CN114133378B - 一种盐酸尼洛替尼共晶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及药物晶型领域，具体涉及一种盐酸尼洛替尼L‑酒石酸共晶及其制备方法。本发明所述盐酸尼洛替尼L‑酒石酸共晶溶解度大，生物利用度高，稳定性好且制备方法简单，环保，重复性好，适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物晶型领域，具体涉及到一种盐酸尼洛替尼L-酒石酸共晶Form N及其制备方法。
背景技术
盐酸尼洛替尼(Nilotinib hydrochloride)，化学名为：4-甲基-N-[3-(4-甲基l-1氢-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺单盐酸盐一水合物，结构如(I)所示：
尼洛替尼胶囊于2007年10月29日在美国获得批准上市，用来治疗对格列卫(伊马替尼)耐药的慢性粒细胞性白血病。尼洛替尼可结合并稳定ABL蛋白激酶位点的非活性构象。在体外，尼洛替尼抑制BCR-ABL激酶介导的鼠科白血病细胞系的增殖和来源于Ph+CML患者的细胞系增殖。在33个检测的突变中，尼洛替尼能克服32个BCR-ABL激酶突变造成的伊马替尼耐药。由于这种生物化学活性，尼洛替尼选择性抑制所有CML患者的BCR-ABL细胞系及费城染色体阳性原代白血病细胞增生及诱导细胞凋亡。但是其在水中的溶解度仅为0.2ug/ml，为保证生物利用度，诺华对其进行微粉化处理，以增加主药的溶出。但是，微粉化的过程会造成环境的污染。
专利WO2007015870中公开了盐酸尼洛替尼晶型A，晶型A’，晶型A，”晶型B，晶型B’，晶型SB，晶型SB’，晶型C，晶型C’，晶型SC，晶型D，晶型SE和无定型13种晶型。其中晶型C在水中不稳定会转为晶型A，晶型A和晶型B在水中的溶解度很低，因此需要开发出一种溶解度较高且稳定的晶型。
发明内容
本发明请求保护一种盐酸尼洛替尼L-酒石酸共晶新晶型Form N。
盐酸尼洛替尼如结构式I所示：
L-酒石酸如结构式II所示：
本发明提供一种盐酸尼洛替尼L-酒石酸共晶Form N，所述共晶的X射线粉末衍射图在衍射角2θ：10.38±0.2°，11.20±0.2°，13.36±0.2°，15.40±0.2°，18.12±0.2°，20.48±0.2°，21.72±0.2°，22.74±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述盐酸尼洛替尼L-酒石酸共晶Form N的X射线粉末衍射图在衍射角2θ：8.02±0.2°，10.38±0.2°，11.20±0.2°，12.58±0.2°，13.36±0.2°，14.18±0.2°，15.40±0.2°，16.00±0.2°，16.96±0.2°，18.12±0.2°，19.84±0.2°，20.48±0.2°，21.72±0.2°，22.74±0.2°，24.06±0.2°，24.72±0.2°，25.76±0.2°，27.35±0.2°，28.28±0.2°，36.28±0.2°，38.38±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述盐酸尼洛替尼L-酒石酸共晶Form N的X射线粉末衍射图基本如图1所示。
优选地，所述盐酸尼洛替尼L-酒石酸共晶Form N差式扫描量热图谱在196.44℃有吸热峰。
优选地，所述盐酸尼洛替尼L-酒石酸共晶Form N的差式扫描量热图谱基本如图2所示。
优选地，所述盐酸尼洛替尼L-酒石酸共晶Form N的热重图谱基本如图3所示。
优选地，所述盐酸尼洛替尼L-酒石酸共晶Form N的核磁图谱基本如图4所示。
本发明还提供了所述盐酸尼洛替尼L-酒石酸共晶Form N的制备方法，所述制备方法为：
将盐酸尼洛替尼和L-酒石酸溶解于溶剂中，待溶清后搅拌至析出晶体，降温过滤干燥即得。
优选地，所述盐酸尼洛替尼和L-酒石酸的投料摩尔比为1:1～3。
更优选地，所述盐酸尼洛替尼和L-酒石酸的投料摩尔比为1:2。
优选地，所述溶剂为甲醇。
优选地，所用溶剂体积为盐酸尼洛替尼投料质量的10倍～30倍。
更优选地，所用溶剂体积为盐酸尼洛替尼投料质量的20倍。
优选地，所述溶解温度为30℃～60℃。
更优选地，所述溶解温度为50℃。
优选地，降温至0℃～20℃过滤干燥。
更优选地，降温至15℃过滤干燥。
有益技术效果：
本发明提供了一种新的盐酸尼洛替尼L-酒石酸共晶Form N，相比于现有技术溶解度大，生物利用度高，稳定性好。
本发明提供的盐酸尼洛替尼L-酒石酸共晶Form N制备方法简单，环保，重复性好，适合大规模工业化生产。
附图说明
图1盐酸尼洛替尼L-酒石酸共晶Form N的X-射线粉末衍射图
图2盐酸尼洛替尼L-酒石酸共晶Form N的差式扫描量热图谱
图3盐酸尼洛替尼L-酒石酸共晶Form N的热重图谱
图4盐酸尼洛替尼L-酒石酸共晶Form N的核磁图谱
图5盐酸尼洛替尼L-酒石酸共晶Form N稳定性实验的XRD图谱
图6盐酸尼洛替尼L-酒石酸共晶Form I稳定性实验的XRD图谱
图7盐酸尼洛替尼L-酒石酸共晶Form N加速稳定性实验的XRD图谱
图8雌性大鼠单次口服后血浆中的平均药物浓度-时间曲线
具体实施方式
以下将结合实施例对本申请作进一步的详细描述，本申请的实施例仅用于说明本申请的技术方案，并非限制本申请的实质和范围。
本申请中所用到的术语的解释如下：
术语“共晶”是指由两种或两种以上的相组成；相是指成分，晶体结构，性能都相同的物质。
术语XRD是指X射线粉末衍射。本发明中，所涉及的粉末X-衍射测试仪器为：丹东浩元DX-2700B粉末衍射仪；测试条件：Cu K仪射线，40kV，40mA，3-40°。
术语DSC是指差式扫描量热仪。本发明中所涉及的差示扫描量热仪(DSC)：梅特勒-托利多DSC1；测试条件：25-250℃，10℃/min；N2(50mL/min)。
术语TGA是指热重分析仪。本发明中，所涉及的热重分析仪(TGA)：梅特勒-托利多TGA2；测试条件：30-250℃，10℃/min；N2(50mL/min)。
本发明中，所涉及的核磁共振仪:Bruker；测试条件：400MHz，溶剂为氘代DMSO，氢谱。
在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的衍射角2θ(又称2theta或衍射峰)值均以度(°)为单位。
当提及图谱和/或图中数据，术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。
所述晶体的X-射线粉末衍射峰，其X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度可能会略有差别，所述实验误差或差别的数值可能是+/-0.2个单位或+/-0.1个单位或+/-0.05个单位，因此所述2θ或衍射峰的数值不能视为绝对的。
所述晶体的差示扫描量热曲线(DSC)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热峰的位置和峰值可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于5℃，或小于等于4℃，或小于等于3℃，或小于等于2℃，或小于等于1℃，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。
所述晶体的热重分析曲线(TGA)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热曲线或失重率可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于0.004％或0.003％或0.002％或0.001％，因此所述热重分析曲线或其失重率不能视为绝对的。
实施例1
称取50mg盐酸尼洛替尼和15mg L-酒石酸在50℃下溶解于1ml甲醇中，溶清后继续搅拌至析出固体，缓慢降温至15℃，在15℃下继续搅拌24h，过滤，真空干燥后得到26.5mg淡黄色固体，XRD图谱如图1所示。DSC图谱如图2所示，TGA图谱如图3所示，核磁图谱如图4所示；相关的数据如表1所示。
表1
实施例2
称取200mg盐酸尼洛替尼和60mg L-酒石酸在50℃下溶解于4ml甲醇中，溶清后继续搅拌至析出固体，缓慢降温至15℃，在15℃下继续搅拌24h，过滤，真空干燥后得到22.5mg淡黄色固体，XRD图谱与图1基本一致。其DSC、TGA及核磁图谱分别与图2、图3和图4基本一致。
实施例3
称取1.0g盐酸尼洛替尼和300mg L-酒石酸在50℃下溶解于20ml甲醇中，溶清后继续搅拌至析出固体，缓慢降温至15℃，在15℃下继续搅拌24h，过滤，真空干燥后得到0.55g淡黄色固体，XRD图谱与图1基本一致。其DSC、TGA及核磁图谱分别与图2、图3和图4基本一致。
实施例4
称取1.0g盐酸尼洛替尼和600mg L-酒石酸在50℃下溶解于20ml甲醇中，溶清后继续搅拌至析出固体，缓慢降温至15℃，在15℃下继续搅拌24h，过滤，真空干燥后得到0.74g淡黄色固体，XRD图谱与图1基本一致。其DSC、TGA及核磁图谱分别与图2、图3和图4基本一致。
实施例5
称取10.0g盐酸尼洛替尼和6.0g L-酒石酸在50℃下溶解于200ml甲醇中，溶清后继续搅拌至析出固体，缓慢降温至15℃，在15℃下继续搅拌24h，过滤，真空干燥后得到7.6g淡黄色固体，XRD图谱与图1基本一致。其DSC、TGA及核磁图谱分别与图2、图3和图4基本一致。
实施例6
测试了盐酸尼洛替尼L-酒石酸新共晶Form N，盐酸尼洛替尼L-酒石酸共晶FormI，盐酸尼洛替尼L-酒石酸共晶Form II，晶型A，晶型B和晶型C分别在水中25℃和50℃下的平衡溶解度，结果如下表：
结果显示盐酸尼洛替尼L-酒石酸共晶Form N在水中25℃和50℃下的溶解度最大，具有明显溶解度优势。
实施例7
将盐酸尼洛替尼L-酒石酸共晶Form N分别置于光照和高温(60℃)下放置20天进行影响因素实验，晶型未发生转变，XRD图谱如图5，具体结果如下表：
| 实验条件 | 放置天数 | 晶型 |
| 高温(60℃) | 20天 | 盐酸尼洛替尼L-酒石酸共晶 |
| 光照 | 20天 | 盐酸尼洛替尼L-酒石酸共晶 |
实施例8
将盐酸尼洛替尼L-酒石酸共晶Form I置于高湿(RH 92.5％)和高温(60℃)下放置15天进行影响因素实验，实验结果显示在高湿条件下盐酸尼洛替尼L-酒石酸共晶Form I转为盐酸尼洛替尼普通晶型Form A，该共晶在高湿条件下晶型不稳定，XRD图谱如图6所示。
实施例9盐酸尼洛替尼L-酒石酸共晶Form N加速稳定性试验
将盐酸尼洛替尼L-酒石酸共晶Form N分别置于25℃/RH 60％和40℃/RH 75％条件下放置6个月进行加速稳定性实验，实验结果显示新共晶Form N晶型稳定，未发生转晶，XRD图谱如图7所示。
试验例 大鼠体内药代动力学试验
1、试验目的
考察相同给药剂量下，大鼠单次口服给予盐酸尼洛替尼L-酒石酸共晶Form I，Form II和Form N后，血浆中尼洛替尼浓度水平及其药代动力学特征。
2、材料和方法
2.1、受试药物
盐酸尼洛替尼L-酒石酸共晶Form I，由成都苑东生物制药股份有限公司晶型研究部提供，批号B-20255-31-05；
盐酸尼洛替尼L-酒石酸共晶Form II，由成都苑东生物制药股份有限公司晶型研究部提供，批号B-20255-31-06；
盐酸尼洛替尼L-酒石酸新共晶Form N，由成都苑东生物制药股份有限公司晶型研究部提供，批号C-19233-74-02；
2.2、试验动物
SD大鼠，雌性，体重220-240g，由成都恩斯维尔生物科技有限公司代购于湖南斯莱克景达实验动物有限公司，许可证号：SCXK(湘)2019-0004。
2.3、试验方法
受试药物用玉米油配制成1.25mg/kg均匀的混悬液后，立即按4mL/kg的体积口服给予大鼠，并在给药前及给药后15min、30min、1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、24h颈静脉取血0.1mL，置于EDTA-K2管中，3000r/min，离心10min，分离血浆，-80℃冰箱冷冻保存。
2.4、LC/MS/MS生物样品分析：
取50μL血浆与5μL工作液或空白稀释液混匀，加入150μL含内标乙腈沉淀剂，旋涡震荡2min，12000r/min离心10min，取上清2μL与200μL纯水：乙腈(1:1)混匀后，以3μL体积进样分析。
2.5、试验结果：
分别将盐酸尼洛替尼L-酒石酸共晶Form I，Form II和Form N进行动物实验，即对雌性大鼠单次口服给药后测试不同时间血浆中API的平均浓度(ng·mL-1)，结果如图8所示为雌性大鼠单次口服后血浆中的平均药物浓度-时间曲线，主要药物动力学参数如下表：
| 参数 | Form I | Form II | Form N |
| T1/2(h) | 8.99±5.24 | 3.06±0.79 | 6.21±4.07 |
| Tmax(h) | 4.67±2.31 | 4.67±1.15 | 6.00±2.00 |
| Cmax(ng·mL-1) | 1050±345 | 2013±1541 | 2350.00±760.99 |
| AUClast(h·ng·mL-1) | 13687±4196 | 12101±5288 | 30298.51±7532.21 |
| Cl_F_obs(mL/hr/kg) | 1236±182 | 1832±658 | 606.17±77.16 |
| MRT(h) | 8.59±1.88 | 5.80±1.08 | 8.10±1.25 |
实验结果显示盐酸尼洛替尼L-酒石酸新共晶Form N的AUClast大于FormI和FormII的AUClast，即被吸收入血液循环的总量远高于FormI和Form II，因此Form N的生物利用度比Form I和Form II更高，更具有优势。
对于本领域的普通技术人员而言明显的是，在不偏离本申请精神或者范围的情况下，可对本申请化合物及其制备方法进行的多种修饰和变化，因此，本申请的保护范围涵盖了对本申请进行的各种修饰和变化，只要所述修饰或变化处于权利要求和其等同实施方式所涵盖的范围内。
Claims (9)
1.一种盐酸尼洛替尼L-酒石酸共晶Form N，其特征在于，所述共晶的X射线粉末衍射图在衍射角2θ：10.38±0.2°，11.20±0.2°，13.36±0.2°，15.40±0.2°，18.12±0.2°，20.48±0.2°，21.72±0.2°，22.74±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于，所述共晶的X射线粉末衍射图在衍射角2θ：8.02±0.2°，10.38±0.2°，11.20±0.2°，12.58±0.2°，13.36±0.2°，14.18±0.2°，15.40±0.2°，16.00±0.2°，16.96±0.2°，18.12±0.2°，19.84±0.2°，20.48±0.2°，21.72±0.2°，22.74±0.2°，24.06±0.2°，24.72±0.2°，25.76±0.2°，27.35±0.2°，28.28±0.2°，36.28±0.2°，38.38±0.2°处具有特征峰。
3.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于，所述共晶的X射线粉末衍射图如图1所示。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的共晶，其特征在于，所述共晶的差式扫描量热图谱在196.44℃有吸热峰。
5.根据权利要求1-3任意一项所述的共晶，其特征在于，所述共晶的差式扫描量热图谱如图2所示。
6.根据权利要求1-3任意一项所述的共晶，其特征在于，所述共晶的热重图谱如图3所示。
7.如权利要求1-3任意一项所述的共晶，其特征在于，所述共晶的核磁图谱如图4所示。
8.一种根据权利要求1所述盐酸尼洛替尼L-酒石酸共晶的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：将盐酸尼洛替尼和L-酒石酸溶解于溶剂中，待溶清后搅拌至析出晶体，降温过滤干燥即得，所述盐酸尼洛替尼和L-酒石酸的投料摩尔比为1:1～3；所述溶剂为甲醇；所用溶剂体积为盐酸尼洛替尼投料质量的10～30ml/g；所述溶解温度为30℃～60℃；降温至0℃～20℃。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述盐酸尼洛替尼和L-酒石酸的投料摩尔比为1:2；所用溶剂体积为盐酸尼洛替尼投料质量的20ml/g；所述溶解温度为50℃，降温至15℃。
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