CN115385864A - 一种苏沃雷生中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成领域，公开了一种苏沃雷生中间体的制备方法，包括以下步骤：（1）将式II化合物、有机溶剂和酸混合后，进行脱叔丁氧羰基反应，获得含有式III化合物的混合液；（2）将含有式III化合物的混合液与碱混合，进行关环反应后，进行初步纯化去除碱，而后加入乙腈进行热打浆，趁热过滤后浓缩，再加入乙酸乙酯进行热打浆，过滤，获得式I化合物即苏沃雷生中间体。本发明采用“一锅法”连续反应，并配合特殊的产物纯化方法，能够在缩短制备流程、简化工艺步骤、提高生产效率的同时，使制得的苏沃雷生具有较高的纯度。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种苏沃雷生中间体的制备方法。
背景技术
苏沃雷生，化学名为5-氯-2-[(5R)-5-甲基-4-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]-1,3-苯并恶唑，是一种高度选择性食欲素受体拮抗剂，通过结合促觉醒神经肽食欲素A和食欲素B，选择性作用于介导唤醒和睡眠间转换的神经元，以此增加总睡眠时间及缩短入睡时间，改善过度觉醒，且不影响睡眠结构，从而达到治疗失眠和睡眠紊乱的目的。
式I化合物能够作为一种有机合成中间体，用于合成苏沃雷生等高附加值化合物，填补目前失眠治疗市场未能满足的重要需求。式I化合物的结构式如下：
但目前，关于式I化合物的合成方法报道很少，缺乏一种工艺简单、适合大规模工业化生产的合成方法。
发明内容
为了解决现有技术中缺乏工艺简单、适合大规模工业化生产的式I化合物合成方法的技术问题，本发明提供了一种苏沃雷生中间体的制备方法。该方法具有制备流程短、工艺步骤简单、适合大规模生产的优点，且能获得高纯度的苏沃雷生中间体。
本发明的具体技术方案为：
一种苏沃雷生中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将式II化合物、有机溶剂和酸混合后，进行脱叔丁氧羰基反应，获得含有式III化合物的混合液；反应路线如下：
(2)将含有式III化合物的混合液与碱混合，进行关环反应后，进行初步纯化去除碱，而后加入乙腈进行热打浆，趁热过滤后浓缩，再加入乙酸乙酯进行热打浆，过滤，获得式I化合物即苏沃雷生中间体；反应路线如下：
本发明以式II化合物(可采用常规方法，由2-(苄基氨基)乙酸甲酯和3-((叔丁氧羰基)氨基)丁酸通过缩合反应制得)为原料，经由“一锅法”连续反应制备苏沃雷生中间体(式I化合物)。在上述“一锅法”连续反应的过程中，式II化合物经脱叔丁氧羰基反应生成式III化合物(步骤(1))后，不进行中间产物(式III化合物)的分离和提纯，直接向混合液中添加碱进行关环反应(步骤(2))，能够缩短制备流程，简化工艺步骤，从而大大提高生产效率，适合大规模工业化生产，此外还能避免中间产物在分离和提纯过程中损失，从而提高收率。
本发明人团队关注到，当采用“一锅法”连续反应时，在步骤(1)脱叔丁氧羰基反应后，会存在少量原料(式II化合物)未完全反应的情况，在步骤(2)中与碱接触后，在碱的作用下会发生酯水解，形成副产物，这些副产物难以通过常规的纯化方法去除，会造成最终制得的式I化合物品质较差，纯度较低。为此，本发明基于理论研究和试验，对纯化工艺进行了特殊设计，采用乙腈热打浆的纯化方法，能够有效去除由式II化合物酯水解产生的副产物，使最终制得的式I化合物具有较高的纯度；同时，采用乙腈热打浆的纯化方法，还能够减少纯化过程中式I化合物的损失，从而实现较高的收率；并且，完成乙腈热打浆后，乙腈能够回收，因而生产过程中产生的三废较少。
作为优选，步骤(2)中，所述碱为碳酸钾粉末。
采用碳酸钾粉末作为催化剂，其在有机溶剂中的溶解度较小，在完成反应后，通过过滤即可去除大部分碳酸钾，因而能够简化产物的分离提纯步骤，提高生产效率。
作为优选，步骤(2)中，所述初步纯化的过程包括以下步骤：过滤，对滤液进行中和，再次过滤后，浓缩。
进一步地，步骤(2)中，所述初步纯化的过程包括以下步骤：过滤，将滤液进行中和至pH为7～8，再次过滤后，浓缩。
作为优选，步骤(2)中，所述碳酸钾粉末的粒径小于100μm；步骤(1)中所述式II化合物与步骤(2)中所述碳酸钾粉末的摩尔比为1：1.5～4。
当碳酸钾粉末的用量过大时，会导致完成反应后碳酸钾粉末的去除难度增大(如过滤时易造成堵孔)，三废增加，生产成本升高。本发明通过将碳酸钾粉末的粒径控制在小于100μm，能够使其具有较大的比表面积，提高催化效率，从而在确保收率的情况下，减少碳酸钾粉末的用量。
作为进一步优选，步骤(2)中，所述碳酸钾粉末的粒径小于100μm；步骤(1)中所述式II化合物与步骤(2)中所述碳酸钾粉末的摩尔比为1：1.5～2。
作为优选，步骤(1)中所述式II化合物与步骤(2)中所述乙腈的质量体积比为1kg：6～10L。
作为进一步优选，步骤(1)中所述式II化合物与步骤(2)中所述乙腈的质量体积比为1kg：6～8L。
作为优选，步骤(2)中，所述加入乙腈进行热打浆的过程中，热打浆的温度为70～75℃。
作为优选，步骤(1)中，所述有机溶剂为甲醇，所述酸为氯化氢甲醇溶液。
进一步地，所述氯化氢甲醇溶液中，氯化氢的含量为3～5mol/L；所述式II化合物与氯化氢甲醇溶液的质量体积比为1kg：1～2L。
作为优选，步骤(2)中，所述关环反应的温度为0～35℃。
作为进一步优选，步骤(2)中，所述关环反应的温度为20～30℃。
作为优选，步骤(1)中，所述脱叔丁氧羰基反应的温度为20～30℃，时间为10～18h。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明采用“一锅法”连续反应，并配合特殊的产物纯化方法，能够在缩短制备流程、简化工艺步骤、提高生产效率的同时，使制得的苏沃雷生具有较高的纯度；
(2)本发明采用碳酸钾粉末作为关环反应的催化剂，能够简化产物的分离提纯步骤；并且，通过控制碳酸钾粉末的粒径，能够减少初步纯化的过程中氯化钾的形成。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
总实施例
一种苏沃雷生中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将式II化合物、有机溶剂和酸混合后，在20～30℃下进行脱叔丁氧羰基反应10～18h，获得含有式III化合物的混合液；反应路线如下：
(2)将含有式III化合物的混合液与粒径小于100μm的碳酸钾粉末混合，步骤(1)中所述式II化合物与步骤(2)中所述碳酸钾粉末的摩尔比为1：1.5～4，在0～35℃下进行关环反应；充分反应后，过滤，对滤液进行中和，再次过滤后，浓缩，而后加入乙腈，在70～75℃下进行热打浆，步骤(1)中所述式II化合物与步骤(2)中所述乙腈的质量体积比为1kg：6～10L，趁热过滤后浓缩，再加入乙酸乙酯进行热打浆，过滤，获得式I化合物即苏沃雷生中间体；反应路线如下：
作为一种具体实施方式，步骤(1)中，所述有机溶剂为甲醇，所述酸为氯化氢甲醇溶液(其中氯化氢的含量为3～5mol/L)，所述式II化合物与氯化氢甲醇溶液的质量体积比为1kg：1～2L；步骤(2)中，通过加入氯化氢甲醇溶液对滤液进行中和。
实施例1
通过以下步骤，制备苏沃雷生中间体：
(1)式III化合物的合成：
向10L反应釜中加入1.8kg式II化合物和6.2L甲醇，升温至30℃搅拌溶解，而后滴加2.5L4mol/L氯化氢甲醇溶液，30℃保温反应16h，获得含有式III化合物的混合液；
(2)式I化合物的合成：
向含有式III化合物的混合液中加入1.2kg粒径为D90＝45μm的碳酸钾粉末，30℃保温反应8h，获得含有式I化合物的混合液；
(3)式I化合物的分离纯化：
对含有式I化合物的混合液进行过滤，用4mol/L氯化氢甲醇溶液调节滤液pH至7.5±0.5，再过滤一次，将滤液浓缩至油状物，加入12.6L乙腈，升温至70℃打浆1h后，过滤，再将滤液浓缩至油状物，加入3.6L乙酸乙酯，升温至50℃搅拌1h，过滤，获得897g(理论产量1.147kg)类白色固体式I化合物，即苏沃雷生中间体。
经检测，本实施例中，制得的式I化合物纯度为98.05％，由式III化合物制备式I化合物的收率为78.2％。
实施例2
通过以下步骤，制备苏沃雷生中间体：
(1)式III化合物的合成：
向10L反应釜中加入1.8kg式II化合物和6.2L甲醇，升温至30℃搅拌溶解，而后滴加2.5L4mol/L氯化氢甲醇溶液，30℃保温反应16h，获得含有式III化合物的混合液；
(2)式I化合物的合成：
向含有式III化合物的混合液中加入1.4kg粒径为D90＝45μm的碳酸钾粉末，30℃保温反应8h，获得含有式I化合物的混合液；
(3)式I化合物的分离纯化：
对含有式I化合物的混合液进行过滤，用4mol/L氯化氢甲醇溶液调节滤液pH至7.5±0.5，再过滤一次，将滤液浓缩至油状物，加入15L乙腈，升温至70℃打浆1h后，过滤，再将滤液浓缩至油状物，加入3.6L乙酸乙酯，升温至50℃搅拌1h，过滤，获得845g(理论产量1.147kg)类白色固体式I化合物，即苏沃雷生中间体。
经检测，本实施例中，制得的式I化合物纯度为98.55％，由式III化合物制备式I化合物的收率为73.7％。
对比例1
通过以下步骤，制备苏沃雷生中间体：
(1)式III化合物的合成：
向反应瓶中加入18g式II化合物和62mL甲醇，升温至30℃搅拌溶解，而后滴加25mL4mol/L氯化氢甲醇溶液，30℃保温反应16h，获得含有式III化合物的混合液；
(2)式III化合物的分离纯化：
将含有式III化合物的混合液浓缩至干油状物，加入12mL饱和碳酸钠溶液，用体积比为2:1的二氯甲烷和乙醇的混合液(18mL×2)进行萃取，合并有机相后，用无水硫酸镁干燥，浓缩至油状物，加入乙酸乙酯60mL，20℃搅拌2h，过滤，干燥，获得9.8g(理论产量13.1g)式III化合物，收率74.8％，纯度98.4％。
(3)式I化合物的分离纯化：
将式III化合物加入60mL甲醇中，升温至30℃搅拌溶解后，向其中加入14g粒径为D90＝45μm的碳酸钾粉末，30℃保温反应8h，获得含有式I化合物的混合液；
(4)式I化合物的分离纯化：
对含有式I化合物的混合液进行过滤，用4mol/L氯化氢甲醇溶液调节滤液pH至7.5±0.5，再过滤一次，将滤液浓缩至油状物，加入150mL乙腈，升温至70℃打浆1h后，过滤，再将滤液浓缩至油状物，加入360mL乙酸乙酯，升温至50℃搅拌1h，过滤，获得7.3g(理论产量8.6g)类白色固体式I化合物，即苏沃雷生中间体，收率84.9％。
经检测，本实施例中，制得的式I化合物纯度为98.32％，由式III化合物制备式I化合物的总收率为63.6％。
对比实施例1和对比例1，可以看出：实施例1获得的式I化合物纯度与对比例1相当，收率明显高于对比例1。说明相较于非“一锅法”(即在合成式III化合物后进行分离纯化，再合成式I化合物)而言，采用“一锅法”连续反应，能够提高式I化合物的收率。这是由于：“一锅法”能够避免式III化合物在分离纯化的过程中损失，因而能提高最终制得的式I化合物收率。
对比例2
通过以下步骤，制备苏沃雷生中间体：
(1)式III化合物的合成：
向反应瓶中加入18g式II化合物和62mL甲醇，升温至30℃搅拌溶解，而后滴加25mL4mol/L氯化氢甲醇溶液，30℃保温反应16h，获得含有式III化合物的混合液；
(2)式I化合物的合成：
向含有式III化合物的混合液中加入14g粒径为D90＝45μm的碳酸钾粉末，继续30℃保温反应8h，获得含有式I化合物的混合液；
(3)式I化合物的分离纯化：
对含有式I化合物的混合液进行过滤，用4mol/L氯化氢甲醇溶液调节滤液pH至7.5±0.5，再过滤一次，将滤液浓缩至干，加入12mL饱和碳酸钠溶液，用体积比为2:1的二氯甲烷和乙醇的混合液(18mL×3)进行萃取，合并有机相后，用无水硫酸镁干燥，旋蒸去除溶剂，获得7.8g(理论产量11.47g)类白色固体式I化合物，即苏沃雷生中间体。
经检测，本实施例中，制得的式I化合物纯度为97.89％，由式III化合物制备式I化合物的收率为68％。
对比实施例2、对比例1和对比例2，可以看出：实施例2获得的式I化合物纯度略高于对比例2，与对比例1相当；实施例2的收率明显高于对比例2。说明采用实施例2中的方法对式I化合物进行分离纯化，能有效去除“一锅法”连续反应所造成的副产物，使最终制得的式I化合物纯度达到与非“一锅法”(即在合成式III化合物后进行分离纯化，再合成式I化合物)相当的水平，同时收率更高。此外，对比例2中的二氯甲烷和乙醇混合溶液几乎无法回收，三废过高。这是由于：当采用“一锅法”连续反应时，在步骤(1)脱叔丁氧羰基反应后，会存在少量原料(式II化合物)未完全反应的情况，在步骤(2)中与碱接触后，在碱的作用下会发生酯水解，形成副产物，这些副产物难以通过二氯甲烷和乙醇的混合液萃取的方法去除，会造成最终制得的式I化合物纯度较低，并且，二氯甲烷和乙醇混合溶液萃取时分层较困难，会造成式I化合物损失较多，收率较低；而采用乙腈热打浆的纯化方法，能够有效去除由式II化合物酯水解产生的副产物，且纯化过程中式I化合物的损失较少。
本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (10)
1.一种苏沃雷生中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将式II化合物、有机溶剂和酸混合后，进行脱叔丁氧羰基反应，获得含有式III化合物的混合液；反应路线如下：
(2)将含有式III化合物的混合液与碱混合，进行关环反应后，进行初步纯化去除碱，而后加入乙腈进行热打浆，趁热过滤后浓缩，再加入乙酸乙酯进行热打浆，过滤，获得式I化合物即苏沃雷生中间体；反应路线如下：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述碱为碳酸钾粉末。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述初步纯化的过程包括以下步骤：过滤，对滤液进行中和，再次过滤后，浓缩。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述碳酸钾粉末的粒径小于100μm；步骤(1)中所述式II化合物与步骤(2)中所述碳酸钾粉末的摩尔比为1：1.5～4。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述式II化合物与步骤(2)中所述乙腈的质量体积比为1kg：6～10L。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述加入乙腈进行热打浆的过程中，热打浆的温度为70～75℃。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂为甲醇，所述酸为氯化氢甲醇溶液。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述氯化氢甲醇溶液中，氯化氢的含量为3～5mol/L；所述式II化合物与氯化氢甲醇溶液的质量体积比为1kg：1～2L。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述关环反应的温度为0～35℃。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述脱叔丁氧羰基反应的温度为20～30℃，时间为10～18h。
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| 赵临襄等: "《化学制药工艺学》", 中国医药科技出版社, pages: 98 - 103 * |
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