC(O)R17 NH2 ； 各R7 獨立地為氫、C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-15 環烷基、芳基、雜環基或雜芳基； 其中各C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-15 環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可視情況經一至四個Z7 取代； R8 及R9 在每次出現時獨立地為氫、-S(O)2 R10 、-C(O)-R10 、-C(O)O-R10 、-C(O)N(R10 )(R11 )、C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-15 環烷基、芳基、雜環基或雜芳基； 其中各C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-15 環烷基、芳基、雜環基或雜芳基可視情況經一至四個Z8 取代； R10 及R11 在每次出現時獨立地為氫、C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-15 環烷基、芳基、雜環基或雜芳基， 其中各C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-15 環烷基、芳基、雜環基及雜芳基視情況經一至四個Z1b 取代； 各Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 、Z7 及Z8 獨立地為氫、側氧基、鹵基、-NO2 、-N3 、-CN、硫酮基、C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-15 環烷基、C1-8 鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O-R12 、-C(O)-R12 、-C(O)O-R12 、-C(O)-N(R13 )(R14 )、-N(R13 )(R14 )、-N(R13 )2 (R14 )+ 、-N(R12 )C(O)-R12 、-N(R12 )C(O)O-R12 、-N(R12 )C(O)N(R13 )(R14 )、-N(R12 )S(O)2 (R12 )、-NR12 S(O)2 N(R13 )(R14 )、-NR12 S(O)2 O(R12 )、-OC(O)R12 、-OC(O)-N(R13 )(R14 )、-P(O)(OR12 )2 、-OP(O)(OR12 )2 、-CH2 P(O)(OR12 )2 、-OCH2 P(O)(OR12 )2 、-C(O)OCH2 P(O)(OR12 )2 、-P(O)(R12 )(OR12 )、-OP(O)(R12 )(OR12 )、-CH2 P(O)(R12 )(OR12 )、-OCH2 P(O)(R12 )(OR12 )、-C(O)OCH2 P(O)(R12 )(OR12 )、-P(O)(N(R12 )2 )2 、-OP(O)(N(R12 )2 )2 、-CH2 P(O)(N(R12 )2 )2 、-OCH2 P(O)(N(R12 )2 )2 、-C(O)OCH2 P(O)(N(R12 )2 )2 、-P(O)(N(R12 )2 )(OR12 )、-OP(O)(N(R12 )2 )(OR12 )、-CH2 P(O)(N(R12 )2 )(OR12 )、-OCH2 P(O)(N(R12 )2 )(OR12 )、-C(O)OCH2 P(O)(N(R12 )2 )(OR12 )、-P(O)(R12 )(N(R12 )2 )、-OP(O)(R12 )(N(R12 )2 )、-CH2 P(O)(R12 )(N(R12 )2 )、-OCH2 P(O)(R12 )(N(R12 )2 )、-C(O)OCH2 P(O)(R12 )(N(R12 )2 )、-Si(R12 )3 、-S-R12 、-S(O)R12 、-S(O)(NH)R12 、-S(O)2 R12 或-S(O)2 N(R13 )(R14 )； 其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z1a 基團取代； 各Z1a 獨立地為側氧基、鹵基、硫酮基、-NO2 、-CN、-N3 、C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-15 環烷基、C1-8 鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O-R12 、-C(O)R12 、-C(O)O-R12 、-C(O)N(R13 )(R14 )、-N(R13 )(R14 )、-N(R13 )2 (R14 )+ 、-N(R12 )-C(O)R12 、-N(R12 )C(O)O(R12 )、-N(R12 )C(O)N(R13 )(R14 )、-N(R12 )S(O)2 (R12 )、-N(R12 )S(O)2 -N(R13 )(R14 )、-N(R12 )S(O)2 O(R12 )、-OC(O)R12 、-OC(O)OR12 、-OC(O)-N(R13 )(R14 )、-Si(R12 )3 、-S-R12 、-S(O)R12 、-S(O)(NH)R12 、-S(O)2 R12 或-S(O)2 N(R13 )(R14 )； 其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z1b 基團取代； 各R12 獨立地為氫、C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-15 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基， 其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z1b 基團取代； R13 及R14 在每次出現時各自獨立地為氫、C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-15 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； 其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z1b 基團取代，或R13 及R14 與其所連接之氮一起形成雜環基，其中該雜環基視情況經一至四個Z1b 基團取代； 各R15 獨立地為鹵基、-CN、-NO2 、-O-R7 、-N(R8 )(R9 )、-S(O)-R7 、-S(O)2 R7 、-S(O)2 N(R7 )2 、-C(O)R7 、-OC(O)-R7 、-C(O)O-R7 、-OC(O)O-R7 、-OC(O)N(R10 )(R11 )、-C(O)N(R7 )2 、-N(R7 )C(O)(R7 )、C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-9 烷硫基、C1-6 鹵烷基、C3-15 環烷基、芳基、雜環基或雜芳基； R16 為視情況經一至四個C1-3 烷基或環丙基取代之-C1-3 烷基或環丙基； R17 為視情況經一至三個R16 取代之C1-9 烷基、環烷基或雜環基； 及 各Z1 、Z2 、Z4 、Z5 、Z7 及Z8 獨立地為氫、側氧基、鹵基、-NO2 、-N3 、-CN、硫酮基、C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-15 環烷基、C1-8 鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O-R12 、-C(O)-R12 、-C(O)O-R12 、-C(O)-N(R13 )(R14 )、-N(R13 )(R14 )、-N(R13 )2 (R14 )+ 、-N(R12 )C(O)-R12 、-N(R12 )C(O)O-R12 、-N(R12 )C(O)N(R13 )(R14 )、-N(R12 )S(O)2 (R12 )、-NR12 S(O)2 N(R13 )(R14 )、-NR12 S(O)2 O(R12 )、-OC(O)R12 、-OC(O)-N(R13 )(R14 )、-P(O)(OR12 )2 、-OP(O)(OR12 )2 、-CH2 P(O)(OR12 )2 、-OCH2 P(O)(OR12 )2 、-C(O)OCH2 P(O)(OR12 )2 、-P(O)(R12 )(OR12 )、-OP(O)(R12 )(OR12 )、-CH2 P(O)(R12 )(OR12 )、-OCH2 P(O)(R12 )(OR12 )、-C(O)OCH2 P(O)(R12 )(OR12 )、-P(O)(N(R12 )2 )2 、-OP(O)(N(R12 )2 )2 、-CH2 P(O)(N(R12 )2 )2 、-OCH2 P(O)(N(R12 )2 )2 、-C(O)OCH2 P(O)(N(R12 )2 )2 、-P(O)(N(R12 )2 )(OR12 )、-OP(O)(N(R12 )2 )(OR12 )、-CH2 P(O)(N(R12 )2 )(OR12 )、-OCH2 P(O)(N(R12 )2 )(OR12 )、-C(O)OCH2 P(O)(N(R12 )2 )(OR12 )、-P(O)(R12 )(N(R12 )2 )、-OP(O)(R12 )(N(R12 )2 )、-CH2 P(O)(R12 )(N(R12 )2 )、-OCH2 P(O)(R12 )(N(R12 )2 )、-C(O)OCH2 P(O)(R12 )(N(R12 )2 )、-Si(R12 )3 、-S-R12 、-S(O)R12 、-S(O)(NH)R12 、-S(O)2 R12 或-S(O)2 N(R13 )(R14 )； 其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z1a 基團取代； Z9 為氫、鹵基、-CN、或-O-R12 ； 各Z1a 獨立地為側氧基、鹵基、硫酮基、-NO2 、-CN、-N3 、C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-15 環烷基、C1-8 鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O-R12 、-C(O)R12 、-C(O)O-R12 、-C(O)N(R13 )(R14 )、-N(R13 )(R14 )、-N(R13 )2 (R14 )+ 、-N(R12 )-C(O)R12 、-N(R12 )C(O)O(R12 )、-N(R12 )C(O)N(R13 )(R14 )、-N(R12 )S(O)2 (R12 )、-N(R12 )S(O)2 -N(R13 )(R14 )、-N(R12 )S(O)2 O(R12 )、-OC(O)R12 、-OC(O)OR12 、-OC(O)-N(R13 )(R14 )、-Si(R12 )3 、-S-R12 、-S(O)R12 、-S(O)(NH)R12 、-S(O)2 R12 或-S(O)2 N(R13 )(R14 )； 其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z1b 基團取代； 各Z1b 獨立地為側氧基、硫酮基、羥基、鹵基、-NO2 、-N3 、-CN、C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-15 環烷基、C1-8 鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O(C1-9 烷基)、-O(C2-6 烯基)、-O(C2-6 炔基)、-O(C3-15 環烷基)、-O(C1-8 鹵烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、- O(雜環基)、-NH2 、-NH(C1-9 烷基)、-NH(C2-6 烯基)、-NH(C2-6 炔基)、-NH(C3-15 環烷基)、-NH(C1-8 鹵烷基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-NH(雜環基)、-N(C1-9 烷基)2 、-N(C2-6 烯基)2 、-N(C2-6 炔基)2 、-N(C3-15 環烷基)2 、-N(C1-8 鹵烷基)2 、-N(芳基)2 、-N(雜芳基)2 、-N(雜環基)2 、-N(C1-9 烷基)(C2-6 烯基)、-N(C1-9 烷基)(C2-6 炔基)、-N(C1-9 烷基)(C3-15 環烷基)、-N(C1-9 烷基)(C1-8 鹵烷基)、-N(C1-9 烷基)(芳基)、-N(C1-9 烷基)(雜芳基)、-N(C1-9 烷基)(雜環基)、-C(O)(C1-9 烷基)、-C(O)(C2-6 烯基)、-C(O)(C2-6 炔基)、-C(O)(C3-15 環烷基)、-C(O)(C1-8 鹵烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)O(C1-9 烷基)、-C(O)O(C2-6 烯基)、-C(O)O(C2-6 炔基)、-C(O)O(C3-15 環烷基)、-C(O)O(C1-8 鹵烷基)、-C(O)O(芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1-9 烷基)、-C(O)NH(C2-6 烯基)、-C(O)NH(C2-6 炔基)、-C(O)NH(C3-15 環烷基)、-C(O)NH(C1-8 鹵烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)N(C1-9 烷基)2 、-C(O)N(C2-6 烯基)2 、-C(O)N(C2-6 炔基)2 、-C(O)N(C3-15 環烷基)2 、-C(O)N(C1-8 鹵烷基)2 、-C(O)N(芳基)2 、-C(O)N(雜芳基)2 、-C(O)N(雜環基)2 、-NHC(O)(C1-9 烷基)、-NHC(O)(C2-6 烯基)、-NHC(O)(C2-6 炔基)、-NHC(O)(C3-15 環烷基)、-NHC(O)(C1-8 鹵烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)O(C1-9 烷基)、-NHC(O)O(C2-6 烯基)、-NHC(O)O(C2-6 炔基)、-NHC(O)O(C3-15 環烷基)、-NHC(O)O(C1-8 鹵烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)NH(C1-9 烷基)、-NHC(O)NH(C2-6 烯基)、-NHC(O)NH(C2-6 炔基)、-NHC(O)NH(C3-15 環烷基)、-NHC(O)NH(C1-8 鹵烷基)、-NHC(O)NH(芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-SH、-S(C1-9 烷基)、-S(C2-6 烯基)、-S(C2-6 炔基)、-S(C3-15 環烷基)、-S(C1-8 鹵烷基)、-S(芳基)、-S(雜芳基)、-S(雜環基)、-NHS(O)(C1-9 烷基)、-N(C1-9 烷基)S(O)(C1-9 烷基)、-S(O)N(C1-9 烷基)2 、-S(O)(C1-9 烷基)、-S(O)(NH)(C1-9 烷基)、-S(O)(C2-6 烯基)、-S(O)(C2-6 炔基)、-S(O)(C3-15 環烷基)、-S(O)(C1-8 鹵烷基)、-S(O)(芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)2 (C1-9 烷基)、-S(O)2 (C2-6 烯基)、-S(O)2 (C2-6 炔基)、-S(O)2 (C3-15 環烷基)、-S(O)2 (C1-8 鹵烷基)、-S(O)2 (芳基)、-S(O)2 (雜芳基)、-S(O)2 (雜環基)、-S(O)2 NH(C1-9 烷基)或-S(O)2 N(C1-9 烷基)2 ； 其中任何烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經以下一至四個取代：鹵基、C1-9 烷基、C1-8 鹵烷基、-OH、-NH2 、-NH(C1-9 烷基)、-NH(C3-15 環烷基)、-NH(C1-8 鹵烷基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-NH(雜環基)、-N(C1-9 烷基)2 、-N(C3-15 環烷基)2 、-NHC(O)(C3-15 環烷基)、-NHC(O)(C1-8 鹵烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)O(C1-9 烷基)、-NHC(O)O(C2-6 炔基)、-NHC(O)O(C3-15 環烷基)、-NHC(O)O(C1-8 鹵烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)NH(C1-9 烷基)、-S(O)(NH)(C1-9 烷基)、S(O)2 (C1-9 烷基)、-S(O)2 (C3-15 環烷基)、-S(O)2 (C1-8 鹵烷基)、-S(O)2 (芳基)、-S(O)2 (雜芳基)、-S(O)2 (雜環基)、-S(O)2 NH(C1-9 烷基)、-S(O)2 N(C1-9 烷基)2 、-O(C3-15 環烷基)、-O(C1-8 鹵烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O(雜環基)或-O(C1-9 烷基)； m為0、1或2； 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或氘化類似物。一些實施例提供一種在治療能夠藉由Cot調節劑治療之哺乳動物(諸如人類)之疾病或病狀中使用(或投與)式I或通篇所描述之其他式之化合物的方法。
在一個態樣中，提供一種具有式IA結構之化合物：
Figure 02_image007
其中 R1 為氫、-O-R7 、-N(R8 )(R9 )、-C(O)-R7 、-S(O)2 -R7 、-C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-15 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； 其中各C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-15 環烷基、雜環基、芳基及雜芳基可視情況經一至四個Z1 取代； R2 為氫、-C(O)-R7 、-C(O)O-R7 、-C(O)N(R7 )2 、C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-15 環烷基、芳基、雜環基或雜芳基； 其中各C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-15 環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可視情況經一至四個Z2 取代； 或R1 及R2 與其所連接之氮一起形成雜環基或雜芳基，其中各雜環基或雜芳基視情況經一至四個Z2 取代； R3 為雜環基或雜芳基，其中各雜環基或雜芳基視情況經一至四個Z3 取代； R4 為芳基、雜環基或雜芳基，其中各芳基、雜環基或雜芳基視情況經一至四個Z4 取代； R5 為氫、鹵基、-CN、-NO2 、-O-R7 、-N(R8 )(R9 )、-S(O)-R7 、-S(O)2 R7 、-S(O)2 N(R7 )2 、-C(O)R7 、-OC(O)-R7 、-C(O)O-R7 、-OC(O)O-R7 、-OC(O)N(R10 )(R11 )、-C(O)N(R7 )2 、-N(R7 )C(O)(R7 )、C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-9 烷硫基、C1-6 鹵烷基、C3-15 環烷基、芳基、雜環基或雜芳基； 其中各C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-9 烷硫基、C1-6 鹵烷基、C3-15 環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可視情況經一至四個Z5 取代； R6 為-C(O)O-R16 -OP(O)(OR12 )2 、-C(O)-R16 -OP(O)(OR12 )2 、-C(O)O-R16 -OP(O)(OR12 )2 、-R16 -OP(O)(OR12 )2 、-C(O)O-R16 -OR17 ；-C(O)O-R16 -OH；-C(O)O-R16 -OC(O)R17 ；或-C(O)O- R16 -OC(O)R17 NH2 ； 各R7 獨立地為氫、C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-15 環烷基、芳基、雜環基或雜芳基； 其中各C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-15 環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可視情況經一至四個Z7 取代； R8 及R9 在每次出現時獨立地為氫、-S(O)2 R10 、-C(O)-R10 、-C(O)O-R10 、-C(O)N(R10 )(R11 )、C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-15 環烷基、芳基、雜環基或雜芳基； 其中各C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-15 環烷基、芳基、雜環基或雜芳基可視情況經一至四個Z8 取代； R10 及R11 在每次出現時獨立地為氫、C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-15 環烷基、芳基、雜環基或雜芳基， 其中各C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-15 環烷基、芳基、雜環基及雜芳基視情況經一至四個Z1b 取代； 各Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 、Z7 及Z8 獨立地為氫、側氧基、鹵基、-NO2 、-N3 、-CN、硫酮基、C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-15 環烷基、C1-8 鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O-R12 、-C(O)-R12 、-C(O)O-R12 、-C(O)-N(R13 )(R14 )、-N(R13 )(R14 )、-N(R13 )2 (R14 )+ 、-N(R12 )C(O)-R12 、-N(R12 )C(O)O-R12 、-N(R12 )C(O)N(R13 )(R14 )、-N(R12 )S(O)2 (R12 )、-NR12 S(O)2 N(R13 )(R14 )、-NR12 S(O)2 O(R12 )、-OC(O)R12 、-OC(O)-N(R13 )(R14 )、-P(O)(OR12 )2 、-OP(O)(OR12 )2 、-CH2 P(O)(OR12 )2 、-OCH2 P(O)(OR12 )2 、-C(O)OCH2 P(O)(OR12 )2 、-P(O)(R12 )(OR12 )、-OP(O)(R12 )(OR12 )、-CH2 P(O)(R12 )(OR12 )、-OCH2 P(O)(R12 )(OR12 )、-C(O)OCH2 P(O)(R12 )(OR12 )、-P(O)(N(R12 )2 )2 、-OP(O)(N(R12 )2 )2 、-CH2 P(O)(N(R12 )2 )2 、-OCH2 P(O)(N(R12 )2 )2 、-C(O)OCH2 P(O)(N(R12 )2 )2 、-P(O)(N(R12 )2 )(OR12 )、-OP(O)(N(R12 )2 )(OR12 )、-CH2 P(O)(N(R12 )2 )(OR12 )、-OCH2 P(O)(N(R12 )2 )(OR12 )、-C(O)OCH2 P(O)(N(R12 )2 )(OR12 )、-P(O)(R12 )(N(R12 )2 )、-OP(O)(R12 )(N(R12 )2 )、-CH2 P(O)(R12 )(N(R12 )2 )、-OCH2 P(O)(R12 )(N(R12 )2 )、-C(O)OCH2 P(O)(R12 )(N(R12 )2 )、-Si(R12 )3 、-S-R12 、-S(O)R12 、-S(O)(NH)R12 、-S(O)2 R12 或-S(O)2 N(R13 )(R14 )； 其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z1a 基團取代； 各Z1a 獨立地為側氧基、鹵基、硫酮基、-NO2 、-CN、-N3 、C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-15 環烷基、C1-8 鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O-R12 、-C(O)R12 、-C(O)O-R12 、-C(O)N(R13 )(R14 )、-N(R13 )(R14 )、-N(R13 )2 (R14 )+ 、-N(R12 )-C(O)R12 、-N(R12 )C(O)O(R12 )、-N(R12 )C(O)N(R13 )(R14 )、-N(R12 )S(O)2 (R12 )、-N(R12 )S(O)2 -N(R13 )(R14 )、-N(R12 )S(O)2 O(R12 )、-OC(O)R12 、-OC(O)OR12 、-OC(O)-N(R13 )(R14 )、-Si(R12 )3 、-S-R12 、-S(O)R12 、-S(O)(NH)R12 、-S(O)2 R12 或-S(O)2 N(R13 )(R14 )； 其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z1b 基團取代； 各R12 獨立地為氫、C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-15 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基， 其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z1b 基團取代； R13 及R14 在每次出現時各自獨立地為氫、C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-15 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； 其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z1b 基團取代，或R13 及R14 與其所連接之氮一起形成雜環基，其中該雜環基視情況經一至四個Z1b 基團取代； 各R15 獨立地為鹵基、-CN、-NO2 、-O-R7 、-N(R8 )(R9 )、-S(O)-R7 、-S(O)2 R7 、-S(O)2 N(R7 )2 、-C(O)R7 、-OC(O)-R7 、-C(O)O-R7 、-OC(O)O-R7 、-OC(O)N(R10 )(R11 )、-C(O)N(R7 )2 、-N(R7 )C(O)(R7 )、C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-9 烷硫基、C1-6 鹵烷基、C3-15 環烷基、芳基、雜環基或雜芳基； R16 為視情況經一至四個C1-2 烷基或環丙基取代之-C1-2 烷基； R17 為視情況經一至三個R16 取代之C1-9 烷基、環烷基或雜環基； 及 各Z1 、Z2 、Z4 、Z5 、Z7 及Z8 獨立地為氫、側氧基、鹵基、-NO2 、-N3 、-CN、硫酮基、C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-15 環烷基、C1-8 鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O-R12 、-C(O)-R12 、-C(O)O-R12 、-C(O)-N(R13 )(R14 )、-N(R13 )(R14 )、-N(R13 )2 (R14 )+ 、-N(R12 )C(O)-R12 、-N(R12 )C(O)O-R12 、-N(R12 )C(O)N(R13 )(R14 )、-N(R12 )S(O)2 (R12 )、-NR12 S(O)2 N(R13 )(R14 )、-NR12 S(O)2 O(R12 )、-OC(O)R12 、-OC(O)-N(R13 )(R14 )、-P(O)(OR12 )2 、-OP(O)(OR12 )2 、-CH2 P(O)(OR12 )2 、-OCH2 P(O)(OR12 )2 、-C(O)OCH2 P(O)(OR12 )2 、-P(O)(R12 )(OR12 )、-OP(O)(R12 )(OR12 )、-CH2 P(O)(R12 )(OR12 )、-OCH2 P(O)(R12 )(OR12 )、-C(O)OCH2 P(O)(R12 )(OR12 )、-P(O)(N(R12 )2 )2 、-OP(O)(N(R12 )2 )2 、-CH2 P(O)(N(R12 )2 )2 、-OCH2 P(O)(N(R12 )2 )2 、-C(O)OCH2 P(O)(N(R12 )2 )2 、-P(O)(N(R12 )2 )(OR12 )、-OP(O)(N(R12 )2 )(OR12 )、-CH2 P(O)(N(R12 )2 )(OR12 )、-OCH2 P(O)(N(R12 )2 )(OR12 )、-C(O)OCH2 P(O)(N(R12 )2 )(OR12 )、-P(O)(R12 )(N(R12 )2 )、-OP(O)(R12 )(N(R12 )2 )、-CH2 P(O)(R12 )(N(R12 )2 )、-OCH2 P(O)(R12 )(N(R12 )2 )、-C(O)OCH2 P(O)(R12 )(N(R12 )2 )、-Si(R12 )3 、-S-R12 、-S(O)R12 、-S(O)(NH)R12 、-S(O)2 R12 或-S(O)2 N(R13 )(R14 )； 其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z1a 基團取代； Z9 為氫、鹵基、-CN、或-O-R12 ； 各Z1a 獨立地為側氧基、鹵基、硫酮基、-NO2 、-CN、-N3 、C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-15 環烷基、C1-8 鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O-R12 、-C(O)R12 、-C(O)O-R12 、-C(O)N(R13 )(R14 )、-N(R13 )(R14 )、-N(R13 )2 (R14 )+ 、-N(R12 )-C(O)R12 、-N(R12 )C(O)O(R12 )、-N(R12 )C(O)N(R13 )(R14 )、-N(R12 )S(O)2 (R12 )、-N(R12 )S(O)2 -N(R13 )(R14 )、-N(R12 )S(O)2 O(R12 )、-OC(O)R12 、-OC(O)OR12 、-OC(O)-N(R13 )(R14 )、-Si(R12 )3 、-S-R12 、-S(O)R12 、-S(O)(NH)R12 、-S(O)2 R12 或-S(O)2 N(R13 )(R14 )； 其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z1b 基團取代； 各Z1b 獨立地為側氧基、硫酮基、羥基、鹵基、-NO2 、-N3 、-CN、C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-15 環烷基、C1-8 鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O(C1-9 烷基)、-O(C2-6 烯基)、-O(C2-6 炔基)、-O(C3-15 環烷基)、-O(C1-8 鹵烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、- O(雜環基)、-NH2 、-NH(C1-9 烷基)、-NH(C2-6 烯基)、-NH(C2-6 炔基)、-NH(C3-15 環烷基)、-NH(C1-8 鹵烷基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-NH(雜環基)、-N(C1-9 烷基)2 、-N(C2-6 烯基)2 、-N(C2-6 炔基)2 、-N(C3-15 環烷基)2 、-N(C1-8 鹵烷基)2 、-N(芳基)2 、-N(雜芳基)2 、-N(雜環基)2 、-N(C1-9 烷基)(C2-6 烯基)、-N(C1-9 烷基)(C2-6 炔基)、-N(C1-9 烷基)(C3-15 環烷基)、-N(C1-9 烷基)(C1-8 鹵烷基)、-N(C1-9 烷基)(芳基)、-N(C1-9 烷基)(雜芳基)、-N(C1-9 烷基)(雜環基)、-C(O)(C1-9 烷基)、-C(O)(C2-6 烯基)、-C(O)(C2-6 炔基)、-C(O)(C3-15 環烷基)、-C(O)(C1-8 鹵烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)O(C1-9 烷基)、-C(O)O(C2-6 烯基)、-C(O)O(C2-6 炔基)、-C(O)O(C3-15 環烷基)、-C(O)O(C1-8 鹵烷基)、-C(O)O(芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1-9 烷基)、-C(O)NH(C2-6 烯基)、-C(O)NH(C2-6 炔基)、-C(O)NH(C3-15 環烷基)、-C(O)NH(C1-8 鹵烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)N(C1-9 烷基)2 、-C(O)N(C2-6 烯基)2 、-C(O)N(C2-6 炔基)2 、-C(O)N(C3-15 環烷基)2 、-C(O)N(C1-8 鹵烷基)2 、-C(O)N(芳基)2 、-C(O)N(雜芳基)2 、-C(O)N(雜環基)2 、-NHC(O)(C1-9 烷基)、-NHC(O)(C2-6 烯基)、-NHC(O)(C2-6 炔基)、-NHC(O)(C3-15 環烷基)、-NHC(O)(C1-8 鹵烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)O(C1-9 烷基)、-NHC(O)O(C2-6 烯基)、-NHC(O)O(C2-6 炔基)、-NHC(O)O(C3-15 環烷基)、-NHC(O)O(C1-8 鹵烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)NH(C1-9 烷基)、-NHC(O)NH(C2-6 烯基)、-NHC(O)NH(C2-6 炔基)、-NHC(O)NH(C3-15 環烷基)、-NHC(O)NH(C1-8 鹵烷基)、-NHC(O)NH(芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-SH、-S(C1-9 烷基)、-S(C2-6 烯基)、-S(C2-6 炔基)、-S(C3-15 環烷基)、-S(C1-8 鹵烷基)、-S(芳基)、-S(雜芳基)、-S(雜環基)、-NHS(O)(C1-9 烷基)、-N(C1-9 烷基)S(O)(C1-9 烷基)、-S(O)N(C1-9 烷基)2 、-S(O)(C1-9 烷基)、-S(O)(NH)(C1-9 烷基)、-S(O)(C2-6 烯基)、-S(O)(C2-6 炔基)、-S(O)(C3-15 環烷基)、-S(O)(C1-8 鹵烷基)、-S(O)(芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)2 (C1-9 烷基)、-S(O)2 (C2-6 烯基)、-S(O)2 (C2-6 炔基)、-S(O)2 (C3-15 環烷基)、-S(O)2 (C1-8 鹵烷基)、-S(O)2 (芳基)、-S(O)2 (雜芳基)、-S(O)2 (雜環基)、-S(O)2 NH(C1-9 烷基)或-S(O)2 N(C1-9 烷基)2 ； 其中任何烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經以下一至四個取代：鹵基、C1-9 烷基、C1-8 鹵烷基、-OH、-NH2 、-NH(C1-9 烷基)、-NH(C3-15 環烷基)、-NH(C1-8 鹵烷基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-NH(雜環基)、-N(C1-9 烷基)2 、-N(C3-15 環烷基)2 、-NHC(O)(C3-15 環烷基)、-NHC(O)(C1-8 鹵烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)O(C1-9 烷基)、-NHC(O)O(C2-6 炔基)、-NHC(O)O(C3-15 環烷基)、-NHC(O)O(C1-8 鹵烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)NH(C1-9 烷基)、-S(O)(NH)(C1-9 烷基)、S(O)2 (C1-9 烷基)、-S(O)2 (C3-15 環烷基)、-S(O)2 (C1-8 鹵烷基)、-S(O)2 (芳基)、-S(O)2 (雜芳基)、-S(O)2 (雜環基)、-S(O)2 NH(C1-9 烷基)、-S(O)2 N(C1-9 烷基)2 、-O(C3-15 環烷基)、-O(C1-8 鹵烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O(雜環基)或-O(C1-9 烷基)； m為0、1或2； 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或氘化類似物。
在某些實施例中，式I化合物由式IB表示：
Figure 02_image009
其中R1 -R6 、R15 及m如本文中所描述。
在某些實施例中，式I化合物由式IC表示：
Figure 02_image011
其中R1 -R6 、R15 及m如本文中所描述。
在某些實施例中，m為0。在某些實施例中，R2 為氫。
在某些實施例中，式I化合物由式II表示：
Figure 02_image013
其中R1 為氫、-O-R7 、-N(R8 )(R9 )、-C(O)-R7 、-S(O)2 -R7 、-C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-15 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； 其中各C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-15 環烷基、雜環基、芳基及雜芳基可視情況經一至四個Z1 取代； R2 為氫、-C(O)-R7 、-C(O)O-R7 、-C(O)N(R7 )2 、C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-15 環烷基、芳基、雜環基或雜芳基； 其中各C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-15 環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可視情況經一至四個Z2 取代； 或R1 及R2 與其所連接之氮一起形成雜環基或雜芳基，其中各雜環基或雜芳基視情況經一至四個Z2 取代； R3a 為氫、側氧基、鹵基、-NO2 、-N3 、-CN、硫酮基、C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-15 環烷基、C1-8 鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O-R12 、-C(O)-R12 、-C(O)O-R12 、-C(O)-N(R13 )(R14 )、-N(R13 )(R14 )、-N(R13 )2 (R14 )+ 、-N(R12 )C(O)-R12 、-N(R12 )C(O)O-R12 、-N(R12 )C(O)N(R13 )(R14 )、-N(R12 )S(O)2 (R12 )、-NR12 S(O)2 N(R13 )(R14 )、-NR12 S(O)2 O(R12 )、-OC(O)R12 、-OC(O)-N(R13 )(R14 )、-P(O)(OR12 )2 、-OP(O)(OR12 )2 、-CH2 P(O)(OR12 )2 、-OCH2 P(O)(OR12 )2 、-C(O)OCH2 P(O)(OR12 )2 、-P(O)(R12 )(OR12 )、-OP(O)(R12 )(OR12 )、-CH2 P(O)(R12 )(OR12 )、-OCH2 P(O)(R12 )(OR12 )、-C(O)OCH2 P(O)(R12 )(OR12 )、-P(O)(N(R12 )2 )2 、-OP(O)(N(R12 )2 )2 、-CH2 P(O)(N(R12 )2 )2 、-OCH2 P(O)(N(R12 )2 )2 、-C(O)OCH2 P(O)(N(R12 )2 )2 、-P(O)(N(R12 )2 )(OR12 )、-OP(O)(N(R12 )2 )(OR12 )、-CH2 P(O)(N(R12 )2 )(OR12 )、-OCH2 P(O)(N(R12 )2 )(OR12 )、-C(O)OCH2 P(O)(N(R12 )2 )(OR12 )、-P(O)(R12 )(N(R12 )2 )、-OP(O)(R12 )(N(R12 )2 )、-CH2 P(O)(R12 )(N(R12 )2 )、-OCH2 P(O)(R12 )(N(R12 )2 )、-C(O)OCH2 P(O)(R12 )(N(R12 )2 )、-Si(R12 )3 、-S-R12 、-S(O)R12 、-S(O)(NH)R12 、-S(O)2 R12 或-S(O)2 N(R13 )(R14 )； 其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z1a 基團取代； R4 為芳基、雜環基或雜芳基，其中各芳基、雜環基或雜芳基視情況經一至四個Z4 取代； R5 為氫、鹵基、-CN、-NO2 、-O-R7 、-N(R8 )(R9 )、-S(O)-R7 、-S(O)2 R7 、-S(O)2 N(R7 )2 、-C(O)R7 、-OC(O)-R7 、-C(O)O-R7 、-OC(O)O-R7 、-OC(O)N(R10 )(R11 )、-C(O)N(R7 )2 、-N(R7 )C(O)(R7 )、C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-9 烷硫基、C1-6 鹵烷基、C3-15 環烷基、芳基、雜環基或雜芳基； 其中各C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-9 烷硫基、C1-6 鹵烷基、C3-15 環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可視情況經一至四個Z5 取代； R6 為-C(O)O-R16 -OP(O)(OR12 )2 ； 各R7 獨立地為氫、C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-15 環烷基、芳基、雜環基或雜芳基； 其中各C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-15 環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可視情況經一至四個Z7 取代； R8 及R9 在每次出現時獨立地為氫、-S(O)2 R10 、-C(O)-R10 、-C(O)O-R10 、-C(O)N(R10 )(R11 )、C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-15 環烷基、芳基、雜環基或雜芳基； 其中各C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-15 環烷基、芳基、雜環基或雜芳基可視情況經一至四個Z8 取代； R10 及R11 在每次出現時獨立地為氫、C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-15 環烷基、芳基、雜環基或雜芳基， 其中各C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-15 環烷基、芳基、雜環基及雜芳基視情況經一至四個Z1b 取代； 各R12 獨立地為氫、C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-15 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基， 其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z1b 基團取代； R13 及R14 在每次出現時各自獨立地為氫、C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-15 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； 其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z1b 基團取代，或R13 及R14 與其所連接之氮一起形成雜環基，其中該雜環基視情況經一至四個Z1b 基團取代； R16 為視情況經一至四個C1-2 烷基或環丙基取代之-C1-2 烷基； 及 各Z1 、Z2 、Z4 、Z5 、Z7 及Z8 獨立地為氫、側氧基、鹵基、-NO2 、-N3 、-CN、硫酮基、C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-15 環烷基、C1-8 鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O-R12 、-C(O)-R12 、-C(O)O-R12 、-C(O)-N(R13 )(R14 )、-N(R13 )(R14 )、-N(R13 )2 (R14 )+ 、-N(R12 )C(O)-R12 、-N(R12 )C(O)O-R12 、-N(R12 )C(O)N(R13 )(R14 )、-N(R12 )S(O)2 (R12 )、-NR12 S(O)2 N(R13 )(R14 )、-NR12 S(O)2 O(R12 )、-OC(O)R12 、-OC(O)-N(R13 )(R14 )、-P(O)(OR12 )2 、-OP(O)(OR12 )2 、-CH2 P(O)(OR12 )2 、-OCH2 P(O)(OR12 )2 、-C(O)OCH2 P(O)(OR12 )2 、-P(O)(R12 )(OR12 )、-OP(O)(R12 )(OR12 )、-CH2 P(O)(R12 )(OR12 )、-OCH2 P(O)(R12 )(OR12 )、-C(O)OCH2 P(O)(R12 )(OR12 )、-P(O)(N(R12 )2 )2 、-OP(O)(N(R12 )2 )2 、-CH2 P(O)(N(R12 )2 )2 、-OCH2 P(O)(N(R12 )2 )2 、-C(O)OCH2 P(O)(N(R12 )2 )2 、-P(O)(N(R12 )2 )(OR12 )、-OP(O)(N(R12 )2 )(OR12 )、-CH2 P(O)(N(R12 )2 )(OR12 )、-OCH2 P(O)(N(R12 )2 )(OR12 )、-C(O)OCH2 P(O)(N(R12 )2 )(OR12 )、-P(O)(R12 )(N(R12 )2 )、-OP(O)(R12 )(N(R12 )2 )、-CH2 P(O)(R12 )(N(R12 )2 )、-OCH2 P(O)(R12 )(N(R12 )2 )、-C(O)OCH2 P(O)(R12 )(N(R12 )2 )、-Si(R12 )3 、-S-R12 、-S(O)R12 、-S(O)(NH)R12 、-S(O)2 R12 或-S(O)2 N(R13 )(R14 )； 其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z1a 基團取代； Z9 為氫、鹵基、-CN、或-O-R12 ； 各Z1a 獨立地為側氧基、鹵基、硫酮基、-NO2 、-CN、-N3 、C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-15 環烷基、C1-8 鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O-R12 、-C(O)R12 、-C(O)O-R12 、-C(O)N(R13 )(R14 )、-N(R13 )(R14 )、-N(R13 )2 (R14 )+ 、-N(R12 )-C(O)R12 、-N(R12 )C(O)O(R12 )、-N(R12 )C(O)N(R13 )(R14 )、-N(R12 )S(O)2 (R12 )、-N(R12 )S(O)2 -N(R13 )(R14 )、-N(R12 )S(O)2 O(R12 )、-OC(O)R12 、-OC(O)OR12 、-OC(O)-N(R13 )(R14 )、-Si(R12 )3 、-S-R12 、-S(O)R12 、-S(O)(NH)R12 、-S(O)2 R12 或-S(O)2 N(R13 )(R14 )； 其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至四個Z1b 基團取代； 各Z1b 獨立地為側氧基、硫酮基、羥基、鹵基、-NO2 、-N3 、-CN、C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-15 環烷基、C1-8 鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O(C1-9 烷基)、-O(C2-6 烯基)、-O(C2-6 炔基)、-O(C3-15 環烷基)、-O(C1-8 鹵烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、- O(雜環基)、-NH2 、-NH(C1-9 烷基)、-NH(C2-6 烯基)、-NH(C2-6 炔基)、-NH(C3-15 環烷基)、-NH(C1-8 鹵烷基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-NH(雜環基)、-N(C1-9 烷基)2 、-N(C2-6 烯基)2 、-N(C2-6 炔基)2 、-N(C3-15 環烷基)2 、-N(C1-8 鹵烷基)2 、-N(芳基)2 、-N(雜芳基)2 、-N(雜環基)2 、-N(C1-9 烷基)(C2-6 烯基)、-N(C1-9 烷基)(C2-6 炔基)、-N(C1-9 烷基)(C3-15 環烷基)、-N(C1-9 烷基)(C1-8 鹵烷基)、-N(C1-9 烷基)(芳基)、-N(C1-9 烷基)(雜芳基)、-N(C1-9 烷基)(雜環基)、-C(O)(C1-9 烷基)、-C(O)(C2-6 烯基)、-C(O)(C2-6 炔基)、-C(O)(C3-15 環烷基)、-C(O)(C1-8 鹵烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)O(C1-9 烷基)、-C(O)O(C2-6 烯基)、-C(O)O(C2-6 炔基)、-C(O)O(C3-15 環烷基)、-C(O)O(C1-8 鹵烷基)、-C(O)O(芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1-9 烷基)、-C(O)NH(C2-6 烯基)、-C(O)NH(C2-6 炔基)、-C(O)NH(C3-15 環烷基)、-C(O)NH(C1-8 鹵烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)N(C1-9 烷基)2 、-C(O)N(C2-6 烯基)2 、-C(O)N(C2-6 炔基)2 、-C(O)N(C3-15 環烷基)2 、-C(O)N(C1-8 鹵烷基)2 、-C(O)N(芳基)2 、-C(O)N(雜芳基)2 、-C(O)N(雜環基)2 、-NHC(O)(C1-9 烷基)、-NHC(O)(C2-6 烯基)、-NHC(O)(C2-6 炔基)、-NHC(O)(C3-15 環烷基)、-NHC(O)(C1-8 鹵烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)O(C1-9 烷基)、-NHC(O)O(C2-6 烯基)、-NHC(O)O(C2-6 炔基)、-NHC(O)O(C3-15 環烷基)、-NHC(O)O(C1-8 鹵烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)NH(C1-9 烷基)、-NHC(O)NH(C2-6 烯基)、-NHC(O)NH(C2-6 炔基)、-NHC(O)NH(C3-15 環烷基)、-NHC(O)NH(C1-8 鹵烷基)、-NHC(O)NH(芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-SH、-S(C1-9 烷基)、-S(C2-6 烯基)、-S(C2-6 炔基)、-S(C3-15 環烷基)、-S(C1-8 鹵烷基)、-S(芳基)、-S(雜芳基)、-S(雜環基)、-NHS(O)(C1-9 烷基)、-N(C1-9 烷基)S(O)(C1-9 烷基)、-S(O)N(C1-9 烷基)2 、-S(O)(C1-9 烷基)、-S(O)(NH)(C1-9 烷基)、-S(O)(C2-6 烯基)、-S(O)(C2-6 炔基)、-S(O)(C3-15 環烷基)、-S(O)(C1-8 鹵烷基)、-S(O)(芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)2 (C1-9 烷基)、-S(O)2 (C2-6 烯基)、-S(O)2 (C2-6 炔基)、-S(O)2 (C3-15 環烷基)、-S(O)2 (C1-8 鹵烷基)、-S(O)2 (芳基)、-S(O)2 (雜芳基)、-S(O)2 (雜環基)、-S(O)2 NH(C1-9 烷基)或-S(O)2 N(C1-9 烷基)2 ； 其中任何烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經以下一至四個取代：鹵基、C1-9 烷基、C1-8 鹵烷基、-OH、-NH2 、-NH(C1-9 烷基)、-NH(C3-15 環烷基)、-NH(C1-8 鹵烷基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-NH(雜環基)、-N(C1-9 烷基)2 、-N(C3-15 環烷基)2 、-NHC(O)(C3-15 環烷基)、-NHC(O)(C1-8 鹵烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)O(C1-9 烷基)、-NHC(O)O(C2-6 炔基)、-NHC(O)O(C3-15 環烷基)、-NHC(O)O(C1-8 鹵烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)NH(C1-9 烷基)、-S(O)(NH)(C1-9 烷基)、S(O)2 (C1-9 烷基)、-S(O)2 (C3-15 環烷基)、-S(O)2 (C1-8 鹵烷基)、-S(O)2 (芳基)、-S(O)2 (雜芳基)、-S(O)2 (雜環基)、-S(O)2 NH(C1-9 烷基)、-S(O)2 N(C1-9 烷基)2 、-O(C3-15 環烷基)、-O(C1-8 鹵烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O(雜環基)或-O(C1-9 烷基)； 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或氘化類似物。
在某些實施例中，R3a 為氫、C1-9 烷基、C3-15 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該C1-9 烷基、C3-15 環烷基、芳基或雜環基可視情況經一至四個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氰基、鹵基、-O-R12 、-C(O)-R12 、-OC(O)-R12 、-C(O)O-R12 、-C(O)-N(R13 )(R14 )、-N(R13 )(R14 )、-N(R13 )2 (R14 )+ 、-S(O)2 -R12 、-Si(R12 )3 、C1-9 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-15 環烷基、芳基、雜環基及雜芳基；及其中該C1-9 烷基、C3-15 環烷基、雜環基、或芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-O(C1-9 烷基)、-C(O)N(C1-9 烷基)2 、C1-9 烷基及雜環基。
在一些實施例中，R3a 為氫或C1-9 烷基；其中該C1-9 烷基可視情況經一至四個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氰基、鹵基、-O-R12 、-C(O)-R12 、-OC(O)-R12 、-C(O)O-R12 、-C(O)-N(R13 )(R14 )、-N(R13 )(R14 )、-N(R13 )2 (R14 )+ 、-S(O)2 -R12 、-Si(R12 )3 、C1-8 鹵烷基、C3-15 環烷基、芳基、雜環基及雜芳基；且其中該C3-15 環烷基、芳基、雜環基或雜芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-O(C1-9 烷基)、-C(O)N(C1-9 烷基)2 、C1-9 烷基及雜環基，或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，R3a 為C3-15 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中該C1-9 烷基、C3-15 環烷基、芳基或雜環基可視情況經一至四個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氰基、鹵基、-O-R12 、-C(O)-R12 、-OC(O)-R12 、-C(O)O-R12 、-C(O)-N(R13 )(R14 )、-N(R13 )(R14 )、-N(R13 )2 (R14 )+ 、-S(O)2 -R12 、-Si(R12 )3 、C1-9 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-15 環烷基、芳基、雜環基及雜芳基；且其中該C1-9 烷基、C3-15 環烷基、雜環基、或芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-O(C1-9 烷基)、-C(O)N(C1-9 烷基)2 、C1-9 烷基及雜環基。
在一些實施例中，R3a 為視情況經一至四個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C3-15 環烷基：氰基、鹵基、-O-R12 、-C(O)O-R12 、-OC(O)-R12 、-N(R13 )(R14 )、-N(R13 )2 (R14 )+ 、C1-9 烷基、C1-8 鹵烷基、雜環基及雜芳基。
在某些實施例中，R4 為視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之芳基：-CN、鹵基、-O-R12 、-C(O)-R12 、-C(O)O-R12 、-S(O)2 -R12 、-N(R12 )C(O)-R12 、-N(R12 )S(O)2 R12 、-C(O)N(R13 )(R14 )、-N(R13 )(R14 )、C1-9 烷基、C3-15 環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；且其中該C1-9 烷基、C3-15 環烷基或雜芳基可視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、-O-R12 、-N(R13 )(R14 )、C1-9 烷基及雜環基。
在一些實施例中，R4 為
Figure 02_image015
Figure 02_image017
Figure 02_image019
Figure 02_image021
。
在一些實施例中，R4 為視情況經一至三個獨立地選自由氰基、鹵基及C1-9 烷基組成之群的取代基取代之雜環基或雜芳基。
在某些實施例中，R4 為雜環基或雜芳基；且該雜環基或雜芳基視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-CN、鹵基、-O-R12 、-C(O)-R12 、-N(R13 )(R14 )、C1-9 烷基、C1-8 鹵烷基及雜環基。
在某些實施例中，R4 為視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之雜芳基：-CN、鹵基、-O-R12 、-C(O)-R12 、-N(R13 )(R14 )、C1-9 烷基、C1-8 鹵烷基及雜環基。
在一些實施例中，R4 為視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之雜環基：-CN、鹵基、-O-R12 、-C(O)-R12 、-N(R13 )(R14 )、C1-9 烷基、C1-8 鹵烷基及雜環基，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，R4 為
Figure 02_image023
Figure 02_image025
Figure 02_image027
及 q為0、1、2、3或4，且 其中Z4 獨立地選自由以下組成之群：-CN、鹵基、-O-R12 、-C(O)-R12 、-N(R13 )(R14 )、C1-9 烷基、C1-8 鹵烷基及雜環基。
在一些實施例中，R4 為
Figure 02_image029
，且 q為0、1、2、3或4，且 其中Z4 獨立地選自由以下組成之群：-CN、鹵基、-O-R12 、-C(O)-R12 、-N(R13 )(R14 )、C1-9 烷基、C1-8 鹵烷基及雜環基。
在一些實施例中，R4 為
Figure 02_image031
， 其中Z4 獨立地選自由以下組成之群：-CN、鹵基、-O-R12 、-C(O)-R12 、-N(R13 )(R14 )、C1-9 烷基、C1-8 鹵烷基及雜環基。
在某些實施例中，R4 為
Figure 02_image033
Figure 02_image035
Figure 02_image037
Figure 02_image039
Figure 02_image041
。
在某些實施例中，R5 為氫、鹵基、-CN、-O-R7 、-S(O)-R7 、-S(O)2 R7 、-S(O)2 N(R7 )2 、-C(O)R7 、-C(O)N(R7 )2 、C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-15 環烷基、芳基、雜環基或雜芳基；其中各C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-15 環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可視情況經一至四個Z5 取代。
在某些實施例中，R5 為氫、鹵基、-CN、-C(O)R7 或雜芳基。在一個實施例中，R5 為-CN、鹵基或-O-R7 。在某些實施例中，R5 為氫、鹵基、-CN、-C(O)R7 、-O-R7 、-S(O)2 R7 或雜芳基。在一個實施例中，R5 為鹵基。
在某些實施例中，R5 為1H-吡唑-4-基、1-羥基乙基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、4-(乙醯胺基)苯基、6-氟吡啶-3-基、甲基乙醯基、溴、氯、氰基、環丙基、二甲胺基羰基、乙炔基、氟、碘、甲氧基、甲基、羥基、苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、乙醯基、甲基磺醯基或三氟甲基。在一個實施例中，R5 為氯。
在一些實施例中，R6 為-C(O)O-R16 -OP(O)(OH)2 。
在一些實施例中，R6 為
Figure 02_image043
Figure 02_image045
Figure 02_image047
。
在一些實施例中，R6 為
Figure 02_image049
Figure 02_image051
。
在一些實施例中，R6 為
Figure 02_image053
。
在一些實施例中，R6 為
Figure 02_image055
。
在一些實施例中，R16 為C2-3 烷基。在一些實施例中，R16 為甲基。在一些實施例中，R16 為乙基。在一些實施例中，R16 未經取代。在一些實施例中，R16 經一個、兩個、三個或四個甲基取代。在一些實施例中，R16 經一或兩個甲基取代。在一些實施例中，R16 經一或兩個環丙基取代。
在一些實施例中，Z9 為氫。
一些實施例提供一種下式之化合物：
Figure 02_image057
Figure 02_image059
。
在一個實施例中，m為0。在另一實施例中，m為1。
本發明之一些實施例包括下式III之化合物：
Figure 02_image061
其中 R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R15 及m如本文所述，且 R18 為氫、-C(O)-R7 、-C(O)O-R7 、-C(O)N(R7 )2 、C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-15 環烷基、芳基、雜環基或雜芳基； 其中各C1-9 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-15 環烷基、芳基、雜環基及雜芳基可視情況經一至四個Z6 取代； 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物。
一般而言，本文中所例示之特定化合物使用ChemBioDraw Ultra來命名。然而，應理解，可使用其他名稱來鑑別相同結構之化合物。例如，化合物亦可使用在化學技術中公認之其他命名系統及符號命名，包括例如化學摘要服務社(Chemical Abstract Service；CAS)及國際純化學與應用化學聯合會(International Union of Pure and Applied Chemistry；IUPAC)。其他化合物或基團可用常見名稱或系統性或非系統性名稱命名。
在某些實施例中，提供本文中所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或混合物之光學異構體、外消旋體或其他混合物。在彼等情形中，單一對映異構體或非對映異構體(亦即，光學活性形式)可藉由不對稱合成或藉由解析來獲得。解析可例如藉由習知方法實現，諸如在存在解析劑情況下之結晶，或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)管柱之層析。
可包括本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物的本文中所提供之組合物可包括外消旋混合物或含有對映異構體過量之一種對映異構體或單一非對映異構體或非對映異構體混合物的混合物。此等化合物之所有此類異構形式明確地包括在本文中，如同具體地且分別地列舉每一種異構形式一樣。
本文亦提供一種組合物，其包含本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之對映異構體(或非對映異構體)的混合物。在一些實施例中，組合物包含化合物之單一對映異構體，且實質上不含另一對映異構體。在某些實施例中，式I (或如本文所描述之另一式)化合物含有一或多個額外的立體對稱原子(例如，R1 及/或R3 )。在此類情況下，組合物可含有非對映異構體之混合物。在一些實施例中，組合物包含化合物之單一對映異構體，且實質上不含(亦即，具有小於或約40%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、1%、0.05%或0.01%)一或多種非對映異構體。
因此，在某些實施例中，提供一種組合物，其包含式IA-1或其醫藥學上可接受之鹽與式IB-1或其醫藥學上可接受之鹽的混合物。
Figure 02_image063
其中m、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R15 如本文中所定義。
在一個實施例中，該混合物為外消旋混合物。在其他實施例中，組合物包含式IA-1或其醫藥學上可接受之鹽與式IB-1或其醫藥學上可接受之鹽的混合物，其中式IA-1存在超過式IB-1或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，提供實質上不含式IB-1，具有小於或約40%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、1%0.05%或0.01%之式IB-1化合物的組合物。
在其他實施例中，混合物包含分別呈以下莫耳比之式IA-1化合物及式IB-1化合物：至少或約3:1、至少或約4:1、至少或約5:1、至少或約6:1、至少或約7:1、至少或約8:1、至少或約9:1、至少或約10:1、至少或約11:1、至少或約12:1、至少或約20:1、至少或約30:1、至少或約40:1、至少或約80:1、至少或約160:1、或至少或約320:1。
在某些實施例中，亦提供本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物的螯合物、非共價錯合物及其混合物。「螯合物」藉由使化合物在兩個(或更多個)點處配位至金屬離子來形成。「非共價錯合物」係藉由化合物與另一分子之相互作用來形成，其中在該化合物與該分子之間不形成共價鍵。舉例而言，錯合可經由凡得瓦爾相互作用(van der Waals interaction)、氫鍵結及靜電相互作用(亦稱作離子鍵結)發生。
化合物之治療性用途 「治療(treatment/treating)」為用於獲得包括臨床結果之有益或所需結果的方法。有利或期望臨床結果可包括以下各者中之一或多者：a)抑制該疾病或病狀(例如，減少由該疾病或病狀產生之一或多種症狀及/或減輕該疾病或病狀之程度)；b)減緩或停止與該疾病或病狀相關之一或多種臨床症狀的發展(例如，使該疾病或病狀穩定、預防或延遲該疾病或病狀之惡化或進展及/或預防或延遲該疾病或病狀之擴散(例如轉移))；及/或c)減輕該疾病，亦即使臨床症狀消退(例如，改善疾病病狀、提供該疾病或病狀之部分或總體緩解、增強另一藥物療法之作用、延遲該疾病之進展、提高生命品質及/或延長存活期)。
「預防(防止prevention或preventing)」意謂促使該疾病或病狀之臨床症狀不發展的對疾病或病狀之任何治療。在一些實施例中，化合物可向具有該疾病或病狀之風險或具有該疾病或病狀之家族史之個體(包括人類)投與。
「個體」係指已成為或將成為治療、觀察或實驗之對象的動物，諸如哺乳動物(包括人類)。本文所述之方法可適用於人類療法及/或獸醫學應用。在一些實施例中，個體為哺乳動物。在一個實施例中，個體為人類。
本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物的術語「治療有效量」或「有效量」意謂當向個體投與時足以實現治療以提供治療效益(諸如改善症狀或減緩疾病進展)的量。舉例而言，治療有效量可為足以響應於抑制Cot活性而減少疾病或病狀之症狀的量。治療有效量可視待治療之個體及疾病或病狀、個體之體重及年齡、該疾病或病狀之嚴重程度及投與方式而改變，其可容易地由一者或一般技術者判定。
術語「抑制」指示生物活動或過程之基線活動減少。「抑制Cot活性」或其變化形式係指Cot之活性直接或間接響應於本申請案之化合物的存在，相對於在無本申請案之化合物存在下之Cot活性而減少。「抑制Cot」係指Cot活性直接或間接響應於本文所描述之化合物的存在，相對於在無本文所描述之化合物存在下之Cot活性而減少。在一些實施例中，可在治療之前的同一個體或未接受該治療之其他個體中比較Cot活性之抑制。
本文所描述之方法可應用於活體內或離體細胞群體。「活體內」意謂在活的個體內，如在動物或人類內。在此情況下，可在個體中在治療學上使用本文所描述之方法。「離體」意謂在活的個體外部。離體細胞群體之實例包括活體外細胞培養物及生物樣品，包括自個體獲得之體液或組織樣品。此類樣品可藉由此項技術中熟知之方法獲得。例示性生物流體樣品包括血液、腦脊髓液、尿液及唾液。例示性組織樣品包括腫瘤及其活檢體。在此情形下，本文所描述之化合物及組合物可用於多種目的，包括治療性及實驗性目的。舉例而言，可離體使用本文所描述之化合物及組合物以確定對所給出之適應症、細胞類型、個體及其他參數而投與Cot抑制劑的最佳時程及/或劑量。自此類用法搜集之資訊可用於實驗目的或臨床中以設定活體內治療方案。本文所描述之化合物及組合物可能適合之其他離體用途描述於下文中或將對熟習此項技術者變得顯而易見。所選化合物可進一步經表徵以檢查在人類或非人類個體中之安全性或耐受劑量。此類特性可使用熟習此項技術者通常已知之方法檢查。
本文中所揭示之化合物適用於治療由Cot介導之疾病或病狀。由Cot介導之疾病或病狀的非限制性實例包括但不限於癌症、糖尿病及發炎性疾病，諸如類風濕性關節炎(RA)、多發性硬化症(MS)、發炎性腸病(IBD)、敗血症、牛皮癬、調控異常之TNF表現、移植排斥及肝病。
在其他實施例中，提供用於減輕由Cot介導之疾病或病症之症狀的方法。在一些實施例中，該方法包括鑑別具有由Cot介導之疾病或病症之症狀的哺乳動物，及向該哺乳動物提供有效改善症狀(亦即，減輕該症狀之嚴重性)之量的如本文所描述之化合物。
在一些實施例中，由Cot介導之疾病或病狀為癌症。在一些實施例中，癌症為伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、惰性非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)、難治性iNHL、多發性骨髓瘤(MM)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴球性白血病(ALL)、B細胞ALL、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、小型淋巴球性淋巴瘤(SLL)、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldestrom's macroglobulinemia；WM)、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、彌漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)或邊緣區淋巴瘤(MZL)。在一個實施例中，癌症為微小殘留病(MRD)。在其他實施例中，癌症係選自霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、惰性非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)及難治性iNHL。在某一實施例中，癌症為惰性非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)。在一些實施例中，癌症為難治性iNHL。在一個實施例中，癌症係慢性淋巴細胞性白血病(CLL)。在其他實施例中，癌症為彌漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
在某些實施例中，癌症係選自由以下組成之群之實體腫瘤：胰臟癌；膀胱癌；結腸直腸癌；乳癌，包括轉移性乳癌；前列腺癌，包括雄激素依賴性及非雄激素依賴性前列腺癌；腎臟癌或腎癌，包括例如轉移性腎細胞癌；肝細胞癌；肺癌，包括例如非小細胞肺癌(NSCLC)、細支氣管肺泡癌(BAC)及肺腺癌；卵巢癌，包括例如進行性上皮或原發性腹膜癌；子宮頸癌；胃癌；食道癌；頭頸癌，包括例如頭頸部鱗狀細胞癌；黑素瘤；神經內分泌癌症，包括轉移性神經內分泌腫瘤；腦瘤，包括例如神經膠質瘤、退行性寡樹突神經膠質瘤、成年多形性膠質母細胞瘤及成年退行性星形細胞瘤；骨癌；及軟組織肉瘤、肝癌瘤、直腸癌、陰莖癌、外陰癌、甲狀腺癌、唾液腺癌、子宮內膜或子宮癌、肝細胞瘤、肝細胞癌、肝癌、胃部癌症或胃癌(包括胃腸癌)、腹膜癌症、肺鱗癌、胃食道癌、膽道癌、膽囊癌、結腸直腸/闌尾癌、鱗狀細胞癌(例如上皮鱗狀細胞癌)。
所提供之治療方法中之任一者可用於在各種階段治療癌症。舉例而言，癌症階段包括但不限於早期、晚期、局部晚期、緩解期、難治性、在緩解之後復發的及進行性癌症。
在一些實施例中，由Cot介導之疾病或病狀為糖尿病，其包括由胰島素產生及葡萄糖耐受性異常表徵之任何代謝病症。在一些實施例中，糖尿病包括1型及2型糖尿病、妊娠期糖尿病、糖尿病前期、胰島素抗性、代謝症候群、空腹血糖異常及葡萄糖耐量異常。1型糖尿病亦稱為胰島素依賴性糖尿病(IDDM)。2型亦稱為非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)。
在一些實施例中，由Cot介導之疾病或病狀為發炎性疾病或LPS誘導之內毒素休克。在一些實施例中，該疾病為自體免疫疾病。
在一些實施例中，發炎性疾病為酸誘導性肺損傷、艾迪森氏病(Addison's disease)、腎上腺增生、腎上腺皮質功能不全、成人發病型史迪爾氏症(adult-onset Still's disease)、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、年齡相關之黃斑變性、酒精性肝炎、酒精性肝病、過敏原誘導之哮喘、過敏性支氣管與肺病、過敏性結膜炎、過敏性接觸性皮炎、過敏、過敏性腦脊髓炎、過敏性神經炎、同種異體移植排斥、禿頭症、斑禿、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、澱粉樣變性、肌肉萎縮性側索硬化、 心絞痛、血管性水腫、血管纖維瘤、無汗性外胚發育不良症(anhidrotic ectodermal dysplasia-ill)、抗腎小球基底膜疾病、抗原-抗體複合物介導之疾病、僵直性脊椎炎、抗磷脂症候群、口瘡性口炎、闌尾炎、關節炎、腹水、麯黴病、哮喘、動脈粥樣硬化、動脈粥樣硬化斑塊、異位性皮炎、萎縮性甲狀腺炎、自體免疫疾病、自體免疫溶血性貧血(免疫全部血球減少症)、突發性夜間血紅素尿症(paroxysmal nocturnal hemoglobinurla)、自體免疫多內分泌病變、自體免疫血小板減少症(特發性血小板減少性紫癜、免疫介導之血小板減少症)、自體免疫肝炎、自體免疫甲狀腺病症、自體發炎性疾病、背痛、炭疽芽孢桿菌感染、白塞氏病(Bechet's disease)、蜂蜇傷誘導之發炎、貝賽特氏症候群(Behçet's syndrome)、貝耳氏麻痹(Bell's palsy)、鈹中毒、布勞症候群(Blau syndrome)、骨痛、細支氣管炎、大皰性類天疱瘡(BP)哮喘、灼傷、滑囊炎、心肥大、腕隧道症候群、卡索氏病(Castleman's disease)、分解代謝紊亂、白內障、乳糜瀉、腦動脈瘤、化學刺激誘導之發炎、脈絡膜視網膜炎、具有脂質營養不良及高溫之慢性非典型嗜中性球皮膚病(CANDLE)症候群、慢性心臟衰竭、早產兒慢性肺病、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性胰臟炎、慢性前列腺炎、慢性復發性多病灶骨髓炎、瘢痕性禿髮、結腸炎、複雜區域疼痛症候群、器官移植併發症、結膜炎、結締組織疾病、接觸性皮炎、角膜移植新血管生成、角膜潰瘍、克羅恩氏病(Crohn's disease)、隱熱蛋白相關週期性症候群、皮膚紅斑狼瘡(CLE)、隱球菌病、囊腫性纖維化、介白素-1受體拮抗劑之缺乏(DIRA)、皮炎、皮炎內毒素血症、皮肌炎、糖尿病性黃斑水腫、憩室炎、濕疹、腦炎、子宮內膜異位、內毒素血症、嗜酸性肺炎、上髁炎、大皰性表皮鬆懈、多形性紅斑、紅血球母細胞減少症、食道炎、家族性澱粉樣變性多發性神經病、家族性冷性蕁麻疹(familial cold urticarial)、家族性地中海熱、胚胎生長遲緩、肌肉纖維疼痛、瘺管性克羅恩氏病、食物過敏、巨大細胞動脈炎、青光眼、神經膠母細胞瘤、腎小球疾病、腎小球腎炎、絲球體腎炎、麩質敏感性腸病、痛風、痛風性關節炎、移植物抗宿主病(GVHD)、肉芽腫性肝炎、格雷夫氏病(Graves' disease)、生長板損傷、格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、腸道疾病、脫髮、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、頭部損傷、頭痛、聽覺喪失、心臟病、血管瘤、溶血性貧血、嗜血性關節、亨-舍二氏紫癜(Henoch-Scholein purpura)、肝炎、遺傳性週期性發熱症候群、結締組織遺傳病症、單純疱疹及帶狀疱疹、化膿性汗腺炎(HS)、髖關節置換(hip replacement)、霍奇金氏病、亨廷頓氏症(Huntington's disease)、玻璃膜病、高度活化發炎反應、高氨血症、高鈣血症、高膽固醇血症、嗜伊紅白血球增多症候群(HES)、具有復發性發熱之高免疫球蛋白D症(HIDS)、過敏性肺炎、肥大性骨形成、發育不全及其他貧血、發育不全性貧血、魚鱗癬、特發性脫髓鞘多發性神經病、特發性發炎性肌病(皮肌炎、多發性肌炎)、特發性肺部纖維化、特發性血小板減少性紫癜、免疫球蛋白腎病變、免疫複合體腎炎、免疫血小板減少性紫癜症(ITP)、色素失調症(incontinentia pigmenti，IP；布洛赫-西門子症候群(Bloch-Siemens syndrome))、感染性單核白血球增多症、傳染病(包括病毒性疾病，諸如AIDS (HIV感染))、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎及E型肝炎、發炎、CNS發炎、發炎性腸病(IBD)、下呼吸道發炎性疾病(包括支氣管炎或慢性阻塞性肺病)、包括鼻及鼻竇之上呼吸道發炎性疾病(諸如鼻炎或鼻竇炎)、呼吸道發炎性疾病、發炎性缺血事件(諸如中風或心跳驟停)、發炎性肺病、發炎性肌病(諸如心肌炎)、發炎性肝病、發炎性神經病變、發炎性疼痛；昆蟲咬傷誘導之發炎、間質性膀胱炎、間質性肺病、虹膜炎、刺激誘導之發炎、缺血/再灌注、關節置換術、幼年期關節炎、幼年期類風濕性關節炎、角膜炎、由寄生蟲感染引起之腎臟損傷、腎臟移植排斥、鉤端螺旋體病、白血球黏著缺乏症、硬化性苔癬(LS)、蘭伯特-伊頓重肌無力症候群(Lambert-Eaton myasthenic syndrome)、呂佛勒氏症候群(Loeffler's syndrome)、狼瘡、狼瘡性腎炎、萊姆病(Lyme disease)、馬方氏症候群(Marfan syndrome，MFS)、肥大細胞活化症候群、肥大細胞增多症、腦膜炎、腦膜瘤、間皮瘤、混合結締組織疾病、馬克爾-韋爾斯症候群(Muckle-Wells syndrome) (蕁麻疹耳聾澱粉樣變性)、黏膜炎、多器官損傷症候群、多發性硬化症、肌肉萎縮、肌肉萎縮症、重症肌無力(MG)、骨髓發育不良症候群、心肌炎、肌炎、鼻竇炎、壞死性小腸結腸炎、新生兒發作型多系統發炎性疾病(NOMID)、新生血管性青光眼、腎病症候群、神經炎、神經病理學疾病、非過敏原誘導之哮喘、肥胖症、眼部過敏、視神經炎、器官移植排斥、奧斯勒-韋伯症候群(Osier-Weber syndrome)、骨關節炎、成骨不全、骨壞死、骨質疏鬆、骨關節炎、耳炎、先天性厚甲症(pachyonychia congenita)、佩吉特氏病(Paget's disease)、佩吉特氏骨疾病、胰臟炎、帕金森氏病(Parkinson's disease)、兒科風濕病、骨盆發炎性疾病、天疱瘡、尋常天疱瘡(PV)、大皰性類天疱瘡(BP)、心包炎、週期性發熱、齒根骨膜炎、腹膜子宮內膜異位、惡性貧血(艾迪森氏病(Addison's disease))、百日咳、PFAPA (週期性發熱口瘡咽炎及子宮頸淋巴結腫大)、咽炎及腺炎(PFAPA症候群)、植物刺激誘導之發炎、肺囊蟲感染、肺炎、局部肺炎、野葛/漆酚油誘導之發炎、結節性多發性關節炎、多軟骨炎、多囊性腎病、風濕性多肌痛、巨大細胞動脈炎、多發性肌炎、結腸袋炎、腹膜損傷及移植排斥(preperfusion injury and transplant rejection)、原發性膽汁性肝硬化、原發性肺高血壓、原發性硬化性膽管炎(PSC)、直腸炎、牛皮癬、尋常型牛皮癬、牛皮癬性關節炎、牛皮癬表皮、社會心理壓力疾病、肺部疾病、肺纖維化、肺高血壓、壞疽性膿皮病、化膿性肉芽腫晶狀體後纖維組織增生、化膿性無菌關節炎、雷諾氏症候群(Raynaud's syndrome)、萊特爾氏病(Reiter's disease)、反應性關節炎、腎病、腎移植排斥、再灌注損傷、呼吸窘迫症候群、視網膜疾病、晶狀體後纖維組織增生、雷諾氏症候群、風濕性心臟炎、風濕性疾病、風濕熱、類風濕性關節炎、鼻炎、鼻炎牛皮癬、紅斑痤瘡、類肉瘤病、施尼茲勒氏症候群(Schnitzler syndrome)、鞏膜炎、硬化症、硬皮病、脊柱側凸、皮脂溢、敗血症、敗血性休克、嚴重疼痛、塞紮里症候群(Sézary syndrome)、鐮狀細胞貧血、二氧化矽誘導之疾病(矽粉沉著病)、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、皮膚病、皮膚刺激、皮疹、皮膚過敏(接觸性皮炎或過敏性接觸性皮炎)、脊髓損傷、脊柱狹窄、脊椎關節病、史蒂芬斯-強森症候群(Stevens-Johnson syndrome，SJS)、中風、蛛膜下出血、曬傷、滑膜發炎、全身性發炎反應症候群(SIR)、全身性紅斑性狼瘡症、全身性肥大細胞疾病(SMCD)、全身性血管炎、全身發作型幼年特發性關節炎、顳動脈炎、腱炎、腱鞘炎、血小板減少症、甲狀腺炎症、甲狀腺炎、組織移植、弓蟲病、沙眼、移植排斥、創傷性腦損傷、肺結核、小管間質性腎炎、腫瘤壞死因子(TNF)受體相關週期性症候群(TRAPS)、1型糖尿病、2型糖尿病、1型糖尿病或2型糖尿病併發症、潰瘍性結腸炎、蕁麻疹、子宮肌瘤、葡萄膜炎、葡萄膜視網膜炎、血管再狹窄、血管炎、血管炎(NHLBI)、白斑病、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)或惠普爾病(Whipple disease)。
在一些實施例中，自體免疫疾病為全身性紅斑狼瘡(SLE)、重症肌無力(myestenia gravis)、類風濕性關節炎(RA)、急性播散性腦脊髓炎、特發性血小板減少性紫癜、多發性硬化症(MS)、發炎性腸病(IBD)、敗血症、牛皮癬、休格連氏症候群、自體免疫溶血性貧血、哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)、僵直性脊椎炎、急性痛風及僵直性脊椎炎、反應性關節炎、單關節性關節炎、骨關節炎、痛風性關節炎、幼年期關節炎、幼年期發作型類風濕性關節炎、幼年期類風濕性關節炎或牛皮癬性關節炎。在其他實施例中，該疾病為發炎。在其他實施例中，該疾病為過度或破壞性免疫反應，諸如哮喘、類風濕性關節炎、多發性硬化症、慢性阻塞性肺病(COPD)及狼瘡。
在一些實施例中，由Cot介導之疾病或病狀為發炎性腸病(IBD)。如本文所用，術語「發炎性腸病」或「IBD」為描述胃腸道發炎性病症之集體術語，其最常見形式為潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病。可用本發明之化合物、組合物及方法治療的IBD之其他形式包括改道性結腸炎、缺血性結腸炎、感染性結腸炎、化學性結腸炎、顯微性結腸炎(包括膠原性結腸炎及淋巴細胞性結腸炎)、非典型結腸炎、偽膜性結腸炎、突發性結腸炎、自閉性小腸結腸炎、不確定性結腸炎、貝賽特氏病、胃與十二指腸CD、空腸迴腸炎、迴腸炎、迴腸結腸炎、克羅恩氏(肉芽腫性)結腸炎、腸激躁症候群、黏膜炎、放射誘導腸炎、短腸症候群、乳糜瀉、胃潰瘍、憩室炎、結腸袋炎、直腸炎及慢性腹瀉。
治療或預防IBD亦包括減輕或減少IBD之一或多種症狀。如本文所用，術語「IBD之症狀」係指所偵測到之症狀，諸如腹痛、腹瀉、直腸出血、體重減輕、發熱、食慾不振及其他更嚴重併發症，諸如脫水、貧血及營養不良。對多種此類症狀進行定量分析(例如體重減輕、發熱、貧血等)。一些症狀容易由血液測試(例如貧血)或偵測血液存在(例如直腸出血)之測試來確定。術語「其中該症狀減少」係指可偵測症狀之定性或定量減少，包括但不限於對疾病恢復速率(例如體重增加速率)之可偵測影響。通常藉助於黏膜之內窺鏡觀察及內窺鏡活檢體樣本之病理性檢查來確定診斷。
IBD之病程可變化且可與疾病緩解及疾病惡化之間歇週期相關。已描述用於表徵IBD之疾病活性及嚴重程度以及患有IBD之個體對治療之反應的各種方法。根據本發明方法之治療一般可適用於患有具任何疾病活性水準或程度之IBD的個體。
在一些實施例中，藉由投與本文所描述之組合物之化合物來治療的疾病或病狀包括急性痛風及僵直性脊椎炎、過敏性病症、阿茲海默氏病、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、肌肉萎縮性側索硬化及多發性硬化症、動脈粥樣硬化、細菌感染、骨癌疼痛及歸因於子宮內膜異位之疼痛、耐BRAF性黑色素瘤、腦幹神經膠質瘤或垂體腺瘤、灼傷、滑囊炎、肛門區癌、內分泌系統癌、腎臟或尿管癌(例如腎細胞癌、腎盂癌)、陰莖癌、小腸癌、甲狀腺癌、尿道癌、血癌(諸如急性骨髓性白血病)、舌癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、輸卵管癌、腎盂癌、陰道癌或外陰癌、慢性骨髓性白血病、慢性或急性白血病、慢性疼痛、典型巴特症候群(classic Bartter syndrome)、感冒、結膜炎、冠心病、皮膚或眼內黑色素瘤、皮炎、痛經、濕疹、子宮內膜異位、家族性腺瘤性息肉病、肌肉纖維疼痛、真菌感染、痛風、婦科腫瘤、子宮肉瘤、輸卵管癌、頭痛、嗜血性關節病、帕金森氏病、AIDS、帶狀疱疹、霍奇金氏病、亨廷頓氏症、前列腺素E過多症候群、流感、虹膜炎、幼年期關節炎、幼年期發作型類風濕性關節炎、幼年期類風濕性關節炎、下背及頸部疼痛、淋巴球淋巴瘤、肌筋膜病症、肌炎、神經痛、神經退化性病症(諸如阿茲海默氏病)、神經發炎性病症、神經痛、外陰癌、帕金森氏病、兒童惡性疾病、肺纖維化、直腸癌、鼻炎、類肉瘤病、軟組織肉瘤、鞏膜炎、皮膚癌、兒童實體腫瘤、脊椎軸腫瘤、扭傷及拉傷、胃癌、中風、亞急性及慢性肌肉骨骼痛症候群(諸如滑囊炎)、外科或牙科手術、與流感或其他病毒感染相關之症狀、滑膜炎、牙痛、潰瘍、子宮癌、子宮肉瘤、葡萄膜炎、血管炎、病毒感染、病毒感染(例如流感)及傷口癒合。
適用於評定患有潰瘍性結腸炎之個體中疾病活性的準則可見於例如Truelove等人 (1955) Br Med J 2:1041-1048。使用此等準則，可將患有IBD之個體中的疾病活性表徵為輕度疾病活性或嚴重疾病活性。不滿足嚴重疾病活性之所有準則且超過輕度疾病活性準則的個體經分類為具有中度疾病活性。
本發明所揭示之治療方法亦可應用於疾病過程中任何時間點處。在某些實施例中，該方法在緩解(亦即無活性疾病)時段期間應用於患有IBD之個體。在此類實施例中，本發明方法藉由延長緩解時段(例如延長無活性疾病之時段)或藉由預防、減少或延遲活動性疾病發作來提供益處。在其他實施例中，方法可在活動性疾病時段期間應用於患有IBD之個體。此類方法藉由減少活動性疾病時段之持續時間、減少或減輕IBD之一或多種症狀或治療IBD來提供益處。
已描述用於在臨床實踐中測定治療IBD之功效的量測，且其包括例如以下：症狀控制；瘺閉合術；所需皮質類固醇療法程度；及生活品質改良。健康相關生活品質(HRQL)可使用發炎性腸病調查表(IBDQ)來評定，該調查表在臨床實踐中廣泛用於評定患有IBD之個體的生活品質。(參見Guyatt等人 (1989) Gastroenterology 96:804-810)。在一些實施例中，該疾病或病狀為免疫介導之肝損傷、疾病或病狀。Tpl2可介導免疫相關之肝病或病狀。(Vyrla等人, The Journal of Immunology, 2016, 196; Perugorria等人, Hepatology, 2013;57:1238-1249)。
在一些實施例中，由Cot介導之疾病或病狀為酒精性肝炎。酒精性肝炎為由在長期及主動酒精濫用之個體中出現之黃疸及肝臟衰竭表徵的臨床症候群。(參見Akriviadis E.等人, Ann Gastroenterol. 2016年4月-6月; 29(2): 236-237)。酒精性肝炎可引起肝細胞之硬化及纖維化。糖皮質激素(例如潑尼龍(prednisolone))及磷酸二酯酶抑制劑(例如配妥西菲林(pentoxifylline))可用於治療酒精性肝炎。本文中之化合物可呈單獨治療形式或與目前用於酒精性肝炎之治療組合使用。
在一些實施例中，由Cot介導之疾病或病狀為全身性紅斑狼瘡(SLE)、狼瘡性腎炎、狼瘡相關或其他自體免疫病症或SLE症狀。全身性紅斑狼瘡之症狀包括關節疼痛、關節腫脹、關節炎、疲乏、脫髮、口瘡、淋巴結腫脹、日光敏感、皮疹、頭痛、麻木、刺痛、癲癇、視力問題、人格改變、腹痛、噁心、嘔吐、心臟節律異常、咳血及呼吸困難、皮膚顏色不均及雷諾氏現象。
在一些實施例中，由Cot介導之疾病或病狀為急性或慢性肝臟衰竭、由不當膽汁組合物引起之阻塞性或慢性發炎性病症的急性肝內膽汁鬱積病狀、酒精誘導之肝硬化及相關膽汁鬱積、與酒精誘導之肝硬化相關或與病毒媒介型肝炎相關之膽汁鬱積或纖維化效應、化學治療相關脂肪變性肝炎(CASH)、慢性肝內或肝外膽汁鬱積病狀、慢性或阻塞性肝臟發炎病症、先天性肝纖維化、脂質失調或脂蛋白病症、肝纖維化、肝硬化、在大部分肝臟切除後之肝臟衰竭或肝臟缺血、肝脂肪變性或相關症候群、在大部分肝臟切除後之肝臟缺血、胃腸道或肝臟之贅生性疾病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、阻塞性或慢性肝臟發炎病症、肥胖症、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、進行性常見膽汁鬱積或選自由血脂異常、糖尿病及異常高之身體質量指數的組合病狀組成之群的代謝症候群。
在一些實施例中，由Cot介導之疾病或病狀為糖尿病性腎病(DKD)。
前述反應準則中任一者之改良具體由本發明之方法提供。
組合療法 在一個實施例中，本文所揭示之化合物可與一或多種額外治療劑組合使用。
在一些實施例中，額外治療劑正用於及/或研發用於治療發炎性病症(例如IBD)。一或多種額外治療劑可為β腎上腺素受體拮抗劑、β-葡糖苷酸酶抑制劑、緩激肽受體調節劑、鈣調神經磷酸酶抑制劑、鈣通道抑制劑、組織蛋白酶S抑制劑、CCR3趨化介素拮抗劑、CD40配位體受體拮抗劑、趨化介素CXC配位體抑制劑、CHST15基因抑制劑、膠原蛋白調節劑、CSF-1拮抗劑、環加氧酶抑制劑、細胞色素P450 3A4抑制劑、伊紅趨素配位體抑制劑、EP4前列腺素受體促效劑、弗拉塔凱配位體抑制劑(Fractalkine ligand inhibitor)、游離脂肪酸受體2拮抗劑、GATA 3轉錄因子抑制劑、類升糖素肽2促效劑、糖皮質激素促效劑、鳥苷酸環化酶受體促效劑、組蛋白去乙醯酶抑制劑、II類HLA抗原調節劑、IL-12拮抗劑、IL-13拮抗劑、IL-23拮抗劑、IL-6拮抗劑、IL-6受體調節劑、介白素-7受體調節劑、IL-7拮抗劑、IL-8拮抗劑、整合素α-4/β-1拮抗劑、整合素α-4/β-7拮抗劑、整合素α-E拮抗劑、整合素拮抗劑、整合素β-7拮抗劑、介白素配位體抑制劑、介白素受體17A拮抗劑、介白素-1 β配位體、介白素-1 β配位體調節劑、JAK酪胺酸激酶抑制劑、Jak1酪胺酸激酶抑制劑、Jak3酪胺酸激酶抑制劑、LanC樣蛋白質2調節劑、脂肪加氧酶調節劑、MAdCAM抑制劑、基質金屬蛋白酶抑制劑、黑皮質素促效劑、金屬蛋白酶-9抑制劑、利尿鈉肽受體C促效劑、神經調節蛋白-4配位體、NKG2 D活化NK受體拮抗劑、類鴉片受體拮抗劑、類鴉片受體δ拮抗劑、氧化還原酶抑制劑、P2X7嘌呤受體促效劑、PDE 4抑制劑、吞噬作用刺激肽調節劑、鉀通道抑制劑、PPAR α促效劑、PPAR δ促效劑、PPAR γ促效劑、蛋白fimH抑制劑、P-選擇素醣蛋白配位體-1抑制劑、RNA聚合酶抑制劑、神經鞘胺醇1磷酸酯磷酸酶1刺激劑、神經鞘胺醇1磷酸酯磷酸酶調節劑、 神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-1促效劑、神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-1拮抗劑、神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-1調節劑、神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-5調節劑、STAT3基因抑制劑、幹細胞抗原-1抑制劑、超氧化歧化酶調節劑、超氧化歧化酶刺激劑、TGF β 1配位體抑制劑、胸腺九肽促效劑、TLR拮抗劑、TLR促效劑、TNF α配位體抑制劑、TNF拮抗劑、腫瘤壞死因子14配位體調節劑、II型TNF受體調節劑、連蛋白抑制劑。
例示性額外治療劑包括ABX-464、阿達木單抗(adalimumab)；阿利卡弗森(alicaforsen)、ALLO-ASC-CD、AMG-966、阿那白滯素(anakinra)、阿普斯特(apremilast)；阿勒快爾(Alequel)；AMG-139；阿瑟利莫(amiselimod)、ASD-003、ASP-3291、AX-1505、BBT-401、巴柳氮(balsalazide)；二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)；BI-655130、BMS-986184；布地奈德(budesonide)；CEQ-508；賽妥珠單抗(certolizumab)；酪酸梭菌；ChAdOx2-HAV、地塞米松磷酸鈉(dexamethasone sodium phosphate)、DNVX-078、依那西普(etanercept)；ETX-201、戈利木單抗(golimumab)；英利昔單抗(infliximab)；美沙拉嗪(mesalazine)、HLD-400、LYC-30937 EC；IONIS-JBI1-2.5Rx、JNJ-64304500、納曲酮(naltrexone)；那他珠單抗(natalizumab)；內胡利珠單抗(neihulizumab)、奧沙拉嗪(olsalazine)；PH-46-A、丙醯基-L-肉鹼；PTG-100；瑞米切爾-L (remestemcel-L)；他克莫司(tacrolimus)；替度魯肽(teduglutide)；托法替尼(tofacitinib)；ASP-1002；優特克單抗(ustekinumab)；維多珠單抗(vedolizumab)；AVX-470；INN-108；SGM-1019；PF-06480605；PF-06651600；PF-06687234；RBX-8225、SER-287；泰坦尼克斯(Thetanix)；TOP-1288；VBY-129；99mTc-磷脂結合蛋白V-128；柏替利木單抗(bertilimumab)；DLX-105；多卡那肽(dolcanatide)；E-6011；FFP-104；非戈替尼(filgotinib)；弗拉魯單抗(foralumab)；GED-0507-34-Levo；吉韋諾他(givinostat)；GLPG-0974；伊比格斯(iberogast)；JNJ-40346527；K(D)PT；KAG-308；KHK-4083；KRP-203；乙酸拉瑞唑來(larazotide acetate)；LY-3074828、米迪馬斯(midismase)；奧諾奇單抗(olokizumab)；歐文賽弗(OvaSave)；P-28-GST；PF-547659；潑尼龍；QBECO；RBX-2660、JKB-122；SB-012；STNM-01；Debio-0512；TRK-170；珠卡賽辛(zucapsaicin)；ABT-494；安皮恩(Ampion)；BI-655066；甲基卡洛蓋斯(carotegast methyl)；庫比莫德(cobitolimod)；艾拉菲諾(elafibranor)；艾托珠單抗(etrolizumab)；GS-5745；HMPL-004；LP-02、奧紮尼莫(ozanimod)；皮非替尼(peficitinib)；RHB-104；利福昔明(rifaximin)；替拉珠單抗(tildrakizumab)；塔羅金單抗(tralokinumab)；布羅達單抗(brodalumab)；拉喹莫德(laquinimod)；普卡那肽(plecanatide)；或AZD-058。
在一些實施例中，額外治療劑包括一或多種α-胎蛋白調節劑，諸如ACT-101；β腎上腺素受體拮抗劑，諸如NM-001；鈣調神經磷酸酶抑制劑，諸如他克莫司；碳水化合物代謝調節劑，諸如ASD-003；組織蛋白酶S抑制劑，諸如VBY-129；CD40配位體受體拮抗劑，諸如FFP-104、BI-655064；趨化介素CXC配位體抑制劑，諸如LY-3041658；CHST15基因抑制劑，諸如STNM-01；膠原蛋白調節劑，諸如ECCS-50 (DCCT-10)；CSF-1拮抗劑，諸如JNJ-40346527 (PRV-6527)；CX3CR1趨化介素調節劑，諸如E-6130；伊可百替(Ecobiotic)，諸如SER-287；伊紅趨素配位體抑制劑，諸如柏替利木單抗；EP4前列腺素受體促效劑，諸如KAG-308；F1F0 ATP合成酶調節劑，諸如LYC-30937 EC；弗拉塔凱配位體抑制劑，諸如E-6011；游離脂肪酸受體2拮抗劑，諸如GLPG-0974；GATA 3轉錄因子抑制劑，諸如SB-012；類升糖素肽2促效劑，諸如替度魯肽；糖皮質激素促效劑，諸如布地奈德、二丙酸倍氯米松、地塞米松磷酸鈉；鳥苷酸環化酶受體促效劑，諸如多卡那肽；HIF脯胺醯基羥化酶抑制劑，諸如DS-1093、AKB-4924；組蛋白去乙醯酶抑制劑，諸如吉韋諾他；II類HLA抗原調節劑，諸如II類HLA蛋白調節劑；IL-12拮抗劑，諸如優特克單抗(IL12/IL23)；IL-13拮抗劑，諸如塔羅金單抗；IL-22促效劑，諸如RG-7880；IL-23拮抗劑，諸如替拉珠單抗、里森基單抗(risankizumab) (BI-655066)、密利基單抗(mirikizumab) (LY-3074828)、布拉奇單抗(brazikumab) (AMG-139)、PGT-200；IL-6拮抗劑，諸如奧諾奇單抗；IL-8受體拮抗劑，諸如克氯黴唑(clotrimazole)；整合素α-4/β-1拮抗劑，諸如那他珠單抗；整合素α-4/β-7拮抗劑，諸如艾托珠單抗(α4β7/αEβ7)、維多珠單抗、甲基卡洛蓋斯、TRK-170 (α4β7/α4β1)、PTG-100；整合素拮抗劑，諸如E-6007；介白素配位體抑制劑，諸如比美克單抗(bimekizumab) (IL-17A/IL-17E)；介白素受體17A拮抗劑，諸如布羅達單抗；介白素-1 β配位體，諸如K(D)PT；介白素1樣受體2抑制劑，諸如BI-655130；IL-6受體調節劑，諸如奧蘭基塞(olamkicept)；JAK酪胺酸激酶抑制劑，諸如托法替尼(1/3)、皮非替尼(1/3)、TD-3504、TD-1473；Jak1酪胺酸激酶抑制劑，諸如優帕替尼(upadacitinib) (ABT-494)、非戈替尼、GLPG-0555、PF-06700841 (JAK1/Tyk2)；Jak3酪胺酸激酶抑制劑，諸如PF-06651600；LanC樣蛋白質2調節劑，諸如BT-11；MAdCAM抑制劑，諸如SHP-647 (PF-547659)；黑色素濃集激素(MCH-1)拮抗劑，諸如CSTI-100；黑皮質素促效劑，諸如ASP-3291、PL-8177；金屬蛋白酶-9抑制劑，諸如GS-5745；利尿鈉肽受體C促效劑，諸如普卡那肽(plecanatide)；神經調節蛋白-4配位體，諸如NRG-4；NKG2 D活化NK受體拮抗劑，諸如JNJ-4500；類鴉片受體拮抗劑，諸如納曲酮、IRT-103；OX40配位體抑制劑，諸如KHK-4083；氧化還原酶抑制劑，諸如奧沙拉嗪；P2X7嘌呤受體調節劑，諸如SGM-1019；PDE 4抑制劑，諸如阿普斯特；PPAR α/δ促效劑，諸如艾拉菲諾(GFT-1007)；PPAR γ促效劑，諸如GED-0507-34-Levo；蛋白質fimH抑制劑，諸如EB-8018；P-選擇素醣蛋白配位體-1抑制劑，諸如SEL-K2、內胡利珠單抗；Ret酪胺酸激酶受體抑制劑，諸如GSK-3179106；RIP-1激酶抑制劑，諸如GSK-2982772；RIP-2激酶抑制劑，諸如GSK-2983559；神經鞘胺醇1磷酸酯磷酸酶1刺激劑，諸如伊拉斯莫(etrasimod)；神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-1促效劑，諸如奧紮尼莫、莫拉維莫(mocravimod) (KRP-203)、BMS-986166；神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-1拮抗劑，諸如阿瑟利莫(MT-1303)；幹細胞抗原-1抑制劑，諸如安皮恩(DMI-9523)；超氧化歧化酶調節劑，諸如米迪馬斯；TLR-4拮抗劑，諸如JKB-122；TLR-9促效劑，諸如庫比莫德；TNF α配位體抑制劑，諸如阿達木單抗、賽妥珠單抗、英利昔單抗、戈利木單抗、DLX-105、Debio-0512、HMPL-004、CYT-020-TNFQb、V-565；TNF拮抗劑，諸如AVX-470、圖內西普(tulinercept)、依那西普；TPL-2抑制劑，諸如GS-4875；腫瘤壞死因子14配位體調節劑，諸如AEVI-002；腫瘤壞死因子15配位體抑制劑，諸如PF-06480605；I型IL-1受體拮抗劑，諸如阿那白滯素；及/或連蛋白抑制劑，諸如乙酸拉瑞唑來。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑可為α4β7整合素抑制劑，或抑制α4β7整合素之表現及/或活性的藥劑。抑制劑可為小分子或生物製劑。舉例而言，α4β7整合素抑制劑可為那他利珠單抗或維多珠單抗。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑可為類固醇，包括但不限於皮質類固醇。皮質類固醇可藉由各種途徑投與，包括靜脈內(亦即，甲基潑尼龍、氫化可體松(hydrocortisone))、經口(亦即，潑尼松(prednisone)、潑尼龍、布地奈德、地塞米松)或局部(亦即，灌腸、栓劑或泡沫製劑)投與。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑可為MMP9抑制劑，或抑制MMP9之表現及/或活性的藥劑。MMP9之代表性蛋白質序列為GenBank寄存編號NP_004985。抑制劑可為小分子或生物製劑。舉例而言，Gu等人,The Journal of Neuroscience , 25(27): 6401-6408 (2005)揭示特異性MMP9抑制劑，SB-3CT (CAS 292605-14-2)。此外，亦已展現siRNA、反義RNA及抗體抑制MMP9之表現或活性，且其處於本發明之範疇內。在一個實施例中，MMP9抑制劑為單株抗MMP9抗體。在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括MMP9抑制劑及諸如吉西他濱(gemcitabine)之核苷類似物。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑可為神經鞘胺醇1-磷酸酯受體(S1P1)抑制劑，或抑制S1P1之表現及/或活性的藥劑。抑制劑可為小分子或生物製劑。舉例而言，S1P1抑制劑可為RPC1063。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑可為TNF抑制劑，或抑制TNF之表現及/或活性的藥劑。抑制劑可為小分子或生物製劑。舉例而言，TNF抑制劑可為戈利木單抗。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑正用於及/或研發用於治療潰瘍性結腸炎(UC)及/或克羅恩氏病(CD)。藥劑可為生物製劑或小分子。在一些實施例中，藥劑為以下調節劑(例如，促效劑或拮抗劑)：α-胎蛋白、β腎上腺素受體、鈣調神經磷酸酶、碳水化合物代謝、組織蛋白酶S、S1P1、IL-6、CX3CL1、DHODH、α4、β7、JAK、TNF、CB、IL-12/IL-23、CCL20、TLR9、MAdCAM、CCR9、CXCL10、Smad7、PDE4、MC、VLA-1、GC、GATA-3、伊紅趨素、FFA2、LIGHT、FMS、MMP9、CD40、類固醇、5-ASA、伊木莫德(Immunomod)、STAT3及/或EP4。
在一些實施例中，額外治療劑正用於及/或研發用於治療IBD。正用於及/或研發用於治療IBD之藥劑的非限制性實例包括ABX-464、阿達木單抗；阿利卡弗森、ALLO-ASC-CD、AMG-966、阿那白滯素、阿普斯特；阿勒快爾；AMG-139；阿瑟利莫、ASD-003、ASP-3291、AX-1505、BBT-401、巴柳氮；二丙酸倍氯米松BI-655130、BMS-986184；布地奈德；CEQ-508；賽妥珠單抗；酪酸梭菌；ChAdOx2-HAV、地塞米松磷酸鈉、DNVX-078、依那西普；ETX-201、戈利木單抗；英利昔單抗；美沙拉嗪、HLD-400、LYC-30937 EC；IONIS-JBI1-2.5Rx、JNJ-64304500、納曲酮；那他珠單抗；內胡利珠單抗、奧沙拉嗪；PH-46-A、丙醯基-L-肉鹼；PTG-100；瑞米切爾-L；他克莫司；替度魯肽；托法替尼；ASP-1002；優特克單抗；維多珠單抗；AVX-470；INN-108；SGM-1019；PF-06480605；PF-06651600；PF-06687234；RBX-8225、SER-287；泰坦尼克斯；TOP-1288；VBY-129；99mTc-磷脂結合蛋白V-128；柏替利木單抗；DLX-105；多卡那肽；E-6011；FFP-104；非戈替尼；弗拉魯單抗；GED-0507-34-Levo；吉韋諾他；GLPG-0974；伊比格斯；JNJ-40346527；K(D)PT；KAG-308；KHK-4083；KRP-203；乙酸拉瑞唑來；LY-3074828、米迪馬斯；奧諾奇單抗；歐文賽弗；P-28-GST；PF-547659；潑尼龍；QBECO；RBX-2660、JKB-122；SB-012；STNM-01；Debio-0512；TRK-170；珠卡賽辛；ABT-494；安皮恩；BI-655066；甲基卡洛蓋斯；庫比莫德；艾拉菲諾；艾托珠單抗；GS-5745；HMPL-004；LP-02、奧紮尼莫；皮非替尼；RHB-104；利福昔明；替拉珠單抗；塔羅金單抗；布羅達單抗；拉喹莫德；普卡那肽；及AZD-058。
正用於及/或研發用於治療潰瘍性結腸炎(UC)及克羅恩氏病(CD)之藥劑的非限制性實例包括PF-06410293 (由Pfizer生產)、SAN-300 (VLA-1調節劑，由Salix生產)、SAR252067 (LIGHT調節劑，由Sanofi生產)、PF-00547659 (MAdCAM調節劑，由Pfizer生產)、艾德魯單抗(Eldelumab) (Smad7調節劑，由BMS生產)、AMG 181/ MEDI-7183 (β7調節劑，由Amgen/AstraZeneca生產)、艾托珠單抗(β7調節劑，由Roche生產)、優特克單抗(IL-12/IL-23調節劑，由J&J生產)、雷米卡德(Remicade) (TNF調節劑，由J&J and Merck生產)、恩替維歐(Entyvio) (β7調節劑，由Takeda生產)、Humira (TNF調節劑，由Abbvie生產)、英利昔單抗(Infliximab) (由Celtrion生產)、PF-06651600 (由Pfizer生產)、GSK2982772 (由GSK生產)、GLPG1205 (FFA2調節劑，由Galapagos生產)、AG014 (由Intrexon生產)及維多魯迪(Vidofludimus) (DHODH調節劑，由4SC生產)
在一些實施例中，一或多種額外治療劑可為JAK抑制劑，諸如JAK-1選擇性抑制劑。抑制劑可為小分子或生物製劑。舉例而言，JAK抑制劑可為菲戈替尼、GLPG0634 (JAK調節劑，由Galápagos生產)。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑為ACE抑制劑、乙醛去氫酶抑制劑、乙醯CoA羧化酶抑制劑、乙醯CoA羧化酶抑制劑、二醯甘油O醯基轉移酶2抑制劑、腺苷A3受體促效劑、脂聯素受體促效劑、醛去氫酶2刺激劑、AKT蛋白激酶抑制劑、AMP-活化蛋白激酶(AMPK)、AMP激酶活化劑、ATP檸檬酸鹽解離酶抑制劑、AMP活化蛋白激酶刺激劑、內皮氧化氮合成酶刺激劑、NAD依賴性去乙醯酶長壽蛋白-1刺激劑、雄激素受體促效劑、澱粉素受體促效劑、血管收縮素II AT-1受體拮抗劑、自體吞噬蛋白調節劑、自分泌運動因子抑制劑、Axl酪胺酸激酶受體抑制劑、Bax蛋白刺激劑、生物活性脂質、降鈣素促效劑、大麻素受體調節劑、半胱天冬酶抑制劑、半胱天冬酶-3刺激劑、組織蛋白酶抑制劑、窖蛋白1抑制劑、CCR2趨化激素拮抗劑、CCR2趨化激素拮抗劑、血管收縮素II AT-1受體拮抗劑、CCR3趨化激素拮抗劑、CCR5趨化激素拮抗劑、CD3拮抗劑、氯通道刺激劑、CNR1抑制劑、細胞週期素D1抑制劑、細胞色素P450 7A1抑制劑、DGAT1/2抑制劑、二醯甘油O醯基轉移酶1抑制劑(DGAT1)、細胞色素P450 2E1抑制劑(CYP2E1)、CXCR4趨化激素拮抗劑、二肽基肽酶IV抑制劑、內皮唾酸蛋白調節劑、伊紅趨素配位體抑制劑、細胞外基質蛋白調節劑、法尼醇X受體促效劑(Farnesoid X receptor agonist)、脂肪酸合成酶抑制劑、FGF1受體促效劑、纖維母細胞生長因子(FGF-15、FGF-19、FGF-21)配位體、半乳糖凝集素-3抑制劑、升糖素受體促效劑、類升糖素肽1促效劑、G蛋白偶聯膽酸受體1促效劑、G蛋白偶聯受體84拮抗劑、刺蝟(Hedgehog，Hh)調節劑、C型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑、肝細胞核因子4 α調節劑(HNF4A)、肝細胞生長因子調節劑、組蛋白去乙醯酶抑制劑、STAT-3調節劑、HMG CoA還原酶抑制劑、低氧誘導性因子-2 α抑制劑、IL-10促效劑、IL-17拮抗劑、迴腸膽酸鈉共轉運蛋白抑制劑、胰島素敏化劑、胰島素配位體促效劑、胰島素受體促效劑、整合素調節劑、整合素拮抗劑、介白素-1受體相關之激酶4 (IRAK4)抑制劑、IL-6受體促效劑、Jak2酪胺酸激酶抑制劑、己酮糖激酶(KHK)抑制劑、克羅索β刺激劑(Klotho beta stimulator)、5-脂肪加氧酶抑制劑、脂蛋白脂肪酶抑制劑、肝X受體、LPL基因刺激劑、溶血磷脂酸-1受體拮抗劑、離胺醯氧化酶同源物2抑制劑、巨噬細胞甘露糖受體1調節劑、基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑、MEKK-5蛋白激酶抑制劑、MCH受體-1拮抗劑、膜銅胺氧化酶(VAP-1)抑制劑、甲硫胺酸胺基肽酶-2抑制劑、甲基CpG結合蛋白2調節劑、微RNA-21 (miR-21)抑制劑、粒線體解偶聯劑、混合譜系激酶-3抑制劑、髓鞘鹼性蛋白刺激劑、NACHT LRR PYD結構域蛋白3 (NLRP3)抑制劑、NAD依賴性去乙醯酶長壽蛋白刺激劑、NADPH氧化酶抑制劑(NOX)、菸鹼酸受體1促效劑、P2Y13嘌呤受體刺激劑、核受體調節劑、P2X7嘌呤受體調節劑、PDE 3抑制劑、PDE 4抑制劑、PDE 5抑制劑、PDGF受體β調節劑、苯丙胺酸羥化酶刺激劑、磷脂酶C抑制劑、PPAR α促效劑、PPAR δ促效劑、PPAR γ促效劑、肽基-脯胺醯基-順-反異構酶A抑制劑、PPAR γ調節劑、蛋白酶-活化受體-2拮抗劑、蛋白激酶調節劑、ρ相關蛋白激酶抑制劑、S亞硝基谷胱甘肽還原酶(Snitrosoglutathione reductase，GSNOR)酶抑制劑、鈉葡萄糖轉運蛋白2抑制劑、SREBP轉錄因子抑制劑、STAT-1抑制劑、硬脂醯基CoA去飽和酶-1抑制劑、STK25抑制劑、細胞介素信號傳導-1刺激劑之抑制因子、細胞介素信號傳導-3刺激劑之抑制因子、轉型生長因子β (TGF-β)、轉型生長因子β活化激酶1 (TAK1)、甲狀腺激素受體β促效劑、TLR-4拮抗劑、穀氨醯胺轉胺酶抑制劑、酪胺酸激酶受體調節劑、GPCR調節劑、核激素受體調節劑、WNT調節劑或YAP/TAZ調節劑及連蛋白抑制劑。
舉例而言，額外治療劑可包括A-4250、AC-3174、乙醯水楊酸、AK-20、阿利潑金(alipogene tiparvovec)、AMX-342、AN-3015、阿雷美羅(aramchol)、ARI-3037MO、ASP-8232、AZD-2693、柏替利木單抗、無水甜菜鹼、BI-1467335、BMS-986036、BMS-986171、BMT-053011、BOT-191、BTT-1023、CAT-2003、森尼韋若(cenicriviroc)、CBW-511、CER-209、CF-102、CGS21680、CNX-014、CNX-023、CNX-024、CNX-025、科普斯酮(cobiprostone)、考來維侖(colesevelam)、達格列淨(dapagliflozin)、DCR-LIV1、氘化吡格列酮R-對映異構體、2,4-二硝基苯酚、DRX-065、DS-102、DUR-928、EDP-305、艾拉菲諾(GFT-505)、恩利卡生(emricasan)、依那普利(enalapril)、埃格列淨(ertugliflozin)、依格列汀(evogliptin)、F-351、氟斯特酮(fluasterone) (ST-002)、FT-4101、GKT-831、GNF-5120、GRI-0621、GR-MD-02、GS-300、GS-4997、GS-9674、HTD-1801、HST-202、HST-201、氫氯噻嗪、伊克布特(icosabutate) (PRC-4016)、二十碳五烯酸乙酯(icosapent ethyl ester)、IMM-124-E、INT-767、INV-240、IONIS-DGAT2Rx、伊格列淨(ipragliflozin)、厄貝沙坦(Irbesarta)、丙帕鍺(propagermanium), IVA-337、JKB-121、KB-GE-001、KBP-042、KD-025、M790、M780、M450、二甲雙胍(metformin)、西地那非(sildenafil)、LC-280126、利格列汀(linagliptin)、利拉魯肽(liraglutide)、LJN-452、LM-011、LM-002 (CVI-LM-002)、LMB-763、LYN-100、MBX-8025、MDV-4463、巰乙胺(mercaptamine)、MGL-3196、MGL-3745、MP-301、MSDC-0602K、納馬珠單抗(namacizumab)、NC-101、NDI-010976、ND-L02-s0201、NGM-282、NGM-313、NGM-386、NGM-395、NP-160、降熊去氧膽酸(norursodeoxycholic acid)、NVP-022、O-304、奧貝膽酸(obeticholic acid)、25HC3S、奧利索西(olesoxime)、PAT-505、PAT-048、PB-4547、聚乙二醇伊洛白介素(peg-ilodecakin)、吡格列酮(pioglitazone)、吡非尼酮(pirfenidone)、 PRI-724、PX20606、Px-102、PX-L603、PX-L493、PXS-4728A、PZ-235、RDX-009、依碳酸瑞格列淨(remogliflozin etabonate)、RG-125 (AZD4076)、RPI-500、沙格列讓(saroglitazar)、司美魯肽(semaglutide)、辛圖珠單抗(simtuzumab)、索利黴素(solithromycin)、索格列淨(sotagliflozin)、士他汀(statins) (阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、羅素他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin))、TCM-606F、TEV-45478,TQA-3526、泰魯斯特(tipelukast) (MN-001)、TLY-012、TRX-318、TVB-2640、UD-009、熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid)、VBY-376、VBY-825、VK-2809、維莫德吉(vismodegib)、沃利百特鉀乙醇化水合物(volixibat potassium ethanolate hydrate) (SHP-626)、VVP-100X、WAV-301、WNT-974、XRx-117、ZGN-839、ZG-5216、ZSYM-008、ZYSM-007。
套組 本文亦提供套組，其包括本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物，及適合之封裝。在一個實施例中，套組進一步包括使用說明書。在一個態樣中，套組包括式I化合物(或本文所描述之任何其他式的化合物)或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物，及在治療本文所描述之適應症(包括疾病或病狀)中使用該等化合物之標籤及/或使用說明書。
本文亦提供製品，其包括處於適合之容器中的本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物。容器可為小瓶、廣口瓶、安瓿、預裝載注射器及靜脈袋。
醫藥組合物及投與模式 本文中所提供之化合物通常以醫藥組合物形式投與。因此，本文亦提供醫藥組合物，其含有本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物中之一或多者及一或多種選自載劑、佐劑及賦形劑的醫藥學上可接受之媒劑。適合之醫藥學上可接受之媒劑可包括例如惰性固體稀釋劑及填充劑、稀釋劑(包括無菌水溶液及各種有機溶劑)、穿透增強劑、增溶劑及佐劑。此類組合物以醫藥技術中熟知之方式製備。參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa.第17版(1985)；及Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc.第3版(G.S. Banker及C.T. Rhodes編)。
醫藥組合物可以單一劑量或多劑量形式投與。醫藥組合物可藉由各種方法投與，包括例如經直腸、經頰、鼻內及經皮途徑。在某些實施例中，醫藥組合物可藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經腸、肌肉內、皮下、經口、局部或以吸入劑形式投與。
一種投與模式為非經腸，例如藉由注射。本文所描述之醫藥組合物可併入以供藉由注射投與之形式包括例如水性或油性懸浮液或乳液，其含芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油以及酏劑、甘露糖醇、右旋糖或無菌水溶液及類似醫藥媒劑。
經口投與可為用於投與本文所描述之化合物之另一途徑。舉例而言，可經由膠囊或包覆腸溶包衣錠劑投與。在製造包括至少一種本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物的醫藥組合物中，活性成分通常由賦形劑稀釋及/或密封於可呈膠囊、藥囊、紙張或其他容器形式之此類載劑內。當賦形劑充當稀釋劑時，其可呈固體、半固體或液體物質形式，其充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、粉劑、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或於液體介質中)、含有例如高達10重量%之活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊、無菌可注射溶液及無菌封裝粉劑。
適合之賦形劑的一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、無菌水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；濕潤劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；以及調味劑。
可藉由採用此項技術中已知之程序來調配包括至少一種本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物的組合物以便在向個體投與之後提供活性成分之快速、持續或延遲釋放。用於經口投與之控制釋放藥物遞送系統包括含有經聚合物塗佈之儲集囊或藥物-聚合物基質調配物之滲透泵系統及溶解系統。控制釋放系統之實例在美國專利第3,845,770號、第4,326,525號、第4,902,514號及第5,616,345號中給出。另一種用於本文所揭示之方法中的調配物採用經皮遞送裝置(「貼片」)。此類經皮貼片可用於提供本文所描述之化合物以控制量連續或非連續輸注。用於遞送藥劑之經皮貼片之構造及用法為此項技術中所熟知。參見例如美國專利第5,023,252號、第4,992,445號及第5,001,139號。此類貼片可經構造以用於連續、脈衝式或按需求遞送藥劑。
對於製備固體組合物(諸如錠劑)，可將主活性成分與醫藥賦形劑混合以形成固體預調配組合物，該組合物含有本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物的均勻混合物。當提及此等預調配組合物為均勻組合物時，活性成分可均勻分散在整個組合物中，以便組合物可容易地再分成同等有效的單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。
本文中所描述之化合物之錠劑或丸劑可經包衣或以其他方式混配以得到提供長作用時間或免受胃之酸性條件之優勢的劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包括內部劑量及外部劑量組分，後者呈前者上之包膜形式。兩種組分可由腸溶層隔開，該腸溶層用以防止在胃中崩解且允許內部組分完整進入十二指腸或釋放延遲。多種物質可用於此類腸溶層或腸溶衣，此類物質包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之物質之混合物。
用於吸入或吹入之組合物可包括在醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液以及粉劑。液體或固體組合物可含有如本文所描述之適合的醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，藉由經口或經鼻呼吸道途徑投與組合物以用於局部或全身性作用。在其他實施例中，於醫藥學上可接受之溶劑中之組合物可藉由使用惰性氣體進行霧化。霧化溶液可直接自霧化裝置吸入或霧化裝置可連接至面罩或間歇性正壓呼吸機。可以適當方式自遞送調配物之裝置較佳地經口或經鼻投與溶液、懸浮液或粉劑組合物。
投配 本申請案化合物用於任何給定個體的特定劑量水準將視多種因素而定，該等因素包括所採用特定化合物之活性、經受療法之個體的年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、投與時間、投與途徑及排泄率、藥物組合及既定疾病之嚴重程度。舉例而言，劑量可表示為每公斤個體體重的本文中所描述之化合物之毫克數(mg/kg)。介於約0.1與150 mg/kg之間的劑量可為適當的。在一些實施例中，約0.1與100 mg/kg可為恰當的。在其他實施例中，介於0.5與60 mg/kg之間的劑量可為適當的。當在體型廣泛不同之個體之間調整劑量時，諸如當在兒童及成人兩者中使用藥物時或當將諸如犬之非人類個體中之有效劑量轉換成適合於人類個體之劑量時所發生，根據個體體重進行標準化尤其適用。
日劑量亦可描述為每劑量或每天投與之本文中所述之化合物之總量。式I化合物之日劑量可在約1 mg與4,000 mg之間，在每天約2,000至4,000 mg之間，在每天約1至2,000 mg之間，在每天約1至1,000 mg之間，在每天約10至500 mg之間，在每天約20至500 mg之間，在每天約50至300 mg之間，在每天約75至200 mg之間或在每天約15至150 mg之間。在一些實施例中，式I或本文所述之另一式之化合物的每日劑量在每天約150 mg與每天約1000 mg之間。
當經口投與時，人類個體之每日總劑量可在1 mg與1,000 mg之間，在每天約1,000-2,000 mg之間，在每天約10-500 mg之間，在每天約50-300 mg之間，在每天約75-200 mg之間或在每天約100-150 mg之間。
本申請案之化合物或其組合物可使用上文所描述的任何適合之模式每天投與一次、兩次、三次或四次。另外，用化合物投與或治療可持續多天；舉例而言，對一個治療週期，治療通常將持續至少7天、14天或28天。治療週期在癌症化學療法中為熟知的，且常常與介於週期之間之約1至28天、通常約7天或約14天之休息期交替。在其他實施例中，治療循環亦可為連續性。
在一些實施例中，該方法包含向個體投與約1至800 mg本文所描述之化合物的初始日劑量，及遞增地增加劑量直至達成臨床功效為止。可使用約5、10、25、50或100 mg之增量來增加劑量。劑量可每天、每隔一天、每週兩次或每週一次地增加。
化合物之合成 本文所揭示之化合物可使用本文所揭示方法及其常規修改(根據本文揭示內容將顯而易知)及此項技術中熟知之方法來製備。除本文中之教示以外，亦可使用習知及熟知之合成方法。本文所描述之典型化合物之合成可如以下實例中所描述來實現。若可獲得，則試劑可商業購買，例如購自Sigma Aldrich或其他化學供應商。
通用合成 本文所描述之化合物之典型實施例可使用下文描述之通用反應流程來合成。鑒於本文中之描述將顯而易見的是，可藉由用具有類似結構之其他物質取代起始物質來改變通用流程，從而產生對應不同的產物。隨後描述合成，以提供可如何改變起始物質來提供對應產物之數個實例。鑒於已界定取代基之所需產物，必需起始物質通常可藉由檢查來確定。起始物質通常自商業來源獲得或使用公開方法合成。為合成作為本發明中所描述之實施例的化合物，待合成之化合物的結構之檢視將提供各取代基之鑑別。根據本文中之實例，最終產物之鑑別一般將使得所需起始物質之鑑別藉由簡單檢查過程而變得顯而易見。一般而言，本文所描述之化合物在室溫及室壓下通常為穩定且可分離的。
合成反應參數 本發明之化合物可使用例如以下通用方法及程序由可容易獲得之起始物質製備。應瞭解，除非另外陳述，否則當給出典型或較佳的製程條件(亦即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)時，亦可使用其他製程條件。最優反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而改變，但此類條件可由熟習此項技術者藉由常規最優化程序確定。
此外，如熟習此項技術者將顯而易知，可能必需習知保護基來防止某些官能基經歷非所需反應。用於各種官能基之適合保護基以及用於保護特定官能基及使特定官能基去保護之適合條件在此項技術中已為熟知。舉例而言，諸多保護基描述於T. W. Greene及G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley, New York及其中所引用之參考文獻中。
此外，本發明之化合物可含有一或多個對掌性中心。因此，若需要，則此類化合物可以純立體異構體(亦即，個別對映異構體或非對映異構體)或立體異構體增濃混合物形式製備。除非另外指示，否則所有此類立體異構體(及增濃混合物)均包括於本發明之範疇內。純立體異構體(或增濃混合物)可使用例如此項技術中熟知之光學活性起始物質或立體選擇性試劑來製備。或者，此等化合物之外消旋混合物可使用例如對掌性管柱層析、對掌性解析劑及其類似物來分離。
用於以下反應之起始物質為一般已知化合物或可藉由已知程序或其顯而易知的改良製備。舉例而言，許多起始物質可自商業供應商獲得，諸如Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)、Bachem (Torrance, California, USA)、Emka-Chemce或Sigma (St. Louis, Missouri, USA)。其他起始物質可藉由描述於標準參考文本中之程序或其顯而易知的改良來製備，該等標準參考文本諸如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, 第1-15卷(John Wiley及Sons, 1991)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, 第1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers, 1989) organic Reactions, 第1-40卷(John Wiley及Sons, 1991)、March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley及Sons, 第5版, 2001)，及Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)。
術語「溶劑」一般係指在與其結合描述之反應條件下為惰性的溶劑(包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(THF)、二甲基甲醯胺(DMF)、氯仿、二氯甲烷(methylene chloride/dichloromethane)、乙醚、甲醇及其類似物)。除非有相反規定，否則溶劑為惰性有機溶劑，且反應可在惰性氣體(較佳地，氬氣或氮氣)下進行。
術語「適量」意謂添加足以達成所陳述之功能之數量，例如使溶液達到所需體積(亦即，100%)。
式I化合物可藉由首先提供經取代之喹啉核心且視情況視需要進一步修飾核心以提供本文中所揭示之取代基來製備。流程 1 展示製備喹啉核心以提供式1-e 化合物，其中m、R5 及R15 如本文中所定義，或為可使用標準反應條件向其轉化之官能基。流程 1
Figure 02_image065
在流程 1 中，使經適合取代之1-a 及1-b 於適合之溶劑(例如DMF等)中，在催化劑(例如Cs2 CO3 等)存在下在高溫(例如約40℃-50℃)下縮合以提供1-c 。隨後在熱環化條件(亦即約250℃)下或在微波條件下將化合物1-c 轉化成1-d 。在高溫(例如約110℃-120℃)下，在鹼(例如吡啶、二甲基苯胺、二乙基苯胺等)或催化劑(例如DMF、DEF等)存在下且在適合之溶劑(例如氯苯、CH3 CN等)中或無溶劑條件(亦即純淨的)下使用適合之氯化劑(例如POCl3 、SOCl2 等)達成1-d 之氯化以提供1-e 。
流程 2 展示式2-c 及2-d 化合物之合成，其中m、R1 、R2 、R5 及R15 如本文中所定義。流程 2
Figure 02_image067
在流程 2 中，使1-e 與適合之胺在標準親核芳族取代條件下，在鹼(例如NEt3 等)存在下且在高溫(例如150℃)下反應以獲得2-a 。藉由使2-a 與適合之氰化劑(例如CuCN、Zn(CN)2 等)在催化劑(例如鈀、鎳、銅等)存在下反應來提供其中R5 及/或R15 為氰基之式I化合物。隨後經由分別使化合物2-a 或2-b 之硝基還原(使用例如Fe、SnCl2 等)來提供化合物2-c 及2-d 。
流程 3 展示化合物3-d 及3-e 之合成，其中R4 如本文中所定義。流程 3
Figure 02_image069
在流程 3 中，藉由以下來提供氘化3-c ：用含氘化物之還原劑(例如NaBD4 )使經適合取代之醛3-a ，繼而在標準氧化條件(例如MnO2 、Fe2 O3 、NiO、CuO、ZnO、ZrO2 、La2 O3 、Sm2 O3 、Eu2 O3 、Yb2 O3 等)下將3-b 氧化為對應的醛3-c 。在兩個步驟中藉由以下來獲得化合物3-d ：使3-c 與乙炔基格林納(ethynyl Grignard)反應，繼而用乙酸酐在鹼(例如吡啶、TEA等)存在下使所得醇醯化。在類似之兩步製程中藉由以下來獲得化合物3 -e ：使經適合取代之醛3-a 與乙炔基格林納反應，繼而用乙酸酐使所得醇醯化。
流程 4 展示受適合保護之式4-b 疊氮化合物的合成，其中Lg為離去基且R3a 如本文中所定義。流程 4
Figure 02_image071
在流程 4 中，用重氮基轉移劑(例如咪唑-1-磺醯基疊氮化物鹽酸鹽)處理經適合取代之胺4-a ，得到對應的4-b 。或者，可在兩個步驟中藉由以下自醇4-c 獲得之4-b ：將羥基部分轉化成適合之離去基(Lg) (例如TsO-、MsO-、NsO-、TfO-等)，繼而用疊氮化物進行親核置換。
流程 5 展示式5-c 中間化合物之合成，其中R50 為烷基且R3a 如本文中所定義。流程 5
Figure 02_image073
在流程 5 中，藉由使用標準1,3-偶極環加成條件使4-b 與5-a 反應來獲得經適合取代之三唑5-b 。在標準羰基去保護條件(例如水性酸)下將縮醛5-b 轉化成對應的醛5-c 。
流程 6 展示6b 及6c 化合物之例示性合成，其中R3a 、m、R1 、R2 、R4 、R5 及R15 如本文中所定義。流程 6
Figure 02_image075
在流程 6 中，可經由以下來提供式6-c 化合物：用3-d (或3-e )使胺2-d N-烷基化，繼而在標準1,3-偶極環加成條件下與疊氮化物4-b 環化。分離式6-a 之異構體以得到式6-b 化合物可使用標準對掌性分離/解析技術(例如對掌性層析，結晶等)來進行。或者，式6-b 化合物可經由使用對掌性金屬錯合物(例如[Cu(CH3 CN)4 ]PF6 、CuOTf·苯、Cu(OAc)2 或Cu(I)I等，與對掌性配位體一起)用3-d (或3-e )對2-d 進行對映選擇性N-烷基化來提供。適合之反應條件及例示性對掌性配位體/複合物可見於文獻中(參見例如Detz等人，Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 3777-3780)。使化合物6-c 與疊氮化物4-b 在標準1,3-偶極環加成條件下接觸，提供化合物6-b 。可或可不在添加化合物4-b 之前分離6-c 。
流程 7 展示替代合成，經由亞胺形成及後續親核加成產生化合物7-g ，其中R3a 、m、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R15 如本文中所定義。流程 7
Figure 02_image077
在流程 7 中，使胺2-d 與醛7-a 在標準亞胺形成條件下反應以得到對應的亞胺7-b 。隨後使化合物7-b 與格林納試劑7-c 反應以提供式I。或者，可使2-d 與醛7-d 反應以得到亞胺7-e ，隨後使其與乙炔基格林納反應以提供化合物7-f 。隨後如流程 6 中所示，可在標準1,3-偶極環加成條件下用4-b 將化合物7-f 轉化成化合物7-g 。此外，解析式I或化合物7-g 之異構體可使用標準對掌性分離/解析條件(例如對掌性層析、結晶等)來進行。
流程 8 展示產生化合物8-c 之另一合成，其中、m、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R15 如本文中所定義。流程 8
Figure 02_image079
在流程 8 中，使胺2-d 與經恰當取代之8-a 在親核取代條件下在鹼存在下反應以提供式I化合物，其中Lg為適合之離去基，諸如鹵離子(例如氟、氯、溴、碘)或活化醇(例如AcO-、TsO-、TfO-、MsO-等)。或者，使胺2-d 與酮8-b 反應以提供8-c ，隨後使其還原以提供8-c 化合物。式I異構體之解析可使用標準對掌性分離/解析條件(例如對掌性層析、結晶等)進行。
流程 9 展示產生化合物9-e 之合成，其中m、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R15 如本文中所定義。流程 9
Figure 02_image081
在流程 9 中，使用適合之溶劑(例如DCM等)及鹼(例如質子海綿等)，使胺6-b 與經適當取代之氯甲酸酯9-a 反應，得到化合物9-b 。接著使化合物9-b 與適合之親核試劑9-c (例如乙酸鹽、磷酸鹽等)及碘化鹽(例如碘化四丁銨等)反應，隨後在必要時進行去保護步驟以得到化合物9-e 。胺6-b 亦可與1,1'-羰基二咪唑在適合之溶劑(例如DMF等)、過量鹼(例如NaH等)及經適當取代之醇中反應以得到化合物9-g 。
實例 包括以下實例以展現本發明之特定實施例。熟習此項技術者應瞭解，以下實例中所揭示之技術表示在實踐本發明中良好運行之技術，且因此可視為構成其實踐之特定模式。然而，熟習此項技術者應理解，根據本發明，在不背離本發明之精神及範疇的情況下可對所揭示之特定實施例作出許多改變且仍獲得相同或相似結果。
縮寫及頭字語清單
縮寫 含義
℃ 攝氏度
Ac 乙醯
aq. 水溶液
ATP 三磷酸腺苷
BOC 第三丁氧基羰基
br 寬峰
BSA 牛血清白蛋白
BLQ 低於定量之限值
Cbz 羧基苯甲基
COD 環辛二烯
COPD 慢性阻塞性肺病
Cp 環戊二烯基
d 雙重峰
DABCO 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷
DBU 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯
DCE 二氯乙烯
DCM 二氯甲烷
dd 雙-二重峰
DEF N, N-二乙基甲醯胺
DMF 二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
dppf 1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵
dt 雙重峰-三重峰
DTT 二硫蘇糖醇
EC50 半數最大有效濃度
EGFR 表皮生長因子受體
eq 等效物
ES/MS 電噴霧質譜法
Et 乙基
FBS 胎牛血清
g 公克
HEPES 2-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸
HPLC 高壓液相層析法
hrs 小時
Hz 赫茲
IBD 發炎性腸病
i-pr 異丙基
J 耦合常數(MHz)
Kg/kg 公斤
LCMS 液相層析質譜法
LPS 脂多糖
M 莫耳濃度
m 多重峰
M+ 質量峰值
M+H+ 質量峰加氫
Me 甲基
mg 毫克
MHz 兆赫茲
min 分鐘
ml/mL 毫升
mM 毫莫耳濃度
mmol 毫莫耳
MOPS 3-嗎啉基丙烷-1-磺酸
MS 質譜分析
Ms 甲磺醯基
nBu/Bu 丁基
nL 奈升
nm 奈米
NMR 核磁共振
NP-40 壬基苯氧基聚乙氧基乙醇
Ns 硝基苯磺醯基
Pd-C/ Pd/C 碳載鈀
pg 象形圖
Ph 苯基
PPTS 對甲苯磺酸吡啶鎓
PS 聚苯乙烯
p-TSOH/ pTSA 對甲苯磺酸
q 四重峰
q.s. 足以達成所述功能之量
RBF 圓底燒瓶
RP 逆相
RPMI 洛斯維帕克紀念研究所(Roswell Park Memorial Institute)培養基
rt 室溫
s 單峰
sat. 飽和的
t 三重峰
TBAF 氟化四正丁基銨
TBS 第三丁基二甲基矽烷基
t-Bu 第三丁基
TC 噻吩-2-甲酸酯
TEA 三乙醇胺
Tf 三氟甲烷磺醯基
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
Tpl-2 腫瘤進展基因座2
TR-FRET 時差式螢光能量轉移
Ts 甲苯磺醯基
δ 化學位移(ppm)
µL/ µl 微升
µM 微莫耳濃度
合成氰基喹啉核心 (Z)-3-((2- 氯 -4- 硝基苯基 ) 胺基 )-2- 氰基丙烯酸乙酯
Figure 02_image083
將2-氯-4-硝基苯胺(1當量)、(Z )-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(1.3當量)及Cs2 CO3 (1.3當量)於DMF中之混合物在45℃下加熱隔夜。在冷卻至室溫之後，將混合物傾入水中。過濾所形成之固體且用水洗滌，且乾燥，得到以上描繪之呈固體狀之所得化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。1 H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 11.28 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 8.84 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 8.42 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.26-8.22 (m, 1H), 8.02 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 4.27 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.27 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。
8- 氯 -6- 硝基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image085
在氮氣下，在加熱套中用沙浴將(Z )-3-((2-氯-4-硝基苯基)胺基)-2-氰基丙烯酸乙酯於二苯醚中之懸浮液加熱至回流，持續24小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物傾入己烷中，且攪拌2小時。過濾混合物且用己烷洗滌濾餅兩次，得到呈固體狀之標題化合物。1 H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 12.86 (br s, 1H), 8.73-8.71 (m, 3H)。
4,8- 二氯 -6- 硝基喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image087
在115℃下加熱8-氯-6-硝基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲腈及五滴DMF於POCl3 中之懸浮液隔夜。將溶液冷卻至室溫且移除過量POCl3 。將殘餘物溶解於DCM中，用飽和NaHCO3 、鹽水洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。過濾溶液且濃縮，得到粗產物。用己烷及EtOAc濕磨殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物。1 H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 9.50 (s, 1H), 8.98 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.89 (d,J = 2.4 Hz, 1H)。
8- 氯 -4-( 新戊 胺基 )-6- 硝基喹啉 -3- 甲腈：
Figure 02_image089
將含4,8-二氯-6-硝基喹啉-3-甲腈(615 mg，2.29 mmol)、新戊胺(220 mg，0.25 mmol)及三乙胺(278 mg，2.75 mmol)之異丙醇(4 mL)在微波條件下在150℃下加熱45分鐘。使反應物冷卻至室溫。添加水，且經由過濾收集所得沈澱。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。ES/MS 319.1 (M+H+ )。
或者，將含4,8-二氯-6-硝基喹啉-3-甲腈(3000 mg，11.2 mmol)、新戊胺(1073 mg，12.3 mmol)及三乙胺(1246 mg，12.3 mmol)之異丙醇(60 mL)在80℃下加熱4小時。使反應物冷卻至室溫。移除溶劑，且經由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)來純化粗反應產物，從而得到產物。ES/MS (M+H+ ) 319.1。
合成 (S)-8- 氯 -6-(((1-(1-( 二氟甲基 ) 環丙基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )(6- 氟 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4-( 新戊胺基 ) 喹啉 -3- 甲腈
Figure 02_image091
6- 胺基 -8- 氯 -4-( 新戊胺基 ) 喹啉 -3- 甲腈 ：
Figure 02_image093
將8-氯-4-(新戊胺基)-6-硝基喹啉-3-甲腈(699 mg，2.2 mmol)、氯化鈣(483.6 mg，3.28 mmol)及鐵粉(612.3 mg，10.96 mmol)在乙醇(22 mL)/水(2.2 mL)中在60℃下加熱1小時。使反應物冷卻至室溫，且經由過濾移除固體。用EtOAc洗滌固體，且用碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌經合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥。過濾及蒸發所有揮發物得到產物。ES/MS 289.1 (M+H+ )。
或者，將8-氯-4-(新戊胺基)-6-硝基喹啉-3-甲腈(2,000 mg，6.2 mmol)及氯化錫(7079 mg，31.3 mmol)在70℃下加熱4小時。添加額外氯化錫(2832 mg，12.6 mmol)。在5小時之後，將反應物冷卻至室溫。在減壓下移除一半乙醇。將混合物添加至NaHCO3 (200 mL)中，且用EtOAc (500 mL)稀釋。有機相用鹽水(200 mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑，得到所需物質。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.66 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 0.96 (s, 9H)。
(R)-8- 氯 -6-((1-(6- 氟 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 丙 -2- 炔 -1- 基 ) 胺基 )-4-( 新戊胺基 ) 喹啉 -3- 甲腈：
Figure 02_image095
將用氬氣脫氣的乙腈(800 ml)及甲醇(800 ml)之混合物添加至碘化銅(I) (3.3 g，17.3 mmol)及雙噁唑啉配位體(10.8 g，20.7 mmol)中且在惰性氛圍下在環境溫度下攪拌混合物90分鐘。將混合物冷卻至5℃。向5 L反應物中添加6-胺基-8-氯-4-(新戊胺基)喹啉-3-甲腈(100g，346 mmol)、乙酸1-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基酯(86g，415 mmol)及乙酸鈉(35.6g，434 mmol)。向反應器中裝入乙腈(800 ml)及甲醇(800 ml)之混合物且用氬氣脫氣。將反應器冷卻至-5℃且經由套管插入法歷經20分鐘裝入含有碘化銅(I)及雙噁唑啉配位體之溶液。在-5℃下攪拌48小時之後，使混合物升溫至5℃且歷經1小時向混合物中添加4 M NH4 Cl (2 L)。使混合物升溫至20℃且過濾所得固體且用水(500 mL)洗滌。將濕濾餅轉移至反應器中且與乙酸異丙酯與乙酸乙酯之1:1混合物(3 L)一起加熱且加熱至40℃。經由矽藻土過濾固體，自濾液移除水層，且在真空下濃縮有機層。將所得固體懸浮於二氯甲烷(1.5 L)中且加熱至回流且緩慢添加己烷(750 mL)。歷經4小時使所得懸浮液升溫至5℃。過濾沈澱固體(95 g)且自二氯甲烷及己烷再結晶，得到標題化合物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.27 (s, 1H), 8.24 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.02 (s, 9H). ES/MS 436.34 (M+H+ )。
(S)-8- 氯 -6-(((1-(1-( 二氟甲基 ) 環丙基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )(6- 氟 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4-( 新戊胺基 ) 喹啉 -3- 甲腈：
Figure 02_image097
向500 ml圓底燒瓶中裝入1-(二氟甲基)環丙胺鹽酸鹽(8.2 g，57.4 mmol)。將圓底燒瓶置放於水浴中且依序裝入乙腈(34 mL)、N,N-二異丙基乙胺(10.3 ml，59.6 mmol)。攪拌混合物直至均勻，且歷經10分鐘向混合物中添加2-疊氮基-1,3-二甲基咪唑鎓六氟磷酸鹽(16.4 g，57.4 mmol)於乙腈(32 ml)中之溶液。在30℃下攪拌混合物8小時且添加N,N-二異丙基乙胺(1.98 ml，11.47 mmol)且在30℃下攪拌18小時。向500 ml夾套燒瓶中裝入(R)-8-氯-6-((1-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)胺基)-4-(新戊胺基)喹啉-3-甲腈(20 g，45.9 mmol)且使用循環冷卻器保持在20℃。向燒瓶中裝入四氫呋喃(40 mL)、五水合硫酸銅(II) (1.2 g，4.6 mmol)、抗壞血酸鈉(2.7 g，13.8 mmol)及水(16 mL)。歷經10分鐘向混合物中自上方添加四分之一部分的疊氮化物溶液。在22℃下攪拌混合物18小時。反應物用三丁基膦(3.4 ml，13.8 mmol)淬滅。攪拌20分鐘之後，用乙酸乙酯(160 mL)稀釋混合物且用0.5 M HCl水溶液(160 mL)洗滌。用0.5 M氫氧化銨(160 mL)攪拌有機層3小時。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾，且濃縮。用乙酸乙酯(15 mL)稀釋粗產物且將混合物加熱至50℃。向混合物中添加甲基第三丁基醚(150 mL)。將溶液冷卻至20℃且攪拌18小時。過濾固體，用(10:1 MTBE:EtOAc)洗滌且在真空下乾燥。濃縮濾液，藉由二氧化矽層析純化，且純化產物自乙酸乙酯及甲基第三丁基醚沈澱。合併產物，得到標題化合物。
(S)-6-6(((1-(1-( 二氟甲基 ) 環丙基 )-1H -1,2,3- 三唑 -4- 基 )(6- 氟 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4-( 新戊胺基 ) 喹啉 -3,8- 二甲腈
Figure 02_image099
將(S)-8-氯-6-(((1-(1-(二氟甲基)環丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)胺基)-4-(新戊胺基)喹啉-3-甲腈(95 mg，0.14 mmol)、鋅劑(1.2 mg，0.02 mmol)、Zn(CN)2 及Pd(dppf)Cl2 於N,N-二甲基乙醯胺中之混合物用氬氣脫氣2分鐘。在微波反應器中在200℃下加熱混合物15分鐘。混合物用乙酸乙酯(10 mL)稀釋且用飽和NaHCO3 (水溶液，5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相且用硫醇官能化二氧化矽處理以移除殘餘鈀。在減壓下移除溶劑。使用乙酸乙酯及己烷對殘餘物進行急驟層析。合併含有產物之溶離份，且在減壓下移除溶劑。使殘餘物溶於含2滴TFA之甲醇(1 mL)及水(1 mL)中，且藉由製備型HPLC使用含0.5%三氟乙酸之乙腈及水來純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.36 (s, 1H), 8.05 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 2H), 7.11 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.94 (t, J = 54.7 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 13.8, 1.6 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.55 - 1.50 (m, 4H), 0.89 (s, 9H). ES/MS 560.24 (M+H+)。
實例 1 (S)-((1-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )(2- 甲基 -1- 側氧基 -1,2- 二氫 異喹啉 -5- 基 ) 甲基 )(8- 氯 -3- 氰基 -4-( 新戊胺基 ) 喹啉 -6- 基 ) 胺基甲酸 ( 膦醯氧基 ) 甲 酯
Figure 02_image101
合成 (S)-((1-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )(2- 甲基 -1- 側氧基 -1,2- 二氫異喹啉 -5- 基 ) 甲基 )(8- 氯 -3- 氰基 -4-( 新戊胺基 ) 喹啉 -6- 基 ) 胺基甲酸氯甲酯： 在室溫下向含(S)-6-(((1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)甲基)胺基)-8-氯-4-(新戊胺基)喹啉-3-甲腈鹽酸鹽(100 mg，0.159 mmol)之DCE (1 mL)溶液依序添加DIPEA (616 mg，4.77mmol)、氯甲酸氯甲酯(1024 mg，7.94 mmol)。在50℃下加熱隔夜之後，將反應物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(100 mL)萃取。萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到85 mg所需產物 MS (m/z ): 685.261 [M+H]+ 。
合成 (S)-((1-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )(2- 甲基 -1- 側氧基 -1,2- 二氫異喹啉 -5- 基 ) 甲基 )(8- 氯 -3- 氰基 -4-( 新戊胺基 ) 喹啉 -6- 基 ) 胺基甲酸 (( 二第三丁氧基磷醯基 ) 氧基 ) 甲酯： 在室溫下向含(S)-((1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)甲基)(8-氯-3-氰基-4-(新戊胺基)喹啉-6-基)胺基甲酸氯甲酯(85 mg，0.124 mmol)之DMF (5 mL)溶液添加二第三丁基磷酸鉀(77 mg，0.37 mmol)及碘化四丁銨(22.9 mg，0.06 mmol)。在加熱至70℃持續4小時之後，將反應物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(100 mL)萃取，萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到93 mg所需產物 MS (m/z ): 858.956 [M+H]+ 。
合成 (S)-((1-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )(2- 甲基 -1- 側氧基 -1,2- 二氫異喹啉 -5- 基 ) 甲基 )(8- 氯 -3- 氰基 -4-( 新戊胺基 ) 喹啉 -6- 基 ) 胺基甲酸 ( 膦醯氧基 ) 甲酯： 向含(S)-((1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)甲基)(8-氯-3-氰基-4-(新戊胺基)喹啉-6-基)胺基甲酸((二第三丁氧基磷醯基)氧基)甲酯(93 mg，0.108 mmol)之ACN:水(4 mL，1:1)溶液中添加AcOH (2 mL)。在加熱至55℃持續4小時之後，在真空下濃縮反應物。所得殘餘物藉由RP-HPLC純化，得到10 mg (S)-((1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)甲基)(8-氯-3-氰基-4-(新戊胺基)喹啉-6-基)胺基甲酸(膦醯氧基)甲酯三氟乙酸鹽MS (m/z ): 858.956 [M+H]+ 。
實例 2 L- 丙胺酸 ((((S)-(1-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )(2- 甲基 -1- 側氧基 -1,2- 二氫異喹啉 -5- 基 ) 甲基 )(8- 氯 -3- 氰基 -4-( 新戊胺基 ) 喹啉 -6- 基 ) 胺甲醯基 ) 氧基 ) 甲酯
Figure 02_image103
合成 ( 第三丁氧基羰基 )-L- 丙胺酸 ((((S)-(1-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )(2- 甲基 -1- 側氧基 -1,2- 二氫異喹啉 -5- 基 ) 甲基 )(8- 氯 -3- 氰基 -4-( 新戊胺基 ) 喹啉 -6- 基 ) 胺甲醯基 ) 氧基 ) 甲酯： 向含(S)-((1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)甲基)(8-氯-3-氰基-4-(新戊胺基)喹啉-6-基)胺基甲酸氯甲酯(73 mg，0.43 mmol)之DMF (1 mL)溶液中添加碳酸氫鉀(37 mg，0.43 mmol)、碘化鉀(22.9 mg，0.06 mmol)及BOC-L-丙胺酸(55 mg，0.29 mmol)，且在室溫下攪拌16小時。將反應物傾於鹽水溶液(約50 mL)上，用乙酸乙酯(30 mL)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到100 mg所需產物 MS (m/z ): 839.0 [M+H]+ 。
合成 L- 丙胺酸 ((((S)-(1-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )(2- 甲基 -1- 側氧基 -1,2- 二氫異喹啉 -5- 基 ) 甲基 )(8- 氯 -3- 氰基 -4-( 新戊胺基 ) 喹啉 -6- 基 ) 胺甲醯基 ) 氧基 ) 甲酯： 將含(第三丁氧基羰基)-L-丙胺酸((((S)-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)甲基)(8-氯-3-氰基-4-(新戊胺基)喹啉-6-基)胺甲醯基)氧基)甲酯(100 mg，0.12 mmol)之DCM:TFA (4 mL，1:1)溶液在室溫下攪拌2小時。在真空下濃縮反應物且藉由RP-HPLC純化，得到80 mg呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物 MS (m/z ): 739.2 [M+H]+ 。
實例 3 L- 纈胺酸 ((((S)-(1-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )(2- 甲基 -1- 側氧基 -1,2- 二氫異喹啉 -5- 基 ) 甲基 )(8- 氯 -3- 氰基 -4-( 新戊胺基 ) 喹啉 -6- 基 ) 胺甲醯基 ) 氧基 ) 甲酯
Figure 02_image105
標題化合物與實例2類似，使用BOC-L-纈胺酸替代BOC-L-丙胺酸製成。MS (m/z ): 767.1 [M+H]+ 。
實例 4 (S)-((1-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )(2- 甲基 -1- 側氧基 -1,2- 二氫異喹啉 -5- 基 ) 甲基 )(8- 氯 -3- 氰基 -4-( 新戊胺基 ) 喹啉 -6- 基 ) 胺基甲酸 3-( 膦醯氧基 ) 丙酯
Figure 02_image107
合成 (S)-((1-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )(2- 甲基 -1- 側氧基 -1,2- 二氫異喹啉 -5- 基 ) 甲基 )(8- 氯 -3- 氰基 -4-( 新戊胺基 ) 喹啉 -6- 基 ) 胺基甲酸 3- 氯丙酯： 在室溫下向含(S)-6-(((1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)甲基)胺基)-8-氯-4-(新戊胺基)喹啉-3-甲腈(630 mg，1.1 mmol)之DCM (3 mL)溶液中依序添加質子海綿(683 mg，3.2 mmol)及氯甲酸3-氯丙酯(417 mg，2.6 mmol)。在室溫下攪拌24小時之後，在真空下濃縮反應物且殘餘物藉由矽膠層析純化，得到233 mg所需產物 MS (m/z ): 714.3 [M+H]+ 。
合成 (S)-((1-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )(2- 甲基 -1- 側氧基 -1,2- 二氫異喹啉 -5- 基 ) 甲基 )(8- 氯 -3- 氰基 -4-( 新戊胺基 ) 喹啉 -6- 基 ) 胺基甲酸 3-(( 二第三丁氧基磷醯基 ) 氧基 ) 丙酯： 在室溫下向含(S)-((1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)甲基)(8-氯-3-氰基-4-(新戊胺基)喹啉-6-基)胺基甲酸3-氯丙酯(100 mg，0.14 mmol)之THF (2 mL)溶液中添加二第三丁基磷酸鉀(52 mg，0.2 mmol)及碘化四丁銨(21 mg，0.06 mmol)。加熱至50℃持續16小時之後，將反應物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(100 mL)萃取，用鹽水洗滌萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到25 mg所需產物 MS. (m/z ): 887.9 [M+H]+ 。
合成 (S)-((1-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )(2- 甲基 -1- 側氧基 -1,2- 二氫異喹啉 -5- 基 ) 甲基 )(8- 氯 -3- 氰基 -4-( 新戊胺基 ) 喹啉 -6- 基 ) 胺基甲酸 3-( 膦醯氧基 ) 丙酯： 在室溫下將含(S)-((1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)甲基)(8-氯-3-氰基-4-(新戊胺基)喹啉-6-基)胺基甲酸3-((二第三丁氧基磷醯基)氧基)丙酯(25 mg，0.28 mmol)之DCM:TFA (4 mL，1:1)溶液攪拌2小時。在真空下濃縮反應物且所得殘餘物藉由RP-HPLC純化，得到15 mg呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。MS (m/z ): 776.1 [M+H]+ 。
實例 5 (S)-((1-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )(2- 甲基 -1- 側氧基 -1,2- 二氫異喹啉 -5- 基 ) 甲基 )(8- 氯 -3- 氰基 -4-( 新戊胺基 ) 喹啉 -6- 基 ) 胺基甲酸 3- 羥丙酯
Figure 02_image109
向(S)-6-(((1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)甲基)胺基)-8-氯-4-(新戊胺基)喹啉-3-甲腈於DMF (0.5 mL)中之懸浮液中添加NaH (60%於礦物油中) (60%，12.14 mg，0.3 mmol)。在攪拌10分鐘之後，添加二(咪唑-1-基)甲酮(24.6 mg，0.15 mmol)且在室溫下攪拌混合物1小時。向混合物中添加1,3-丙二醇(0.25 mL)且攪拌反應物1小時。混合物用5% TFA水溶液酸化且產物經由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN 0.1% TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。ES/MS: 695.3 (M+H+ )。
實例 6 (S)-((1-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )(6- 氟 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )(3,8- 二氰基 -4-( 新戊胺基 ) 喹啉 -6- 基 ) 胺基甲酸 ( 膦醯氧基 ) 甲酯
Figure 02_image111
標題化合物與實例1類似，使用(S)-6-(((1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)胺基)-4-(新戊胺基)喹啉-3,8-二甲腈替代(S)-6-(((1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)甲基)胺基)-8-氯-4-(新戊胺基)喹啉-3-甲腈鹽酸鹽製成。MS (m/z ): 689.968 [M+H]+ 。
實例 7 乙酸 (S)-((((1-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )(6- 氟 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )(3,8- 二氰基 -4-( 新戊胺基 ) 喹啉 -6- 基 ) 胺甲醯基 ) 氧基 ) 甲酯
Figure 02_image113
向(S)-((1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)(3,8-二氰基-4-(新戊胺基)喹啉-6-基)胺基甲酸氯甲酯(63 mg，0.1 mmol)於DMF (3 mL)中之懸浮液中依序添加碘化四丁銨(18 mg，0.05 mmol)、乙醯氧基鉀(20 mg，0.2 mmol)。加熱至60℃持續2小時之後，將反應物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(30 mL)萃取，用鹽水洗滌萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。混合物用5% TFA水溶液酸化且產物經由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN 0.1% TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。MS (m/z ): 652.1 [M+H]+ 。
實例 8 1- 甲基哌啶 -4- 甲酸 (S)-((((1-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )(6- 氟 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )(3,8- 二氰基 -4-( 新戊胺基 ) 喹啉 -6- 基 ) 胺甲醯基 ) 氧基 ) 甲酯
Figure 02_image115
向1-甲基哌啶-4-甲酸(13.68 mg，0.096mmol)於DMF (3 mL)中之懸浮液中添加KHMDS (1 M溶液於THF中，0.08 mL)，15分鐘後依序添加(S)-((1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)(3,8-二氰基-4-(新戊胺基)喹啉-6-基)胺基甲酸氯甲酯(20 mg，0.032 mmol)、碘化四丁銨(5.88 mg，0.016 mmol)。在60℃下加熱2小時之後，反應物用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌且在真空下濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到13.2 mg呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物 MS. (m/z ): 735.29 [M+H]+ 。
實例 9 (R)-((S)-(1-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )(6- 氟 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )(3,8- 二氰基 -4-( 新戊胺基 ) 喹啉 -6- 基 ) 胺基甲酸 1- 甲氧基丙 -2- 基酯
Figure 02_image117
在0℃下向(S)-6-(((1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)胺基)-4-(新戊胺基)喹啉-3,8-二甲腈(69 mg，0.12 mmol)於吡啶(1 mL)中之溶液中添加氯甲酸(R)-1-甲氧基丙-2-基酯(200 mg，1 mmol)。使反應物在室溫下升溫且加熱至50℃持續16小時。在冷卻反應物至室溫後，用乙酸乙酯(100 mL)萃取反應物，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到84 mg呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。MS (m/z ): 652.16 [M-t-Bu]+ 。
實例 10 ((S)-(1-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )(6- 氟 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )(3,8- 二氰基 -4-(((R)-3,3- 二甲基丁 -2- 基 ) 胺基 ) 喹啉 -6- 基 ) 胺基甲酸 ( 膦醯氧基 ) 甲酯
Figure 02_image119
標題化合物與實例1類似，使用6-(((S)-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)胺基)-4-(((R)-3,3-二甲基丁-2-基)胺基)喹啉-3,8-二甲腈替代(S)-6-(((1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)甲基)胺基)-8-氯-4-(新戊胺基)喹啉-3-甲腈鹽酸鹽製成。MS (m/z ): 704.028 [M+H]+ 。
實例 11 二氫磷酸 (((S)-(1-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )(6- 氟 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )(3,8- 二氰基 -4-(((R)-3,3- 二甲基丁 -2- 基 ) 胺基 ) 喹啉 -6- 基 ) 胺基 ) 甲酯
Figure 02_image121
合成 磷酸 (((S)-(1-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )(6- 氟 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )(3,8- 二氰基 -4-(((R)-3,3- 二甲基丁 -2- 基 ) 胺基 ) 喹啉 -6- 基 ) 胺基 ) 甲 酯二第三丁酯 ： 在室溫下向6-(((S)-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)胺基)-4-(((R)-3,3-二甲基丁-2-基)胺基)喹啉-3,8-二甲腈(60 mg，0.109 mmol)於DCE (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (141.8 mg，1.09 mmol)及二第三丁基(氯甲基)磷酸酯(112.96 g，0.437 mmol)。在加熱至50℃隔夜之後，將反應物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(100 mL)萃取，用鹽水洗滌萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物施加至矽膠管柱上用於純化，得到22 mg磷酸(((S)-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)(3,8-二氰基-4-(((R)-3,3-二甲基丁-2-基)胺基)喹啉-6-基)胺基)甲酯二第三丁酯。MS (m/z ): 715.68 [M-t-Bu]+ 。
合成 二氫磷酸 (((S)-(1-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )(6- 氟 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )(3,8- 二氰基 -4-(((R)-3,3- 二甲基丁 -2- 基 ) 胺基 ) 喹啉 -6- 基 ) 胺基 ) 甲酯： 使磷酸(((S)-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)(3,8-二氰基-4-(((R)-3,3-二甲基丁-2-基)胺基)喹啉-6-基)胺基)甲酯二第三丁酯(22 mg，0.1 mmol)於ACN (2 mL)與水(2 mL)之混合物中之溶液中加入AcOH (2 mL)，並加熱至70℃持續4小時。反應物經冷卻，在真空下濃縮，且所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到28.5 mg二氫磷酸(((S)-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)(3,8-二氰基-4-(((R)-3,3-二甲基丁-2-基)胺基)喹啉-6-基)胺基)甲酯三氟乙酸鹽 MS (m/z ): 659.935 [M+H]+ 。
實例 12 (R)-((S)-(1-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )(6- 氟 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )(3,8- 二氰基 -4-(((R)-3,3- 二甲基丁 -2- 基 ) 胺基 ) 喹啉 -6- 基 ) 胺基甲酸 1- 甲氧基丙 -2- 基酯
Figure 02_image123
在室溫下向6-(((S)-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)胺基)-4-(((R)-3,3-二甲基丁-2-基)胺基)喹啉-3,8-二甲腈(25 mg，0.045 mmol)於DCE (1 mL)中之溶液中添加DIPEA (117.6 mg，0.9 mmol)及氯甲酸(R)-1-甲氧基丙-2-基酯(69.4 mg，0.46 mmol)。在加熱至50℃持續16小時之後，將反應物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100 mL)萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC純化，獲得7.2 mg標題化合物。MS (m/z ): 666.17 [M-t-Bu]+ 。
實例 13 2-(((S)-(1-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )(6- 氟 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )(3,8- 二氰基 -4-(((R)-3,3- 二甲基丁 -2- 基 ) 胺基 ) 喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙酸
Figure 02_image125
在室溫下向6-(((S)-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)胺基)-4-(((R)-3,3-二甲基丁-2-基)胺基)喹啉-3,8-二甲腈(50 mg，0.095 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中依序添加DMAP (56 mg，0.45 mmol)及草醯二氯(23 mg，0.18 mmol)。在加熱至50℃持續4小時之後，將反應物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(100 mL)萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC純化，得到27 mg標題化合物。MS (m/z ): 621.9 [M-t-Bu]+ 。
實例 14 (S)-(8- 氯 -3- 氰基 -4-( 新戊胺基 ) 喹啉 -6- 基 )((1-(1-( 二氟甲基 ) 環丙基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )(6- 氟 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸 3- 羥丙酯
Figure 02_image127
向(S)-8-氯-6-(((1-(1-(二氟甲基)環丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)胺基)-4-(新戊胺基)喹啉-3-甲腈(150 mg，0.26 mmol)及二(咪唑-1-基)甲酮(106.86 mg，0.66 mmol)於DMF (1.0 mL)中之溶液中添加4份NaH (15.82 mg，0.66 mmol)。在攪拌30分鐘之後，添加1,3-丙二醇(0.5 mL)且在環境溫度下攪拌混合物2小時。混合物用EtOAc (3 mL)萃取且用5% LiCl (水溶液，3 mL)洗滌3次。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾，且濃縮。將粗產物用於下一步驟而無需進一步純化。ES/MS: 671.20 (M+H+ )。
實例 15 (S)-(8- 氯 -3- 氰基 -4-( 新戊胺基 ) 喹啉 -6- 基 )((1-(1-( 二氟甲基 ) 環丙基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )(6- 氟 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸 3-( 膦醯氧基 ) 丙酯
Figure 02_image129
向(S)-(8-氯-3-氰基-4-(新戊胺基)喹啉-6-基)((1-(1-(二氟甲基)環丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)胺基甲酸3-羥丙酯(0.11 g，0.17 mmol)中添加乙腈(2 mL)及EtN(i -Pr)2 (145.48 µl，0.84 mmol)。向攪拌混合物中添加氧氯化磷(V) (47.13 µl，0.5 mmol)且攪拌混合物30分鐘。向反應物中添加1 M HCl (0.5 mL)。攪拌1分鐘之後，將混合物部分濃縮，用DMF稀釋，且經由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN*0.1% TFA)來純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物(30 mg)。ES/MS: 751.20 (M+H+ )。
實例 16 (S)-((1-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )(2- 甲基 -1- 側氧基 -1,2- 二氫 異喹啉 -5- 基 ) 甲基 )(8- 氯 -3- 氰基 -4-( 新戊胺基 ) 喹啉 -6- 基 ) 胺基甲酸 2- 羥基 乙 酯
Figure 02_image131
向(S)-6-(((1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)甲基)胺基)-8-氯-4-(新戊胺基)喹啉-3-甲腈(100 mg，0.17 mmol)於DMF (0.5 mL)中之懸浮液中添加NaH (12.14 mg，0.51 mmol)。在攪拌1分鐘之後，逐滴添加含二(咪唑-1-基)甲酮(41.01 mg，0.25 mmol)之DMF (0.2 mL)且在環境溫度下攪拌混合物1小時。添加額外CDI (1當量)及NaH (1當量)且攪拌反應物30分鐘。向混合物中添加乙二醇(0.2 mL)且攪拌反應物1小時。混合物用EtOAc (20 mL)稀釋且用5% LiCl (水溶液，15 mL)洗滌3次。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾，且濃縮。ES/MS: 681.22 (M+H+ )。
實例 17 (S)-((1-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )(2- 甲基 -1- 側氧基 -1,2- 二氫異喹啉 -5- 基 ) 甲基 )(8- 氯 -3- 氰基 -4-( 新戊胺基 ) 喹啉 -6- 基 ) 胺基甲酸 2-( 膦醯氧基 ) 乙酯
Figure 02_image133
向(S)-((1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-5-基)甲基)(8-氯-3-氰基-4-(新戊胺基)喹啉-6-基)胺基甲酸2-羥乙酯(0.11 g，0.17 mmol)中添加乙腈(2 mL)及EtN(i -Pr)2 (145.48 µl，0.84 mmol)。向攪拌混合物中添加氧氯化磷(V) (47.13 µl，0.5 mmol)且攪拌混合物30分鐘。向反應物中添加1 M HCl (0.5 mL)。攪拌1分鐘之後，將混合物部分濃縮，用DMF稀釋，且經由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN*0.1% TFA)來純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物(40 mg)。ES/MS: 723.20 (M+H+ )。
實例 18 (S)-(8- 氯 -3- 氰基 -4-( 新戊胺基 ) 喹啉 -6- 基 )((1-(1-( 二氟甲基 ) 環丙基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )(6- 氟 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸氯甲酯
Figure 02_image135
將(S)-8-氯-6-(((1-(1-(二氟甲基)環丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)胺基)-4-(新戊胺基)喹啉-3-甲腈(0.3 g，0.53 mmol)、氯甲酸氯甲酯(0.09 mL，1.05 mmol)及質子海綿(0.25 g，1.16 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液在環境溫度下攪拌15小時。藉由二氧化矽層析使用EtOAc/己烷(0-100%)純化產物。ES/MS: 661.20 (M+H+ )。
實例 19 (S)-(8- 氯 -3- 氰基 -4-( 新戊胺基 ) 喹啉 -6- 基 )((1-(1-( 二氟甲基 ) 環丙基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )(6- 氟 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸 (( 二 - 第三丁氧基磷醯基 ) 氧基 ) 甲酯
Figure 02_image137
將(S)-(8-氯-3-氰基-4-(新戊胺基)喹啉-6-基)((1-(1-(二氟甲基)環丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)胺基甲酸氯甲酯(30.03 mg，0.12 mmol)及碘化四丁銨(1 mg)於MeTHF (0.5 mL)中之懸浮液在60℃下攪拌1小時。混合物用EtOAc (3 mL)稀釋且用水(3 mL)隨後0.1 M NaCl (水溶液，10 mL)萃取兩次。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾，且濃縮。ES/MS: 661.20 (M+H+ )。
實例 20 (S)-(8- 氯 -3- 氰基 -4-( 新戊胺基 ) 喹啉 -6- 基 )((1-(1-( 二氟甲基 ) 環丙基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )(6- 氟 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸 ( 膦醯氧基 ) 甲酯
Figure 02_image139
將(S)-(8-氯-3-氰基-4-(新戊胺基)喹啉-6-基)((1-(1-(二氟甲基)環丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基)胺基甲酸((二第三丁氧基磷醯基)氧基)甲酯(50 mg，0.06 mmol)於二氯甲烷(0.1 mL)及三氟乙酸(0.1 mL)中之溶液在20℃下攪拌1小時。濃縮混合物且經由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN*0.1% TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。ES/MS: 761.20 (M+H+ )。
化合物實例 以下化合物係按需要使用適當的起始物質及適當的保護基化學物質，根據本文中所描述之實例及步驟加以製備(且在實例/步驟下方之表 1 中加以指示)。表 1
實例 1 H NMR
1
Figure 02_image141
 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.35 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 3.56 (s, 5H), 2.75 (s, 1H), 2.43 (s, 6H), 1.19 - 0.82 (m, 9H)。   
2
Figure 02_image143
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.53 (s, 1H), 8.24 (dd,J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 8.08 - 7.75 (m, 3H), 7.57 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.36 (dd,J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.04 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.16 (q,J = 7.2 Hz, 1H), 3.95 (d,J = 13.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.74 (s, 1H), 2.42 (s, 6H), 1.51 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 0.99 (s, 7H)。
3
Figure 02_image145
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.53 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.03 - 3.88 (m, 2H), 3.72 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.74 (s, 1H), 2.43 (s, 6H), 2.31 - 2.18 (m, 1H), 2.06 (s, 1H), 0.99 (d, J = 16.3 Hz, 16H)。
4
Figure 02_image147
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.57 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 8.16 - 8.11 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.31 (qt, J = 11.1, 5.9 Hz, 2H), 4.04 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.87 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.73 (s, 1H), 2.44 (s, 6H), 1.90 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.01 (s, 9H)。   
5
Figure 02_image149
 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.01 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.43 (s, 6H), 1.76 (p, J = 6.2 Hz, 2H), 1.04 (s, 9H)。
6
Figure 02_image151
 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.71 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.68 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.71 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.37 (s, 6H), 1.06 (s, 9H)。
7
Figure 02_image153
 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.82 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.72 - 7.53 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.00 - 5.76 (m, 2H), 5.73 - 5.56 (m, 1H), 3.91 - 3.65 (m, 2H), 2.70 (d, J = 48.6 Hz, 4H), 2.41 (s, 5H), 2.09 (s, 3H), 1.21 (d, J = 27.5 Hz, 9H)。
8
Figure 02_image155
 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.66 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 34.7 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.04 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 6.49 - 6.45 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.92 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.86 - 3.61 (m, 4H), 3.46 (s, 1H), 2.80 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.69 - 2.63 (m, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.40 (t, J = 1.4 Hz, 6H), 2.32 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.16 (d, J = 1.7 Hz, 9H)。
9
Figure 02_image157
 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.66 (s, 2H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 8.5, 3.2 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.12 - 5.02 (m, 1H), 3.83 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.42 - 3.30 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.75 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.40 (d, J = 0.8 Hz, 6H), 1.25 - 1.10 (m, 12H)。
12
Figure 02_image159
 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.68 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.59 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 10.6, 3.2 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.75 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.39 (s, 6H), 1.39 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.09 (s, 9H)。
13
Figure 02_image161
 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.66 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 36.1 Hz, 1H), 6.50 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 2.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.40 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 33.2 Hz, 9H)。
14
Figure 02_image163
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) S 8.62 (s, 1H), 8.22 (dd, J= 8.1, 1.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.7. Hz, 1H), 7.50-7.38 (m, 2H), 7.25 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.01 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 3.81 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.48-3.40 (m, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.43 (s, 6H), 1.76 (p, J=6.2 Hz, 2H), 1.04 (s, 9H)。
15
Figure 02_image165
 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.67 (s, 1H), 8.26 - 7.96 (m, 3H), 7.69 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 5.93 (t, J = 54.6 Hz, 1H), 4.38 - 4.19 (m, 2H), 4.13 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.77 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.97 - 1.77 (m, 2H), 1.65 - 1.46 (m, 4H), 1.10 (s, 9H)。
17
Figure 02_image167
 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.74 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 5.96 (t, J = 54.7 Hz, 2H), 5.61 (dd, J = 16.5, 5.5 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 13.8, 5.4 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.63 - 1.45 (m, 4H), 1.11 (s, 9H)。
20
Figure 02_image169
 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.30 - 8.12 (m, 3H), 8.09 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.63 - 4.46 (m, 1H), 4.35 - 4.01 (m, 4H), 3.76 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.75 (s, 1H), 2.46 (s, 6H), 1.03 (s, 9H)。
生物分析 實例 21 人類及犬 GI S9 穩定性 進行GI S9穩定性分析。一般而言，使用2 µM受質濃度，使用1.0 mg/mL腸S9蛋白質濃度，且使用1×磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)反應緩衝劑。腸S9由BioIVT (犬)或Xenotech (人類)提供。反應組合物含有5 µL相關化合物(製備為100 µM儲備溶液，1:1 ACN:H2 O)及245 µL腸S9溶液(S9用1×PBS稀釋至1.02 mg/ML蛋白質濃度)且以每孔250 µL總體積提供。在0分鐘、10分鐘、20分鐘、30分鐘、60分鐘及120分鐘之時間點，在各時間點將25 µL添加至具有225 µL淬滅溶液(10% MeOH、90% ACN及200 nM Labetalol作為內標物)之培養板。將培養板渦旋，且隨後在3000×G下離心30分鐘。將150 µL上清液轉移至新培養板且添加150 µL水。將新培養板渦旋以混合。
用Leap HTC自動進樣器及與在陽離子電噴霧模式中操作之Thermo Q-Exactive質譜儀接合的Dionex UltiMate 3000 HPLC系統來分析樣品。使用Thermo Scientific Hypersil GOLD (1.9 µM粒度，50×2.1 mm) HPLC管柱且以0.5 mL/min泵送移動相。藉由乙腈/含0.1% (v/v)甲酸之水的一系列線性梯度達成分析物之溶離。藉由分析物/內標物峰面積比率(PAR)進行定量。結果展示於下表 2 中。表 2.
實例 人類 GI S9 T½ ( 分鐘) 犬 GI S9 T½ ( 分鐘)
1 43 26
2 ＜1 1
4 21 12
6 25 14
7 3   
8 165   
9 789   
10 26 20
11 ND ND
12 477 528
13 789 789
實例 22 在 FASSIF 及 FESSIF 中之溶解度 評定化合物在2.5小時之時間內的水溶性。在環境溫度下在使用生物相關腸液(SIF)粉劑內部製備的經緩衝禁食狀態模擬腸液(FaSSIF，pH 6.5)及經緩衝飽腹狀態模擬腸液(FeSSIF，pH 5.0)中測定溶解度。將固體添加至1.5 mL埃彭道夫管(Eppendorf tube)中之FaSSIF或FeSSIF中，音波處理1分鐘，接著在埃彭道夫恆溫混勻儀C (Eppendorf ThermoMixer C)中攪拌2.5小時。為測定溶液中之濃度，懸浮液在14,800 rpm下離心10分鐘，且用1:1 v/v乙腈:水將上清液稀釋至1 mL體積。藉由UPLC使用具有PDA UV偵測器之Waters Acquity UPLC來分析所有稀釋上清液。結果描繪於表3中。表 3.
實例 FaSSIF (pH 6.5) (µg/mL) FeSSIF (pH 5.0) (µg/mL)
1 ＞1580 ＞2170
2 ＞1881 ＞1908
4 4 210
7 12 42
8 77 450
9 12 52
實例 23 人類及犬血漿穩定性 在人類及犬中進行血漿穩定性分析。在加熱塊中用伊康液體處理器(tecan liquid handler)或用叢集管(cluster tube)進行重複的三組。一般而言，使用2 µM受質濃度。EDTA鈉中之血漿由BioIVT作為整體血漿提供，其中K2 EDA作為抗凝血劑。藉由在培養板之培育孔中合併6 µL化合物(化合物(100 µM儲備溶液，1:1 ACN:H2O)與294 µL血漿來製備反應組合物。在3分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時及4小時之時間點評定樣品。在各時間點，將25 µL添加至具有225 µL淬滅溶液(具有200 nM普萘洛爾(propranolol)作為內標物之100% ACN)之培養板。在渦旋培養板之後，使其在3000 rpm下離心30分鐘。將150 µL上清液轉移至新培養板且添加150 µL水。將新培養板渦旋以混合。
用Leap HTC自動進樣器及與在陽離子電噴霧模式中操作之Thermo Q-Exactive質譜儀接合的Dionex UltiMate 3000 HPLC系統來分析樣品。使用Thermo Scientific Hypersil GOLD (1.9 µM粒度，50×2.1 mm) HPLC管柱且以0.5 mL/min泵送移動相。藉由乙腈/含0.1% (v/v)甲酸之水的一系列線性梯度達成分析物之溶離。藉由分析物/內標物峰面積比率(PAR)進行定量。結果展示於下表 4 中。表 4 .
實例 人類 血漿T½ ( 分鐘) 犬 血漿T½ ( 分鐘)
1 369 278
2 14 3
8 237   
9 1584   
實例 24 犬活體內藥物動力學實驗 如下評定化合物B及C之犬活體內藥物動力學實驗。
Figure 02_image171
使用以下調配物將化合物B以含粉末之膠囊投配至米格魯犬(N=3)：57.5重量%非晶形化合物B (9.7 mg-eq/kg)、4.7%交聯聚維酮、18.7%乳糖單水合物、0.4%硬脂酸鎂、18.7%微晶纖維素。使用以下調配物將化合物A以含粉末之膠囊單獨投配至米格魯犬(N=3)：20%非晶形化合物A、0.75%硬脂酸鎂、3%羥丙基纖維素、5%生育酚聚乙二醇丁二酸酯、20%羥丙基甲基纖維素及51.25%微晶纖維素。評定樣品中化合物B、所提出之中間物A及化合物A之存在。圖 1 展示在使用前述含粉末之膠囊調配物投配化合物B或化合物A之後72小時時段期間的化合物A之血漿濃度(nM)。如表5中所示，在投配化合物B之後針對血漿中化合物A所量測之AUC0-72 小時 比在投配以等效劑量之化合物A之後所量測的值高。表 5.
投配 化合物 AUC0-72 小時 ( nM•h)
化合物B (9.7 mg-eq/kg) 化合物B BLQ
中間物A BLQ
化合物A 149000
化合物A (9.7 mg/kg) 化合物A 65100
Figure 02_image173
使用以下調配物將化合物C以3 mg/mL溶液投配至米格魯犬(N=3)：3 mg/kg化合物C、5%乙醇、55%聚乙二醇300及40% (5%右旋糖於水溶液中)。評定樣品中化合物C、中間化合物D及化合物A之存在。圖2展示在使用前述溶液調配物投配化合物C之後72小時時段期間的化合物A及化合物D之血漿濃度(nM)。如圖2中可見且如表6中報導，化合物C活體內轉化成可量測之量的化合物D及化合物A兩者。表 6.
投配 種類 AUC0-72 小時 ( nM•h)
化合物C (3 mg-eq/kg) 化合物C BLQ
化合物D 2984
化合物A 27360
圖 1 描繪相比於隨時間推移經口投與之化合物A，在經口投與化合物B至犬類之後的化合物A隨時間推移之血漿濃度。圖 2 描繪在隨時間推移經口投與化合物C至犬類之後的化合物A及化合物D隨時間推移之血漿濃度。
Figure 109119416-A0101-11-0001-1

Claims (32)

  1. 一種下式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或氘化類似物，
    Figure 109119416-A0305-02-0137-1
     其中R1為-C1-9烷基；R2為氫；R3a為視情況經一至四個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C3-15環烷基：C1-9烷基及C1-8鹵烷基； R4為
    Figure 109119416-A0305-02-0137-2
    或
    Figure 109119416-A0305-02-0137-5
    q為0、1、2、3或4；Z4獨立地選自由以下組成之群：鹵基及C1-9烷基；Z9為氫；R5為氫、鹵基或-CN；R6為-C(O)O-R16-OP(O)(OR12)2、-C(O)-R16-OP(O)(OR12)2、-R16-OP(O)(OR12)2、-C(O)O-R16-OR17、-C(O)O-R16-OH、-C(O)O-R16-OC(O)R17、-C(O)-C(O)OR12或-C(O)O-R16-OC(O)R17NH2；各R12獨立地為氫或C1-9烷基；R16為視情況經一至四個C1-3烷基或環丙基取代之-C1-3烷基或環丙 基；且R17為視情況經一至三個R16取代之C1-9烷基、環烷基或雜環基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或氘化類似物，其中：R6為-C(O)O-R16-OP(O)(OR12)2。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或氘化類似物，其中R4 為
    Figure 109119416-A0305-02-0138-6
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或氘化類似物，其中R4 為
    Figure 109119416-A0305-02-0138-8
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或氘化類似物，其中R4 為
    Figure 109119416-A0305-02-0138-10
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或氘化類似物，其中R4為
    Figure 109119416-A0305-02-0138-11
    Figure 109119416-A0305-02-0139-12
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或氘化類似物，其中R5為氫、氰基、氯基或溴基。
  8. 如請求項1及3至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或氘化類似物，其中R6為-C(O)O-R16-OP(O)(OH)2。
  9. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或氘化類似物，其中R16為C1-3烷基。
  10. 如請求項1及3至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或氘化類似物，其中R6為
    Figure 109119416-A0305-02-0139-15
    Figure 109119416-A0305-02-0140-16
  11. 如請求項1及3至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或氘化類似物，其中R6為
    Figure 109119416-A0305-02-0140-17
  12. 如請求項1及3至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或氘化類似物，其中R6為
    Figure 109119416-A0305-02-0140-31
  13. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或氘化類似物，其中該化合物係選自：
    Figure 109119416-A0305-02-0140-19
    Figure 109119416-A0305-02-0141-20
    Figure 109119416-A0305-02-0142-21
    Figure 109119416-A0305-02-0143-22
  14. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或氘化類似物，其中該化合物為
    Figure 109119416-A0305-02-0143-25
  15. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或氘化類似物，其中該化合物為
    Figure 109119416-A0305-02-0143-27
  16. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或氘化類似物，其中該化合物為
    Figure 109119416-A0305-02-0144-28
  17. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或氘化類似物，其中該化合物為
    Figure 109119416-A0305-02-0144-29
  18. 一種組合物，其包含如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或氘化類似物。
  19. 一種如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或氘化類似物的用途，其用於製造用以治療人類患者由大阪甲狀腺癌(Cot)介導之疾病或病狀的藥劑。
  20. 如請求項19之用途，其中該疾病或病狀為癌症。
  21. 如請求項19之用途，其中該疾病或病狀為糖尿病。
  22. 如請求項19之用途，其中該疾病或病狀為發炎性疾病。
  23. 如請求項19之用途，其中該疾病或病狀為發炎性腸病(IBD)。
  24. 如請求項19之用途，其中該疾病或病狀為肝病。
  25. 如請求項19之用途，其中該疾病或病狀為選自以下各者之實體腫瘤：胰臟癌、膀胱癌、結腸直腸癌、乳癌、前列腺癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、胃癌、食道癌、頭頸癌、黑素瘤、神經內分泌癌、CNS癌症、腦瘤、骨癌或軟組織肉瘤。
  26. 如請求項25之用途，其中該腦瘤係神經膠質瘤、退行性寡樹突神經膠質瘤、成人多形性膠質母細胞瘤或成人退行性星形細胞瘤。
  27. 如請求項19之用途，其中該疾病或病狀係選自1型及2型糖尿病、妊娠期糖尿病、糖尿病前期、胰島素抗性、代謝症候群、空腹血糖異常及葡萄糖耐量異常。
  28. 如請求項19之用途，其中該疾病或病狀係選自全身性紅斑狼瘡(SLE)、重症肌無力(myestenia gravis)、類風濕性關節炎(RA)、急性播散性腦脊髓炎、特發性血小板減少性紫癜、多發性硬化症(MS)、發炎性腸 病(IBD)、敗血症、牛皮癬、休格連氏症候群(Sjoegren's syndrome)、自體免疫溶血性貧血、哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)、僵直性脊椎炎、反應性關節炎、單關節性關節炎、骨關節炎、痛風性關節炎、幼年期關節炎、幼年期發作型類風濕性關節炎、幼年期類風濕性關節炎及牛皮癬性關節炎。
  29. 如請求項19之用途，其中該疾病或病狀係選自改道性結腸炎、缺血性結腸炎、感染性結腸炎、化學性結腸炎、顯微性結腸炎(包括膠原性結腸炎及淋巴細胞性結腸炎)、非典型性結腸炎、偽膜性結腸炎、爆發性結腸炎、自閉性小腸結腸炎、不確定性結腸炎、貝賽特氏病(Behçet's disease)、胃十二指腸CD、空腸迴腸炎、迴腸炎、迴腸結腸炎、克羅恩氏(肉芽腫性)結腸炎、腸激躁症候群、黏膜炎、放射誘導腸炎、短腸症候群、乳糜瀉、胃潰瘍、憩室炎、結腸袋炎、直腸炎、慢性腹瀉、克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎。
  30. 如請求項19之用途，其中該疾病或病狀為全身性紅斑狼瘡(SLE)、狼瘡性腎炎、狼瘡相關及自體免疫病症或SLE症狀。
  31. 如請求項30之用途，其中該SLE症狀係選自關節疼痛、關節腫脹、關節炎、疲乏、脫髮、口瘡、淋巴結腫脹、日光敏感、皮疹、頭痛、麻木、刺痛、癲癇、視力問題、人格變化、腹痛、噁心、嘔吐、心臟節律異常、咳血及呼吸困難、皮膚顏色有斑及雷諾氏現象(Raynaud's phenomenon)。
  32. 如請求項19之用途，其中該疾病或病狀為慢性肝內或肝外膽汁鬱積病狀、肝纖維化、慢性或阻塞性肝臟發炎病症、肝硬化、肝脂肪變性或相關症候群、與酒精誘導之肝硬化相關或與病毒媒介型肝炎相關之膽汁鬱積或纖維化效應、急性或慢性肝臟衰竭、在大部分肝臟切除後之肝臟缺血、化學治療相關脂肪變性肝炎(CASH)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、胃腸道或肝臟之贅生性疾病、糖尿病性腎病(DKD)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102443575B1 (ko) 2015-07-06 2022-09-16 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Cot 조정제 및 그의 사용 방법
TWI770527B (zh) 2019-06-14 2022-07-11 美商基利科學股份有限公司 Cot 調節劑及其使用方法
CA3175541A1 (en) * 2020-03-30 2021-10-07 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (s)-6-(((1-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1h-1,2,3-triazol-4-yl)2-methyl-1-oxo-1,2- dihydroisoquinolin-5-yl)methyl)))amino)8-chloro-(neopentylamino)quinoline-3-carb onitrile a cot inhibitor compound
WO2021202688A1 (en) 2020-04-02 2021-10-07 Gilead Sciences, Inc. Process for preparing a cot inhibitor compound
TW202304435A (zh) * 2021-06-04 2023-02-01 美商基利科學股份有限公司 治療ｎａｓｈ之方法
US20240300922A1 (en) * 2021-06-23 2024-09-12 Blueprint Medicines Corporation Process for preparing egfr inhibitors
WO2023220123A1 (en) * 2022-05-12 2023-11-16 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of a compound for modulating cot
WO2024182811A1 (en) * 2023-03-02 2024-09-06 University Of South Florida Compositions and methods for treating uterine leiomyomas

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI634112B (zh) * 2015-07-06 2018-09-01 基利科學股份有限公司 Ｃｏｔ調節劑及其使用方法
TW201920151A (zh) * 2016-06-30 2019-06-01 美商基利科學股份有限公司 Cot 調節劑及其使用方法

Family Cites Families (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3930837A (en) 1971-12-31 1976-01-06 Ici Australia Limited 3-chloro-5-acetamidaisoquinoline as a herbicide
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4151298A (en) 1977-01-10 1979-04-24 Ciba-Geigy Corporation Anthelmintic compositions
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US4902514A (en) 1988-07-21 1990-02-20 Alza Corporation Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
JP2634438B2 (ja) 1988-07-26 1997-07-23 三井東圧化学株式会社 不斉ビスオキサゾリルピリジン誘導体およびその製造方法
DE4014171A1 (de) 1990-05-03 1991-11-07 Basf Ag Cyanochinolinverbindungen
GB9310700D0 (en) 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Novel composition
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
AU734678B2 (en) 1997-08-28 2001-06-21 Nissan Chemical Industries Ltd. Industrial antibacterial and antifungal agents, algicides and agents for preventing adhesion of organisms containing a cyanoacrylate compound
EP1097158B1 (en) 1998-07-10 2006-01-25 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and metal-catalyzed processes
SK287767B6 (sk) 1998-09-29 2011-09-05 Wyeth Holdings Corporation Substituovaný derivát 3-kyanochinolínu
RU2312857C2 (ru) 2002-03-20 2007-12-20 Бристол-Маерс Сквибб Компани Фосфатные производные фтороксиндолов и способ лечения с их использованием
KR100751604B1 (ko) 2003-03-03 2007-08-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 5-ｈｔ6 조절자로서 사용되는 2,5- 및 2,6-치환된테트라하이드로아이소퀴놀린
CN1835923A (zh) 2003-08-19 2006-09-20 惠氏控股公司 制备4－氨基－3－喹啉腈的方法
US7399865B2 (en) 2003-09-15 2008-07-15 Wyeth Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
TW200529846A (en) 2004-02-20 2005-09-16 Wyeth Corp 3-quinolinecarbonitrile protein kinase inhibitors
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
CN101223170A (zh) 2005-05-18 2008-07-16 惠氏公司 Tpl2激酶的4,6-二氨基-[1,7]萘啶-3-甲腈抑制剂以及其制备和使用方法
AU2006247520A1 (en) 2005-05-18 2006-11-23 Wyeth 3-cyanoquinoline inhibitors of TPL2 kinase and methods of making and using the same
AU2006306146A1 (en) 2005-10-28 2007-05-03 Abbott Laboratories Indazole derivatives that inhibit TRPV1 receptor
JP5255559B2 (ja) 2006-03-31 2013-08-07 アボット・ラボラトリーズ インダゾール化合物
EP2086960B1 (en) 2006-11-09 2014-03-05 Probiodrug AG Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
CN101583601B (zh) 2007-01-17 2013-06-05 香港科技大学 作为褪黑素受体mt1和mt2的亚型选择性激动剂的异喹诺酮化合物
GB0820856D0 (en) 2008-11-14 2008-12-24 Univ Leuven Kath Novel inhibitors of flavivirus replication
TWI491606B (zh) 2009-07-13 2015-07-11 Gilead Sciences Inc 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
GB0922302D0 (en) 2009-12-22 2010-02-03 Imp Innovations Ltd Compounds
KR20120139767A (ko) 2010-03-09 2012-12-27 더 브로드 인스티튜트, 인코퍼레이티드 1차 암 요법에 대한 저항성을 갖는 또는 발달시키는 환자에서 암을 진단 및 치료하는 방법
KR101562347B1 (ko) 2010-06-09 2015-10-22 티안진 헤메이 바이오-텍 컴퍼니 리미티드 시아노퀴놀린 유도체
JP6110787B2 (ja) 2011-05-10 2017-04-05 協和発酵キリン株式会社 ピリミドジアゼピノン化合物
CN103957711A (zh) 2011-07-04 2014-07-30 拜耳知识产权有限责任公司 取代的异喹啉酮、异喹啉二酮、异喹啉三酮和二氢异喹啉酮或其各自的盐作为活性剂对抗植物非生物胁迫的用途
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
AU2012329965B2 (en) 2011-10-27 2016-10-13 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Azole derivative
TWI655193B (zh) 2011-11-11 2019-04-01 美商基利阿波羅有限責任公司 Ａｃｃ抑制劑及彼等之用途
UY34573A (es) 2012-01-27 2013-06-28 Gilead Sciences Inc Inhibidor de la quinasa que regula la señal de la apoptosis
CN103483363B (zh) 2012-06-13 2016-12-21 上海赛迦化工产品有限公司 多样性的手性氨基硼酸及其制备方法和应用
US20150297573A1 (en) 2012-10-24 2015-10-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) TPL2 KINASE INHIBITORS FOR PREVENTING OR TREATING DIABETES AND FOR PROMOTING Beta-CELL SURVIVAL
CN103408572B (zh) 2013-07-12 2015-12-02 上海工程技术大学 手性氨基硼酸衍生物及其制备方法和应用
US10189780B2 (en) 2013-12-12 2019-01-29 Zeno Royalties & Milestones, LLC Bicyclic alkyl compounds and synthesis
JP6741343B2 (ja) 2014-03-07 2020-08-19 リキュリウム アイピー ホールディングス リミテッド ライアビリティー カンパニー プロペラン誘導体および合成
EP3166938A4 (en) 2014-07-11 2018-01-17 Northwestern University 2-imidazolyl-pyrimidine scaffolds as potent and selective inhibitors of neuronal nitric oxide synthase
CN106999451B (zh) 2014-09-17 2021-04-02 里科瑞尔姆Ip控股有限责任公司 双环化合物
US10238636B2 (en) 2014-09-24 2019-03-26 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating liver disease
MA41252A (fr) 2014-12-23 2017-10-31 Gilead Sciences Inc Formes solides d'un inhibiteur d'ask 1
PL3237404T3 (pl) 2014-12-23 2021-05-04 Gilead Sciences, Inc. Procesy wytwarzania inhibitorów ask1
CN107106873A (zh) 2015-01-09 2017-08-29 吉利德阿波罗公司 用于治疗非酒精性脂肪肝病的acc抑制剂组合治疗
CA2974004A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 3M Innovative Properties Company Systems and methods for selecting grid actions to improve grid outcomes
PL3319955T3 (pl) 2015-07-06 2021-05-04 Gilead Sciences, Inc. 6-aminochinolino-3-karbonitryle jako modulatory cot
AU2016382372B2 (en) 2015-12-31 2019-09-19 Hitgen Inc. Sulfonamide derivative and preparation method and use thereof
KR102700008B1 (ko) 2016-03-02 2024-08-29 길리어드 아폴로, 엘엘씨 티에노피리미딘디온 acc 억제제의 고체 형태 및 그의 제조 방법
JP6738895B2 (ja) 2016-06-21 2020-08-12 Ｐｈｃホールディングス株式会社 カタラーゼ阻害剤及びカタラーゼ阻害剤を用いるアナライトの測定方法
CN106512014A (zh) 2016-10-27 2017-03-22 武汉大学 肿瘤进展位点2在治疗脂肪肝和ⅱ型糖尿病中的功能和应用
KR102485620B1 (ko) 2017-03-03 2023-01-09 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Acc 억제제 및 그의 고체 형태를 제조하는 방법
PL3600309T3 (pl) 2017-03-28 2022-11-07 Gilead Sciences, Inc. Skojarzenia terapeutyczne do leczenia chorób wątroby
AU2018250614A1 (en) 2017-04-12 2019-10-17 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating liver disease
TWI814744B (zh) 2017-10-06 2023-09-11 美商基利科學股份有限公司 包含acc抑制劑之組合療法
CN108636625B (zh) * 2018-03-13 2021-09-14 因诺弥斯特有限责任公司 多模式流体喷嘴
JP2022519906A (ja) 2019-02-19 2022-03-25 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｆｘｒアゴニストの固体形態
WO2020185685A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating acne
TWI770527B (zh) * 2019-06-14 2022-07-11 美商基利科學股份有限公司 Cot 調節劑及其使用方法
AR119594A1 (es) 2019-08-09 2021-12-29 Gilead Sciences Inc Derivados de tienopirimidina como inhibidores acc y usos de los mismos
CA3175541A1 (en) 2020-03-30 2021-10-07 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (s)-6-(((1-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1h-1,2,3-triazol-4-yl)2-methyl-1-oxo-1,2- dihydroisoquinolin-5-yl)methyl)))amino)8-chloro-(neopentylamino)quinoline-3-carb onitrile a cot inhibitor compound
WO2021202688A1 (en) 2020-04-02 2021-10-07 Gilead Sciences, Inc. Process for preparing a cot inhibitor compound
TW202304435A (zh) * 2021-06-04 2023-02-01 美商基利科學股份有限公司 治療ｎａｓｈ之方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI634112B (zh) * 2015-07-06 2018-09-01 基利科學股份有限公司 Ｃｏｔ調節劑及其使用方法
TW201920151A (zh) * 2016-06-30 2019-06-01 美商基利科學股份有限公司 Cot 調節劑及其使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
US11325930B2 (en) 2022-05-10
CN114026104B (zh) 2024-01-30
ES2978687T3 (es) 2024-09-17
US20240043458A1 (en) 2024-02-08
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JP2022536758A (ja) 2022-08-18
IL299567B2 (en) 2024-08-01
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DOP2023000172A (es) 2023-09-29
AU2020290461B2 (en) 2024-01-04
PT3983064T (pt) 2024-05-07
US20220235078A1 (en) 2022-07-28
CL2023000112A1 (es) 2023-08-25
CO2021016834A2 (es) 2022-01-17
KR20220020904A (ko) 2022-02-21
CN117946166A (zh) 2024-04-30
IL311531A (en) 2024-05-01
HRP20240351T1 (hr) 2024-06-07
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