CN115385864B - 一种苏沃雷生中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成领域，公开了一种苏沃雷生中间体的制备方法，包括以下步骤：（1）将式II化合物、有机溶剂和酸混合后，进行脱叔丁氧羰基反应，获得含有式III化合物的混合液；（2）将含有式III化合物的混合液与碱混合，进行关环反应后，进行初步纯化去除碱，而后加入乙腈进行热打浆，趁热过滤后浓缩，再加入乙酸乙酯进行热打浆，过滤，获得式I化合物即苏沃雷生中间体。本发明采用“一锅法”连续反应，并配合特殊的产物纯化方法，能够在缩短制备流程、简化工艺步骤、提高生产效率的同时，使制得的苏沃雷生具有较高的纯度。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种苏沃雷生中间体的制备方法。
背景技术
苏沃雷生，化学名为5-氯-2-[(5R)-5-甲基-4-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]-1,3-苯并恶唑，是一种高度选择性食欲素受体拮抗剂，通过结合促觉醒神经肽食欲素A和食欲素B，选择性作用于介导唤醒和睡眠间转换的神经元，以此增加总睡眠时间及缩短入睡时间，改善过度觉醒，且不影响睡眠结构，从而达到治疗失眠和睡眠紊乱的目的。
式I化合物能够作为一种有机合成中间体，用于合成苏沃雷生等高附加值化合物，填补目前失眠治疗市场未能满足的重要需求。式I化合物的结构式如下：
但目前，关于式I化合物的合成方法报道很少，缺乏一种工艺简单、适合大规模工业化生产的合成方法。
发明内容
为了解决现有技术中缺乏工艺简单、适合大规模工业化生产的式I化合物合成方法的技术问题，本发明提供了一种苏沃雷生中间体的制备方法。该方法具有制备流程短、工艺步骤简单、适合大规模生产的优点，且能获得高纯度的苏沃雷生中间体。
本发明的具体技术方案为：
一种苏沃雷生中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将式II化合物、有机溶剂和酸混合后，进行脱叔丁氧羰基反应，获得含有式III化合物的混合液；反应路线如下：
(2)将含有式III化合物的混合液与碱混合，进行关环反应后，进行初步纯化去除碱，而后加入乙腈进行热打浆，趁热过滤后浓缩，再加入乙酸乙酯进行热打浆，过滤，获得式I化合物即苏沃雷生中间体；反应路线如下：
本发明以式II化合物(可采用常规方法，由2-(苄基氨基)乙酸甲酯和3-((叔丁氧羰基)氨基)丁酸通过缩合反应制得)为原料，经由“一锅法”连续反应制备苏沃雷生中间体(式I化合物)。在上述“一锅法”连续反应的过程中，式II化合物经脱叔丁氧羰基反应生成式III化合物(步骤(1))后，不进行中间产物(式III化合物)的分离和提纯，直接向混合液中添加碱进行关环反应(步骤(2))，能够缩短制备流程，简化工艺步骤，从而大大提高生产效率，适合大规模工业化生产，此外还能避免中间产物在分离和提纯过程中损失，从而提高收率。
本发明人团队关注到，当采用“一锅法”连续反应时，在步骤(1)脱叔丁氧羰基反应后，会存在少量原料(式II化合物)未完全反应的情况，在步骤(2)中与碱接触后，在碱的作用下会发生酯水解，形成副产物，这些副产物难以通过常规的纯化方法去除，会造成最终制得的式I化合物品质较差，纯度较低。为此，本发明基于理论研究和试验，对纯化工艺进行了特殊设计，采用乙腈热打浆的纯化方法，能够有效去除由式II化合物酯水解产生的副产物，使最终制得的式I化合物具有较高的纯度；同时，采用乙腈热打浆的纯化方法，还能够减少纯化过程中式I化合物的损失，从而实现较高的收率；并且，完成乙腈热打浆后，乙腈能够回收，因而生产过程中产生的三废较少。
作为优选，步骤(2)中，所述碱为碳酸钾粉末。
采用碳酸钾粉末作为催化剂，其在有机溶剂中的溶解度较小，在完成反应后，通过过滤即可去除大部分碳酸钾，因而能够简化产物的分离提纯步骤，提高生产效率。
作为优选，步骤(2)中，所述初步纯化的过程包括以下步骤：过滤，对滤液进行中和，再次过滤后，浓缩。
进一步地，步骤(2)中，所述初步纯化的过程包括以下步骤：过滤，将滤液进行中和至pH为7～8，再次过滤后，浓缩。
作为优选，步骤(2)中，所述碳酸钾粉末的粒径小于100μm；步骤(1)中所述式II化合物与步骤(2)中所述碳酸钾粉末的摩尔比为1：1.5～4。
当碳酸钾粉末的用量过大时，会导致完成反应后碳酸钾粉末的去除难度增大(如过滤时易造成堵孔)，三废增加，生产成本升高。本发明通过将碳酸钾粉末的粒径控制在小于100μm，能够使其具有较大的比表面积，提高催化效率，从而在确保收率的情况下，减少碳酸钾粉末的用量。
作为进一步优选，步骤(2)中，所述碳酸钾粉末的粒径小于100μm；步骤(1)中所述式II化合物与步骤(2)中所述碳酸钾粉末的摩尔比为1：1.5～2。
作为优选，步骤(1)中所述式II化合物与步骤(2)中所述乙腈的质量体积比为1kg：6～10L。
作为进一步优选，步骤(1)中所述式II化合物与步骤(2)中所述乙腈的质量体积比为1kg：6～8L。
作为优选，步骤(2)中，所述加入乙腈进行热打浆的过程中，热打浆的温度为70～75℃。
作为优选，步骤(1)中，所述有机溶剂为甲醇，所述酸为氯化氢甲醇溶液。
进一步地，所述氯化氢甲醇溶液中，氯化氢的含量为3～5mol/L；所述式II化合物与氯化氢甲醇溶液的质量体积比为1kg：1～2L。
作为优选，步骤(2)中，所述关环反应的温度为0～35℃。
作为进一步优选，步骤(2)中，所述关环反应的温度为20～30℃。
作为优选，步骤(1)中，所述脱叔丁氧羰基反应的温度为20～30℃，时间为10～18h。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明采用“一锅法”连续反应，并配合特殊的产物纯化方法，能够在缩短制备流程、简化工艺步骤、提高生产效率的同时，使制得的苏沃雷生具有较高的纯度；
(2)本发明采用碳酸钾粉末作为关环反应的催化剂，能够简化产物的分离提纯步骤；并且，通过控制碳酸钾粉末的粒径，能够减少初步纯化的过程中氯化钾的形成。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
总实施例
一种苏沃雷生中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将式II化合物、有机溶剂和酸混合后，在20～30℃下进行脱叔丁氧羰基反应10～18h，获得含有式III化合物的混合液；反应路线如下：
(2)将含有式III化合物的混合液与粒径小于100μm的碳酸钾粉末混合，步骤(1)中所述式II化合物与步骤(2)中所述碳酸钾粉末的摩尔比为1：1.5～4，在0～35℃下进行关环反应；充分反应后，过滤，对滤液进行中和，再次过滤后，浓缩，而后加入乙腈，在70～75℃下进行热打浆，步骤(1)中所述式II化合物与步骤(2)中所述乙腈的质量体积比为1kg：6～10L，趁热过滤后浓缩，再加入乙酸乙酯进行热打浆，过滤，获得式I化合物即苏沃雷生中间体；反应路线如下：
作为一种具体实施方式，步骤(1)中，所述有机溶剂为甲醇，所述酸为氯化氢甲醇溶液(其中氯化氢的含量为3～5mol/L)，所述式II化合物与氯化氢甲醇溶液的质量体积比为1kg：1～2L；步骤(2)中，通过加入氯化氢甲醇溶液对滤液进行中和。
实施例1
通过以下步骤，制备苏沃雷生中间体：
(1)式III化合物的合成：
向10L反应釜中加入1.8kg式II化合物和6.2L甲醇，升温至30℃搅拌溶解，而后滴加2.5L4mol/L氯化氢甲醇溶液，30℃保温反应16h，获得含有式III化合物的混合液；
(2)式I化合物的合成：
向含有式III化合物的混合液中加入1.2kg粒径为D90＝45μm的碳酸钾粉末，30℃保温反应8h，获得含有式I化合物的混合液；
(3)式I化合物的分离纯化：
对含有式I化合物的混合液进行过滤，用4mol/L氯化氢甲醇溶液调节滤液pH至7.5±0.5，再过滤一次，将滤液浓缩至油状物，加入12.6L乙腈，升温至70℃打浆1h后，过滤，再将滤液浓缩至油状物，加入3.6L乙酸乙酯，升温至50℃搅拌1h，过滤，获得897g(理论产量1.147kg)类白色固体式I化合物，即苏沃雷生中间体。
经检测，本实施例中，制得的式I化合物纯度为98.05％，由式III化合物制备式I化合物的收率为78.2％。
实施例2
通过以下步骤，制备苏沃雷生中间体：
(1)式III化合物的合成：
向10L反应釜中加入1.8kg式II化合物和6.2L甲醇，升温至30℃搅拌溶解，而后滴加2.5L4mol/L氯化氢甲醇溶液，30℃保温反应16h，获得含有式III化合物的混合液；
(2)式I化合物的合成：
向含有式III化合物的混合液中加入1.4kg粒径为D90＝45μm的碳酸钾粉末，30℃保温反应8h，获得含有式I化合物的混合液；
(3)式I化合物的分离纯化：
对含有式I化合物的混合液进行过滤，用4mol/L氯化氢甲醇溶液调节滤液pH至7.5±0.5，再过滤一次，将滤液浓缩至油状物，加入15L乙腈，升温至70℃打浆1h后，过滤，再将滤液浓缩至油状物，加入3.6L乙酸乙酯，升温至50℃搅拌1h，过滤，获得845g(理论产量1.147kg)类白色固体式I化合物，即苏沃雷生中间体。
经检测，本实施例中，制得的式I化合物纯度为98.55％，由式III化合物制备式I化合物的收率为73.7％。
对比例1
通过以下步骤，制备苏沃雷生中间体：
(1)式III化合物的合成：
向反应瓶中加入18g式II化合物和62mL甲醇，升温至30℃搅拌溶解，而后滴加25mL4mol/L氯化氢甲醇溶液，30℃保温反应16h，获得含有式III化合物的混合液；
(2)式III化合物的分离纯化：
将含有式III化合物的混合液浓缩至干油状物，加入12mL饱和碳酸钠溶液，用体积比为2:1的二氯甲烷和乙醇的混合液(18mL×2)进行萃取，合并有机相后，用无水硫酸镁干燥，浓缩至油状物，加入乙酸乙酯60mL，20℃搅拌2h，过滤，干燥，获得9.8g(理论产量13.1g)式III化合物，收率74.8％，纯度98.4％。
(3)式I化合物的分离纯化：
将式III化合物加入60mL甲醇中，升温至30℃搅拌溶解后，向其中加入14g粒径为D90＝45μm的碳酸钾粉末，30℃保温反应8h，获得含有式I化合物的混合液；
(4)式I化合物的分离纯化：
对含有式I化合物的混合液进行过滤，用4mol/L氯化氢甲醇溶液调节滤液pH至7.5±0.5，再过滤一次，将滤液浓缩至油状物，加入150mL乙腈，升温至70℃打浆1h后，过滤，再将滤液浓缩至油状物，加入360mL乙酸乙酯，升温至50℃搅拌1h，过滤，获得7.3g(理论产量8.6g)类白色固体式I化合物，即苏沃雷生中间体，收率84.9％。
经检测，本实施例中，制得的式I化合物纯度为98.32％，由式III化合物制备式I化合物的总收率为63.6％。
对比实施例1和对比例1，可以看出：实施例1获得的式I化合物纯度与对比例1相当，收率明显高于对比例1。说明相较于非“一锅法”(即在合成式III化合物后进行分离纯化，再合成式I化合物)而言，采用“一锅法”连续反应，能够提高式I化合物的收率。这是由于：“一锅法”能够避免式III化合物在分离纯化的过程中损失，因而能提高最终制得的式I化合物收率。
对比例2
通过以下步骤，制备苏沃雷生中间体：
(1)式III化合物的合成：
向反应瓶中加入18g式II化合物和62mL甲醇，升温至30℃搅拌溶解，而后滴加25mL4mol/L氯化氢甲醇溶液，30℃保温反应16h，获得含有式III化合物的混合液；
(2)式I化合物的合成：
向含有式III化合物的混合液中加入14g粒径为D90＝45μm的碳酸钾粉末，继续30℃保温反应8h，获得含有式I化合物的混合液；
(3)式I化合物的分离纯化：
对含有式I化合物的混合液进行过滤，用4mol/L氯化氢甲醇溶液调节滤液pH至7.5±0.5，再过滤一次，将滤液浓缩至干，加入12mL饱和碳酸钠溶液，用体积比为2:1的二氯甲烷和乙醇的混合液(18mL×3)进行萃取，合并有机相后，用无水硫酸镁干燥，旋蒸去除溶剂，获得7.8g(理论产量11.47g)类白色固体式I化合物，即苏沃雷生中间体。
经检测，本实施例中，制得的式I化合物纯度为97.89％，由式III化合物制备式I化合物的收率为68％。
对比实施例2、对比例1和对比例2，可以看出：实施例2获得的式I化合物纯度略高于对比例2，与对比例1相当；实施例2的收率明显高于对比例2。说明采用实施例2中的方法对式I化合物进行分离纯化，能有效去除“一锅法”连续反应所造成的副产物，使最终制得的式I化合物纯度达到与非“一锅法”(即在合成式III化合物后进行分离纯化，再合成式I化合物)相当的水平，同时收率更高。此外，对比例2中的二氯甲烷和乙醇混合溶液几乎无法回收，三废过高。这是由于：当采用“一锅法”连续反应时，在步骤(1)脱叔丁氧羰基反应后，会存在少量原料(式II化合物)未完全反应的情况，在步骤(2)中与碱接触后，在碱的作用下会发生酯水解，形成副产物，这些副产物难以通过二氯甲烷和乙醇的混合液萃取的方法去除，会造成最终制得的式I化合物纯度较低，并且，二氯甲烷和乙醇混合溶液萃取时分层较困难，会造成式I化合物损失较多，收率较低；而采用乙腈热打浆的纯化方法，能够有效去除由式II化合物酯水解产生的副产物，且纯化过程中式I化合物的损失较少。
本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (9)
1.乙腈热打浆法在提高一锅法制备苏沃雷生中间体的产物纯度中的应用，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将式II化合物、有机溶剂和酸混合后，进行脱叔丁氧羰基反应，获得含有式III化合物的混合液；反应路线如下：
(2)将含有式III化合物的混合液与碱混合，进行关环反应后，进行初步纯化去除碱，而后加入乙腈进行热打浆，热打浆的温度为70～75℃，趁热过滤后浓缩，再加入乙酸乙酯进行热打浆，过滤，获得式I化合物即苏沃雷生中间体；反应路线如下：
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，步骤(2)中，所述碱为碳酸钾粉末。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，步骤(2)中，所述初步纯化的过程包括以下步骤：过滤，对滤液进行中和，再次过滤后，浓缩。
4.如权利要求2所述的应用，其特征在于，步骤(2)中，所述碳酸钾粉末的粒径小于100μm；步骤(1)中所述式II化合物与步骤(2)中所述碳酸钾粉末的摩尔比为1：1.5～4。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，步骤(1)中所述式II化合物与步骤(2)中所述乙腈的质量体积比为1kg：6～10L。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂为甲醇，所述酸为氯化氢甲醇溶液。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述氯化氢甲醇溶液中，氯化氢的含量为3～5mol/L；所述式II化合物与氯化氢甲醇溶液的质量体积比为1kg：1～2L。
8.如权利要求1所述的应用，其特征在于，步骤(2)中，所述关环反应的温度为0～35℃。
9.如权利要求1所述的应用，其特征在于，步骤(1)中，所述脱叔丁氧羰基反应的温度为20～30℃，时间为10～18h。
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