CN114340669A - 用于增强抗体药物的效果的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种能够增强免疫检查点抑制剂等抗体药物的效果的组合物。将β‑葡聚糖作为用于增强抗体药物的效果的组合物的有效成分。该组合物适用于具有通过抑制免疫检查点而抑制癌症增殖的作用效果的抗体药物，例如适用于包含针对PD‑L1的单克隆抗体的抗体药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于增强抗体药物的效果的组合物。
背景技术
以免疫检查点(immune checkpoint)为靶点的分子靶向药作为一种新型的癌症治疗方法而受到关注。免疫检查点是以使活化后的免疫细胞不会攻击正常的组织和细胞的方式用于防止发生这种失控的制动机构，而癌细胞反而利用该机构而免受来自免疫细胞的攻击。这是癌细胞所具有的延续其自身寿命的功能之一，也是目前尚未解明的部分。随着该研究的进展，近年来，已明确抑制作为免疫检查点分子的PD-1或CTLA4的功能的抗体药物等在临床上获得了有效的抗癌效果，进而更加积极地进行了免疫检查点抑制剂的研究、开发(参照非专利文献1～3)。
另一方面，本申请的发明人利用可产生丰富的β-葡聚糖的通常为被称为黑酵母菌的出芽短梗霉(Aureobasidium pullulans)的培养物，公开了皮肤保湿剂(专利文献1)、便秘改善剂(专利文献2)、免疫赋活剂(专利文献3)、免疫佐剂(专利文献4)、用于降低抗癌剂副作用的生物体治愈促进剂(专利文献5)、用于促进烧伤愈合的生物体治愈促进剂(专利文献6)、牛乳腺炎的予防/治疗用组合物(专利文献7)、促进巨噬细胞产生细胞因子的组合物(专利文献8)、流感病毒感染症的治疗剂(专利文献9)、TRAIL表达增强剂(专利文献10)、用于预防/改善贫血的组合物(专利文献11)、脂肪蓄积抑制剂(专利文献12)等。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Ishida,Y.,Agata,Y.,Shibahara,K.and Honjo,T.“Inducedexpression of PD-1,a novel member of the immunoglobulin gene superfamily,uponprogrammed cell death.”EMBO J.11 3887-3895(1992)
非专利文献2：Freeman,G.J.,Long,A.J.,Iwai,Y.,Bourque,K.,Chernova,T.,Nishimura,H.,Fitsz,L.J.,Malenkovich,N.,Okazaki,T.,Byrne,M.C.,Horton,H.F.,Fouser,L.,Carter,L.,Ling,V.,Bowman,M.R.,Carreno,B.M.,Collins,M.,Wood,C.R.andHonjo,T.“Engagement of the PD-1immunoinhibitory receptor by a novel B7 familymember leads to negative regulation of lymphocyte activation.”J.Exp.Med.1921027-1034(2000)
非专利文献3：Spencer C.Wei,Colm R.Duffy,and James P.Allison“Fundamental Mechanisms of Immune Checkpoint Blockade Therapy”CANCERRESEARCH,doi:10.1158/2159-8290.CD-18-0367,August 16,2018
专利文献
专利文献1：日本专利第4000078号公报
专利文献2：日本专利第4054697号公报
专利文献3：日本专利第4369258号公报
专利文献4：日本专利第5242855号公报
专利文献5：日本专利第5331482号公报
专利文献6：日本专利第5715659号公报
专利文献7：日本专利第5554221号公报
专利文献8：日本专利第5559173号公报
专利文献9：日本专利第5560472号公报
专利文献10：日本专利第5937029号公报
专利文献11：日本专利第6293187号公报
专利文献12：日本专利第6380968号公报
发明内容
本发明要解决的技术问题
本发明的目的在于提供一种利用出芽短梗霉(Aureobasidium pullulans)而能够增强免疫检查点抑制剂等抗体药物的效果的组合物。
解决技术问题的技术手段
为了实现上述目的，本申请的发明人进行了深入研究，结果发现通过将出芽短梗霉(Aureobasidium pullulans)的培养物中所含的β-葡聚糖与免疫检查点抑制剂等抗体药物联合使用，具有增强该药物的效果的作用效果，从而完成了本发明。即，本发明如下所述。
[1]一种用于增强抗体药物的效果的组合物，其特征在于，含有β-葡聚糖作为有效成分，并与抗体药物同时给药。
[2]根据上述[1]所述的用于增强抗体药物的效果的组合物，其中，所述抗体药物具有通过抑制免疫检查点而抑制癌症增殖的作用效果。
[3]根据上述[1]所述的用于增强抗体药物的效果的组合物，其中，所述抗体药物包含针对PD-L1的单克隆抗体。
[4]根据上述[1]所述的用于增强抗体药物的效果的组合物，其中，所述抗体药物具有抑制黑色素瘤增殖的作用效果。
发明效果
根据本发明，通过以β-葡聚糖为有效成分并与抗体药物同时给药，能够增强该抗体药物的效果。因此，适合用作免疫检查点抑制剂等的强化剂等。
附图说明
图1为示出试验例1中的各被检物质的给药日程的概要的图表。
图2为示出试验例1中自移植肿瘤细胞起经过规定天数后的肿瘤体积的考察结果的图表。
图3为示出在试验例2中利用抗小鼠CD4抗体或抗小鼠CD8抗体、及抗小鼠Ki-67(淋巴细胞活化标志物)抗体对脾淋巴细胞进行多重染色并进行FACS分析而得到的结果的图表。
图4为示出在试验例2中利用抗小鼠CD4抗体或抗小鼠CD8抗体、及抗小鼠Ki-67(淋巴细胞活化标志物)抗体对肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)进行多重染色并进行FACS分析而得到的结果的图表。
图5为示出在试验例2中利用抗小鼠CD4抗体或抗小鼠CD8抗体、及抗小鼠INF-γ抗体对脾淋巴细胞进行多重染色并进行FACS分析而得到的结果的图表。
图6为示出在试验例2中利用抗小鼠CD4抗体或抗小鼠CD8抗体、及抗小鼠INF-γ抗体对肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)进行多重染色并进行FACS分析而得到的结果的图表。
图7为示出试验例3中的各被检物质的给药日程的概要的图表。
图8为示出试验例3中自移植肿瘤细胞起经过规定天数后的肿瘤体积的考察结果的图表。
具体实施方式
在本发明中，将β-葡聚糖用作用于增强抗体药物的效果的组合物的有效成分。
β-葡聚糖为β-葡萄糖利用糖苷键进行聚合而成的多糖。β-葡聚糖包含在例如大麦或燕麦等谷类；啤酒酵母、面包酵母等酵母类；黑酵母菌等半知菌类；香菇、灰树花菇、云芝、裂褶菌、绣球菌、灵芝等担子菌类；海带、裙带菜等海藻类等中，因此能够通过使用适当的溶剂进行提取等而由这些天然产物获得。作为提取方法按照常规方法实施即可，没有特别限制。例如可列举出根据需要向干燥·粉碎的原料中添加水、含水醇等提取溶剂，在加热和/或加压下进行提取的方法等。作为典型的加热条件，可列举出105～135℃；作为典型的加压条件，可列举出1.8～2.1标准大气压等。此外，为了提高提取效率，还可以边实施酸处理或碱处理、或者基于将多糖类低分子化的酶的酶处理，边进行提取。提取后，可以蒸馏除去溶剂而浓缩，或通过喷雾干燥等干燥方法将其干燥成粉末。另外，近年来，市售有各种β-葡聚糖原材料，因此也可以使用这种β-葡聚糖的市售品。
本发明中所使用的β-葡聚糖优选利用β-1,3糖苷键、β-1,4糖苷键、β-1,6糖苷键等进行聚合，更优选包含β-1,3糖苷键的均聚物作为主链、或包含β-1,3糖苷键及β-1,6糖苷键的杂聚物作为主链，进一步优选包含β-1,3糖苷键的均聚物作为主链且包含β-1,6糖苷键作为侧链。β-葡聚糖也可以具有硫酸基、磷酸基等官能团。作为分子量，优选平均分子量在5000～100万的范围内，更优选平均分子量在20万～50万的范围内。β-葡聚糖的分子量能够通过凝胶过滤法等进行测定。
如后述实施例中所示，本发明中所使用的β-葡聚糖能够是来自出芽短梗霉(Aureobasidium pullulans)的培养物的含有β-葡聚糖的培养组合物或来自香菇的含有β-葡聚糖的培养组合物等。
以下，进一步对来自属于短梗霉属(Aureobasidium sp.)的微生物的β-葡聚糖进行详细说明。作为该含有β-葡聚糖的培养组合物，不仅包括对属于出芽短梗霉(Aureobasidium pullulans)的微生物(以下，有时称作“短梗霉微生物”)进行培养而得到的培养物本身、通过离心分离等分离去除了菌体的培养物、该培养物的浓缩液、该培养物的稀释液、或从该培养物中去除了水分的固体物质等，还包括对这些物质进行脱盐等而提高了β-葡聚糖等特定成分的含量的物质。
作为本发明中所使用的上述短梗霉微生物，只要是属于出芽短梗霉(Aureobasidium pullulans)并具有产生β-葡聚糖的能力的微生物即可，适合使用例如出芽短梗霉M-1(Aureobasidium pullulans M-1，保藏机构登记号：FERM BP-08615，保藏登记日：2004年2月10日，于2003年2月14日将保藏的FERM P-19213号进行转化)(独立行政法人制品评价技术基盘机构专利生物保藏中心邮政编码292-0818日本国千叶县木更津市上总镰足2-5-8 120号室)或出芽短梗霉M-2(Aureobasidium pullulans M-2，保藏机构登记号：FERM BP-10014，保藏登记日：2004年4月22日)(独立行政法人制品评价技术基盘机构专利生物保藏中心邮政编码292-0818日本国千叶县木更津市上总镰足2-5-8 120号室)。另外，通过NMR测定(13CNMR：瓦里安公司UNITY INOVA500型，1HNMR：瓦里安公司UNITY INOVA600型)进行结构分析，可知这些菌株产生的β-葡聚糖为在葡萄糖以β-1,3糖苷键键合而成的主链上具有基于β-1,6糖苷键的葡萄糖支链的结构的β-1,3-1,6-葡聚糖。
能够按照公知的方法(参考日本特开昭57-149301号公报等)进行上述短梗霉微生物的培养。即，向添加有碳源(蔗糖)0.5～5.0质量％、氮源(例如米糠)0.1～5.0质量％、其他微量物质(例如，维生素类，无机质)的培养基中(pH5.2～6.0)播种真菌，在温度20～30℃下曝气培养2～14天，优选曝气搅拌培养即可。随着β-葡聚糖的生成，培养物的粘度上升，形成高粘度的凝胶状。在由此得到的培养物中，通常包含0.6～10质量％的固体成分，该固体成分中包含5～80质量％的β-葡聚糖。
优选对通过上述培养而得到的包含β-葡聚糖的培养物进行加热或加压加热灭菌后进行使用。此外，也可以通过离心分离等分离去除菌体后进行灭菌而进行使用。此外，也可以使用根据需要进行了浓缩的培养物或进行了干燥的培养物。进一步，还可以使用对富含β-葡聚糖的成分进行提取而获得的物质或对其进行脱盐、提纯的物质。另外，属于出芽短梗霉(Aureobasidium pullulans)的微生物的培养物被用作增稠稳定剂等食品添加剂、安全性高。
对于本发明的组合物，以与抗体药物同时给药的方式进行使用，以增强抗体药物的效果。即，能够用于在以抗癌效果等为目的而使抗体药物发挥出效果时增强该效果。
在此，“与抗体药物同时给药”是指，使上述β-葡聚糖或含有β-葡聚糖的培养组合物与抗体药物这两种成分，在表现其有效性的范围内及时与作为适用对象的组织或细胞等生物体组成接触即可，无需使这两种成分以包含在单一制剂中的状态进行给药。即，将两种成分分别制成不同制剂并在表现其有效性的范围内连续进行给药、或间隔规定时间进行给药时，也能够达到本发明的效果。
作为适用本发明的组合物的抗体药物，没有特别限制。例如，可以为包含具有通过抑制免疫检查点而抑制癌症增殖的作用效果的抗体的抗体药物。可适用抗体药物的疾病或癌症的种类也没有特别限制，作为癌症，例如可例示出肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、白血病、肾细胞癌、肾盂/输尿管癌、鼻咽癌、骨肉瘤、胃癌、恶性间皮瘤、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、微卫星高度不稳定性(MSI-High)结肠/直肠癌、食道癌、肝细胞癌、胆管癌等。作为抗体，已知有例如抗PD-L1抗体、抗PD-1抗体、抗LAG3抗体、抗CTLA4抗体、抗TIM3抗体、抗TIGIT抗体、抗VISTA抗体等，但并不限定于此。抗体可以为多克隆抗体，也可以为单克隆抗体，还可以是包含抗体的抗血清的形态。此外，可以是针对人的蛋白质的抗体，也可以是针对小鼠、大鼠、兔子、山羊、牛、猴子等动物的蛋白质的抗体。进一步，可以为人型抗体，也可以为小鼠等动物型抗体。或者也可以为使小鼠、大鼠、兔子、山羊、牛、猴子等动物产生抗血清等而制备的物质。
本发明的组合物的给药途径没有特别限制，能够适宜地选择公知的制剂形态而适应于口服给药、腹腔内给药、肌肉内给药、经鼻给药、经肺给药、阴道给药、静脉给药、直肠给药等。
能够根据抗体药物的种类、被给药者或被给药动物的健康状态、症状、年龄或给药方法/给药次数/给药时期等而适宜地确定本发明的组合物的给药量。作为通常的给药量，可示例如下：例如在进行口服摄取时，以按上述β-葡聚糖或含有β-葡聚糖的培养组合物的固体成分换算计为0.025～4000mg/kg(体重)的量进行给药。此外，当进行腹腔内给药时，以按上述β-葡聚糖或含有β-葡聚糖的培养组合物的固体成分换算计为0.05～5mg/kg(体重)的量进行给药。
本发明的组合物，典型的可使用例如药品、准药品(quasi drug)、功能性食品、营养辅助食品、补充剂(Supplement)、保健食品、动物用药品、动物用准药品、动物用功能性食品、动物用营养辅助食品、动物用补充剂、动物用保健食品等各种产品形式。或者也可以将这些产品进行组合使用。此外，也可以与各种饮料食品组合使用。
实施例
以下列举实施例对本发明进行具体说明，但这些实施例并不限定本发明的范围。
[制造例1]
将出芽短梗霉M-2(Aureobasidium pullulans M-2，独立行政法人制品评价技术基盘机构专利生物保藏中心保藏机构登记号：FERM BP-10014)播种于液体培养基，在24.5℃下振荡培养4天，从而使培养液中产生β-葡聚糖。利用苯酚硫酸法及酶法估算β-葡聚糖浓度为约6mg/mL。
<试验例1>
按照常规方法，通过移植肿瘤细胞株制作荷癌小鼠，考察通过给药被检物质是否会对其肿瘤的成长产生影响。
具体而言，通过以下方法制作荷癌小鼠，即，对于C57BL/6小鼠(Japan SLC,Inc.)，将3×105个小鼠黑色素瘤细胞株B16F10(Riken BioBank)接种于小鼠侧腹，并使该肿瘤成长16天。
将试验动物分为无处理组、抗PD-L1抗体单独给药组、β-葡聚糖单独给药组及抗PD-L1抗体与β-葡聚糖联合给药组这4组，N数设定为无处理组26只、PD-L1抗体单独给药组18只、β-葡聚糖单独给药组6只、抗PD-L1抗体与β-葡聚糖联合组9只。以下，出于方便将无处理组称为“对照组”、将抗PD-L1抗体单独给药组称为“试验组1”、将β-葡聚糖单独给药组称为“试验组2”、将抗PD-L1抗体与β-葡聚糖联合给药组称为“试验组3”。
作为被检物质的给药方式，对于抗PD-L1抗体单独给药组(“试验组1”)，自移植肿瘤细胞起第8天及第12天的时刻，以200μg/只的给药量向腹腔内给药抗小鼠PD-L1抗体(克隆：MIH5)。对于β-葡聚糖单独给药组(“试验组2”)，自移植肿瘤细胞起第8天、第11天及第14天的时刻，将上述制造例1中制备的含有β-葡聚糖的培养组合物以按其β-葡聚糖量换算计为30mg/kg的给药量向腹腔内给药。对于抗PD-L1抗体与β-葡聚糖联合给药组(“试验组3”)，将抗小鼠PD-L1抗体与上述制造例1中制备的含有β-葡聚糖的培养组合物，在与各自的单独给药组相同的时刻，以与各自的单独给药组相同的给药量，向小鼠腹腔内给药。图1中示出各被检物质的给药日程的概要。
在自接种黑色素瘤细胞株后第6天、第8天、第12天、第14天、第16天，测定肿瘤的长径及短径，并记录根据下式得到的肿瘤体积(mm3)。
[数学式1]
将自移植肿瘤细胞起经过规定天数后的肿瘤体积的结果示于表1及图2。此外，利用Brown-Forsythe Test进行统计分析，考察对自移植肿瘤细胞起第16天的肿瘤体积进行比较时各组间有无显著性差异，将该考察结果示于表2。
[表1]
[表2]
对自移植肿瘤细胞起第16天的肿瘤体积进行比较时各组间有无显著性差异
其结果，对于抗PD-L1抗体与β-葡聚糖联合给药组(“试验组3”)，其与无处理组(“对照组”)相比，肿瘤体积显著减小。并确认到，即使与抗PD-L1抗体单独给药组(“试验组1”)或β-葡聚糖单独给药组(“试验组2”)相比，该减小效果仍具有统计学意义(参照第16天的比较结果)。
<试验例2>
解剖移植肿瘤细胞后第16天的荷癌小鼠，从各个试验组的荷癌小鼠中分离、提纯脾淋巴细胞及肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。用灭菌蒸留水对所采集的组织溶血后，利用淋巴细胞分离试剂盒(商品名称“lympholyte-M”，(Cedarlane Laboratories公司)制备淋巴细胞。
使用抗小鼠CD4抗体(Biolegend Japan,Inc)、抗小鼠CD8抗体(Biolegend Japan,Inc)、抗小鼠Ki-67(淋巴细胞活化标志物)抗体(Thermo Fisher Scientific K.K.)及抗小鼠INF-γ抗体(Becton Dickinson Japan)，对各个淋巴细胞进行染色并进行FACS分析。在细胞表面抗原染色后，对细胞内抗原进行染色。细胞内抗原的染色使用了Fixation Buffer及Permeabilization Wash Buffer(Biolegend Japan,Inc)。
图3中示出利用抗小鼠CD4抗体或抗小鼠CD8抗体、及抗小鼠Ki-67(淋巴细胞活化标志物)抗体对脾淋巴细胞进行多重染色并进行FACS分析而得到的结果。
图4中示出利用抗小鼠CD4抗体或抗小鼠CD8抗体、及抗小鼠Ki-67(淋巴细胞活化标志物)抗体对肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)进行多重染色并进行FACS分析而得到的结果。
图5中示出利用抗小鼠CD4抗体或抗小鼠CD8抗体、及抗小鼠INF-γ抗体对脾淋巴细胞进行多重染色并进行FACS分析而得到的结果。
图6中示出利用抗小鼠CD4抗体或抗小鼠CD8抗体、及抗小鼠INF-γ抗体对肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)进行多重染色并进行FACS分析而得到的结果。
根据图3的结果可知，关于脾淋巴细胞的Ki-67表达，在CD4阳性T细胞及CD8阳性T细胞中，均未观察到抗PD-L1抗体单独给药组(“试验组1”)或β-葡聚糖单独给药组(“试验组2”)或抗PD-L1抗体与β-葡聚糖联合给药组(“试验组3”)相对于无处理组(“对照组”)有明显差异。
根据图4的结果可知，关于肿瘤浸润淋巴细胞的Ki-67表达，在CD4阳性T细胞及CD8阳性T细胞中，均观察到抗PD-L1抗体与β-葡聚糖联合给药组(“试验组3”)中的该表达相较于无处理组(“对照组”)或抗PD-L1抗体单独给药组(“试验组1”)或β-葡聚糖单独给药组(“试验组2”)具有显著升高的倾向，(图4中，“**”表示p<0.01，“***”表示p<0.001。)。
根据图5的结果可知，关于脾淋巴细胞的INF-γ表达，在CD4阳性T细胞及CD8阳性T细胞中，在抗PD-L1抗体单独给药组(“试验组1”)或β-葡聚糖单独给药组(“试验组2”)或抗PD-L1抗体与β-葡聚糖联合给药组(“试验组3”)中，相对于无处理组(“对照组”)均无明显差异。
根据图6的结果可知，关于肿瘤浸润淋巴细胞的INF-γ表达，在CD8阳性T细胞中，与无处理组(“对照组”)或抗PD-L1抗体单独给药组(“试验组1”)或β-葡聚糖单独给药组(“试验组2”)相比，在抗PD-L1抗体与β-葡聚糖联合给药组(“试验组3”)中，存在其表达显著升高的倾向。另一方面，在CD4阳性T细胞中，未确认到无处理组(“对照组”)同抗PD-L1抗体与β-葡聚糖联合给药组(“试验组3”)之间有太大差异(图6中，“**”表示p<0.01，“***”表示p<0.001。)。
综上可知，通过抗PD-L1抗体及β-葡聚糖的给药，可使细胞浸润性T细胞活性化并提高了其细胞抑制性。但对脾淋巴细胞没有显著的影响。此外，可知通过联合使用两种成分，其活性化效果相比于单独给药得到显著提高。上述结果是通过与减小荷癌小鼠的肿瘤体积的效果良好地进行配合所带来的。
<试验例3>
以与试验例1相同方法制作移植了肿瘤细胞株的荷癌小鼠，并考察通过给药被检物质是否会对其肿瘤的成长产生影响。此时，使用来自香菇的β-葡聚糖(“Micelleglucan”，RL-JP Co.ltd制造)(以下，称作“Micelleβ-葡聚糖”。)代替来自出芽短梗霉的β-葡聚糖作为被检物质。
具体而言，通过以下方法制作荷癌小鼠，即，对于C57BL/6小鼠(Japan SLC,Inc.)，将3×105个小鼠黑色素瘤细胞株B16F10(Riken BioBank)接种于小鼠侧腹，并使该肿瘤成长13天。
将试验动物分为无处理组、Micelleβ-葡聚糖单独给药组、抗PD-L1抗体单独给药组及抗PD-L1抗体与Micelleβ-葡聚糖联合给药组这4组，N数设定为无处理组4只、Micelleβ-葡聚糖单独给药组2只、PD-L1抗体单独给药组3只、抗PD-L1抗体与Micelleβ-葡聚糖联合组3只。以下，出于方便将无处理组称为“对照组A”、将Micelleβ-葡聚糖单独给药组称为“试验组1A”、将抗PD-L1抗体单独给药组称为“试验组2A”、将抗PD-L1抗体与Micelleβ-葡聚糖联合给药组称为“试验组3A”。
作为被验物质的给药方式，对于无处理组(“对照组A”)，自移植肿瘤细胞起第8天、第12天及第14天的时刻，腹腔内给药生理盐水。对于Micelleβ-葡聚糖单独给药组(“试验组1A”)，自移植肿瘤细胞起第8天、第11天的时刻，将Micelleβ-葡聚糖以按其β-葡聚糖量换算计为100mg/kg的给药量向腹腔内进行给药。对于抗PD-L1抗体单独给药组(“试验组2A”)，自移植肿瘤细胞起第8天及第12天的时刻，以200μg/只的给药量腹腔内给药抗小鼠PD-L1抗体(克隆：MIH5)。对于抗PD-L1抗体与Micelleβ-葡聚糖联合给药组(“试验组3A”)，自移植肿瘤细胞起第8天及第12天的时刻，以与上述相同的给药方式给药抗小鼠PD-L1抗体，并自移植肿瘤细胞起第8天及第11天的时刻，将Micelleβ-葡聚糖以按其β-葡聚糖量换算计为100mg/kg的给药量对腹腔内进行给药。图7中示出各被检物质的给药日程的概要。
在自接种黑色素瘤细胞株后起第6天、第8天、第11天、第12天，测定肿瘤的长径及短径，以与试验例1相同的方法记录肿瘤体积(mm3)。
将自移植肿瘤细胞起经过规定天数后的肿瘤体积的结果示于表3及图8。此外，利用Brown-Forsythe Test进行统计分析，考察对自移植肿瘤细胞起第12天的肿瘤体积进行比较时各组间有无显著性差异，将该考察结果示于表4。
[表3]
[表4]
对自移植肿瘤细胞起第12天的肿瘤体积进行比较时各组间有无显著性差异
其结果，对于抗PD-L1抗体与Micelleβ-葡聚糖联合给药组(“试验组3A”)，其与无处理组(“对照组A”)相比，肿瘤体积显著减小。与抗PD-L1抗体单独给药组(“试验组2A”)相比，存在该减小效果更高的倾向(参照第12天的比较)。
Claims (4)
1.一种用于增强抗体药物的效果的组合物，其特征在于，含有β-葡聚糖作为有效成分并与抗体药物同时给药。
2.根据权利要求1所述的用于增强抗体药物的效果的组合物，其中，所述抗体药物具有通过抑制免疫检查点而抑制癌症增殖的作用效果。
3.根据权利要求1所述的用于增强抗体药物的效果的组合物，其中，所述抗体药物包含针对PD-L1的单克隆抗体。
4.根据权利要求1所述的用于增强抗体药物的效果的组合物，其中，所述抗体药物具有抑制黑色素瘤增殖的作用效果。
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