CN113292535B - 一种制备阿帕鲁胺中间体及阿帕鲁胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备阿帕鲁胺中间体及阿帕鲁胺的方法，以式(5)所示化合物
作为中间体制备阿帕鲁胺，式(5)所示化合物的制备方法包括使式(3)所示化合物
式(4)所示化合物
Description
技术领域
本发明属于医药化学技术领域，具体涉及一种制备阿帕鲁胺中间体及阿帕鲁胺的方法。
背景技术
阿帕鲁胺(Apalutamide)是由美国加利福尼亚大学研制的一种雄激素受体(AR)抑制剂，该药于2009年被授权给了美国Aragon制药公司。2018年2月，阿帕鲁胺获美国FDA批准上市，用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌(NM-CRPC)，已经于2019年在中国上市。
其中文化学名为4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]-辛烷-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰，其化学结构如下结构式所示：
目前合成阿帕鲁胺的方法主要有以下几种：
(1)文献WO2007126765A2首先报道以化合物1为原料，与环丁酮、氰化钠缩合制得苯甲酰胺中间体2；以化合物3为原料，与硫光气反应制得硫代异氰酸基吡啶中间体4；最后两个中间体在微波促进下制得阿帕鲁胺。该路线需要在酸性条件下使用氰化钠以及硫光气，最后的环合反应采用微波，工业化生产较为困难。
(2)PCT专利WO2016100645简化了阿帕鲁胺的新制备方法，利用3-氟-4-碘苯胺与环丁酮、氰化物的Strecker反应得到的环丁氨腈中间体2与2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶化合物3在硫代羰基化合物作用下缩合环化，再完成贵金属钯的催化下的羰基插入反应得到羧酸酯中间体或经格氏交换后与干冰反应得到羧酸中间体，最后再酰胺化得到最终产品阿帕鲁胺。路线虽然步骤较短，钯催化的羰基插入反应或格氏交换反应路线成本较高，工艺生产实验条件较苛刻，不适宜工业化生产的方法合成阿帕鲁胺，
(3)专利CN104211683A用TMSCN替代NaCN，避免了剧毒试剂的使用，但在最后一步缩合反应中，采用剧毒试剂硫光气一锅法合成阿帕鲁胺，工艺生产实验条件较苛刻，不适宜工业化生产的方法合成阿帕鲁胺，
(4)专利CN107501237A公开了一种Apalutamide的合成新方法，使用1-氨基环丁甲酸与4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺反应得到4-(1-羧基-环丁氨基)-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺，然后将其与5-氨基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶以及硫代光气反应制得阿帕鲁胺产品，工艺路线如下：
相比其他方法，该方法采用1-氨基环丁甲酸作为原料，具有容易精制、能够获得杂质较少的终产品的优势。但是，该方法在由中间体2制备阿帕鲁胺的过程中所采用的二步反应，整体收率非常低，而且反应时间长，同时反应用到硫光气作为反应物之一，而硫光气属于剧毒物质。因此，该方法同样不适于工业化生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种适于工业化生产的阿帕鲁胺的制备方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种式(5)所示化合物的制备方法，
式(5)中，R2为-COOR4或-CONH2，R4为烷基或芳基，所述制备方法包括使式(3)所示化合物
式(4)所示化合物
以及硫代试剂发生反应生成式(5)所示化合物的步骤；
式(3)中，R1为羟基、氨基或-OR3，R3为烷基或芳基；
所述硫代试剂为硫代氯甲酸苯酯、N,N’-硫代羰基二咪唑、1,1-硫代羰基DI-2(1H)-吡啶中的一种或多种的组合。
根据本发明的一些实施方式中，所述R3、R4独立地选自C1～C10烷基、C6～C18芳基。
进一步地，所述R3、R4独立地选自为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苯基、甲苯基。
根据本发明的一些实施方式中，所述反应在惰性气体的保护下进行。优选地，所述惰性气体包括但不限于氮气。
根据本发明的一些实施方式中，所述反应在溶剂的存在下，在15～90℃下进行。
在一些优选且具体实施方式中，所述生成式(5)所示化合物的步骤中，先使所述式(3)所示化合物、式(4)所示化合物和溶剂混合，然后滴加所述硫代试剂，并控制温度使发生所述反应，其中进行所述混合和滴加操作时，控制体系的温度为30℃以下，进行所述反应时，控制温度为70～90℃。
优选地，所述进行所述混合和滴加操作时，控制体系的温度为20～30℃。
根据本发明的一些实施方式，所述生成式(5)所示化合物的步骤中，所述反应时间为2～5h。
根据本发明的一些实施方式，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或多种的组合。
根据本发明的一些实施方式，所述式(3)所示化合物、式(4)所示化合物、硫代试剂的投料摩尔比为1:0.8～1.2：1.2～1.8。
根据本发明的一些实施方式中，所述式(5)所示化合物的制备方法还包括对反应液进行后处理的步骤，所述后处理的具体实施为：反应结束后，向体系中加入水和乙酸乙酯的混合液，分层，有机相用饱和食盐水洗涤，有机相去除溶剂，加入甲醇和水，结晶，过滤，干燥得到所述式(5)所示化合物。
优选地，所述水和乙酸乙酯按质量比1:0.8～1.2混合。
优选地，所述甲醇和水按质量比1:2.5～3.5混合。
根据本发明的一些实施方式，所述制备方法还包括制备式(3)所示化合物的步骤：使式(1)所示化合物
和式(2)所示化合物
在催化剂和碱的存在下发生反应生成所述式(3)所示化合物，式(1)中，X为卤素，R2的定义同前，式(2)中，R1的定义同前。
式(1)中的R2的定义同式(5)中的R2的定义；式(2)中的R1的定义同式(5)中的R1的定义。
根据本发明的一些实施方式，所述X为F、Cl、Br或I。优选地，所述X为Br或Cl。
根据本发明的一些实施方式，制备所述式(3)所示化合物的步骤中，所述催化剂包括但不限于铜的氯离子型化合物，优选氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜中的一种或多种的组合。
根据本发明的一些实施方式，所述制备式(3)所示化合物的步骤中，对采用的碱不做限制，可以是有机碱、无机碱，优选地，所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺、乙酸钠、丙酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)中的一种或多种的组合。
在一些实施例中，制备所述式(3)所示化合物的步骤中，所述反应还在催化助剂的存在下进行，所述催化助剂为脯氨酸、N,N-二甲基甘氨酸、2-乙酰基环己酮、N1，N2-双(2,6-二甲基苯基)草酰胺、N1，N2-双(2-甲基萘-1-基)草酰胺、N1,N2-双(4-羟基-2,6-二甲基苯基)草酰胺、N1-苄基-N2-(2,6-二甲基苯基)草酰胺、N1-苄基-N2-(2-甲基萘-1-基)草酰胺中的一种或多种的组合。
在一些优选且具体实施方式中，所述制备式(3)所示化合物的步骤中，所述反应在氮气保护和溶剂的存在下、在90～120℃下进行。
在一些实施例中，所述式(1)所示化合物和式(2)所示化合物的投料摩尔比为1:1～1.5。
在一些实施例中，所述式(1)所示化合物、催化剂、碱的投料摩尔比1：0.1～0.5:2～3。
本发明采取的第二技术方案是：一种阿帕鲁胺的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
S1：采用如上述所述的制备方法制备得到所述式(5)所示化合物；以及
S2：由所述式(5)所示化合物制备阿帕鲁胺。
根据本发明的一些实施方式中，式(5)中，所述R2为-COOR4，步骤S2中，使所述式(5)所示化合物与甲胺在20～30℃下进行反应生成所述阿帕鲁胺。
所述R4的定义同上。
在一些实施例中，所述式(5)所示化合物与甲胺的投料摩尔比为1:15～25。
根据本发明的另一些实施方式中，式(5)中，所述R2为CONH2，步骤S2中，先使所述式(5)所示化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在醇的存在下反应生成酯
再由所述酯与甲胺在20～30℃下进行反应生成所述阿帕鲁胺。
在一些实施例中，所述式(5)所示化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)的投料摩尔比为1:2.5～3.5。
在一些实施例中，所述酯与甲胺的投料摩尔比为1:15～25。
本发明中，式(5)中，R2为-COOR4，不仅合成所述式(5)所示化合物的路线收率更高，阿帕鲁胺的整个合成路线收率也更高。
本发明采取的第三技术方案：一种阿帕鲁胺的制备方法，包括使式(6)所示化合物
式(4)所示化合物
以及硫代试剂发生反应生成所述阿帕鲁胺的步骤，式(6)中，R5为羟基、氨基或-OR6，R6为烷基或芳基；
所述硫代试剂为硫代氯甲酸苯酯、N,N’-硫代羰基二咪唑、1,1-硫代羰基DI-2(1H)-吡啶中的一种或多种的组合。
进一步地，所述反应在氮气保护下进行。
进一步地，所述反应在溶剂的存在下，在15～90℃下进行。
在一些优选且具体实施方式中，所述阿帕鲁胺的制备方法包括先使所述式(6)所示化合物、式(4)所示化合物和溶剂混合，然后滴加所述硫代试剂，并控制温度使发生所述反应，其中进行所述混合和滴加操作时，控制体系的温度为30℃以下，进行所述反应时，控制温度为70～90℃。
优选地，所述进行所述混合和滴加操作时，控制体系的温度为20～30℃。
根据本发明的一些实施方式，所述生成式(6)所示化合物的步骤中，所述反应时间为2～5h。
在一些优选且具体实施方式中，所述R6选自C1～C10的烷基、C6～C18的芳基。优选地，所述R6选自为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苯基、甲苯基。更优选地，所述R6为甲基或乙基。
在一些实施例中，所述式(6)所示化合物、式(4)所示化合物、硫代试剂的投料摩尔比为1:0.8～1.2：1.2～1.8。
在一些优选且具体实施方式中，所述阿帕鲁胺的制备方法还包括制备所述式(6)所示化合物的步骤：包括使式(7)所示化合物
式(8)所示化合物
在催化剂和碱的作用下发生反应生成所述式(6)所示化合物，式(7)中，Y为卤素，R5的定义同前。
在一些实施例中，所述Y为F、Cl、Br或I。优选地，所述X为Br或Cl。
根据本发明的一些实施方式，制备所述式(6)所示化合物的步骤中，所述催化剂包括但不限于铜的氯离子型化合物，优选氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜中的一种或多种的组合。
根据本发明的一些实施方式，所述制备式(6)所示化合物的步骤中，对采用的碱不做限制，可以是有机碱、无机碱，优选地，所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺、乙酸钠、丙酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)中的一种或多种的组合。
在一些优选且具体实施方式中，所述制备式(6)所示化合物的步骤中，所述反应在惰性气体保护和溶剂的存在下、在90～120℃下进行。优选地，所述惰性气体为氮气。
在一些实施例中，所述式(7)所示化合物和式(8)所示化合物的投料摩尔比为1:1～1.5。
在一些实施例中，所述式(7)所示化合物、催化剂、碱的投料摩尔比1：0.1～0.5:2～3。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
发明人通过大量实验研究意外发现，在适当的条件下，4-(1-羧酰胺-环丁氨基)-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺、5-氨基-2-氰基-3-三氟甲基吡啶、硫代氯甲酸苯酯三者之间通过一步反应就可以比现有技术明显更高的收率获得阿帕鲁胺，而且保持甚至提高了阿帕鲁胺的纯度。基于此发现，经过进一步研究，得到和提出本发明。
按照本发明的方法来制备阿帕鲁胺，不仅产品纯度高，而且收率可以比现有技术明显提高(已有的研究表明收率提高的程度至少可以达到28％)，同时完全不需要采用任何有剧毒的物质，也不需要使用昂贵的贵金属催化剂，因此，本发明方法相比现有技术明显更适于工业化生产。
具体实施方式
发明人以价格低廉的式(1)所示化合物和式(2)所示化合物为起始原料，原料易得，大大降低阿帕鲁胺的制备成本，且式(2)所示化合物还具有容易精制、能够获得杂质较少的终产品的优势。式(1)所示化合物和式(2)所示化合物在催化剂和碱的作用下发生偶联制得式(3)所示化合物，避免使用氰化物等剧毒物质，工艺操作简便。进一步地，式(3)所示化合物、式(4)所示化合物、硫代试剂三者直接一步环化反应制得式(5)所示化合物，避免使用硫光气等剧毒物质，且收率高，反应温和。再进一步地，使式(5)所示化合物与甲胺进行反应得到阿帕鲁胺，或者式(5)所示化合物在醇的存在下与DMF-DMA进行反应生成酯，酯再与甲胺进行反应得到阿帕鲁胺。阿帕鲁胺的整个工艺路线工艺操作简单，合成成本低，路线收率高，反应条件温和，适合工业化生产，阿帕鲁胺的合成路线如下所示：
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附后权利要求书限定的范围内。
实施例1
本实施例提供化合物3a的制备方法：
室温下，向三口烧瓶中加入2-氟-4-溴-苯甲酸甲酯10g(43mmol)、环丁氨酸5.99g，(52mmol)和二甲基亚砜50g，氮气保护下加入碘化亚铜1.64g(8.6mmol)和DBU 15.1g(99mmol)，搅拌均匀后加热至95～100℃反应4h。反应结束，加入水50mL，乙酸乙酯50g，搅拌分液，收集水相用盐酸调节pH至2～3，析出大量固体，过滤干燥得化合物3a，收率82％，纯度97.78％。
化合物3a的1H-NMR(DMSO，400MHz):δppm12.70(s，1H)，7.61-7.65(t，1H)，7.51(s，1H)，6.25-6.27(d，1H)，6.01-6.04(d，1H)，3.74(s，3H)，2.59-2.65(m，2H)，2.16-2.21(t，2H)，1.95-2.01(m，2H)，m/z[M-1]-：266.2。
实施例2
本实施例提供化合物5a的制备方法：
室温下，向三口烧瓶中加入实施例1得到的化合物3a 10g(37.4mmol)、5-氨基-2-氰基-3-三氟甲基吡啶7g(37.4mmol)和DMAC 94g，氮气保护，20～30℃下，滴加硫代氯甲酸苯酯9.7g(56.1mmol)，搅拌反应5h，升温至80℃继续反应2.5h。反应结束，加入水50mL和乙酸乙酯50g，搅拌分液，有机相用饱和食盐水洗涤2次，收集有机相减压浓缩除去溶剂，加入甲醇50g和水150g结晶，过滤，滤饼干燥得化合物5a，收率88％，纯度98％。
化合物5a的1H-NMR(DMSO，400MHz):δppm9.22(d，1H)，8.75(d，1H)，8.12-8.16(t，1H)，7.54-7.57(m，1H)，7.45-7.48(t，1H)，3.91(s，3H)，2.63-2.68(m，2H)，2.47-2.52(t，2H)，1.96-1.99(d，1H)，1.59-1.61(d，1H)。m/z[M+1]+：479.3。
实施例3
本实施例提供化合物3b的制备方法：
三口烧瓶中加入2-氟-4-溴-苯甲酰胺10g(46mmol)、环丁氨酸6.4g(55mmol)和二甲基亚砜50g，氮气保护下加入碘化亚铜1.6g(9.2mmol)、2-乙酰基环己酮1.29g(9.2mmol)和DBU 16.2g(110mmol)，搅拌均匀后加热至95～100℃反应14h。反应结束后，加入水50mL和乙酸乙酯50g，搅拌分液，收集水相过滤后，滤液用盐酸调节pH至2～3，析出大量固体，过滤，滤饼干燥得化合物3b，收率80％，纯度98.2％。
化合物3b的1H-NMR(DMSO，400MHz):δppm12.62(s，1H)，7.49-7.54(t，1H)，7.51(s，1H)，7.20-7.23(d，2H)，7.08(s，1H)，6.23-6.25(d，1H)，5.98-6.02(d，1H)，2.55-2.60(m，2H)，2.12-2.16(t，2H)，1.94-1.99(m，2H)。m/z[M-1]-：251.2。
实施例4
本实施例提供化合物5b的制备方法：
室温下，向三口烧瓶中加入实施例3得到的化合物3b 5g(19.8mmol)、5-氨基-2-氰基-3-三氟甲基吡啶3.7g(19.8mmol)和DMAC 47g，氮气保护，20～30℃下，滴加硫代氯甲酸苯酯5.1g(29.7mmol)，搅拌反应5h，升温至80℃继续反应3h。反应结束，加入水50mL和乙酸乙酯50g，搅拌分液，有机相用饱和食盐水洗涤2次，收集有机相减压浓缩除去溶剂，加入甲醇25g和水75g，结晶，过滤，滤饼干燥得化合物5b，收率85％，纯度97.5％。
化合物5b的1H-NMR(DMSO，400MHz):δppm9.11(d，1H)，8.37-8.41(m，2H)，7.28-7.33(m，1H)，7.22-7.25(t，1H)，6.69-6.72(d，1H)，6.04(s，1H)，2.73-2.80(m，2H)，2.52-2.63(m，2H)，1.73-1.80(m，1H)，1.26-1.29(t，1H)。m/z[M+1]+：464.3。
实施例5
本实施例提供化合物5a的制备方法：
室温下，向三口烧瓶中加入实施例4得到的化合物5b 18g(38.8mmol)和甲醇276g，搅拌升温至回流，滴加DMF-DMA(13.9g，117mmol)，滴毕回流反应2.5h。反应结束，反应液浓缩除去大部分溶剂，加入甲醇20g和水60g，结晶，过滤，滤饼干燥得化合物5a，收率80％，纯度98.32％。
化合物5a的1H-NMR(DMSO，400MHz):δppm9.22(d，1H)，8.75(d，1H)，8.12-8.16(t，1H)，7.54-7.57(m，1H)，7.45-7.48(t，1H)，3.91(s，3H)，2.63-2.68(m，2H)，2.47-2.52(t，2H)，1.96-1.99(d，1H)，1.59-1.61(d，1H)。m/z[M+1]+：479.3。
实施例6
本实施例提供阿帕鲁胺的制备方法：
室温下，向三口烧瓶中加入化合物5a 3g(6.3mmol)和40％甲胺水溶液12mL，20-30℃搅拌反应1h。反应结束，反应液浓缩除去大部分溶剂，加入甲醇15g和水45g，结晶，过滤，滤饼干燥得阿帕鲁胺，收率90％，纯度99.38％。
阿帕鲁胺的1H-NMR(DMSO，400MHz):δppm9.22(d，1H)，8.75-8.76(d，1H)，8.48-8.49(d，1H)，7.82-7.86(t，1H)，7.46-7.49(m，1H)，7.38-7.40(m，1H)，2.81-2.83(d，3H)，2.63-2.69(m，2H)，2.46-2.54(m，2H)，1.98-2.00(d，1H)，1.58-1.61(d，1H)。m/z[M+1]+：478.3。
实施例7
本实施例提供化合物3c的制备方法：
室温下，向三口烧瓶中加入2-氟-4-溴-苯甲酸甲酯10g(43mmol)、环丁基氨基甲酸甲酯6.66g(51.6mmol)和二甲基亚砜50g，氮气保护下加入碘化亚铜1.64g(8.6mmol)和DBU15.1g(99mmol)，搅拌均匀后加热至95～100℃，反应4h。反应结束后，加入水50mL，乙酸乙酯50g，搅拌，静置分液，收集水相用盐酸调节pH至2～3，过滤，滤饼干燥得化合物3c，收率86％，纯度99.87％。
化合物3c的1H-NMR(DMSO，400MHz):δppm7.59-7.65(m，2H)，6.22-6.24(d，1H)，6.00-6.04(d，1H)，3.74(s，3H)，3.64(s，3H)，2.61-2.67(m，2H)，2.17-2.24(m，2H)，1.95-2.01(m，2H)。
实施例8
本实施例提供阿帕鲁胺的制备方法：
室温下，向三口烧瓶中加入实施例7制备得到的3c化合物10g(35.6mmol)、5-氨基-2-氰基-3-三氟甲基吡啶6.7g(35.6mmol)和DMAC 94g，氮气保护，20～30℃下，滴加硫代氯甲酸苯酯9.2g(53.4mmol)，升温至80℃反应4h。反应结束后，加入水50mL，乙酸乙酯50g，搅拌分液，有机相用饱和食盐水(50mLX2)洗涤二次，收集有机相减压浓缩除去溶剂，加入甲醇50g和水150g，结晶，过滤，滤饼干燥得化合物5a，收率87％，纯度98.46％。
实施例9
本实施例提供化合物6的制备方法：
室温下，向三口烧瓶中加入N-甲基-2-氟-4-溴-苯甲酰胺10g(43.1mmol)、1-氨基环丁烷-1-羧酰胺5.9g(51.7mmol)和二甲基亚砜(50g)，氮气保护下加入碘化亚铜1.64g(8.6mmol)和DBU 15.1g(99mmol)，搅拌均匀后加热至95～100℃，反应4h。反应结束加入水50mL，乙酸乙酯50g，搅拌分液，收集水相用盐酸调节pH至2～3，析出大量固体，过滤，滤饼干燥得化合物6，收率80％，纯度97.88％。
化合物3c的1H-NMR(DMSO，400MHz):δppm7.65-7.67(m，1H)，7.45-7.50(m，1H)，7.10(s，1H)，6.95(s，2H)，6.25-6.27(d，1H)，5.99-6.03(d，1H)，2.73-2.74(d，3H)，2.57-2.62(t，2H)，2.02-2.07(t，2H)，1.85-2.00(m，2H)。
实施例10
本实施例提供阿帕鲁胺的制备方法：
室温下，向三口烧瓶中加入实施例9得到的化合物6 10g(37.7mmol)、5-氨基-2-氰基-3-三氟甲基吡啶7.1g(37.7mmol)和DMAC 94g，氮气保护，20～30℃下，滴加硫代氯甲酸苯酯9.8g(56.6mmol)，升温至80℃反应4h。反应结束后，加入水50mL，乙酸乙酯50g，搅拌，静置分液，有机相用饱和食盐水洗涤2次，收集有机相，减压浓缩除去溶剂，加入甲醇50g和水150g，结晶，过滤，滤饼干燥得阿帕他胺，收率75％，纯度99.3％。
实施例11
本实施例提供中间化合物5a的制备方法：
室温下，向三口烧瓶中加入实施例1得到的化合物3a 10g(37.4mmol)、5-氨基-2-氰基-3-三氟甲基吡啶7g(37.4mmol)和DMAC 94g，氮气保护，20～30℃下，滴加N,N’-硫羰基二咪唑10g(56.1mmol)，搅拌反应5h，升温至80℃继续反应2.5h。反应结束，加入水50mL和乙酸乙酯50g，搅拌分液，有机相用饱和食盐水洗涤2次，收集有机相减压浓缩除去溶剂，加入甲醇50g和水150g结晶，过滤，滤饼干燥得化合物5a，收率86％，纯度98.45％。
实施例12
本实施例提供中间化合物5a的制备方法：
室温下，向三口烧瓶中加入实施例1得到的化合物3a 10g(37.4mmol)、5-氨基-2-氰基-3-三氟甲基吡啶7g(37.4mmol)和DMAC 94g，氮气保护，20～30℃下，滴加1,1-硫代羰基DI-2(1H)-吡啶13g(56mmol)，搅拌反应5h，升温至80℃继续反应2.5h。反应结束，加入水50mL和乙酸乙酯50g，搅拌分液，有机相用饱和食盐水洗涤2次，收集有机相减压浓缩除去溶剂，加入甲醇50g和水150g结晶，过滤，滤饼干燥得化合物5a，收率85％，纯度98.12％。
对比例1
本对比例提供阿帕鲁胺的制备方法，与专利文件CN107501237A的合成方法中第二步的条件基本相同，不同之处在于：采用硫代氯甲酸苯酯代替硫光气，具体方法如下：
将硫光气(0.26mol)滴加到实施例9制得的化合物6(0.26mol)、5-氨基-2-氰基-3-三氟甲基吡啶(0.26mol)和二甲基乙酰胺500mL溶液中，加热至65℃，过夜。加入甲醇500mL、水500mL和浓盐酸200mL加热回流2h，乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到阿帕鲁胺48g，收率38％。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
Claims (5)
1.一种式(5)所示化合物的制备方法，
式(5)中，R2为-COOR4或-CONH2，R4为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基，其特征在于：所述制备方法包括使式(3)所示化合物
式(4)所示化合物
以及硫代试剂发生反应生成式(5)所示化合物的步骤；
式(3)中，R1为羟基、氨基或-OR3，R3为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基；
所述硫代试剂为硫代氯甲酸苯酯、N,N’-硫代羰基二咪唑、1,1-硫代羰基DI-2(1H)-吡啶中的一种或多种的组合；
所述生成式(5)所示化合物的步骤中，先使所述式(3)所示化合物、式(4)所示化合物和溶剂混合，然后滴加所述硫代试剂，并控制温度使发生所述反应，其中进行所述混合和滴加操作时，控制体系的温度为30℃以下，进行所述反应时，控制温度为70～90℃；
所述反应在惰性气体保护下进行。
2.根据权利要求1所述的式(5)所示化合物的制备方法，其特征在于：所述制备方法还包括制备式(3)所示化合物的步骤：使式(1)所示化合物
和式(2)所示化合物
在催化剂和碱的存在下发生反应生成所述式(3)所示化合物，式(1)中，X为卤素，R2的定义同权利要求1，式(2)中，R1的定义同权利要求1。
3.根据权利要求2所述的式(5)所示化合物的制备方法，其特征在于：式(1)中，X为F、Cl、Br或I；或，所述催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜中的一种或多种的组合；或，所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺、乙酸钠、丙酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种或多种的组合。
4.一种阿帕鲁胺的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
S1：采用如权利要求1所述的制备方法制备得到所述式(5)所示化合物；以及
S2：由所述式(5)所示化合物制备阿帕鲁胺；
式(5)中，所述R2为-COOR4，步骤S2中，使所述式(5)所示化合物与甲胺在20～30℃下进行反应生成所述阿帕鲁胺；或，
式(5)中，所述R2为CONH2，步骤S2中，先使所述式(5)所示化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在醇的存在下反应生成酯
再由所述酯与甲胺在20～30℃下进行反应生成所述阿帕鲁胺。
5.一种阿帕鲁胺的制备方法，其特征在于，包括使式(6)所示化合物
式(4)所示化合物
以及硫代试剂发生反应生成所述阿帕鲁胺，式(6)中，R5为羟基、氨基或-OR6，R6为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基；
所述硫代试剂为硫代氯甲酸苯酯、N,N’-硫代羰基二咪唑、1,1-硫代羰基DI-2(1H)-吡啶中的一种或多种的组合；
所述阿帕鲁胺的制备方法中，先使所述式(6)所示化合物、式(4)所示化合物和溶剂混合，然后滴加所述硫代试剂，并控制温度使发生所述反应，其中进行所述混合和滴加操作时，控制体系的温度为30℃以下，进行所述反应时，控制温度为70～90℃；
所述反应在惰性气体保护下进行。
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Denomination of invention: A method for preparing intermediate of apaluramide and apaluramide Effective date of registration: 20231219 Granted publication date: 20220701 Pledgee: China Construction Bank Corporation Nanjing Jiangbei new area branch Pledgor: NANJING F&S PHARMATECH CO.,LTD. Registration number: Y2023980072646 |