CN103649082A

CN103649082A - 吡啶衍生物和含有该吡啶衍生物的bace1抑制剂

Info

Publication number: CN103649082A
Application number: CN201280031586.7A
Authority: CN
Inventors: 多田幸男; 日下部兼一; 只野元太
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2011-04-26
Filing date: 2012-04-25
Publication date: 2014-03-19
Also published as: WO2012147762A1; EP2703401A4; JPWO2012147762A1; US20140235626A1; EP2703401A1

Abstract

本发明提供具有β淀粉状蛋白产生抑制作用、特别是具有BACE1抑制作用，作为由于β淀粉状蛋白的产生、分泌和/或沉积而诱发的疾病的治疗药有用的化合物，例如式(I)所示的化合物或其制药上可接受的盐(式中，环B分别为取代或非取代的碳环、或者杂环，R¹为取代或非取代的烷基等，R^2a和R^2b各自独立为氢、取代或非取代的烷基等，R³、R^4a和R^4b各自独立为氢、卤素、取代或非取代的烷基等，虚线表示键的存在或不存在，R⁵为氢、取代或非取代的烷基等，R⁶为卤素、羟基、取代或非取代的烷基等，p为0～3的整数)。

Description

吡啶衍生物和含有该吡啶衍生物的BACE1抑制剂

技术领域

本发明涉及具有β淀粉状蛋白(amyloid β)产生抑制作用，作为由于β淀粉状蛋白的产生、分泌和/或沉淀而诱发的疾病的治疗或预防药有用的化合物。

背景技术

在阿尔茨海默病患者的脑内，广泛被认定存在着被称为β淀粉状蛋白的、由约40个氨基酸组成的肽在神经细胞外积累的不溶性的斑点(老年斑)。人们认为由于此老年斑使神经细胞死亡，从而导致阿尔茨海默病的发病，作为阿尔茨海默病治疗药，β淀粉状蛋白的分解促进剂、β淀粉状蛋白疫苗(amyloid β vaccine)等正在得以研究。

分泌酶是将被称为β淀粉状前体蛋白(APP)的蛋白质在细胞内切断，生成β淀粉状蛋白的酶。控制β淀粉状蛋白N末端生成的酶被称为β分泌酶(beta-site APP-cleaving enzyme 1, BACE1)，通过抑制此酶，可以抑制β淀粉状蛋白的生成，因此被考虑可以成为阿尔茨海默病的治疗或预防药。

专利文献1～13中记载了与本发明的结构类似的化合物，记载了其可以成为阿尔茨海默病、阿尔茨海默相关症状或糖尿病的治疗药，但实质上公开的化合物均与本发明化合物具有不同的结构。

现有技术文献

专利文献

[专利文献1]国际公开第2007/049532号；

[专利文献2]国际公开第2008/133273号；

[专利文献3]国际公开第2008/133274号；

[专利文献4]国际公开第2009/151098号；

[专利文献5]国际公开第2010/047372号；

[专利文献6]国际公开第2011/058763号；

[专利文献7]国际公开第2010/128058号；

[专利文献8]国际公开第2009/134617号；

[专利文献9]国际公开第2011/029803号；

[专利文献10]国际公开第2011/071135号；

[专利文献11]国际公开第2011/070781号；

[专利文献12]国际公开第2011/154431号；

[专利文献13]国际公开第2011/044181号；

[专利文献14]国际公开第2011/071057号。

发明内容

发明所要解决的课题

提供具有β淀粉状蛋白产生抑制作用、特别是具有BACE1抑制作用，作为由于β淀粉状蛋白的产生、分泌或沉淀而诱发的疾病的治疗或预防药有用的化合物。

用于解决课题的手段

本发明涉及以下的项目。

(1) 式(I)所示的化合物或其制药上可接受的盐，

[化学式1]

(式中，

环B为取代或非取代的碳环、或者取代或非取代的杂环，

R¹为取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的酰基、氰基、羧基、取代或非取代的烷氧基羰基、取代或非取代的链烯基氧基羰基、取代或非取代的炔基氧基羰基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的硫代氨基甲酰基、取代或非取代的碳环式基、或者取代或非取代的杂环式基，

R^2a和R^2b各自独立为氢、取代或非取代的烷基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的烷氧基羰基、或者取代或非取代的氨基甲酰基，

[化学式2]

(式中，R^3a、R^3b、R^4a和R^4b各自独立为氢、卤素、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的链烯基氧基、取代或非取代的炔基氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的链烯硫基、取代或非取代的炔硫基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的酰氧基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷氧基羰基、取代或非取代的链烯基氧基羰基、取代或非取代的炔基氧基羰基、取代或非取代的氨基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的硫代氨基甲酰基、取代或非取代的氨磺酰基、取代或非取代的烷基亚磺酰基、取代或非取代的链烯基亚磺酰基、取代或非取代的炔基亚磺酰基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的链烯基磺酰基、取代或非取代的炔基磺酰基、取代或非取代的碳环式基、取代或非取代的碳环氧基、取代或非取代的碳环硫基、取代或非取代的碳环烷基、取代或非取代的碳环烷氧基、取代或非取代的碳环氧基羰基、取代或非取代的碳环亚磺酰基、取代或非取代的碳环磺酰基、取代或非取代的杂环式基、取代或非取代的杂环氧基、取代或非取代的杂环硫基、取代或非取代的杂环烷基、取代或非取代的杂环烷氧基、取代或非取代的杂环氧基羰基、取代或非取代的杂环亚磺酰基、或者取代或非取代的杂环磺酰基，

R^3a和R^3b可以与它们键合的碳原子一起，形成取代或非取代的碳环、或者取代或非取代的杂环，

R^4a和R^4b可以与它们键合的碳原子一起，形成取代或非取代的碳环、或者取代或非取代的杂环，

R^za和R^zb各自独立为氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的链烯基氧基、取代或非取代的炔基氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的链烯硫基、取代或非取代的炔硫基、取代或非取代的酰基、羧基、取代或非取代的烷氧基羰基、取代或非取代的链烯基氧基羰基、取代或非取代的炔基氧基羰基、取代或非取代的氨基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的硫代氨基甲酰基、取代或非取代的碳环式基、取代或非取代的碳环氧基、取代或非取代的碳环硫基、取代或非取代的碳环烷基、取代或非取代的碳环烷氧基、取代或非取代的碳环氧基羰基、取代或非取代的杂环式基、取代或非取代的杂环氧基、取代或非取代的杂环硫基、取代或非取代的杂环烷基、取代或非取代的杂环烷氧基、或者取代或非取代的杂环氧基羰基，或者R^za和R^zb可以与它们键合的碳原子一起，形成取代或非取代的非芳香族碳环、或者取代或非取代的非芳香族杂环)，

R⁵为氢、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、或者取代或非取代的酰基，

R⁶各自独立为卤素、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的链烯基氧基、取代或非取代的炔基氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的链烯硫基、取代或非取代的炔硫基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的酰氧基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷氧基羰基、取代或非取代的链烯基氧基羰基、取代或非取代的炔基氧基羰基、取代或非取代的氨基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的硫代氨基甲酰基、取代或非取代的氨磺酰基、取代或非取代的烷基亚磺酰基、取代或非取代的链烯基亚磺酰基、取代或非取代的炔基亚磺酰基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的链烯基磺酰基、或者取代或非取代的炔基磺酰基，

p为0～3的整数，

条件是，排除以下化合物：

[化学式3]

(式中，R^3a'和R^3b'均为氢、或均为甲基，

环B'为

[化学式4]

，

Me为甲基)。

(2) 项目(1)记载的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R¹为碳原子数1～3的卤代烷基。

(3) 项目(1)记载的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R¹为碳原子数1～3的非取代烷基。

(4) 项目(1)～(3)的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐，其中，

[化学式5]

(式中，R^3a和R^3b各自独立为氢、或者取代或非取代的烷基)。

(5) 项目(4)记载的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R^3a和R^3b的其中之一为氢，另一个为取代或非取代的烷基。

(6) 项目(4)记载的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R^3a和R^3b的其中之一为氢，另一个为卤代烷基。

(7) 项目(4)记载的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R^3a和R^3b均为氢、或者均为烷基，环B为以下的任一个：

1) 具有选自二卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、氰基烷氧基、链烯基、烷氧基链烯基、炔基、卤代炔基、炔基氧基、烷硫基、氰基烷硫基、氰基、氨基和环烷基的至少1个取代基、进一步可被其它取代基取代的吡啶，

2) 可被选自卤素、卤代烷基、一卤代甲氧基、一卤代丙基氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、乙氧基乙氧基、氰基烷氧基、链烯基、炔基、卤代炔基、烷硫基、氰基烷硫基、氰基和氨基的1个以上基团取代的吡嗪，或者

3) 取代或非取代的苯。

(7’) 项目(4)记载的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R^3a和R^3b均为氢、或者均为烷基，环B为以下的任一个：

1) 具有作为取代基的至少1个二卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、氰基烷氧基、链烯基、炔基、卤代炔基、炔基氧基、烷硫基、氰基烷硫基、氰基或氨基的吡啶，

3) 取代或非取代的苯。

(8) 项目(1)～(3)的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐，其中，

[化学式6]

(式中，R^4a和R^4b的其中之一为氢，另一个为卤素、或者取代或非取代的烷氧基，或者均为卤素)。

(9) 项目(1)～(3)的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐，其中，

[化学式7]

(式中，R^za和R^zb各自独立为氢、卤素、或者取代或非取代的烷基)。

(10) 项目(1)～(3)的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐，其中，

[化学式8]

(式中，R^3a为氢、或者取代或非取代的烷基)。

(11) 项目(1)～(6)和(8)～(10)的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐，其中，环B为取代或非取代的吡啶、取代或非取代的嘧啶、取代或非取代的吡嗪、取代或非取代的呋喃、取代或非取代的噁唑、取代或非取代的噻唑、取代或非取代的吡唑、取代或非取代的苯、取代或非取代的苯并噁唑、取代或非取代的苯并噻唑、取代或非取代的二氢呋喃并吡啶、取代或非取代的二氢二噁英并吡啶(ジヒドロジオキシノピリジン)、或者取代或非取代的呋喃并吡啶。

(11’) 项目(1)～(6)和(8)～(10)的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐，其中，环B为取代或非取代的吡啶、取代或非取代的嘧啶、取代或非取代的吡嗪、取代或非取代的噁唑、取代或非取代的噻唑、取代或非取代的吡唑、取代或非取代的苯、取代或非取代的苯并噁唑、取代或非取代的苯并噻唑、取代或非取代的二氢呋喃并吡啶、取代或非取代的二氢二噁英并吡啶、或者取代或非取代的呋喃并吡啶。

(11’’) 项目(1)～(6)和(8)～(10)的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐，其中，环B为取代或非取代的吡啶、取代或非取代的嘧啶、取代或非取代的吡嗪、取代或非取代的噁唑、或者取代或非取代的苯。

(12) 项目(1)～(6)、(8)～(11)、(11’)和(11’’)的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐，其中，环B可被选自卤素、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的链烯基氧基、取代或非取代的炔基氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的链烯硫基、取代或非取代的炔硫基、氰基、硝基、取代或非取代的氨基、和取代或非取代的碳环的1个以上基团取代。

(12’) 项目(1)～(6)、(8)～(11)、(11’)和(11’’)的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐，其中，环B可被选自卤素、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的链烯基氧基、取代或非取代的炔基氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的链烯硫基、取代或非取代的炔硫基、氰基、硝基、和取代或非取代的氨基的1个以上基团取代。

(13) 项目(1)～(7)、(7’)、(8)～(11)、(11’)、(11’’)、(12)和(12’)的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R^2a和R^2b均为氢。

(14) 药物组合物，该药物组合物含有项目(1)～(7)、(7’)、(8)～(11)、(11’)、(11’’)、(12)、(12’)和(13)的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐。

(15) 具有BACE1抑制活性的药物组合物，该药物组合物含有项目(1)～(7)、(7’)、(8)～(11)、(11’)、(11’’)、(12)、(12’)和(13)的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐。

(16) 抑制BACE1活性的方法，其特征在于：给予项目(1)～(7)、(7’)、(8)～(11)、(11’)、(11’’)、(12)、(12’)和(13)的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐。

(17) 用于抑制BACE1活性而使用的项目(1)～(7)、(7’)、(8)～(11)、(11’)、(11’’)、(12)、(12’)和(13)的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐。

(18) 项目(1)～(7)、(7’)、(8)～(11)、(11’)、(11’’)、(12)、(12’)和(13)的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐在制备用于抑制BACE1活性的药物中的应用。

(19) 由于β淀粉状蛋白的产生、分泌或沉淀而诱发的疾病的治疗或预防方法，其特征在于：给予项目(1)～(7)、(7’)、(8)～(11)、(11’)、(11’’)、(12)、(12’)和(13)的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐。

(20) 项目(1)～(7)、(7’)、(8)～(11)、(11’)、(11’’)、(12)、(12’)和(13)的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐在制备由于β淀粉状蛋白的产生、分泌或沉淀而诱发的疾病的治疗或预防的药物中的应用。

(21) 用于由于β淀粉状蛋白的产生、分泌或沉淀而诱发的疾病的治疗或预防而使用的项目(1)～(7)、(7’)、(8)～(11)、(11’)、(11’’)、(12)、(12’)和(13)的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐。

(22) 阿尔茨海默病的治疗或预防方法，其特征在于：给予项目(1)～(7)、(7’)、(8)～(11)、(11’)、(11’’)、(12)、(12’)和(13)的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐。

(23) 项目(1)～(7)、(7’)、(8)～(11)、(11’)、(11’’)、(12)、(12’)和(13)的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐在制备用于阿尔茨海默病的治疗或预防的药物中的应用。

(24) 用于阿尔茨海默病的治疗或预防而使用的项目(1)～(7)、(7’)、(8)～(11)、(11’)、(11’’)、(12)、(12’)和(13)的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐。

(25) 制备项目(1)～(7)、(7’)、(8)～(11)、(11’)、(11’’)、(12)、(12’)和(13)的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐的方法、系统、装置、试剂盒等。

(26) 调制含有项目(1)～(7)、(7’)、(8)～(11)、(11’)、(11’’)、(12)、(12’)和(13)的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐的药物组合物的方法、系统、装置、试剂盒等。

(27) 使用项目(1)～(7)、(7’)、(8)～(11)、(11’)、(11’’)、(12)、(12’)和(13)的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐的方法、系统、装置、试剂盒等。

(28) 项目(14)或(15)记载的药物组合物，该药物组合物为用于由于β淀粉状蛋白的产生、分泌或沉淀而诱发的疾病的治疗或预防的药物。

(29) 项目(14)或(15)记载的药物组合物，该药物组合物为用于阿尔茨海默病的治疗或预防的药物。

发明效果

本发明涉及的化合物具有BACE1抑制活性，作为由于β淀粉状蛋白的产生、分泌或沉淀而诱发的疾病(阿尔茨海默病等)等的治疗药和/或预防药有用。

具体实施方式

以下，对本说明书中使用的各术语的含义进行说明。各术语在没有特别限定的情况下，单独使用时或与其它术语组合使用时，均以相同的含义使用。

本说明书中，“卤素”包含氟、氯、溴和碘。

“卤代烷基”、“二卤代烷基”、“卤代烷氧基”、“一卤代甲氧基”、“一卤代丙基氧基”、“二卤代烷氧基”、“三卤代烷氧基”和“卤代炔基”中卤素也同样。

本说明书中，“烷基”包含碳原子数1～15、例如碳原子数1～10、例如碳原子数1～6、例如碳原子数1～3的直链或支链状的烷基，例如可以举出：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、异辛基、正壬基和正癸基等。

“烷氧基”、“卤代烷基”、“羟基烷基”、“卤代烷氧基”、“氰基烷氧基”、“羟基烷氧基”、“烷氧基羰基”、“卤代烷氧基羰基”、“烷基氨基”、“氨基烷基”、“烷氧基烷氧基”、“烷氧基链烯基”、“烷氧基链烯基氧基”、“烷基氨基甲酰基”、“羟基烷基氨基甲酰基”、“烷氧基亚氨基”、“烷硫基”、“氰基烷硫基”、“烷基磺酰基”、“烷基磺酰基氨基”、“烷基磺酰基烷基氨基”、“烷基磺酰基亚氨基”、“烷基亚磺酰基氨基”、“烷基亚磺酰基烷基氨基”、“烷基亚磺酰基亚氨基”、“烷基氨磺酰基”、“烷基亚磺酰基”、“碳环烷基”、“碳环烷氧基”、“碳环烷氧基羰基”、“碳环烷基氨基”、“碳环烷基氨基甲酰基”、“环烷基烷基”、“环烷基烷氧基”、“环烷基烷基氨基”、“环烷基烷氧基羰基”、“环烷基烷基氨基甲酰基”、“芳基烷基”、“芳基烷氧基”、“芳基烷基氨基”、“芳基烷氧基羰基”、“芳基烷基氨基甲酰基”、“杂环烷基”、“杂环烷氧基”、“杂环烷基氨基”、“杂环烷氧基羰基”和“杂环烷基氨基甲酰基”中的烷基部分也与上述“烷基”同样。

“取代或非取代的烷基”可被选自取代基组α的1个以上基团取代。

在此，取代基组α是指，由卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、酰基、酰氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、酰基氨基、烷基氨基、亚氨基、羟基亚氨基、烷氧基亚氨基、烷硫基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、羟基烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基烷基氨基、烷基磺酰基亚氨基、烷基亚磺酰基氨基、烷基亚磺酰基烷基氨基、烷基亚磺酰基亚氨基、氰基、硝基、碳环式基和杂环式基(各自的碳环和杂环可以被选自卤素、烷基、羟基和烷氧基的1个以上的基团取代)构成的组。

作为“取代或非取代的烷氧基”、“取代或非取代的烷氧基羰基”、“取代或非取代的烷硫基”、“取代或非取代的烷基磺酰基”和“取代或非取代的烷基亚磺酰基”中的取代基，可以举出：选自上述取代基组α的1个以上的基团。

作为“卤代烷基”的形态，可以举出：一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、一氯乙基、二氯乙基和三氯乙基等。

作为“二卤代烷基”的形态，可以举出：二氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯甲基、二氯乙基和二氯丙基等。

作为“卤代烷氧基”的形态，可以举出：一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、一氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、一氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、一氯乙氧基、二氯乙氧基和三氯乙氧基等。

作为“二卤代烷氧基”的形态，可以举出：二氟甲氧基、二氟乙氧基、二氟丙基氧基、二氯甲氧基、二氯乙氧基和二氯丙基氧基等。

作为“三卤代烷氧基”的形态，可以举出：三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟丙基氧基、三氯甲氧基、三氯乙氧基和三氯丙基氧基等。

“一卤代甲氧基”的形态，可以举出：一氟甲氧基和一氯甲氧基等。

“亚烷基(alkylidene)”包含上述“烷基”的二价基团，例如为：亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基等。

“链烯基”包含在任意的位置上具有1个以上双键的碳原子数2～15、例如碳原子数2～10、例如碳原子数2～6、例如碳原子数2～4的直链或支链状的链烯基。具体地说，包含乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、异戊二烯基、丁二烯基、戊烯基、异戊烯基、戊二烯基、己烯基、异己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基和十五碳烯基等。

“链烯基氧基”、“链烯基氧基羰基”、“烷氧基链烯基”、“烷氧基链烯基氧基”、“链烯硫基”、“链烯基氨基”、“链烯基磺酰基”和“链烯基亚磺酰基”中的链烯基部分与上述“链烯基”相同。

“炔基”包含在任意的位置上具有1个以上三键的碳原子数2～10，例如碳原子数2～8、例如碳原子数3～6的直链或支链状的炔基。具体地说，包含乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基和癸炔基等。它们可以进一步在任意的位置上具有双键。

“炔基氧基”、“炔基氧基羰基”、“烷氧基炔基氧基”、“炔硫基”、“炔基亚磺酰基”、“炔基磺酰基”和“炔基氨基”中的炔基部分与上述“炔基”相同。

作为“卤代炔基”的形态，可以举出：一氟乙炔基、二氟乙炔基、三氟乙炔基、一氯乙炔基、二氯乙炔基、三氟乙炔基、一氟丙炔基、二氟丙炔基、三氟丙炔基、一氯丙炔基、二氯丙炔基、三氟丙炔基、一氟丁炔基、二氟丁炔基、三氟丁炔基、一氯丁炔基、二氯丁炔基和三氟丁炔基等。

作为“取代或非取代的链烯基”、“取代或非取代的链烯基氧基”、“取代或非取代的链烯基氧基羰基”、“取代或非取代的链烯硫基”、“取代或非取代的链烯基亚磺酰基”、“取代或非取代的链烯基磺酰基”、“取代或非取代的炔基”、“取代或非取代的炔基氧基”、“取代或非取代的炔硫基”、“取代或非取代的炔基氧基羰基”、“取代或非取代的炔基亚磺酰基”和“取代或非取代的炔基磺酰基”中的取代基，可以举出：选自上述取代基组α的1个以上的基团。

作为“取代或非取代的氨基”、“取代或非取代的氨基甲酰基”、“取代或非取代的硫代氨基甲酰基”和“取代或非取代的氨磺酰基”中的取代基，可以举出：选自烷基、酰基、羟基、烷氧基、烷氧基羰基、碳环式基和杂环式基等中的1～2个的基团。

“酰基”包含甲酰基、烷基羰基、链烯基羰基、炔基羰基、碳环羰基和杂环羰基。具体地说，可以例示：甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、特戊酰基、己酰基、丙烯酰基、丙炔酰基、甲基丙烯酰基、丁烯酰基、苯甲酰基、环己烷羰基、吡啶羰基、呋喃羰基、噻吩羰基、苯并噻唑羰基、吡嗪羰基、哌啶羰基和硫代吗啉代等。

“酰氧基”和“酰基氨基”的酰基部分也与上述“酰基”相同。

作为“取代或非取代的酰基”和“取代或非取代的酰氧基”的取代基，可以举出：选自取代基组α的1个以上的基团。另外，碳环羰基和杂环羰基的环部分，可以被选自烷基、取代基组α、和被选自取代基组α中的1个以上基团取代的烷基中的1个以上基团取代。

作为“碳环式基”，包含环烷基、环链烯基、芳基和非芳香族稠合碳环式基等。

“环烷基”是指碳原子数3～10、例如碳原子数3～8、例如碳原子数4～8的碳环式基，例如包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基等。

“环烷烃”是指碳原子数3～10、例如碳原子数3～8、例如碳原子数4～8的碳环，例如包含环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷和环癸烷等。

“环烷基烷基”、“环烷基氧基”、“环烷基烷氧基”、“环烷硫基”、“环烷基氨基”、“环烷基烷基氨基”、“环烷基氨磺酰基”、“环烷基磺酰基”、“环烷基氨基甲酰基”、“环烷基烷基氨基甲酰基”、“环烷基烷氧基羰基”和“环烷基氧基羰基”中的环烷基部分也与上述“环烷烃”相同。

“环链烯基”包含在上述环烷基的环中的任意位置上具有1个以上的双键，具体地说，可以举出：环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基和环己二烯基等。

“环烯烃”包含在上述环烷烃的环中的任意位置上具有1个以上的双键，具体地说，可以举出：环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯、环辛烯和环己二烯等。

“芳基”包含苯基、萘基、蒽基和菲基等，特别可以举出苯基。

“芳香族碳环”包含苯、萘、蒽和菲。

“非芳香族稠合碳环式基”为选自上述“环烷烃”、“环烯烃”和“芳香族碳环”中的2个以上的环稠合而成的非芳香族基，至少1个的环为“环烷烃”或“环烯烃”。具体地说，可以举出：茚满基、茚基、四氢化萘基和芴基等。

“非芳香族碳环”的碳环部分与上述“环烷烃”、“环烯烃”、或“非芳香族稠合碳环式基”的环部分相同，更具体地说，包含环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷、环癸烷、环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯、环辛烯、茚满、茚、四氢化萘、芴等。

“碳环”、“碳环氧基”、“碳环烷基”、“碳环烷氧基”、“碳环烷氧基羰基”、“碳环硫基”、“碳环氨基”、“碳环烷基氨基”、“碳环羰基”、“碳环氨磺酰基”、“碳环磺酰基”、“碳环氨基甲酰基”、“碳环烷基氨基甲酰基”、“碳环氧基羰基”、“碳环亚磺酰基”中的碳环部分也与“碳环式基”相同。

“芳基烷基”、“芳基氧基”、“芳基氧基羰基”、“芳基烷氧基羰基”、“芳硫基”、“芳基氨基”、“芳基烷氧基”、“芳基烷基氨基”、“芳基磺酰基”、“芳基氨磺酰基”、“芳基氨基甲酰基”和“芳基烷基氨基甲酰基”中的芳基部分也与上述“芳基”相同。

作为“杂环式基”，包含在环内具有1个以上的任意选自O、S和N中的相同或不同杂原子的单环或双环以上的杂环式基，具体地说，包含：吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、三嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基和噻二唑基等5～6元的杂芳基；

二噁烷基、硫杂环丙烷基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氧硫杂环戊烷基、氮杂环丁烷基、噻吩基、噻唑烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌啶烷基、吗啉基、吗啉代、硫代吗啉基、硫代吗啉代、二氢吡啶基、四氢吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢噻唑基、四氢噻唑基、四氢异噻唑基、二氢噁嗪基、六氢嘧啶基、六氢吖庚因基、四氢二吖庚因基、四氢哒嗪基、二氧戊环基(dioxolanyl)、二噁嗪基(dioxazinyl)、氮杂环丙基(aziridinyl)、dioxolinyl、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、四氢噻吩基(thiolanyl)、噻嗯基(チイニル,thiinyl)和噻嗪基(thiazinyl)等非芳香族杂环式基；

吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、嘌呤基、喋啶基、苯并吡喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、噻吩并吡唑基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡咯基、呋喃并吡啶基、噻吩并噻吩基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡唑基、吡唑并吡啶基、吡唑并吡嗪基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、二氢哒嗪并吡啶基(ピリダゾロピリジル)、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并哒嗪基、二氢呋喃并吡啶基、二氢噻唑并嘧啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并咪唑基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxonyl)、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、八氢苯并吡喃基、二氢苯并二噁英基(dihydrobenzodioxinyl)、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并二氧杂环庚烯基、二氢噻吩并二噁英基和二氢二噁英并吡啶基等双环的稠合杂环式基；

咔唑基、吖啶基、呫吨基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、二苯并呋喃基、咪唑并喹啉基和四氢咔唑基等三环的稠合杂环式基等。

例如为5～6元的杂芳基或非芳香族杂环式基。

“杂环”、“杂环烷基”、“杂环氧基”、“杂环硫基”、“杂环羰基”、“杂环烷氧基”、“杂环氨基”、“杂环氨磺酰基”、“杂环磺酰基”、“杂环氨基甲酰基”、“杂环氧基羰基”、“杂环烷基氨基”、“杂环烷氧基羰基”、“杂环烷基氨基甲酰基”和“杂环亚磺酰基”中的杂环部分也与上述“杂环式基”相同。

“非芳香族杂环”的杂环部分与上述“非芳香族杂环式基”的杂环部分相同，更具体地说，包含二噁烷、硫杂环丙烷、环氧乙烷、氧杂环丁烷、氧硫杂环戊烷、氮杂环丁烷、噻吩、噻唑烷、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、咪唑啉、吡唑烷、吡唑啉、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、二氢吡啶、四氢吡啶、四氢呋喃、四氢吡喃、二氢噻唑、四氢噻唑、四氢异噻唑、二氢噁嗪、六氢吖庚因、四氢二吖庚因和四氢哒嗪等。

上述“杂环式基”的共价键(結合手)可以位于任何的环中。

“杂芳基”包含上述“杂环式基”中的芳香族环式基。

作为环B中的“取代或非取代的碳环”、“取代或非取代的苯”、“取代或非取代的杂环”、“取代或非取代的吡啶”、“取代或非取代的嘧啶”、“取代或非取代的吡嗪”、“取代或非取代的噁唑”、“取代或非取代的噻唑”、“取代或非取代的吡唑”、“取代或非取代的苯并噁唑”、“取代或非取代的苯并噻唑”、“取代或非取代的二氢呋喃并吡啶”、“取代或非取代的二氢二噁英并吡啶”和“取代或非取代的呋喃并吡啶”的取代基，可以举出：

选自取代基组α的基团(例如、卤素、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、氨基、氰基、烷基氨基和/或烷硫基等)；

被选自取代基组α、羟基亚氨基和烷氧基亚氨基的1个以上基团取代的烷基(在此，作为取代基，例如为卤素、羟基、烷氧基和/或烷氧基羰基等)、或者非取代烷基；

被选自取代基组α的1个以上基团取代的氨基烷基(在此，作为取代基，例如为酰基、烷基和/或烷氧基等)；

被选自取代基组α的1个以上基团取代的链烯基(在此，作为取代基，例如为烷氧基羰基、卤素和/或卤代烷氧基羰基等)、或者非取代链烯基；

被选自取代基组α的1个以上基团取代的炔基(在此，作为取代基，例如为烷氧基羰基等)、或者非取代炔基；

被选自取代基组α的1个以上基团取代的烷氧基(在此，作为取代基，例如为卤素、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基和/或羟基烷基氨基甲酰基等)；

被选自取代基组α的1个以上基团取代的烷氧基烷氧基；

被选自取代基组α的1个以上基团取代的链烯基氧基(在此，作为取代基，例如为卤素、羟基、氨基和/或烷基氨基等)、或者非取代链烯基氧基；

被选自取代基组α的1个以上基团取代的烷氧基链烯基氧基；

被选自取代基组α的1个以上基团取代的炔基氧基(在此，作为取代基，例如为卤素和/或羟基等)、或者非取代炔基氧基；

被选自取代基组α的1个以上基团取代的烷氧基炔基氧基；

被选自取代基组α的1个以上基团取代的烷硫基、或者非取代烷硫基；

被选自取代基组α的1个以上基团取代的链烯硫基、或者非取代链烯硫基；

被选自取代基组α的1个以上基团取代的炔硫基、或者非取代炔硫基；

被选自取代基组α的1个以上基团取代的烷基氨基；

被选自取代基组α的1个以上基团取代的链烯基氨基；

被选自取代基组α的1个以上基团取代的炔基氨基；

被选自取代基组α和亚烷基的1个以上基团取代的氨基氧基、或者非取代氨基氧基；

被选自取代基组α的1个以上基团取代的酰基；

被选自取代基组α的1个以上基团取代的烷基氨基甲酰基；

被选自取代基组α的1个以上基团取代的烷氧基羰基；

被选自取代基组α的1个以上基团取代的烷基磺酰基、或者非取代烷基磺酰基；

被选自取代基组α的1个以上基团取代的烷基亚磺酰基、或者非取代烷基亚磺酰基；

被选自取代基组α的1个以上基团取代的烷基氨磺酰基；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上基团取代的碳环式基(例如，环烷基、芳基等)；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上基团取代的杂环式基；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上基团取代的碳环烷基(例如，环烷基烷基、芳基烷基等)、或者非取代碳环烷基；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上基团取代的杂环烷基、或者非取代杂环烷基；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上基团取代的碳环氧基(例如，环烷基氧基、芳基氧基等)、或者非取代碳环氧基(例如，环烷基氧基、芳基氧基等)；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上基团取代的杂环氧基、或者非取代杂环氧基；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上基团取代的碳环烷氧基(例如，环烷基烷氧基、芳基烷氧基等)、或者非取代碳环烷氧基(例如，环烷基烷氧基、芳基烷氧基等)；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上基团取代的杂环烷氧基、或者非取代杂环烷氧基；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上基团取代的碳环烷氧基羰基(例如，环烷基烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基等)、或者非取代碳环烷氧基羰基(例如，环烷基烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基等)；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上基团取代的杂环烷氧基羰基、或者非取代杂环烷氧基羰基；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上基团取代的碳环硫基(例如，环烷硫基、芳硫基等)、或者非取代碳环硫基(例如，环烷硫基、芳硫基等)；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上基团取代的杂环硫基、或者非取代杂环硫基；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上基团取代的碳环氨基(例如，环烷基氨基、芳基氨基等)、或者非取代碳环氨基(例如，环烷基氨基、芳基氨基等)；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上基团取代的杂环氨基、或者非取代杂环氨基；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上基团取代的碳环烷基氨基(例如，环烷基烷基氨基、芳基烷基氨基等)、或者非取代碳环烷基氨基(例如，环烷基烷基氨基、芳基烷基氨基等)；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上基团取代的杂环烷基氨基、或者非取代杂环烷基氨基；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上基团取代的碳环氨磺酰基(例如，环烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基等)、或者非取代碳环氨磺酰基；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上基团取代的杂环氨磺酰基、或者非取代杂环氨磺酰基；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上基团取代的碳环磺酰基(例如，环烷基磺酰基、芳基磺酰基等)、或者非取代碳环磺酰基(例如，环烷基磺酰基、芳基磺酰基等)；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上基团取代的杂环磺酰基、或者非取代杂环磺酰基；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上基团取代的碳环氨基甲酰基(例如，环烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基等)、或者非取代碳环氨基甲酰基(例如，环烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基等)；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上基团取代的杂环氨基甲酰基、或者非取代杂环氨基甲酰基；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上基团取代的碳环烷基氨基甲酰基(例如，环烷基烷基氨基甲酰基、芳基烷基氨基甲酰基)、或者非取代碳环烷基氨基甲酰基(例如，环烷基烷基氨基甲酰基、芳基烷基氨基甲酰基)；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上基团取代的杂环烷基氨基甲酰基、或者非取代杂环烷基氨基甲酰基；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上基团取代的碳环氧基羰基(例如，环烷基氧基羰基、芳基氧基羰基等)、或者非取代碳环氧基羰基(例如，环烷基氧基羰基、芳基氧基羰基等)；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的1个以上基团取代的杂环氧基羰基、或者非取代杂环氧基羰基；

被卤素取代的亚烷基二氧基、或者非取代亚烷基二氧基；

氧代基；和

叠氮基等。可以被选自它们中的1个以上基团取代。

作为环B中的“取代或非取代的碳环”、“取代或非取代的苯”、“取代或非取代的杂环”、“取代或非取代的吡啶”、“取代或非取代的嘧啶”、“取代或非取代的吡嗪”、“取代或非取代的呋喃”、“取代或非取代的噁唑”、“取代或非取代的噻唑”、“取代或非取代的吡唑”、“取代或非取代的苯并噁唑”、“取代或非取代的苯并噻唑”、“取代或非取代的二氢呋喃并吡啶”、“取代或非取代的二氢二噁英并吡啶”或“取代或非取代的呋喃并吡啶”的取代基，例如可以举出选自以下的1个以上的基团：

卤素；

氰基；

羟基；

硝基；

羧基；

被选自取代基组α的1个以上基团取代的烷基；

非取代烷基；

被选自取代基组α的1个以上基团取代的链烯基；

非取代链烯基；

被选自取代基组α的1个以上基团取代的炔基；

非取代炔基；

被选自取代基组α的1个以上基团取代的烷氧基；

非取代烷氧基；

被选自取代基组α的1个以上基团取代的链烯基氧基；

非取代链烯基氧基；

被选自取代基组α的1个以上基团取代的炔基氧基；

非取代炔基氧基；

被选自取代基组α的1个以上基团取代的烷硫基；

非取代烷硫基；

被选自取代基组α的1个以上基团取代的链烯硫基；

非取代链烯硫基；

被选自取代基组α的1个以上基团取代的炔硫基；

非取代炔硫基；

被选自取代基组α的1个以上基团取代的氨基；

非取代氨基；

被选自取代基组α的1个以上基团取代的烷基氨基；

非取代烷基氨基；

被选自取代基组α的1个以上基团取代的环烷基氨基；

非取代环烷基氨基；

被选自取代基组α的1个以上基团取代的氨基甲酰基；

非取代氨基甲酰基；

被选自取代基组α的1个以上基团取代的烷基氨基甲酰基；

非取代烷基氨基甲酰基；

被选自取代基组α的1个以上基团取代的烷氧基羰基；

非取代烷氧基羰基；

被选自取代基组α的1个以上基团取代的烷基、非取代烷基和被选自取代基组α的1个以上基团取代的碳环式基；和

非取代碳环式基；

非取代杂环式基。

更具体而言，例如可以举出选自以下的1个以上的基团：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基烷基、苄基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、氰基烷氧基、链烯基、卤代链烯基、烷氧基链烯基、炔基、卤代炔基、链烯基氧基、炔基氧基、烷硫基、氰基烷硫基、炔硫基、氨基、烷基氨基、环烷基、苯基和杂环式基。

在环B中，“具有选自二卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、氰基烷氧基、链烯基、烷氧基链烯基、炔基、卤代炔基、炔基氧基、烷硫基、氰基烷硫基、氰基、氨基和环烷基的至少1个取代基、进一步可被其它取代基取代的吡啶”包含具有选自二卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、氰基烷氧基、链烯基、烷氧基链烯基、炔基、卤代炔基、炔基氧基、烷硫基、氰基烷硫基、氰基、氨基和环烷基的至少1个取代基、且可具有选自上述“取代或非取代的吡啶”中定义的取代基的1个以上的吡啶。

在环B中，“可被选自卤素、卤代烷基、一卤代甲氧基、一卤代丙基氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、乙氧基乙氧基、氰基烷氧基、链烯基、炔基、卤代炔基、烷硫基、氰基烷硫基、氰基和氨基的1个以上基团取代的吡嗪”包含仅可被选自卤素、卤代烷基、一卤代甲氧基、一卤代丙基氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、乙氧基乙氧基、氰基烷氧基、链烯基、炔基、卤代炔基、烷硫基、氰基烷硫基、氰基和氨基的1个以上基团取代的吡嗪。

上述的环B以外中，作为“取代或非取代的碳环式基”、“取代或非取代的碳环硫基”、“取代或非取代的碳环氧基羰基”、“取代或非取代的杂环式基”、“取代或非取代的碳环氧基”、“取代或非取代的碳环亚磺酰基”、“取代或非取代的碳环磺酰基”、“取代或非取代的碳环”、“取代或非取代的碳环烷基”、“取代或非取代的碳环烷氧基”、“取代或非取代的杂环式基”、“取代或非取代的杂环氧基”、“取代或非取代的杂环硫基”、“取代或非取代的杂环氧基羰基”、“取代或非取代的杂环亚磺酰基”、“取代或非取代的杂环磺酰基”、“取代或非取代的杂环”、“取代或非取代的杂环烷基”和“取代或非取代的杂环烷氧基”的取代基，可以举出：被选自取代基组α的1个以上基团取代的烷基、非取代烷基和选自取代基组α的1个以上基团。

“亚烷基二氧基”的亚烷基部分包含碳原子数1～10、例如碳原子数1～6、例如碳原子数1～3的直链状或支链状的二价碳链。具体地说，为亚甲基二氧基和二亚甲基二氧基等。

“R^za和R^zb与和它们结合的碳原子一起形成取代或非取代的非芳香族碳环、或者取代或非取代的非芳香族杂环”的情形，例如包含下述的情形等。

[化学式9]

它们可以在任意的位置上被选自取代基组α的1个以上基团取代的烷基、非取代烷基和选自取代基组α的1个以上基团取代。

“R^3a和R^3b和与它们结合碳原子一起形成取代或非取代的碳环、或者取代或非取代的杂环”的情形和“R^4a和R^4b和与它们结合碳原子一起形成取代或非取代的碳环、或者取代或非取代的杂环”的情形，包含下述的情形等。

[化学式10]

式(I)所示的化合物不限定于特定的异构体，而是含有所有可能的异构体(例如，酮-烯醇异构体、亚胺-烯胺异构体、非对映异构体、光学异构体、旋转异构体等)、外消旋体或它们的混合物。例如R^2a为氢的式(I)所示化合物包含如下的互变异构体。

[化学式11]

另外，式(I)所示的化合物具有不对称碳原子，且包含如下的光学异构体的任一个。

[化学式12]

优选为

[化学式13]

。

式(I)的化合物的光学异构体可以通过如同手性层析法、或由具有光学活性的酸或碱形成非对映体盐的已知的技术而得到。

并且，式(I)的化合物的一个以上的氢、碳和/或其他原子可以分别被氢、碳和/或其他原子的同位素(isotope)取代。作为所述同位素的例子，分别如同²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、¹²³I和³⁶Cl，包含氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯。式(I)所示化合物也包含被所述同位素取代的化合物。被该同位素取代的化合物作为药物也有用，包含式(I)所示化合物的所有的放射性标记体。另外，用于制备该“放射性标记体”的“放射性标记化方法”也包含在本发明中，作为代谢药物动态研究、结合测定中的研究和/或诊断工具是有用的。

式(I)所示化合物的放射性标记体可以通过在该技术领域中周知的方法来调制。例如，式(I)所示的氚标记化合物，例如可以通过使用氚的催化脱卤化反应，向式(I)所示的特定化合物中导入氚来调制。此方法包含在适当的催化剂例如Pd/C的存在下、在碱的存在下或非存在下，使式(I)所示的化合物与适当地被卤素取代的前体和氚气进行反应的过程。用于调制其他氚标记化合物的适当方法可以参照文本Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987年)。14C-标记化合物可以通过使用具有¹⁴C碳的原料来调制。

作为式(I)所示化合物的制药上可接受的盐，例如可以举出：式(I)所示化合物与碱金属(例如，锂、钠、钾等)、碱土类金属(例如，钙、钡等)、镁、过渡金属(例如，锌、铁等)、氨、有机碱(例如，三甲基胺、三乙基胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、二乙醇胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉等)和氨基酸的盐；或者与无机酸(例如，盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、氢溴酸、磷酸、氢碘酸等)、和有机酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、扁桃酸、戊二酸、苹果酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等)的盐。特别是可以举出：与盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、甲磺酸的盐等。这些盐可以通过常规进行的方法来形成。

本发明的式(I)所示化合物或其制药上可接受的盐可以形成溶剂合物(例如，水合物等)和/或多晶型，本发明也包含这样的各种的溶剂合物和多晶型。“溶剂合物”对于式(I)所示化合物，可以与任意数目的溶剂分子(例如，水分子等)相配位。可以通过将式(I)所示化合物或其制药上可接受的盐放置在大气中，吸收水分而使吸附水附着，或者形成水合物。另外，可以通过将式(I)所示化合物或其制药上可接受的盐重结晶形成它们的多晶型。

本发明的式(I)所示化合物或其制药上可接受的盐可以形成前体药物，本发明也包含这样的各种的前体药物。前体药物是具有可化学性或代谢性分解的基团的本发明化合物的衍生物，是通过加溶剂分解或在生理学的条件下在活体内成为药学活性的本发明化合物的化合物。前体药物包含：在生体内的生理条件下，接受酶性氧化、还原、水解等，被转换为式(I)所示化合物的化合物；由于胃酸等水解被转换为式(I)所示化合物的化合物等。选择适宜的前体药物衍生物的方法以及制备的方法，例如记载于Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985中。前体药物其自身可以具有活性。

式(I)所示化合物或其制药上可接受的盐具有羟基时，例如可以例示：通过使具有羟基的化合物与适宜的酰卤、适宜的酸酐、适宜的磺酰氯、适宜的磺酰酐和混合酐反应或者通过使用稠合剂使其反应而制备的酰氧基衍生物或磺酰氧基衍生物这样的前体药物。例如可以举出：CH₃COO-、C₂H₅COO-、t-BuCOO-、C₁₅H₃₁COO-、PhCOO-、(m-NaOOCPh)COO-、NaOOCCH₂CH₂COO-、CH₃CH(NH₂)COO-、CH₂N(CH₃)₂COO-、CH₃SO₃-、CH₃CH₂SO₃-、CF₃SO₃-、CH₂FSO₃-、CF₃CH₂SO₃-、p-CH₃-O-PhSO₃-、PhSO₃-和p-CH₃PhSO₃-。

本发明涉及的式(I)所示化合物，例如可以通过下述所示的一般合成法来制备。另外，萃取、纯化等只要是有机化学的实验中所进行的通常处理即可。

本发明化合物的合成可以参照该领域中公知的方法来实施。

在下述的步骤中，具有成为阻碍反应的取代基(例如，羟基、巯基、氨基、甲酰基、羰基、羧基等)时，可以通过Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons)(以下，称为文献A)等中记载的方法预先进行保护，可以在理想的阶段除去该保护基。另外，在下述的所有步骤中，可以适宜变更所实施的步骤的顺序，分离各中間体可以用于其后的步骤。反应时间、反应温度、溶剂、试剂、保护基等均为单独的例示，只要对反应没有阻碍，则没有特别限定。

(一般合成法1)

一般合成法1是通过可利用公知方法合成的式(A)所示化合物来合成式(Ia)所示化合物的方法。

[化学式14]

(式中，X为脱离基，P¹为羟基保护基，其它符号与前述同义。)

由式(A)所示化合物来合成式(B)所示化合物，可以通过按照专利文献3等中记载的公知方法来进行实施。例如，向化合物(A)的乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯等溶剂中，在约-30度～约50度、优选约-10度～约30度下，加入15～30％氨水或叔丁基胺等具有对应目的化合物的取代基的试剂，使其在约-10度～30度、优选约0度～约30度下反应约0.5小时～72小时。所得化合物的R^2a和/或R^2b为氢的情形下，根据需要，利用常规方法，可以导入取代基R^2a和/或R^2b。将所得化合物的P¹的保护基利用常规方法进行脱保护，将羟基变换为脱离基，由此得到化合物(B)。

作为脱离基，例如可以举出卤素、三氟甲磺酰基等。作为羟基保护基，例如可以使用：叔丁基、三苯基甲基、苄基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、苄基氧基甲基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、乙酰基等公知的保护基。

由式(B)所示化合物合成式(Ia)所示化合物也同样，可以按照专利文献3等中记载的方法来实施。例如，使式(B)所示的胺与环B-CO₂H或环B-COCl所示的羧酸、或酰氯在公知的条件下进行反应。与环B-CO₂H所示的羧酸进行稠合反应时，作为稠合剂，可以优选举出：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDC)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、和氯磷酸二苯酯等。此外，为了加速反应，可以添加N,N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP)等的添加剂。反应通常在约-30℃～室温付近、优选在约0℃～室温付近进行约0.1小时～约24小时、优选约30分～约3小时。

所得式(Ia)的R^2a和/或R^2b为氨基保护基的情形下，例如也可以使用文献A等中记载的方法等适宜除去。

(一般合成法2)

一般合成法2是由式(C)所示化合物合成式(Ib)所示化合物的方法。

[化学式15]

(式中，各符号与前述同义。)

由式(C)所示化合物合成式(D)所示化合物可以通过按照专利文献4等中记载的方法来实施。例如，在甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃等溶剂中、或它们的混合溶剂中，在二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基钾等碱的存在下，使对应的烷基酮(例如，3-甲基-2-丁酮等)反应得到烯醇化物，向所得烯醇化物中加入通过公知的方法可以调制的化合物(C)，在约-80度～约30度、优选在约-80度～约0度下，使其反应约0.1小时～约24小时、优选约0.1小时～约12小时。向所得化合物中加入盐酸、氢溴酸、三氟乙酸等，在约0度～约60度、优选在约0度～约30度下，使其反应约0.1小时～约24小时、优选约0.5小时～约12小时。将所得的化合物溶解于二噁烷、四氢呋喃、甲苯、丙酮等的溶剂中、或它们的混合溶剂中，向其中加入市售或通过公知的方法调制的具有保护基的异硫氰酸酯(例如，苯甲酰基异硫氰酸酯)，在约-30度～约70度、优选约-20度～约50度下，使其反应约0.1小时～约12小时、优选约0.1小时～约6小时，接下来，馏去溶剂后，加入浓硫酸、浓硝酸等，在约-30度～约70度、优选约-20度～约50度下，使其反应约1小时～约12小时、优选约1小时～约6小时，由此可以得到化合物(D)。

步骤A：

本步骤是将式(D)所示化合物通过与胺的亲核加成反应、或使用钯催化剂的Buchwald氨基化反应而得到式(E)所示化合物的步骤。

通过亲核加成反应导入氨基时，例如可以通过在四氢呋喃等的醚类溶剂中，与氨水、或式NH₂R⁵所示化合物反应来实施。本反应是公知的方法，不限于上述的方法，可以按照各种文献的方法来实施。

通过Buchwald氨基化反应导入氨基时，可以通过在三(二亚苄基丙酮)二钯等的钯催化剂存在下，使用Xantphos作为膦配体，使用碳酸铯等作为碱，在二噁烷等的溶剂中，在约0℃～约120℃、优选约80～约90℃下，进行约0.1小时～约24小时、优选约2小时～约4小时的反应来实施。由于本反应是公知的方法，因此不限于上述的方法，可以按照各种文献(例如，Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Armin de Meijere (WILEY-VCH)中记载的方法)进行合成。

由式(E)所示化合物合成式(Ib)所示化合物，可以通过按照一般合成法1记载的方法、或专利文献3或4等中记载的方法来实施。

步骤B：

本步骤是由式(D)所示化合物通过使用钯催化剂的Buchwald氨基化反应得到式(Ib)所示化合物的步骤。本反应可以与上述记载的步骤A的Buchwald氨基化反应的方法同样地进行实施。由于本反应是公知的方法，因此不限于上述的方法，可以按照各种文献(例如，Metal-catalyzed Cross-Coupling Reactions, Armin de Meijere (WILEY-VCH)中记载的方法)进行合成。

所得式(Ia)的R^2a和/或R^2b为氨基保护基的情形下，例如可以使用文献A中记载的方法等适宜除去。

(一般合成法3)

一般合成法3是由上述记载的式(C)所示化合物合成式(Ic)所示化合物的方法。

[化学式16]

(式中，各符号与前述同义。)

第1-1步骤：

本步骤是通过使起始原料(C)与烯丙基Grignard试剂衍生物反应得到式(F)所示化合物的步骤。反应溶剂优选四氢呋喃、二噁烷等醚类溶剂。反应通常在约-80℃～约0℃、优选在约-80℃～约-45℃下进行约0.1小时～约24小时、优选约30分～约3小时。本反应也可以使用使Grignard试剂加成于亚磺酰亚胺的通常的条件(例如，Chem. Rev. 2010, 110, 3600-3740中记载的方法)同样地进行。

第1-2步骤：

本步骤是由式(C)所示化合物通过使其与来自酮的烯醇化物反应的曼尼希反应(Mannich Reaction)得到式(G)所示化合物的步骤。例如，在甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃等溶剂中、或它们的混合溶剂中，在二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基钾等碱的存在下，使对应的苯基烷基酮(例如，苯乙酮等)反应得到烯醇化物，向所得烯醇化物中加入化合物(C)，在约-80℃～约30℃、优选约-80℃～约0℃下，使其反应约0.1小时～约24小时、优选约0.1小时～约12小时，由此可以得到化合物(G)。

本步骤与上述的步骤1-1同样为公知的方法，例如也可以使用Chem. Rev. 2010, 110, 3600-3740中记载的方法同样地进行。

第2步骤：

本步骤是利用臭氧分解反应由式(F)所示化合物得到式(G)所示化合物的步骤。反应溶剂通常使用甲醇等醇类溶剂、或二氯甲烷等卤素类溶剂，反应温度为约-80℃～约0℃、优选为约-80℃～约-45℃。反应时间虽然依存于臭氧的吹入量、或所用式(F)化合物的量，但通常为约0.1小时～约24小时、优选为约30分～约2小时。

步骤A：

本步骤是将式(H)所示化合物变换成式(J)所示化合物的步骤。本步骤可以与一般合成法2的步骤A同样地进行实施。

步骤B：

本步骤是将式(H)所示化合物变换成式(Ic)所示化合物的步骤。本步骤可以与一般合成法2的步骤B同样地进行实施。

所得的式(Ic)的R^2a和R^2b为氨基保护基的情形下，例如也可以使用文献A中记载的方法等适宜除去。

上述所有步骤可以适宜变更其实施步骤的顺序，可以将各中间体分离而用于其次的步骤。

另外，化合物(I)的光学活性体可以通过使用具有光学活性的原始原料、在适当的阶段进行不对称合成来得到具有光学活性的中间体，或者通过将各外消旋体的中间体或最终物在适当的阶段进行光学离析来制备。光学离析的方法有：使用光学活性柱分离光学异构体的方法、利用酶反应等的动力学光学离析、使用手性酸(chiral acids)或手性碱(chiral bases)形成盐的非对映体的结晶离析、优先结晶法等。

以下例示本发明的具体实施方式。

式(IA)所示化合物或其制药上可接受的盐：

[化学式17]

(式中，各符号与前述同义)。

以下，显示环B、R¹、R^3a和R^3b的具体的例子。作为式(IA)所示化合物，可以例示它们的具体例子的所有组合。

作为环B，可以举出：取代或非取代的碳环、或者取代或非取代的杂环。

作为环B，例如为取代或非取代的杂环。

作为环B，例如为取代或非取代的吡啶、取代或非取代的嘧啶、取代或非取代的吡嗪、取代或非取代的呋喃、取代或非取代的噁唑、取代或非取代的噻唑、取代或非取代的吡唑、取代或非取代的苯、取代或非取代的苯并噁唑、取代或非取代的苯并噻唑、取代或非取代的二氢呋喃并吡啶、取代或非取代的二氢二噁英并吡啶或取代、或者非取代的呋喃并吡啶。

作为环B，例如可以是可被分别选自卤素、氰基、羟基、硝基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的链烯基氧基、取代或非取代的炔基氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的链烯硫基、取代或非取代的炔硫基、取代或非取代的氨基、取代或非取代的碳环式基和取代或非取代的杂环式基的1个以上基团取代的吡啶、嘧啶、吡嗪、呋喃、噁唑、噻唑、吡唑、苯、苯并噁唑、苯并噻唑、二氢呋喃并吡啶、二氢二噁英并吡啶或呋喃并吡啶。

作为环B，例如可以是可被分别选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基烷基、苄基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、氰基烷氧基、链烯基、卤代链烯基、烷氧基链烯基、炔基、卤代炔基、链烯基氧基、炔基氧基、烷硫基、氰基烷硫基、炔硫基、氨基、烷基氨基、环烷基、苯基和杂环式基的1个以上基团取代的吡啶、嘧啶、吡嗪、呋喃、噁唑、噻唑、吡唑、苯、苯并噁唑、苯并噻唑、二氢呋喃并吡啶、二氢二噁英并吡啶或呋喃并吡啶。

作为环B，例如可以是可被分别选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基烷基、苄基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、氰基烷氧基、链烯基、卤代链烯基、烷氧基链烯基、炔基、卤代炔基、链烯基氧基、炔基氧基、烷硫基、氰基烷硫基、炔硫基、氨基、烷基氨基、环烷基、苯基和杂环式基的1个以上基团取代的吡啶或吡嗪。

作为R^3a和R^3b，可以举出：各自独立为氢、取代或非取代的烷基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的烷氧基羰基、或者取代或非取代的氨基甲酰基；

作为R^3a和R^3b，例如均为氢；

作为R^3a和R^3b，例如其中之一为氢，另一个为取代或非取代的烷基；

作为R^3a和R^3b，例如其中之一为氢，另一个为卤代烷基；

作为R^3a和R^3b，例如其中之一为氢，另一个为烷氧基烷基；

作为R^3a和R^3b，例如其中之一为氢，另一个为卤代烷氧基烷基；

作为R^3a和R^3b，例如均为烷基；

作为R^3a和R^3b，例如均为甲基。

作为R¹，例如为甲基；

作为R¹，例如为乙基；

作为R¹，例如为卤代甲基。

式(IA’)所示化合物或其制药上可接受的盐：

[化学式18]

(式中，各符号与前述同义)。

以下，显示环B、R¹、R^4a和R^4b的具体的例子。作为式(IA’)所示化合物，可以例示它们的具体例子的所有组合。

作为环B，例如为取代或非取代的杂环。

作为环B，例如为取代或非取代的吡啶、取代或非取代的嘧啶、取代或非取代的吡嗪、取代或非取代的呋喃、取代或非取代的噁唑、取代或非取代的噻唑、取代或非取代的吡唑、取代或非取代的苯、取代或非取代的苯并噁唑、取代或非取代的苯并噻唑、取代或非取代的二氢呋喃并吡啶、取代或非取代的二氢二噁英并吡啶、或者取代或非取代的呋喃并吡啶。

作为环B，例如可被分别选自卤素、氰基、羟基、硝基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的链烯基氧基、取代或非取代的炔基氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的链烯硫基、取代或非取代的炔硫基、取代或非取代的氨基、取代或非取代的碳环式基和取代或非取代的杂环式基的1个以上基团取代的吡啶、嘧啶、吡嗪、呋喃、噁唑、噻唑、吡唑、苯、苯并噁唑、苯并噻唑、二氢呋喃并吡啶、二氢二噁英并吡啶或呋喃并吡啶。

作为环B，例如可被分别选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基烷基、苄基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、氰基烷氧基、链烯基、卤代链烯基、烷氧基链烯基、炔基、卤代炔基、链烯基氧基、炔基氧基、烷硫基、氰基烷硫基、炔硫基、氨基、烷基氨基、环烷基、苯基和杂环式基的1个以上基团取代的吡啶、嘧啶、吡嗪、噁唑、噻唑、吡唑、苯、苯并噁唑、苯并噻唑、二氢呋喃并吡啶、二氢二噁英并吡啶或呋喃并吡啶。

作为环B，例如可被分别选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基烷基、苄基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、氰基烷氧基、链烯基、卤代链烯基、烷氧基链烯基、炔基、卤代炔基、链烯基氧基、炔基氧基、烷硫基、氰基烷硫基、炔硫基、氨基、烷基氨基、环烷基、苯基和杂环式基的1个以上基团取代的吡啶或吡嗪。

作为R^4a和R^4b，各自独立为氢、卤素、取代或非取代的烷基、或者取代或非取代的烷氧基；

作为R^4a和R^4b，例如其中之一为氢，另一个为取代或非取代的烷氧基；

作为R^4a和R^4b，例如其中之一为氢，另一个为卤素；

作为R^4a和R^4b，例如均为卤素。

作为R¹，例如为甲基；

作为R¹，例如为乙基；

作为R¹，例如为卤代甲基。

式(IB)所示化合物或其制药上可接受的盐：

[化学式19]

(式中，各符号与前述同义)。

以下，显示环B、R¹、R^za和R^zb的具体的例子。作为式(IB)所示化合物，可以例示它们的具体例子的所有组合。

作为环B，例如为取代或非取代的杂环。

作为环B，例如为可被分别选自卤素、氰基、羟基、硝基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的链烯基氧基、取代或非取代的炔基氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的链烯硫基、取代或非取代的炔硫基、取代或非取代的氨基、取代或非取代的碳环式基和取代或非取代的杂环式基的1个以上基团取代的吡啶、嘧啶、吡嗪、呋喃、噁唑、噻唑、吡唑、苯、苯并噁唑、苯并噻唑、二氢呋喃并吡啶、二氢二噁英并吡啶或呋喃并吡啶。

作为环B，例如为可被分别选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基烷基、苄基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、氰基烷氧基、链烯基、卤代链烯基、烷氧基链烯基、炔基、卤代炔基、链烯基氧基、炔基氧基、烷硫基、氰基烷硫基、炔硫基、氨基、烷基氨基、环烷基、苯基和杂环式基的1个以上基团取代的吡啶、嘧啶、吡嗪、呋喃、噁唑、噻唑、吡唑、苯、苯并噁唑、苯并噻唑、二氢呋喃并吡啶、二氢二噁英并吡啶或呋喃并吡啶。

作为环B，例如为可被分别选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基烷基、苄基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、氰基烷氧基、链烯基、卤代链烯基、烷氧基链烯基、炔基、卤代炔基、链烯基氧基、炔基氧基、烷硫基、氰基烷硫基、炔硫基、氨基、烷基氨基、环烷基、苯基和杂环式基的1个以上基团取代的吡啶或吡嗪。

作为R¹，例如为甲基；

作为R¹，例如为乙基；

作为R¹，例如为卤代甲基；

作为R^za和R^zb，例如均为氢；

作为R^za和R^zb，例如均为甲基。

式(IC)所示化合物或其制药上可接受的盐：

[化学式20]

(式中，各符号与前述同义)。

以下，显示环B、R¹和R^3a的具体的例子。作为式(IC)所示化合物，可以例示它们的具体例子的所有组合。

作为环B，例如为取代或非取代的杂环。

作为R^3a，可以举出：氢、取代或非取代的烷基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的烷氧基羰基、或者取代或非取代的氨基甲酰基。

作为R^3a，例如为氢；

作为R^3a，例如为烷基；

作为R^3a，例如为卤代烷基；

作为R^3a，例如为烷氧基烷基；

作为R^3a，例如为卤代烷氧基烷基。

作为R¹，例如为甲基；

作为R¹，例如为乙基；

作为R¹，例如为卤代甲基。

作为式(IA)所示化合物的取代基的优选组合，可以举出以下的化合物：

1) 环B为可被分别选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基烷基、苄基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、氰基烷氧基、链烯基、卤代链烯基、烷氧基链烯基、炔基、卤代炔基、链烯基氧基、炔基氧基、烷硫基、氰基烷硫基、炔硫基、氨基、烷基氨基、环烷基、苯基和杂环式基的1个以上基团取代的吡啶、嘧啶、吡嗪、呋喃、噁唑、噻唑、吡唑、苯、苯并噁唑、苯并噻唑、二氢呋喃并吡啶、二氢二噁英并吡啶或呋喃并吡啶，R^3a和R^3b均为氢，R¹为甲基的化合物；

2) 环B为可被分别选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基烷基、苄基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、氰基烷氧基、链烯基、卤代链烯基、烷氧基链烯基、炔基、卤代炔基、链烯基氧基、炔基氧基、烷硫基、氰基烷硫基、炔硫基、氨基、烷基氨基、环烷基、苯基和杂环式基的1个以上基团取代的吡啶或吡嗪，R^3a和R^3b均为氢，R¹为甲基的化合物；

3) 环B为可被分别选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基烷基、苄基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、氰基烷氧基、链烯基、卤代链烯基、烷氧基链烯基、炔基、卤代炔基、链烯基氧基、炔基氧基、烷硫基、氰基烷硫基、炔硫基、氨基、烷基氨基、环烷基、苯基和杂环式基的1个以上基团取代的吡啶或吡嗪，R^3a和R^3b均为烷基，R¹为甲基的化合物；

4) 环B为可被分别选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基烷基、苄基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、氰基烷氧基、链烯基、卤代链烯基、烷氧基链烯基、炔基、卤代炔基、链烯基氧基、炔基氧基、烷硫基、氰基烷硫基、炔硫基、氨基、烷基氨基、环烷基、苯基和杂环式基的1个以上基团取代的吡啶、嘧啶、吡嗪、呋喃、噁唑、噻唑、吡唑、苯、苯并噁唑、苯并噻唑、二氢呋喃并吡啶、二氢二噁英并吡啶或呋喃并吡啶，R^3a和R^3b的其中之一为氢、另一个为烷基，R¹为甲基的化合物；

5) 环B为可被分别选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基烷基、苄基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、氰基烷氧基、链烯基、卤代链烯基、烷氧基链烯基、炔基、卤代炔基、链烯基氧基、炔基氧基、烷硫基、氰基烷硫基、炔硫基、氨基、烷基氨基、环烷基、苯基和杂环式基的1个以上基团取代的吡啶或吡嗪，R^3a和R^3b的其中之一为氢、另一个为烷基，R¹为甲基的化合物；

6) 环B为可被分别选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基烷基、苄基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、氰基烷氧基、链烯基、卤代链烯基、烷氧基链烯基、炔基、卤代炔基、链烯基氧基、炔基氧基、烷硫基、氰基烷硫基、炔硫基、氨基、烷基氨基、环烷基、苯基和杂环式基的1个以上基团取代的吡啶、嘧啶、吡嗪、呋喃、噁唑、噻唑、吡唑、苯、苯并噁唑、苯并噻唑、二氢呋喃并吡啶、二氢二噁英并吡啶或呋喃并吡啶，R^3a和R^3b的其中之一为氢、另一个为卤代烷基，R¹为甲基的化合物；

7) 环B为可被分别选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基烷基、苄基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、氰基烷氧基、链烯基、卤代链烯基、烷氧基链烯基、炔基、卤代炔基、链烯基氧基、炔基氧基、烷硫基、氰基烷硫基、炔硫基、氨基、烷基氨基、环烷基、苯基和杂环式基的1个以上基团取代的吡啶或吡嗪，R^3a和R^3b的其中之一为氢、另一个为卤代烷基，R¹为甲基的化合物；

8) 环B为可被分别选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基烷基、苄基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、氰基烷氧基、链烯基、卤代链烯基、烷氧基链烯基、炔基、卤代炔基、链烯基氧基、炔基氧基、烷硫基、氰基烷硫基、炔硫基、氨基、烷基氨基、环烷基、苯基和杂环式基的1个以上基团取代的吡啶或吡嗪，R^3a和R^3b的其中之一为氢、另一个为烷氧基烷基，R¹为甲基的化合物；

9) 环B为可被分别选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基烷基、苄基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、氰基烷氧基、链烯基、卤代链烯基、烷氧基链烯基、炔基、卤代炔基、链烯基氧基、炔基氧基、烷硫基、氰基烷硫基、炔硫基、氨基、烷基氨基、环烷基、苯基和杂环式基的1个以上基团取代的吡啶或吡嗪，R^3a和R^3b的其中之一为氢、另一个为卤代烷氧基烷基，R¹为甲基的化合物；

10) 环B为可被分别选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基烷基、苄基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、氰基烷氧基、链烯基、卤代链烯基、烷氧基链烯基、炔基、卤代炔基、链烯基氧基、炔基氧基、烷硫基、氰基烷硫基、炔硫基、氨基、烷基氨基、环烷基、苯基和杂环式基的1个以上基团取代的吡啶、嘧啶、吡嗪、呋喃、噁唑、噻唑、吡唑、苯、苯并噁唑、苯并噻唑、二氢呋喃并吡啶、二氢二噁英并吡啶或呋喃并吡啶，R^3a和R^3b均为氢，R¹为卤代甲基的化合物；

11) 环B为可被分别选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基烷基、苄基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、氰基烷氧基、链烯基、卤代链烯基、烷氧基链烯基、炔基、卤代炔基、链烯基氧基、炔基氧基、烷硫基、氰基烷硫基、炔硫基、氨基、烷基氨基、环烷基、苯基和杂环式基的1个以上基团取代的吡啶或吡嗪，R^3a和R^3b均为氢，R¹为卤代甲基的化合物。

作为式(IA’)所示化合物的优选取代基的组合，可以举出以下的化合物：

1) 环B为可被分别选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基烷基、苄基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、氰基烷氧基、链烯基、卤代链烯基、烷氧基链烯基、炔基、卤代炔基、链烯基氧基、炔基氧基、烷硫基、氰基烷硫基、炔硫基、氨基、烷基氨基、环烷基、苯基和杂环式基的1个以上基团取代的吡啶、嘧啶、吡嗪、呋喃、噁唑、噻唑、吡唑、苯、苯并噁唑、苯并噻唑、二氢呋喃并吡啶、二氢二噁英并吡啶或呋喃并吡啶，R^4a和R^4b的其中之一为氢、另一个为烷氧基，R¹为甲基的化合物；

2) 环B为可被分别选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基烷基、苄基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、氰基烷氧基、链烯基、卤代链烯基、烷氧基链烯基、炔基、卤代炔基、链烯基氧基、炔基氧基、烷硫基、氰基烷硫基、炔硫基、氨基、烷基氨基、环烷基、苯基和杂环式基的1个以上基团取代的吡啶或吡嗪，R^4a和R^4b的其中之一为氢、另一个为烷氧基，R¹为甲基的化合物；

3) 环B为可被分别选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基烷基、苄基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、氰基烷氧基、链烯基、卤代链烯基、烷氧基链烯基、炔基、卤代炔基、链烯基氧基、炔基氧基、烷硫基、氰基烷硫基、炔硫基、氨基、烷基氨基、环烷基、苯基和杂环式基的1个以上基团取代的吡啶、嘧啶、吡嗪、呋喃、噁唑、噻唑、吡唑、苯、苯并噁唑、苯并噻唑、二氢呋喃并吡啶、二氢二噁英并吡啶或呋喃并吡啶，R^4a和R^4b均为卤素，R¹为甲基的化合物；

4) 环B为可被分别选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基烷基、苄基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、氰基烷氧基、链烯基、卤代链烯基、烷氧基链烯基、炔基、卤代炔基、链烯基氧基、炔基氧基、烷硫基、氰基烷硫基、炔硫基、氨基、烷基氨基、环烷基、苯基和杂环式基的1个以上基团取代的吡啶或吡嗪，R^4a和R^4b均为卤素，R¹为甲基的化合物。

作为式(IB)所示化合物的优选取代基的组合，可以举出以下的化合物：

1) 环B为可被分别选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基烷基、苄基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、氰基烷氧基、链烯基、卤代链烯基、烷氧基链烯基、炔基、卤代炔基、链烯基氧基、炔基氧基、烷硫基、氰基烷硫基、炔硫基、氨基、烷基氨基、环烷基、苯基和杂环式基的1个以上基团取代的吡啶、嘧啶、吡嗪、呋喃、噁唑、噻唑、吡唑、苯、苯并噁唑、苯并噻唑、二氢呋喃并吡啶、二氢二噁英并吡啶或呋喃并吡啶，R^za和R^zb均为氢，R¹为甲基的化合物；

2) 环B为可被分别选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基烷基、苄基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、氰基烷氧基、链烯基、卤代链烯基、烷氧基链烯基、炔基、卤代炔基、链烯基氧基、炔基氧基、烷硫基、氰基烷硫基、炔硫基、氨基、烷基氨基、环烷基、苯基和杂环式基的1个以上基团取代的吡啶或吡嗪，R^za和R^zb均为氢，R¹为甲基的化合物；

3) 环B为可被分别选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基烷基、苄基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、氰基烷氧基、链烯基、卤代链烯基、烷氧基链烯基、炔基、卤代炔基、链烯基氧基、炔基氧基、烷硫基、氰基烷硫基、炔硫基、氨基、烷基氨基、环烷基、苯基和杂环式基的1个以上基团取代的吡啶、嘧啶、吡嗪、呋喃、噁唑、噻唑、吡唑、苯、苯并噁唑、苯并噻唑、二氢呋喃并吡啶、二氢二噁英并吡啶或呋喃并吡啶，R^za和R^zb均为甲基，R¹为甲基的化合物；

4) 环B为可被分别选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基烷基、苄基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、氰基烷氧基、链烯基、卤代链烯基、烷氧基链烯基、炔基、卤代炔基、链烯基氧基、炔基氧基、烷硫基、氰基烷硫基、炔硫基、氨基、烷基氨基、环烷基、苯基和杂环式基的1个以上基团取代的吡啶或吡嗪，R^za和R^zb均为甲基，R¹为甲基的化合物。

作为式(IC)所示化合物的优选取代基的组合，可以举出以下的化合物：

1) 环B为可被分别选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基烷基、苄基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、氰基烷氧基、链烯基、卤代链烯基、烷氧基链烯基、炔基、卤代炔基、链烯基氧基、炔基氧基、烷硫基、氰基烷硫基、炔硫基、氨基、烷基氨基、环烷基、苯基和杂环式基的1个以上基团取代的吡啶、嘧啶、吡嗪、呋喃、噁唑、噻唑、吡唑、苯、苯并噁唑、苯并噻唑、二氢呋喃并吡啶、二氢二噁英并吡啶或呋喃并吡啶，R^3a为氢，R¹为甲基的化合物；

2) 环B为可被分别选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基烷基、苄基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、氰基烷氧基、链烯基、卤代链烯基、烷氧基链烯基、炔基、卤代炔基、链烯基氧基、炔基氧基、烷硫基、氰基烷硫基、炔硫基、氨基、烷基氨基、环烷基、苯基和杂环式基的1个以上基团取代的吡啶或吡嗪，R^3a为氢，R¹为甲基的化合物；

3) 环B为可被分别选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基烷基、苄基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、氰基烷氧基、链烯基、卤代链烯基、烷氧基链烯基、炔基、卤代炔基、链烯基氧基、炔基氧基、烷硫基、氰基烷硫基、炔硫基、氨基、烷基氨基、环烷基、苯基和杂环式基的1个以上基团取代的吡啶、嘧啶、吡嗪、呋喃、噁唑、噻唑、吡唑、苯、苯并噁唑、苯并噻唑、二氢呋喃并吡啶、二氢二噁英并吡啶或呋喃并吡啶，R^3a为烷基，R¹为甲基的化合物；

4) 环B为可被分别选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基烷基、苄基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、氰基烷氧基、链烯基、卤代链烯基、烷氧基链烯基、炔基、卤代炔基、链烯基氧基、炔基氧基、烷硫基、氰基烷硫基、炔硫基、氨基、烷基氨基、环烷基、苯基和杂环式基的1个以上基团取代的吡啶或吡嗪，R^3a为烷基，R¹为甲基的化合物。

本发明化合物由于具有BACE1抑制作用，因此对于由于β淀粉状蛋白的产生、分泌或沉积而诱发的疾病是有用的，例如对于阿尔茨海默型痴呆症(阿尔茨海默病、阿尔茨海默型老年痴呆症等)、唐氏综合征、记忆障碍、朊病毒病(克雅氏病等)、轻度认知障碍(MCI)、荷兰型遗传性淀粉样变脑出血、脑淀粉样血管病、其他变性痴呆症、混合型痴呆症(例如，阿尔茨海默病与血管性痴呆症的并发等)、伴随着帕金森病的痴呆症、伴随着进行性核上麻痹的痴呆症、伴随着皮质基底核变性症的痴呆症、弥漫性莱维小体型阿尔茨海默病、老年性黄斑变性症、帕金森病、淀粉样脑血管病等的治疗药、预防药和/或症状改善药是有效的。

当作为“阿尔茨海默病的治疗”的情况下，包含MCI重症化的预防和家族性阿尔茨海默病发病的预防等。当作为“用于治疗阿尔茨海默病的药物组合物”的情况下，包含用于预防MCI重症化的药物组合物、和用于预防家族性阿尔茨海默病发病的药物组合物等。

本发明化合物不仅具备BACE1抑制活性，还具备作为药物的有用性，具有下述的任一项或全部的优异特征。

a) 对于CYP酶(例如，CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等)的抑制作用低；

b) 显示高的生物利用度、适度的清除率等良好的药物动力学；

c) 代谢稳定性高；

d) 对于CYP酶(例如，CYP3A4)，在本说明书记载的测定条件的浓度范围内不显示不可逆的抑制作用；

e) 不具有诱变性；

f) 心血管系的风险低；

g) 显示高的溶解性；

h) 脑移行性高；

i) 经口吸收性高；

j) 半衰期长；

k) 非蛋白结合率高；

l) Ames试验为阴性。

本发明化合物由于对于BACE1的抑制活性高、和/或对于其他酶的选择性高，能够成为副作用得以轻减的药物。并且由于其在细胞系中的β淀粉状蛋白产生抑制效果高、尤其在脑内的β淀粉状蛋白产生抑制效果高，因此能够成为优异的药物。另外，通过使其为具有适当的立体化学的光学活性体，能够成为对于副作用的安全范围更加广阔的药物。

给予本发明的药物组合物的情况下，可以以经口或胃肠外的方法进行给药。经口给药的制剂可以按照常规方法调制成片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等通常使用的剂型进行给药。胃肠外给药的制剂可以优选给予注射剂等通常使用的任一剂型。本发明涉及的化合物经口吸收性高，因此可以优选作为经口剂使用。

可以根据需要在本发明化合物的有效量中混合适于其剂型的赋形剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、润滑剂等的各种药物用添加剂，使其作为药物组合物。

本发明的药物组合物的给药量优选在考虑患者的年龄、体重、疾病的种类或程度、给药途径等的基础上进行设定，当向成人经口给药的情况下，通常为0.05～100mg/kg/日、优选为0.1～10mg/kg/日的范围内。当胃肠外给药的情况下根据给药途径有很大不同，通常为0.005～10mg/kg/日、优选为0.01～1mg/kg/日的范围内。也可以将其分成1日给药1次～数次。

本发明化合物，以增强该化合物的作用或降低该化合物的给药量等为目的，可以组合使用乙酰胆碱酯酶抑制剤等的其它的阿尔茨海默病治疗药(以下，简称为并用药物)。而且，本发明化合物与并用药物的给药时期不受限定，可以将它们同時给予给药对象，或者按照一定的时间间隔进行给药。并且，本发明化合物与并用药物，可以以含有各自的活性成分的2种制剂的形式进行给药，也可以以含有两者的活性成分的单一制剂的形式进行给药。

并用药物的给药量可以以临床上使用的用量为基准进行适当选择。此外，本发明化合物与并用药物的配合比可以根据给药对象、给药途径、对象疾病、症状、组合等适当选择。例如，给药对象为人的情况下，相对于本发明化合物1重量份，并用药物可使用0.01～100重量份。

作为并用药物，例如可以举出：盐酸多奈哌齐、他克林、加兰他敏、利凡斯的明、扎那哌齐、美金刚、长春西汀等。

实施例

以下举出实施例和试验例进一步详细地说明本发明，但本发明不受它们的限定。

另外，在本说明书中使用的略号表示以下的意义：

Me 甲基；

t-Bu 叔-丁基；

Bz 苯甲酰基；

Bn 苄基；

Boc 叔-丁氧基羰基；

DMSO 二甲基亚砜；

TFA 三氟乙酸。

各实施例中得到的NMR分析，在300MHz下进行，使用DMSO-d₆、CDCl₃测定。

表中出现的RT表示LC/MS：液相色谱/质量分析下的保持时间，在以下的条件下测定。

条件A

柱：XBridge (注册商标) C18(5μm、i.d. 4.6×50mm)(Waters)；

流速：3mL/分钟；

UV检测波长：254nm；

流动相：[A]为含0.1%甲酸的水溶液、[B]为含0.1%甲酸的乙腈溶液；

梯度：进行10%-100%溶剂[B]的线性梯度3分钟，维持100%溶剂[B]1分钟。

条件B

柱： Shim-pack XR-ODS (2.2μm, i.d. 50×3.0mm) (Shimadzu)；

流速：1.6mL/分钟；

柱温箱：50℃；

UV检测波长：254nm；

实施例1 化合物(I-19)的合成

[化学式21]

第一步骤

将1M烯丙基溴化镁四氢呋喃溶液(64.6ml)溶解于四氢呋喃(120ml)和二乙醚(180ml)中，在-70℃下，加入溶解有四氢呋喃(60ml)的化合物(1)(9.80g)，搅拌30分钟。然后，加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯，用水和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥，在减压下馏去溶剂。所得残渣用硅胶层析纯化，得到化合物(2)(7.01g)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.14 (9H, s), 1.59 (3H, s), 2.63-2.81 (2H, m), 4.93-4.97 (1H, m), 4.99 (1H, s), 5.44 (1H, s), 5.55-5.70 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.84 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 5.1 Hz).

第二步骤

将化合物(2)(7.01g)溶解于甲醇(15ml)中，在室温下加入1.16M盐酸甲醇溶液(70.0ml)，搅拌20分钟。然后，加入碳酸钾水溶液、其次加入乙酸乙酯，用水和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥，减压下馏去溶剂，得到化合物(3)(3.72g)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.34 (3H, s), 2.33-2.43 (1H, m), 2.49-2.59 (1H, m), 3.32 (2H, brs), 4.93 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.96 (1H, s), 5.66-5.53 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.88 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 5.1 Hz).

第三步骤

将化合物(3)(3.90g)溶解于二氯甲烷(40ml)中，在0℃下加入苯甲酰基异硫氰酸酯(2.22ml)，搅拌20分钟。然后，在减压下馏去溶剂后，溶解于乙腈(20ml)中，加入对甲苯磺酸一水合物(3.69g)。在另外的容器中将碘(8.21g)溶解于乙腈(140ml)，在冰冷下加入本溶液，在室温下搅拌2小时。然后，加入碳酸氢钠溶液、亚硫酸氢钠和乙酸乙酯，用水和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥，在减压下馏去溶剂。所得残渣用硅胶层析纯化，得到化合物(4)(5.82g)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.65 (3H, s), 1.83 (1H, brs), 2.70-2.82 (1H, m), 3.06 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.42 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.44-7.66 (5H, m), 8.09 (2H, br s), 8.53 (1H, d, J = 5.1 Hz), 10.59 (1H, br s).

第四步骤

将1M叔丁醇钾叔丁醇溶液(25.9ml)溶解于二甲氧基乙烷(85ml)中，在室温下加入溶解有二甲氧基乙烷(80ml)的化合物(4)(5.50g)，搅拌10分钟。然后，加入柠檬酸水溶液和乙酸乙酯，用水和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥，在减压下馏去溶剂。所得残渣用硅胶层析纯化，得到化合物(5)(3.60g)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.54 (3H, s), 2.43-2.55 (1H, m), 3.01 (1H, d, J = 12.1 Hz), 5.24 (2H, s), 7.45-7.64 (4H, m), 7.86 (1H, brs), 8.06 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.50 (1H, d, J = 4.5 Hz), 11.12 (1H, br s).

第五步骤

将化合物(5)(3.60g)溶解于乙醇(22ml)中，在室温下加入水合肼(2.17ml)，搅拌3小时。然后，减压下馏去溶剂，所得残渣用硅胶层析纯化，得到化合物(6)(2.08g)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.31 (3H, s), 2.40 (1H, d, J = 13.6 Hz), 2.67 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.03 (1H, s), 5.11 (1H, s), 6.26 (2H, s), 7.49 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.81 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 4.5 Hz).

第六步骤

将化合物(6)(2.08g)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在室温下加入二碳酸二叔丁基酯(4.05ml)和N,N-二甲基氨基吡啶(43.0mg)，搅拌30分钟。然后，减压下馏去溶剂，所得残渣用硅胶层析纯化，得到化合物(7)(3.19g)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.39 (3H, s), 1.45 (18H, s), 2.30 (1H, d, J = 13.6 Hz), 2.87 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.37 (1H, s), 5.46 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.66 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 5.1 Hz).

第七步骤

将4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(711mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(375mg)脱气，溶解于氮取代的1,4-二噁烷(20ml)中，在室温下搅拌10分钟。然后，加入碳酸铯(1.55g)、溶解于1,4-二噁烷(50ml)的化合物(7)(1.98g)和5-氰基吡啶酰胺(701mg)，在80℃下搅拌1小时后，在90℃下搅拌6小时15分钟。进一步在100℃下搅拌1小时。加入柠檬酸水溶液和乙酸乙酯，用水和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥，在减压下馏去溶剂。所得残渣用硅胶层析纯化，得到化合物(8)(1.12g)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.36 (3H, s), 1.42 (18H, s), 2.24 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.00 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.35 (1H, s), 5.48 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.23 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.50 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.59 (1H, d, J = 7.6 Hz), 9.20 (1H, s), 11.15 (1H, s).

第八步骤

将化合物(8)(1.26g)溶解于甲酸(1.37ml)中，在室温下搅拌3.5小时。然后，向反应液中加入碳酸钾水溶液，滤取所得固体，进一步通过使用己烷-乙酸乙酯进行固化，得到化合物(I-19)(634mg)。

¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.36 (3H, s), 2.53-2.62 (1H, m), 3.31-3.42 (1H, m), 4.98 (1H, s), 5.08 (1H, s), 6.13 (2H, s), 7.73 (1H, dd, J = 5.3, 2.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.45 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.60 (1H, dd, J = 2.3, 8.1 Hz), 9.22 (1H, d, J = 2.3 Hz), 11.04 (1H, s).

实施例2 化合物I-21的合成

[化学式22]

第一步骤

将过氧化钾(1.07g)和18-冠醚-6(3.99g)溶解于二甲基亚砜(10ml)中，在室温下加入溶解有二甲基亚砜(10ml)的化合物(4)(2.00g)，搅拌10分钟。然后，加入柠檬酸水溶液和乙酸乙酯，用水和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥，在减压下馏去溶剂。所得残渣用硅胶层析纯化，得到化合物(9)(1.05g)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.65 (3H, s), 1.72-1.83 (1H, m), 2.72-2.82 (1H, m), 2.88 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.37-3.45 (1H, m), 3.54-3.63 (1H, m), 5.09 (1H, s), 7.42-7.57 (3H, m), 7.60-7.67 (2H, m), 8.10 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.53 (1H, d, J = 4.0 Hz), 10.87 (1H, s).

第二步骤

将化合物(9)(968mg)溶解于二氯甲烷(10ml)中，在-78℃下加入三氟化N,N-二乙基氨基硫(1.83ml)，冰冷下搅拌1.5小时。然后，加入碳酸钾水溶液、其次加入乙酸乙酯，用水和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥，在减压下馏去溶剂。残渣用硅胶层析纯化，得到化合物(10)(139mg)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.65 (3H, s), 1.79-1.96 (1H, m), 2.87-2.98 (1H, m), 3.00-3.14 (1H, m), 4.40-4.64 (2H, m), 7.43-7.58 (3H, m), 7.66 (2H, s), 8.09 (2H, br s), 8.52 (1H, d, J = 4.5 Hz), 10.69 (1H, br s).

第三步骤

将化合物(10)(150mg)溶解于甲醇(3.0ml)中，在室温下加入水合肼(0.0860ml)，搅拌2小时。然后，在减压下馏去溶剂后，所得残渣用硅胶层析纯化，得到化合物(11)(100mg)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.25 (1H, t, J = 13.1 Hz), 1.43 (3H, s), 2.68 (1H, d, J = 13.1 Hz), 2.90-3.03 (1H, m), 4.26-4.55 (2H, m), 6.18 (2H, br s), 7.44 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 3.5 Hz), 8.46 (1H, d, J = 3.5 Hz).

第四步骤

将化合物(11)(100mg)溶解于二氯甲烷(1ml)中，在室温下加入二碳酸二叔丁基酯(0.182ml)和N,N-二甲基氨基吡啶(1.92mg)，搅拌30分钟。然后，在减压下馏去溶剂后，所得残渣用硅胶层析纯化，得到化合物(12)(154mg)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.38-1.44 (1H, m), 1.46 (18H, s), 1.55 (3H, s), 2.82-2.89 (1H, m), 3.17-3.35 (1H, m), 4.41-4.66 (2H, m), 7.50 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.51 (1H, d, J = 4.5 Hz).

第五步骤

将4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(53.2mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(28.0mg)脱气，溶解于氮取代的1,4-二噁烷(1.5ml)中，在室温下搅拌10分钟。然后，加入碳酸铯(116mg)、溶解于1,4-二噁烷(4ml)的化合物(12)(154mg)和5-氰基吡啶酰胺(52.4mg)，在80℃下搅拌1小时后，在100℃下搅拌7.5小时。然后，将4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(53.2mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(28.0mg)溶解于1,4-二噁烷(1ml)中，在室温下追加进行10分钟搅拌的溶液，进一步搅拌1.5小时。加入柠檬酸水溶液和乙酸乙酯，用水和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥，在减压下馏去溶剂。所得残渣用硅胶层析纯化，得到化合物(13)(40.0mg)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.36-1.41 (19H, m), 1.56 (3H, s), 2.94-3.01 (1H, m), 3.31-3.38 (1H, m), 4.44-4.69 (2H, m), 7.76-7.80 (1H, m), 7.83-7.86 (1H, m), 8.26-8.31 (1H, m), 8.50-8.54 (1H, m), 8.58-8.64 (1H, m), 9.19 (1H, s), 11.05 (1H, s).

第六步骤

将化合物(13)(40.0mg)溶解于甲酸(0.420ml)中，在室温下搅拌3小时。然后，加入碳酸钾水溶液和乙酸乙酯，用水和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥，在减压下馏去溶剂。通过将所得残渣使用己烷-乙酸乙酯进行固化，得到化合物(I-21)(18.5mg)。

1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16-1.27 (1H, m), 1.46 (3H, s), 2.66-2.74 (1H, m), 2.96-3.07 (1H, m), 4.25-4.57 (2H, m), 6.06 (2H, brs), 7.73-7.78 (1H, m), 7.91 (1H, s), 8.27-8.32 (1H, m), 8.46-8.50 (1H, m), 8.57-8.62 (1H, m), 9.21 (1H, s), 11.13 (1H, s).

实施例3 化合物(I-12)的合成

[化学式23]

第一步骤

将化合物(14)(23.8g)溶解于1,4-二噁烷(500ml)中，加入三乙基胺(20.66ml)和N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰氧基]琥珀酰亚胺(38.5g)，在室温下搅拌67.5小时。将反应液浓缩后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂，得到化合物(15)(47.7g，粗收量)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.04 (9H, s), 0.99 (2H, m), 1.74 (3H, s), 2.65 (1H, dd, J = 13.9, 7.0 Hz), 2.98 (1H, m), 4.12 (2H, m), 5.02 (1H, s), 5.07 (1H, m), 5.47 (1H, m), 6.22 (1H, s), 7.34 (1H, dd, J = 5.2, 1.7 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.35 (1H, d, J = 5.2 Hz).

第二步骤

将化合物(15)(19.27g)溶解于四氢呋喃(500ml)和水(500ml)中，在冰冷下，加入锇酸钾(VI)二水合物(921mg)和高碘酸钠(32.1g)，在室温下搅拌2小时。加入水，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤有机层后，用硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂，从所得残渣中滤过除去不溶物。然后，在减压下馏去溶剂，得到化合物(16)(19.37g)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.04 (9H, s), 0.99 (2H, m), 1.73 (3H, s), 3.02 (1H, brd, J = 15.6 Hz), 3.44 (1H, brd, J = 15.6 Hz), 4.12 (2H, m), 6.26 (1H, s), 7.48 (1H, m), 7.62 (1H, brs), 8.50 (1H, brs), 9.29 (1H, brs).

第三步骤

将化合物(16)(19.37g)溶解于二氯甲烷(200ml)中，在-30℃下，滴加溶解于二氯甲烷(50ml)的1,1-二甲肼(4.18ml)，搅拌1小时。然后，加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层后，用硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂，所得残渣用硅胶层析纯化，得到化合物(17)(14.0g)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.04 (9H, s), 0.99 (2H, m), 1.79 (3H, s), 2.67 (6H, s), 2.75 (1H, dd, J = 14.0, 6.0 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 14.0, 5.3 Hz), 4.13 (2H, m), 6.30 (1H, dd, J = 6.0, 5.3 Hz), 6.31 (1H, brs), 7.32 (1H, dd, J = 5.3, 1.7 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 1.7, 0.5 Hz), 8.34 (1H, dd, J = 5.3, 0.5 Hz).

第四步骤

将化合物(17)(23.7g)溶解于四氢呋喃(237ml)中，加入四正丁基氟化铵-四氢呋喃溶液(193.1ml, 1M)，在室温下搅拌6小时。加入水后，用氯仿-甲醇(9:1)萃取，用硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂，所得残渣用硅胶层析纯化，得到化合物(18)(14.9g)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.50 (3H, s), 2.03 (2H, brs), 2.61 (1H, dd, J = 14.0, 6.2 Hz), 2.67 (6H, s), 2.84 (1H, dd, J = 14.0, 5.2 Hz), 6.41 (1H, dd, J = 6.2, 5.2 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 5.2, 1.9 Hz), 7.74 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.37 (1H, d, J = 5.2 Hz).

第五步骤

将化合物(18)(11.9g)溶解于二氯甲烷(120ml)中，在0℃下，利用20分钟滴加硫羰基二咪唑(8.18g)的二氯甲烷(120ml)溶液。在0℃下搅拌4小时后，滴加二苄基胺(10.43ml)的二氯甲烷(120ml)溶液，在0℃下搅拌17小时。然后，在减压下馏去溶剂，所得残渣用硅胶层析纯化，得到化合物(19)(9.77g)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.06 (3H, s), 2.51 (6H, s), 2.65 (1H, dd, J = 14.1, 6.6 Hz), 3.43 (1H, dd, J = 14.1, 5.0 Hz), 4.92 (2H, d, J = 16.5 Hz), 5.07 (2H, d, J = 16.5 Hz), 6.20 (1H, dd, J = 6.6, 5.0 Hz), 7.24-7.41 (12H, m), 7.78 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 5.4 Hz).

第六步骤

将化合物(19)(4.76g)溶解于四氢呋喃(95ml)中，在0℃下，加入盐酸(18.15ml, 5M)，在室温下搅拌18小时。在另一茄型烧瓶中加入氢氧化钠水溶液(45.5ml, 2M)和冰(140g)，利用1小时向其中滴加反应液。温度上升时，追加冰(140g×2)。滴加后，加入碳酸氢钠，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂，得到化合物(20)(4.48g)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.81 (3H, s), 3.28 (1H, dd, J = 17.0, 2.4 Hz), 4.63 (1H, d, J = 17.0 Hz), 5.04 (4H, s), 7.26-7.40 (12H, m), 8.01 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.46 (1H, brs).

第七步骤

将化合物(20)(1.22g)溶解于硫酸(12.2ml, 99.999%)中，在室温下搅拌15分钟后，在80℃下搅拌45分钟。向氢氧化钠水溶液(222ml, 2M)和冰(230g)中滴加冰冷的反应液。用乙酸乙酯萃取，有机层用水和饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂，得到化合物(21)(580mg，纯度63%)。

第八步骤

将化合物(21)(2.24g，纯度61%)溶解于二氯甲烷(34ml)中，在冰冷下，加入二碳酸二叔丁酯(14.64ml)和二甲基氨基吡啶(192mg)，在室温下搅拌1小时。然后，在0℃下加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂，所得残渣用硅胶层析纯化，得到化合物(22)(796mg)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.51 (18H, s), 1.65 (3H, s), 6.05 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.27 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 5.2, 1.9 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.40 (1H, d, J = 5.2 Hz).

第九步骤

将4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(71.0mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(37.4mg)溶解于1,4-二噁烷(4ml)，进行氮取代，在室温下搅拌15分钟。然后，加入碳酸铯(160mg)。将该反应混合液滴加到氮取代的化合物(22)(198mg)和5-氰基吡啶酰胺(75mg)的1,4-二噁烷(4ml)溶液中，用1,4-二噁烷(2ml)洗涤。将反应混合液再次进行氮取代后，在80℃下搅拌2小时，在90℃下搅拌3小时。将反应液冷却至0℃后，加入水和乙酸乙酯进行萃取。用硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。所得残渣用硅胶层析纯化，得到化合物(23)(122.6mg)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.53 (18H, s), 1.69 (3H, s), 6.19 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.31 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 5.3, 2.2 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 8.2, 1.9 Hz), 8.43 (1H, dd, J = 8.2, 0.8 Hz), 8.61 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.89 (1H, dd, J = 1.9, 0.8 Hz), 10.03 (1H, s).

第十步骤

向化合物(23)(162mg)中加入甲酸(2.25ml)，在室温下搅拌3小时。将反应液冷却至0℃后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂，所得残渣利用硅胶层析的固化进行纯化，得到化合物(I-12)(57.0mg)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.65 (3H, s), 4.56 (2H, brs), 6.31 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.37 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 5.5, 2.1 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.58 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.91 (1H, m), 9.96 (1H, s).

实施例4 化合物(I-7)的合成

[化学式24]

第一步骤

在-45℃下，利用15分钟向化合物(24)(3.0g)的四氢呋喃(10mL)溶液中滴加2-甲基烯丙基氯化镁(59mL，0.5M四氢呋喃溶液)。滴加后，将反应溶液倾倒到氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯稀释后，分离有机相。将水相用乙酸乙酯萃取3次，将组合的有机相用水和饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁进行干燥。滤过有机相后，进行浓缩，所得残渣用硅胶层析(己烷：乙酸乙酯＝1：1)纯化，由此得到作为浓绿色油的化合物(25)(1.6g)。

¹H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (12H, s), 1.79 (3H, s), 2.73 (1H, d, J = 13.1 Hz), 2.92 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.68 (2H, s), 4.87 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.33-7.35 (1H, m), 7.57 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.40 (1H, d, J = 5.2 Hz).

第二步骤

在-78℃下，向化合物(25)(1.7g)的二氯甲烷(30mL)溶液中吹入1小时的臭氧后，加入三乙基胺(1.9mL)。使反应溶液返回至室温后，进行减压浓缩，由此得到作为茶色非晶态的化合物(26)(2.7g)。

MS (ESI) m/z = 361 (M+H)⁺.

第三步骤

在室温下，向化合物(26)(2.7g)的甲醇(15mL)溶液中加入盐酸/二噁烷溶液(7.5mL，4M二噁烷溶液)，搅拌10分钟。向反应液中加入水，用醚洗涤后，加入饱和碳酸氢钠溶液，使反应液呈碱性。用乙酸乙酯萃取水相，将组合的有机相用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁进行干燥。滤过有机相后，进行减压浓缩，由此得到作为茶色油的化合物(27)(426mg)。

¹H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.80 (1H, d, J = 17.2 Hz), 3.50 (1H, d, J = 17.2 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 5.3, 1.7 Hz), 7.84 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.27 (1H, d, J = 5.3 Hz).

第四步骤

在0℃下，向化合物(27)(408mg)的四氢呋喃(4mL)溶液中加入苯甲酰基异硫氰酸酯(285mg)，搅拌20分钟。将反应液减压浓缩后，在0℃下加入硫酸(3mL)，过夜升温至室温。向反应液中加入氨水，使其呈碱性后，加入乙酸乙酯，分离有机相。将水相用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤组合的有机相后，用硫酸镁进行干燥。过滤有机相，进行减压浓缩，用硅胶层析(己烷/乙酸乙酯：10～40%乙酸乙酯)纯化所得残渣，由此得到化合物(28)(29mg)。

(ESI) m/z = 402 (M+H)⁺.

第五步骤

在室温下，向化合物(28)(29mg)的乙醇(0.3mL)溶液中加入水合肼(35μL)，搅拌2小时。浓缩反应溶液，由此得到作为黄色油的化合物(29)(25mg)。

第六步骤

向化合物(29)(25mg)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中加入Boc₂O(110mg)和DMAP(12mg)，在50℃下过夜搅拌。减压浓缩反应溶液，用薄层硅胶层析(己烷：乙酸乙酯＝2：1)纯化所得残渣，由此得到作为无色油的化合物(30)(30mg)。

MS (ESI) m/z = 498 (M+H)⁺.

第七步骤

在氮气氛下，将三(二亚苄基丙酮)二钯(11mg)和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(20mg)的二噁烷(1.0mL)溶液搅拌5分钟后，加入化合物(30)(29mg)、5-氰基吡啶甲酰胺(11mg)和碳酸铯(25mg)，在90℃下搅拌3小时。使反应溶液返回至室温后，加入饱和氯化铵和乙酸乙酯进行稀释，分离有机相。将水相用乙酸乙酯萃取，用水和饱和食盐水洗涤组合的有机相后，用硫酸镁进行干燥。滤过有机相，减压浓缩后，将所得残渣用反相高效液相层析(ODS C18; 乙腈/水/0.3%甲酸：10～100%乙腈)分取，由此得到作为茶色油的化合物(31)(6.2mg)。

MS (ESI) m/z = 565 (M+H)⁺.

第八步骤

向化合物(31)(5.4mg)中加入甲酸(550μL)，在室温下搅拌50分钟。向反应溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(7.2mL)后，用乙酸乙酯稀释，分离有机相。将水相用乙酸乙酯萃取，将组合的有机相用水和饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁进行干燥。过滤有机相，减压浓缩后，将所得残渣用薄层硅胶层析(氯仿：甲醇＝9：1)纯化，由此得到作为淡黄色油的化合物(I-7)(0.8mg)。

¹H-NMR (CDCl3) δ: 1.94 (3H, s), 2.08 (3H, d, J = 1.5 Hz), 6.24 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.70-7.71 (1H, m), 7.98 (1H, dd, J = 5.3, 1.9 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 8.1, 0.8 Hz), 8.55 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.94 (1H, br s), 10.17 (1H, s).

MS (ESI) m/z = 365 (M+H)⁺.

实施例5 化合物(I-198)的合成

[化学式25]

第一步骤化合物33的合成

在氮气氛下，将化合物32(60.3g、255mmol)溶解于甲苯(1800mL)中，冷却至-66℃。向其中滴加2.67mol/L正丁基锂-己烷溶液(100mL、267mmol)，搅拌40分钟。滴加N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(79g、764mmol)，在相同温度下搅拌40分钟。除去冷却浴，升温至0℃，再次冷却至-55℃。加入饱和氯化铵水溶液(300mL)，升温至室温，加入水(200mL)进行萃取。将有机层用水(500mL)洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。减压馏去溶剂，所得残渣通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物33(34.2g、收率67％)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.72 (3H, s), 7.64 (1H, dd, J = 5.1, 1.8 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 1.8, 0.6 Hz), 8.50 (1H, dd, J = 5.1, 0.6 Hz).

第二步骤化合物34的合成

在氮气氛下，将化合物33(62.11g、310mmol)溶解于四氢呋喃(1240mL)中，加入(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺基酰胺((R)-2-methylpropane-2-sulfinamide)(48.9g、404mmol)和钛酸四乙酯(13.75mL)，回流3小时。将反应混合物冷却至室温，在冰冷下加入到饱和碳酸氢钠溶液(1100mL)和乙酸乙酯(500mL)的混合液中，进行Celite过滤。用乙酸乙酯(400mL)洗涤4次后，将滤液用饱和食盐水(100mL)和水(250mL)洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。减压馏去溶剂，将所得残渣通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物34(74.3g、收率79％)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.34 (9H, s), 2.84 (3H, s), 7.55 (1H, dd, J = 5.1, 1.8 Hz), 8.25 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.47 (1H, d, J = 5.1 Hz).

第三步骤化合物35的合成

在氮气氛下，将二异丙胺(19.74mL、139mmol)的二乙醚(140mL)溶液用干冰-丙酮冷却至-70℃。向其中滴加1.62mol/L正丁基锂-己烷溶液(83mL、134mmol)，搅拌20分钟。滴加叔丁基-2-甲氧基乙酸酯(16.87g、115mmol)的二乙醚(100mL)溶液，在-70℃下搅拌50分钟。在相同温度下滴加三异丙醇氯化钛(36.1g、139mmol)的二乙醚(100mL)溶液，搅拌30分钟。滴加化合物34(14.0g、46.2mmol)的二乙醚(100mL)溶液，搅拌40分钟。加入饱和氯化铵水溶液(90mL)，升温至室温，进行Celite过滤。用二乙醚(200mL)洗涤后，将滤液用水(100mL)洗涤2次，用无水硫酸镁进行干燥。减压馏去溶剂，将所得残渣通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物35(15.4g、收率74％)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.29 (9H, s), 1.43 (9H, s), 1.90 (3H, s), 3.39 (3H, s), 4.06 (1H, s), 4.97 (1H, brs), 7.34 (1H, dd, J = 5.1, 1.8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.34 (1H, d, J = 5.1 Hz).

第四步骤化合物36的合成

在氮气氛下，向化合物35(14.28g、31.8mmol)的四氢呋喃(140mL)溶液中加入蒸留水(14mL)，冰冷下进行搅拌。向其中滴加2mol/L硼氢化锂-四氢呋喃溶液(79mL、159mmol)，在室温下搅拌50分钟。加入水(500mL)，用乙酸乙酯(200mL)萃取2次。将有机层用水(100mL)洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥。减压馏去溶剂，将所得残渣溶解于乙酸乙酯(130mL)中，加入己烷(130mL)，使固体析出后，通过过滤得到化合物36(10.64g、收率88％)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.26 (9H, s), 1.73 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.55-3.64 (2H, m), 3.88-3.96 (1H, m), 4.55-4.57 (1H, m), 5.08 (1H, s), 7.39 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 7.66 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.37 (1H, d, J = 5.1 Hz).

第五步骤化合物37的合成

将化合物36(10.61g、28.0mmol)溶解于甲醇(106mL)中，加入2mol/L盐酸甲醇溶液(140mL、280mmol)，在室温下搅拌35分钟。将反应混合物加入碳酸氢钠(25g)和水(150mL)中，减压馏去甲醇，用氯仿(100mL)萃取3次。将有机层组合，用无水硫酸镁进行干燥。减压馏去溶剂，得到粗制的化合物37(9.38g、收率122％)。不进行纯化用于下面的反应。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.56 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.41 (1H, dd, J = 6.6, 3.3 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 12.0, 3.3 Hz), 3.78 (1H, dd, J = 12.0, 6.6 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 5.1, 1.8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.39 (1H, d, J = 5.1 Hz).

第六步骤化合物38的合成

在氮气氛下，将前步骤中得到的化合物37(9.38g)溶解于二氯甲烷(150mL)中，加入苯甲酰基异硫氰酸酯(4.60g、28.2mmol)，在室温下搅拌1小时40分钟。减压馏去溶剂，将所得残渣通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物38(7.26g、收率80％)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.24 (3H, s), 2.78 (1H, Br), 3.40-3.49 (1H, brd), 3.54 (1H, t, J = 3.9 Hz), 3.60 (3H, s), 3.70-3.80 (1H, brd), 7.37 (1H, dd, J = 5.1, 1.8 Hz), 7.47-7.53 (2H, m), 7.59-7.63 (2H, m), 7.85-7.88 (2H, m), 8.38 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.82 (1H, brs), 11.81 (1H, brs).

第七步骤化合物39的合成

在氮气氛下，将化合物38(9.42g、21.5mmol)溶解于二氯甲烷(160mL)中，滴加1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺(7.18g、53.7mmol)的二氯甲烷(18mL)溶液后，在室温下搅拌20分钟。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和水(100mL)洗涤。将水层用二氯甲烷(50mL)萃取2次，将有机层组合，用无水硫酸镁进行干燥。减压馏去溶剂，将所得残渣通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物39(7.26g、收率80％)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.74 (3H, s), 2.71 (1H, dd, J = 13.5, 2.1 Hz), 3.09 (1H, dd, J = 13.5, 4.2 Hz), 3.53 (3H, s), 4.37 (1H, dd, J = 4.2, 2.1 Hz), 7.38-7.52 (4H, m), 7.64 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.22 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.41 (1H, d, J = 5.1 Hz).

第八步骤化合物40的合成

在氮气氛下，将化合物39(7.67g、18.25mmol)溶解于乙醇(38mL)中，加入水合肼(4.43mL、91mmol)，在室温下搅拌3.5小时。减压馏去溶剂，将所得残渣通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化。加入己烷(20mL)，将固体洗涤，过滤，由此得到化合物40(4.27g、收率74％)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.62 (3H, s), 2.72 (1H, dd, J = 12.9, 2.4 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 12.9, 4.5 Hz), 3.48 (3H, s), 4.15 (1H, dd, J = 4.8, 2.4 Hz), 4.45 (2H, br), 7.31 (1H, dd J = 5.1, 1.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.36 (1H, d, J = 5.1 Hz).

第九步骤化合物41的合成

将化合物40(4.31g、13.63mmol)溶解于二氯甲烷(43mL)中，加入二碳酸二叔丁基酯(10.41g、47.7mmol)，在室温下搅拌15分钟后，加入4-二甲基氨基吡啶(167mg、1.363mmol)，搅拌1小时45分钟。减压馏去溶剂，将所得残渣通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化。加入己烷(20mL)，使固体析出后，过滤，由此得到化合物41(6.00g、收率85％)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.54 (18H, s), 1.65 (3H, s), 2.85 (1H, dd, J = 13.2, 2.4 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 13.2, 6.0 Hz), 3.40 (3H, s), 4.18 (1H, dd, J = 6.0, 2.4 Hz), 7.34 (1H, dd J = 5.1, 1.5 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.37 (1H, d, J = 5.1 Hz).

第十步骤化合物42的合成

向Pd₂(dba)₃(133mg、0.145mmol)和丁基双(1-金刚烷基)膦(104mg、0.290mmol)中加入甲苯(10mL)，进行脱气氮取代，在室温下搅拌30分钟。向其中加入1.3mol/L LHMDS-四氢呋喃溶液(2.3mL、2.99mmol)，进行脱气氮取代，在室温下搅拌10分钟。加入化合物10(500mg、0.968mmol)，进行脱气氮取代，在80℃下搅拌45分钟。冷却至室温，加入2mol/L盐酸(2.42mL)，在室温下搅拌30分钟。加入2mol/L碳酸钾水溶液(2.42mL)，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥。减压馏去溶剂，将所得残渣通过硅胶柱层析(氯仿-甲醇)纯化，将所得残渣用二异丙基醚(2mL)洗涤，过滤，由此得到化合物42(249mg、收率73％)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.51 (9H, s), 1.67 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 13.5, 2.4 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 13.5, 3.9 Hz), 3.51 (3H, s), 4.26 (2H, br), 4.30 (1H, dd, J = 4.2, 2.4 Hz), 6.40 (1H, dd J = 5.4, 2.1 Hz), 6.64 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.15 (1H, d, J = 5.4 Hz), 10.01 (1H, br).

第十一步骤化合物43的合成

在氮气氛下，将5-甲氧基吡嗪-2-甲酸(59.5mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)中，加入草酰氯(60μL、0.685mmmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5μL、0.064mmmol)，在室温下搅拌15分钟。减压馏去溶剂，将所得残渣溶解于四氢呋喃(1mL)中，在冰冷下滴加化合物42(103.1mg、0.293mmmol)、N,N-二异丙基乙胺(102μL、0.585mmmol)的四氢呋喃(2mL)溶液。滴加后升温至室温，搅拌2.5小时。加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。减压馏去溶剂，将所得残渣通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物43(89mg、收率62％)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.54 (9H, s), 1.72 (3H, s), 2.64 (1H, dd, J = 13.5, 2.1 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 13.5, 4.2 Hz), 3.53 (3H, s), 4.09 (2H, br), 4.33 (1H, dd, J = 4.2, 2.1 Hz), 7.24 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.17 (1H, dd J = 5.4, 1.8 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.54 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.01 (1H, d, J = 1.5 Hz), 9.74 (1H, brs).

第十二步骤化合物I-198的合成

在氮气氛下，向化合物43(83mg、0.170mmmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中加入三氟乙酸(0.8mL、10.38mmmol)，在室温下搅拌3小时。将反应混合物加入2mol/L碳酸钾水溶液(7mL)中，用乙酸乙酯(15mL)萃取。将有机层用水(10mL)洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥。减压馏去溶剂，将所得残渣通过氨基硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物I-198(89mg、收率62％)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.66 (3H, s), 2.76 (1H, dd, J = 12.9, 2.4 Hz), 3.07 (1H, dd, J = 12.9, 4.2 Hz), 3.51 (3H, s), 4.08 (2H, br), 4.22 (1H, dd, J = 4.2, 2.4 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.96 (1H, dd J = 5.4, 2.1 Hz), 8.16 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.52 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.01 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.63 (1H, br).

实施例6 化合物(I-275)的合成

[化学式26]

第一步骤化合物45的合成

在氮气氛下，将化合物44(100mg)溶解于甲苯(4mL)中，在-78℃下搅拌15分钟。在相同温度下向其中滴加正丁基锂己烷溶液(2.64mol/L，168μL)后，搅拌5分钟。将反应液升温至-50℃，进一步搅拌40分钟。使用饱和氯化铵水溶液(4mL)进行淬火后、用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和食盐水洗涤，用硫酸镁进行干燥。过滤萃取液后，减压下馏去溶剂，用硅胶层析纯化，得到化合物45(44.5mg)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5.75 (1H, s), 5.91 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J = 5.2, 2.0 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.44 (1H, d, J = 5.2 Hz).

第二步骤化合物46的合成

在氮气氛下，将二异丙胺(1.01mL)溶解于四氢呋喃(5mL)中，在-78℃下搅拌10分钟后，在相同温度下滴加正丁基锂己烷溶液(2.69mol/L、2.56mL)。在冰温下搅拌30分钟后，再次在-78℃下搅拌15分钟。在相同温度下滴加叔丁基乙酸酯(799mg)的四氢呋喃(3mL)溶液，搅拌20分钟。在相同温度下滴加三异丙醇氯化钛(2.39g)的四氢呋喃(5mL)溶液，搅拌75分钟。将化合物45(500mg)、(R)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(306mg)、钛酸四乙酯(889mg)的四氢呋喃(4.5mL)溶液回流搅拌165分钟，进一步在室温下搅拌15分钟后，用四氢呋喃(2.5mL)稀释，将所得稀释物在相同温度下滴加到反应液中，进一步搅拌30分钟。使用氯化铵水溶液进行淬火后，用乙酸乙酯萃取。将有机相用水、食盐水洗涤，用硫酸镁进行干燥。过滤萃取液后，减压下馏去溶剂，用硅胶层析纯化，得到化合物46(295mg)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.31 (9H, s), 1.33 (9H, s), 3.14 (2H, dd, J = 66.2, 16.3 Hz), 4.84 (2H, ddd, J = 79.8, 46.7, 9.8 Hz), 5.34 (1H, s), 7.37 (1H, dd, J = 5.2, 1.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.35 (1H, d, J = 5.2 Hz).

第三步骤化合物47的合成

将化合物46(9.03g)溶解于四氢呋喃(90mL)中，加入蒸留水(9mL)。在冰温下加入硼氢化锂四氢呋喃溶液(2mol/L、51.6mL)。在室温下搅拌2.5小时后，加入蒸留水，用乙酸乙酯萃取。将有机相用水、食盐水洗涤，用硫酸镁进行干燥。过滤萃取液后，减压下馏去溶剂，用硅胶层析纯化，得到化合物47(5.68g)。

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.32 (9H, s), 2.30-2.47 (2H, m), 3.15 (1H, dd, J = 6.6, 4.7 Hz), 3.43-3.54 (1H, m), 3.66-3.75 (1H, m), 4.73 (2H, ddd, J = 47.1, 17.5, 9.8 Hz), 5.75 (1H, s), 7.42 (1H, dd, J = 5.3, 1.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.40 (1H, d, J = 5.3 Hz).

第四步骤化合物48的合成

将化合物47(5.68g)溶解于甲醇(50mL)中，在室温下加入盐酸甲醇溶液(2mol/L、50mL)。在相同温度下搅拌45分钟后，减压浓缩，溶解于水中。用二乙醚分液洗涤后，加入碳酸钠水溶液进行中和，用乙酸乙酯萃取。将有机相用食盐水洗涤，用硫酸镁进行干燥。过滤萃取液后，在减压下馏去溶剂。将所得粗纯化物(4.23g)溶解于二氯甲烷(50mL)中，在冰温下加入苯甲酰基异硫氰酸酯(イソチオ酸ベンゾイル，benzoyl isothiocyanate)(2.67g)，在室温下搅拌2小时。将其减压浓缩，用硅胶层析纯化，得到化合物48(6.59g)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.24 (1H, t, J = 5.8 Hz), 2.40 (1H, dt, J = 14.5, 5.8 Hz), 3.03 (1H, dt, J = 14.5, 5.8 Hz), 3.73 (2H, q, J = 5.8 Hz), 5.38 (2H, ddd, J = 57.6, 47.3, 9.8 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 7.53 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.61-7.66 (2H, m), 7.87-7.90 (2H, m), 8.43 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.92 (1H, s), 11.95 (1H, s).

第五步骤化合物49的合成

在氮气氛下，将化合物48(6.59g)溶解于二氯甲烷(130mL)中，在冰温下加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺(3.96mL)，在相同温度下搅拌1小时。进一步在室温下搅拌10分钟后，使用碳酸氢钠水溶液进行淬火。将水层用乙酸乙酯萃取，所得有机相用食盐水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤萃取液。在减压下馏去滤液，用硅胶层析纯化，得到化合物49(3.09g)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.16-2.25 (1H, m), 2.67-2.94 (4H, m), 4.74 (2H, ddd, J = 59.6, 47.0, 8.8 Hz), 7.41-7.53 (4H, m), 7.65 (1H, s), 8.18 (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.45 (1H, d, J = 5.2 Hz).

第六步骤化合物50的合成

将化合物49(3.09g)溶解于甲醇(50mL)中，在室温下加入水合肼(1.89g)。在相同温度下搅拌4小时后，减压下馏去溶剂，将所得残渣用硅胶层析纯化。使用己烷/乙酸乙酯溶液使所得粗纯化物固化，进行过滤。将所得白色固体用己烷/乙酸乙酯溶液洗涤，风干后，进行真空干燥，由此得到化合物50(2.02g)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.95 (1H, ddd, J = 13.2, 11.7, 3.6 Hz), 2.54-2.74 (2H, m), 2.88-2.95 (1H, m), 4.58 (2H, ddd, J = 46.8, 11.1, 8.7 Hz), 7.33-7.36 (1H, m), 7.66-7.67 (1H, m), 8.37 (1H, d, J = 5.0 Hz).

第七步骤化合物51的合成

将化合物50(2.01g)溶解于二氯甲烷(20mL)中，在室温下加入Boc₂O(3.61g)和DMAP(40mg)。在相同温度下搅拌1小时后，减压下馏去溶剂，将所得残渣用硅胶层析纯化。使用己烷使所得粗纯化物固化，进行过滤。将所得白色固体用己烷洗涤，风干后，进行真空干燥，由此得到化合物51(2.82g)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.52 (9H, s), 1.55 (9H, s), 2.08-2.17 (1H, m), 2.62-2.70 (1H, m), 2.76-2.85 (1H, m), 2.98-3.05 (1H, m), 4.66 (2H, ddd, J = 47.7, 23.4, 8.7 Hz), 7.38 (1H, ddd, J = 5.3, 1.8, 0.7 Hz), 7.74 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.38 (1H, d, J = 5.3 Hz).

第八步骤化合物52的合成

在氮气氛下，将4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(42mg)和Pd₂(dba)₃(22mg)溶解于脱气的1,4-二噁烷(1.5mL)中，在室温下，搅拌20分钟。然后，加入碳酸铯(94mg)、溶解于1,4-二噁烷(3.8mL)的化合物51(121mg)和5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺(44mg)，在80℃下搅拌1小时。进一步在90℃下搅拌7小时后，在室温下静止一夜。使用柠檬酸水溶液进行淬火，用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥，在减压下馏去溶剂。所得残渣用硅胶层析纯化，得到化合物52(131mg)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.55 (9H, s), 1.56 (9H, s), 2.04-2.13 (1H, m), 2.70-2.83 (2H, m), 2.93-3.01 (1H, m), 4.07 (3H, s), 4.75 (2H, ddd, J = 47.6, 31.6, 8.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 1.4, 0.5 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 5.5, 2.1 Hz), 8.54 (1H, d, J = 5.5 Hz), 9.00 (1H, dd, J = 1.4, 0.5 Hz), 9.75 (1H, s).

第九步骤化合物(I-275)的合成

将化合物52(130mg)溶解于甲酸(863μL)中，在室温下搅拌3.5小时。加入水、二乙醚，分液后，向水相中加入碳酸钠水溶液。用乙酸乙酯萃取，用水和食盐水洗涤，用硫酸镁进行干燥。过滤萃取液后，减压下馏去溶剂，用层析进行纯化。使用己烷-乙酸乙酯溶液使所得粗纯化物固化，进行过滤。将所得白色固体用己烷-乙酸乙酯溶液洗涤，风干后，进行真空干燥，由此得到化合物(I-275)(68mg)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.96 (1H, ddd, J = 12.6, 11.7, 4.2 Hz), 2.62-2.79 (2H, m), 2.88-2.95 (1H, m), 4.07 (3H, s), 4.64 (2H, ddd, J = 47.5, 16.1, 8.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 5.5, 2.1 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 1.2, 0.6 Hz), 8.53 (1H, d, J = 5.5 Hz), 9.01 (1H, dd, J = 1.2, 0.6 Hz), 9.63 (1H, s).

实施例7 化合物(I-281)的合成

[化学式27]

第一步骤化合物53的合成

将化合物14(5.4g)溶解于二氯甲烷(70mL)中，在室温下加入Boc₂O(5.2mL)。在室温下搅拌19小时后，减压下馏去溶剂，将所得残渣用硅胶层析纯化，得到化合物53(7.5g)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.41 (9H, s), 1.69 (3H, s), 2.64 (1H, dd, J = 13.9, 6.9 Hz), 2.94 (1H, brs), 5.06 (1H, d, J = 13.9 Hz), 5.50 (1H, m), 5.98 (1H, brs), 7.32 (1H, dd, J = 5.3, 1.7 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.34 (1H, d, J = 5.3 Hz).

第二步骤化合物54的合成

将化合物53(7.5g)溶解于四氢呋喃(150mL)中，加入水(150mL)。在冰冷下，加入锇酸钾(VI)二水合物(405mg)和高碘酸钠(14.1g)，在室温下搅拌2小时后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥后，减压下馏去溶剂，将所得残渣用硅胶层析纯化，得到化合物54(3.1g)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.41 (9H, s), 1.68 (3H, s), 3.10 (1H, dd, J = 16.2, 2.2 Hz), 3.44 (1H, d, J = 16.2 Hz), 6.04 (1H, brs), 7.37 (1H, dd, J = 5.4, 1.7 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.35 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.69 (1H, s).

第三步骤化合物55的合成

将化合物54(3.1g)溶解于DMF(31mL)中，在室温下加入三苯基磷(9.48g)和2-氯-2,2-二氟乙酸钠(6.89g)，在80℃下搅拌1.5小时。冰冷后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥后，减压下馏去溶剂，将所得残渣用硅胶层析纯化，得到化合物55(1.81g)。

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.42 (9H, s), 1.65 (3H, s), 2.61 (1H, dd, J = 14.4, 7.9 Hz), 3.06 (1H, brs), 3.94 (1H, m), 6.13 (1H, brs), 7.35 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.54 (1H, brs), 8.34 (1H, d, J = 5.2 Hz).

第四步骤化合物56的合成

将化合物55(1.81g)溶解于二氯甲烷(36mL)中，在冰冷下，加入TFA(3.7mL)。在室温下搅拌5小时后，在冰冷下，加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥后，减压下馏去溶剂，将所得残渣用硅胶层析纯化，得到化合物56(1.18g)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.47 (3H, s), 2.42 (1H, dddd, J = 14.3, 8.6, 1.7, 0.8 Hz), 2.54 (1H, ddt, J = 14.3, 7.7, 2.0 Hz), 4.02 (1H, dddd, J = 25.2, 8.6, 7.7, 2.5 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 5.2, 1.9 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.38 (1H, d, J = 5.2 Hz).

第五步骤化合物57的合成

将化合物56(1.18g)溶解于二氯甲烷(20mL)中，在冰冷下，加入硫羰基二咪唑(1.14g)，在室温下搅拌3小时。加入双(2,4-二甲氧基苄基)胺(2.03g)，在室温下搅拌2小时后，用硅胶层析纯化，得到化合物57(1.69g)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.78 (3H, s), 2.92 (1H, dd, J = 14.5, 8.0 Hz), 3.57 (1H, ddt, J = 14.5, 8.0, 1.9 Hz), 3.71 (1H, td, J = 8.0, 2.7 Hz), 3.79 (6H, s), 3.79 (6H, s), 4.93 (4H, brs), 6.44-6.51 (4H, m), 7.18 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 5.3, 1.7 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 1.7, 0.5 Hz), 7.43 (1H, s), 8.10 (1H, dd, J = 5.3, 0.5 Hz).

第六步骤化合物58的合成

将碘(134mg)溶解于乙腈(20mL)中，在冰冷下，加入化合物57(280mg)和对甲苯磺酸一水合物(100mg)的乙腈(15mL)溶液，用乙腈(5mL)洗涤反应器壁。在0℃下搅拌2小时后，加入亚硫酸氢钠(92mg)和碳酸氢钠(185mg)的水溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥后，减压下馏去溶剂，将所得残渣用硅胶层析纯化，得到化合物58(47.3mg)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.39 (1H, dd, J = 12.5, 11.8 Hz), 1.55 (3H, s), 3.17 (1H, dd, J = 12.5, 5.4 Hz), 3.30 (1H, ddt, J = 11.8, 7.7, 5.4 Hz), 3.75 (6H, s), 3.80 (6H, s), 4.62 (2H, d, J = 16.3 Hz), 4.71 (2H, d, J = 16.3 Hz), 6.43 (2H, d, J = 2.4 Hz), 6.48 (2H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 5.2, 1.7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.32 (1H, d, J = 5.2 Hz).

第七步骤化合物59的合成

将化合物58(54.9mg)溶解于甲苯(5mL)中，在室温下加入氢化三丁基锡(114μL)和偶氮二异丁腈(4.7mg)。在60℃下搅拌3小时后，减压下馏去溶剂，将所得残渣用硅胶层析纯化，得到化合物59(15.6mg)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.40 (1H, m), 1.54 (3H, s), 2.98 (1H, dd, J = 12.9, 4.5 Hz), 3.25 (1H, m), 3.75 (6H, s), 3.81 (6H, s), 4.58 (2H, d, J = 16.5 Hz), 4.75 (2H, d, J = 16.5 Hz), 5.58 (1H, td, J = 56.3, 5.2 Hz), 6.44 (2H, d, J = 2.3 Hz), 6.49 (2H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 5.2, 1.8 Hz), 7.39 (1H, brs), 8.32 (1H, d, J = 5.2 Hz).

第八步骤化合物60的合成

将Pd₂(dba)₃(5.0mg)、Xantphos(9.4mg)溶解于1,4-二噁烷(1mL)中进行氮取代，在室温下搅拌20分钟后，加入碳酸铯(26.4mg)。将该反应混合液滴加到氮取代的化合物59(17.2mg)和5-氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺(5.6mg)的1,4-二噁烷(1mL)溶液中，用1,4-二噁烷(1mL)洗涤反应器壁。将反应混合物再次进行氮取代后，在80℃下搅拌3小时，在90℃下搅拌4.5小时。在冰冷下，加入水，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥后，减压下馏去溶剂，将所得残渣用硅胶层析纯化，得到化合物60(6.2mg)。

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.36 (1H, m), 1.60 (3H, s), 3.02 (1H, dd, J = 12.8, 4.4 Hz), 3.30 (1H, m), 3.70 (6H, s), 3.78 (6H, s), 4.53 (2H, d, J = 16.5 Hz), 4.86 (2H, d, J = 16.5 Hz), 5.60 (1H, td, J = 56.3, 5.3 Hz), 6.18 (2H, d, J = 51.0 Hz), 6.43-6.51 (4H, m), 6.97 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 5.5, 2.2 Hz), 8.42 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.52 (1H, d, J = 5.5 Hz), 9.09 (1H, d, J = 1.3 Hz) 9.28 (1H, s).

第九步骤化合物(I-281)的合成

将化合物60(6.7mg)溶解于TFA(657μL)中，加入苯甲醚(9.3μL)，在80℃下搅拌13.5小时。在冰冷下，加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥后，减压下馏去溶剂，将所得残渣用硅胶层析纯化。所得粗生成物用二异丙基醚/己烷洗涤，使其固化，进行过滤。风干后，进行真空干燥，由此得到化合物(I-281)(1.5mg)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.57 (1H, dd, J = 13.0, 13.0 Hz), 1.67 (3H, s), 3.14 (1H, dd, J = 13.0, 4.6 Hz), 3.49 (1H, m), 3.85 (2H, s), 5.75 (1H, td, J = 55.7, 4.9 Hz), 6.16 (2H, d, J = 50.9 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 5.5, 2.0 Hz), 8.32 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 5.5 Hz), 9.08 (1H, d, J = 1.3 Hz), 9.68 (1H, s).

参考例1 化合物64的合成

[化学式28]

第一步骤

将5-溴吡啶甲酸甲酯(61)(2.5g)溶解于四氢呋喃(50ml)中，在室温下加入丙炔醇(828μl)、三乙基胺(4.81ml)和双(三苯基磷)合二氯化钯(II) (406mg)，在70度下搅拌3小时。过滤反应液后，在减压下馏去溶剂。所得残渣用硅胶层析纯化，得到化合物(62)(1.32g)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.45 (1H, t, J = 6.1 Hz), 4.01 (3H, s), 4.55 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.80 (1H, s).

第二步骤

将化合物(62)(1.30g)溶解于二氯甲烷(40ml)中，在0度下加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(1.88ml)，搅拌40分钟。然后，加入饱和碳酸氢钠水、氯仿，进行过滤。用食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，在减压下馏去溶剂。所得残渣用硅胶层析纯化，得到化合物(63)(202mg)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4.02 (3H, s), 5.22 (2H, d, J = 47.2 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.80 (1H, d, J = 2.0 Hz).

第三步骤

将化合物(63)(238mg)溶解于四氢呋喃(2.4ml)的甲醇(2.4ml)中，在室温下加入2.0M氢氧化钠水溶液(922μl)，搅拌25分钟。向反应液中加入醚，用水进行萃取。在0度下加入2.0M盐酸水溶液，收集析出的固体，得到化合物(64)(197mg)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 5.42 (2H, d, J = 46.8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 8.81 (1H, d, J = 2.0 Hz), 13.43 (1H, brs).

参考例2 化合物(II-1)的合成

[化学式29]

第一步骤

将4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(1.045g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(551mg)溶解于1,4-二噁烷(20ml)进行氮取代，在室温下搅拌20分钟。然后，加入碳酸铯(5.88g)。将该反应混合液滴加到氮取代的化合物(65)(3.0g)和叔丁基氨基甲酸酯(776mg)的1,4-二噁烷(20ml)溶液中。此时，使用1,4-二噁烷(20ml)洗涤烧瓶。将反应混合物再次进行氮取代后，在80℃下搅拌1小时，在90℃下搅拌5.5小时。将反应液冷却至0℃后，加入水和乙酸乙酯，进行Celite过滤，将滤液用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。所得残渣用硅胶层析纯化，得到化合物(66)(1.78g，与叔丁基氨基甲酸酯的混合物)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.45 (3H, s), 1.50 (18H, s), 1.51 (9H, s), 2.32 (1H, brd, J = 14.0 Hz), 2.95 (1H, d, J = 14.0 Hz), 5.22 (1H, brs), 5.30 (1H, brs), 6.78 (1H, s), 7.43 (1H, dd, J = 5.5, 2.1 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.40 (1H, d, J = 5.5 Hz).

第二步骤

将化合物(66)(1.25g，与叔丁基氨基甲酸酯的混合物) 溶解于四氢呋喃(5ml)中，加入4M盐酸-1,4-二噁烷(5ml)，在室温下搅拌6小时。然后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。将所得残渣用硅胶层析纯化后，使用乙酸乙酯和己烷使其固化，由此得到化合物(67)(567mg)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.53 (18H, s), 1.62 (3H, s), 2.80 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.09 (1H, brd, J = 13.6 Hz), 5.09 (2H, s), 6.72 (1H, s), 7.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 5.5, 2.0 Hz), 8.42 (1H, d, J = 5.5 Hz).

第三步骤

将化合物(67)(335mg)溶解于4M盐酸-乙酸乙酯(9.64ml)中，在室温下搅拌28小时。然后，滤出析出的固体，用乙酸乙酯洗涤，得到化合物(II-1)(191 mg)。

与上述同样合成以下的化合物。表中，RT表示保持时间(分钟)。

[表1-1]

[表1-2]

[表1-3]

[表1-4]

[表1-5]

[表1-6]

[表1-7]

[表1-8]

[表1-9]

[表1-10]

[表1-11]

[表1-12]

[表1-13]

[表1-14]

[表1-15]

[表1-16]

[表1-17]

[表1-18]

[表1-19]

[表1-20]

[表1-21]

[表1-22]

[表1-23]

[表1-24]

[表1-25]

[表1-26]

[表1-27]

[表1-28]

[表1-29]

[表1-30]

[表1-31]

[表1-32]

[表1-33]

[表1-34]

[表1-35]

[表1-36]

[表1-37]

[表1-38]

[表1-39]

[表1-40]

[表1-41]

[表1-42]

[化学式30]

以下，记载本发明化合物的生物试验例。

(试验例1：BACE1抑制作用的测定)

向96孔半区板(96-well half area plate)(黑色板；Costar公司制备)的各孔中加入48.5μl的底物肽(生物素-XSEVNLDAEFRHDSGC-Eu：X=ε-氨基-正己酸、Eu=铕穴状化合物)溶液，分别添加0.5μl的本发明化合物(DMSO：二甲基亚砜溶液)和1μl的重组人BACE1(R&D systems公司制备)后，在30℃下反应3.5小时。底物肽通过将生物素-XSEVNLDAEFRHDSGC(肽研究所制)与穴状化合物TBPCOOH mono SMP(CIS bio international公司制备)进行反应来合成。使底物肽的最终浓度为18nmol/L、重组人BACE1的最终浓度为7.4nmol/L，反应缓冲液使用了乙酸钠缓冲液(50mmol/L乙酸钠、pH5.0、0.008%Triton X-100)。反应结束后，向各孔中添加各为50μl的溶解于磷酸缓冲液(150mmol/L K₂HPO₄-KH₂PO₄、pH7.0、0.008%Triton X-100、0.8mol/L KF)的8.0μg/ml链霉亲和素-XL665(CIS bio international公司制备)，在30℃下静置45分钟。其后使用Wallac 1420多标记计数仪(Perkin Elmer life sciences公司制备)测定荧光强度(激发波长为320nm、测定波长为620nm和665nm)。由各测定波长的计数率(10000x计数665/计数620)求出酶活性，计算出抑制50%酶活性的用量(IC₅₀)。

化合物I-2：IC₅₀值 0.033μmol/L

化合物I-8：IC₅₀值 0.078μmol/L

化合物I-11：IC₅₀值 0.048μmol/L

化合物I-30：IC₅₀值 0.048μmol/L

化合物I-1、3～7、9、10、12～29、31～57、59～77、196～226、228～244、246、248～252、254～261、265～270、272、273、275～291、293、294的IC₅₀值也为1μmol/L以下。

(试验例2：细胞中的β淀粉状蛋白(Aβ)产生抑制作用的测定)

将过度表达人野生型βAPP的神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞(SH/APPwt)调整为8×10⁵细胞/mL，96孔培养板(Falcon公司制备)中每孔各接种150μl，在37℃下、5%CO₂培养箱内培养2小时。其后向细胞液中添加本发明化合物(DMSO：二甲基亚砜溶液)为2μl/50μl培养基而预先进行添加?悬浮的溶液。即，最终DMSO浓度为1%、细胞培养液为200μl。从添加被检化合物开始培养24小时后，以各100μl回收培养上清，测定其中包含的Aβ量。

Aβ量的测定方法为：向384孔半区板(黑色板；Costar公司制备)中加入并混合10μl均相时间分辨荧光(HTRF)测定试剂(Amyloid β1-40肽；CIS bio international公司)和10μl培养上清，在4℃下避光静置一夜。其后使用荧光酶标仪(Artemis K-101；古野电气公司)测定荧光强度(激发波长为337nm、测定波长为620nm和665nm)。由各测定波长的计数率(10000x计数665/计数620)求出Aβ量，由至少不同的6用量计算出抑制50%Aβ产生的用量(IC₅₀)。

(试验例3：大鼠脑内β淀粉状蛋白减少作用)

将本发明化合物悬浮于0.5%甲基纤维素，调制使其最终浓度为2mg/mL，对雄性Crj：SD大鼠(7～9周龄)以10mg/kg的量进行经口给药。基剂对照组只给予0.5%甲基纤维素，以各组3～8只的规模实施给药试验。给药3小时后摘除脑，分离大脑半球，测定重量后，迅速在液氮中冻结，在-80℃下保存至萃取日期。将冻结的大脑半球在冰冷下转移至Teflon(注册商标)制的均质器中，加入重量之4倍容量的萃取缓冲液(含有1%CHAPS({3-[(3-胆酰胺丙基)二甲氨基]-1-丙磺酸内盐})、20mmol/L Tris-HCl(pH8.0)、150mmol/L NaCl、Complete(Roche公司制备)蛋白酶抑制剂)，反复进行上下移动，均质化2分钟而使其溶解。将悬浮液转移至用于离心的管中，在冰上放置3小时以上，其后在4℃下离心(100,000xg) 20分钟。离心后，将上清转移至用于测定β淀粉状蛋白40的ELISA板(和光纯药工业制：制品编号294-62501)中。按照附上的说明书进行ELISA测定。以相对于各试验的基剂对照组的脑内β淀粉状蛋白40的比例的形式，算出减少作用。

(试验例4：CYP3A4荧光MBI试验)

CYP3A4荧光MBI试验为研究代谢反应的本发明化合物增强CYP3A4抑制的试验，通过CYP3A4酶(大肠杆菌表达酶)，使7-苄基氧基三氟甲基香豆素(7-BFC)脱苄基化，生成发出荧光的代谢物7-羟基三氟甲基香豆素(7-HFC)。以7-HFC生成反应为指标来评价CYP3A4抑制。

反应条件如下：底物、5.6μmol/L 7-BFC；预反应时间、0或30分钟；反应时间、15分钟；反应温度、25℃(室温)；CYP3A4含量(大肠杆菌表达酶)、预反应时62.5pmol/mL、反应时6.25pmol/mL(10倍稀释时)；本发明化合物浓度、0.625、1.25、2.5、5、10、20μmol/L(6点)。

在96孔板中作为预反应液向K-Pi缓冲液(pH7.4)中以上述预反应的组成加入酶、本发明化合物溶液，向另外的96孔板中转移其一部分(用底物和K-Pi缓冲液稀释1/10)，添加作为辅酶的NADPH而开始进行作为指标的反应(无预反应)，以所定时间进行反应后，通过加入乙腈/0.5mol/L Tris(三羟基氨基甲烷)=4/1(V/V)来停止反应。另外也向剩余的预反应液中添加NADPH而开始进行预反应(有预反应)、以所定时间进行预反应后，向另外的板中转移一部分(用底物和K-Pi缓冲液稀释1/10)，开始进行作为指标的反应。以所定时间进行反应后，通过加入乙腈/0.5mol/L Tris(三羟基氨基甲烷)=4/1(V/V)来停止反应。将进行各自指标反应的板用荧光读板机测定作为代谢物的7-HFC的荧光值(Ex=420nm、Em=535nm)。

将向反应系中仅添加溶解有本发明化合物的溶剂DMSO者作为对照(100%)，计算出在加入本发明化合物溶液的各自的浓度下的残留活性(%)，使用浓度和抑制率、通过由Logistic模型的逆推定计算出IC₅₀。将IC₅₀值的差为5μM以上的情况记作(+)、3μM以下的情况记作(-)。

化合物I-1：(-)

(试验例5：CYP抑制试验)

使用市售的混合人肝微粒体(pooled human liver microsomes)，作为人主要CYP5分子种(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)的代表性底物代谢反应，以7-乙氧基异吩噁唑酮的O-脱乙基化(7-ethoxyresorufin O-deethylation, EROD)(CYP1A2)、甲苯磺丁脲的甲基-羟基化(CYP2C9)、美芬妥英的4'-羟基化(CYP2C19)、右美沙芬的O脱甲基化(CYP2D6)、特非那定的羟基化(CYP3A4)为指标，评价各自的代谢物生成量被其被检化合物抑制的程度。

反应条件如下：底物、0.5μmol/L乙氧基异吩噁唑酮(CYP1A2)、100μmol/L甲苯磺丁脲(CYP2C9)、50μmol/L S-美芬妥英(CYP2C19)、5μmol/L右美沙芬(CYP2D6)、1μmol/L特非那定(CYP3A4)；反应时间、15分钟；反应温度、37℃；酶、混合人肝微粒体0.2mg蛋白质/mL；本发明化合物浓度、1、5、10、20μmol/L(4点)。

在96孔板中作为反应溶液，向50mmol/L Hepes缓冲液中将各5种的底物、人肝微粒体、本发明化合物以上述组成加入，添加作为辅酶的NADPH，开始进行作为指标的代谢反应，在37℃下反应15分钟后，通过添加甲醇/乙腈=1/1(v/v)溶液来停止反应。3000rpm、15分钟的离心操作后，将离心上清中的异吩噁唑酮(CYP1A2代谢物)用荧光多标计数仪，将羟基甲苯磺丁脲(CYP2C9代谢物)、美芬妥英4'羟基化物(CYP2C19代谢物)、右啡烷(CYP2D6代谢物)、特非那定醇化物(CYP3A4代谢物)用LC/MS/MS进行定量。

将向反应系中仅添加溶解本发明化合物的溶剂DMSO者作为对照(100%)，计算出在加入本发明化合物溶液的各自的浓度下的残留活性(%)，使用浓度和抑制率、通过由Logistic模型的逆推定计算出IC₅₀。

化合物I-5：5种＞20μM

(试验例6：Ames彷徨试验(Fluctuation Ames Test))

评价本发明化合物的诱变性。

将冷冻保存的20μL鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)接种于10mL液体营养培养基(2.5% Oxoid nutrient broth No.2)中，在37℃下进行振荡前培养10小时。TA98株中对9mL的菌液进行离心(2000×g、10分钟)来除去培养液，将菌悬浮在9mL的Micro F缓冲液(K₂HPO₄：3.5g/L、KH₂PO₄：1g/L、(NH₄)₂SO₄：1g/L、柠檬酸三钠二水合物：0.25g/L、MgSO₄?7H₂0：0.1g/L)中，添加至110mL的Exposure培养基(含有生物素：8μg/mL、组氨酸：0.2μg/mL、葡萄糖：8mg/mL的Micro F缓冲液)中，TA100株的3.16mL菌液添加到120mL的Exposure培养基中，调制试验菌液。将试验菌液588μL(在代谢活性化条件下，试验菌液498μL和S9mix 90μL的混合液)分别与12μL下述溶液混合：本发明化合物DMSO溶液(从最高用量50mg/mL以2～3倍公比进行数阶段稀释)、作为阴性对照的DMSO、作为阳性对照在非代谢活性化条件下对于TA98株为50μg/mL的4-硝基喹啉-1-氧化物DMSO溶液、对于TA100株为0.25μg/mL的2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯酰胺DMSO溶液、在代谢活性化条件下对于TA98株为40μg/mL的2-氨基蒽DMSO溶液、对于TA100株为20μg/mL的2-氨基蒽DMSO溶液，在37℃下振荡培养90分钟。将暴露本发明化合物的菌液460μL混合至2300μL Indicator培养基(含有生物素：8μg/mL、组氨酸：0.2μg/mL、葡萄糖：8mg/mL、溴甲酚紫：37.5μg/mL的Micro F缓冲液)中，以各为50μL的量分别注入至微孔板48孔/用量，在37℃下静止培养3天。含有通过氨基酸(组氨酸)合成酶基因的突变而获得增殖能的菌的孔，由于pH变化从紫色变色为黄色，计数每1用量48孔中变色为黄色的菌增殖孔，与阴性对照组进行比较来进行评价。将诱变性为阴性者表示为(-)、阳性者表示为(+)。

(试验例7-1：溶解性试验)

将本发明化合物10mM的DMSO溶液的2倍稀释系列(12 points)添加到溶剂(JP-I, JP-II)(2％)中，根据4小时后的浊度，3段階评价溶解性(High; > 40μM, Medium; 3～40μM, Low; < 3μM)。

化合物I-47：High (JP-I, JP-II)

(试验例7-2：溶解性试验)

本发明化合物的溶解度在1%DMSO的添加条件下确定。用DMSO调制10mmol/L化合物溶液，将6μL本发明化合物溶液添加至594μL pH6.8人工肠液(向0.2mol/L磷酸二氢钾试剂250mL中加入0.2mol/L NaOH试剂118mL、水使其达到1000mL)中。在25℃下静止16小时后，吸引过滤混合液。将滤液用甲醇/水=1/1进行2倍稀释，通过绝对校准线法使用HPLC或LC/MS/MS测定滤液中的浓度。

(试验例8：代谢稳定性试验)

使市售的混合人肝微粒体(pooled human liver microsomes)与本发明化合物进行一定时间的反应，通过比较反应样本和未反应样本来计算残留率，评价本发明化合物在肝内代谢的程度。

在含有人肝微粒体0.5mg蛋白质/mL的0.2mL的缓冲液(50mmol/L Tris-HCl、pH7.4、150mmol/L氯化钾、10mmol/L氯化镁)中，在1mmol/L NADPH存在下、在37℃下反应0分钟或30分钟(氧化反应)。反应后，向甲醇/乙腈=1/1(v/v)溶液的100μL中添加并混合反应液50μL，在3000rpm下离心15分钟。将其离心上清中的本发明化合物在LC/MS/MS下定量，将反应0分钟时的化合物量作为100%来计算反应后本发明化合物的残留量。

化合物I-24：98％

(试验例9：hERG试验)

以本发明化合物的心电图QT间期延长的风险评价为目的，使用表达人类ether-a-go-go相关基因(human ether-a-go-go related gene, hERG)通道的HEK293细胞，研究本发明化合物对于在心室复极化过程发挥重要作用的延迟整流K⁺电流(I_Kr)的作用。

使用全自动膜片钳系统(PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.)，通过全细胞膜片钳法，保持细胞为-80mV的膜电位后，记录当给予+40mV的去极化脉冲刺激(depolarization pulse stimulation) 2秒钟，并且给予-50mV的复极化脉冲刺激(repolarization pulse stimulation) 2秒钟时诱发的I_Kr。所产生的电流安定后，将以目标浓度溶解本发明化合物的细胞外液(NaCl: 135mmol/L、KCl: 5.4mmol/L、NaH₂PO₄: 0.3mmol/L、CaCl₂·2H₂O: 1.8mmol/L、MgCl₂·6H₂O: 1mmol/L、葡萄糖: 10mmol/L、HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid、4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸): 10mmol/L、pH=7.4)在室温条件下，适用于细胞10分钟。由得到的I_Kr，使用分析软件(DataXpress ver.1、Molecular Devices Corporation)，以保持膜电位中的电流值为基准计测最大尾电流的绝对值。并且，计算出对于本发明化合物适用前的最大尾电流的抑制率，与溶剂适用组(0.1%二甲基亚砜溶液)进行比较，评价本发明化合物对于I_Kr的影响。

(试验例10：粉末溶解度试验)

向适当的容器中放入适量的本发明化合物，向各容器中添加溶出试验第1液(将氯化钠2.0g溶解于盐酸7.0mL和水中定容至1000mL)、溶出试验第2液(向pH6.8的磷酸盐缓冲液1容量中加入1容量水)、20mmol/L TCA(牛磺胆酸钠)/溶出试验第2液(向TCA 1.08g中加入溶出试验第2液使其达到100mL)各200μL。当在添加试验液后溶解的情况下，追加适宜本发明化合物。密封后在37℃下振荡1小时，然后进行过滤，向各滤液100μL中添加甲醇100μL，进行2倍稀释。稀释倍率根据需要进行变更。确认是否有气泡和析出物，密封后振荡。通过绝对校准线法使用HPLC定量本发明化合物。

(试验例11：BA试验)

研究经口吸收性的试验材料和方法

(1) 使用动物：使用了小鼠或SD大鼠；

(2) 饲养条件：使小鼠或SD大鼠自由摄取固体饲料和灭菌自来水；

(3) 给药量、分组的设定：经口给药、静脉内给药依据所定的给药量给予。如下设定组(因化合物的不同，其给药量有变更)；

经口给药 1～30mg/kg(n=2～3)

静脉内给药 0.5～10mg/kg(n=2～3)

(4) 给药液的调制：经口给药以溶液或悬浮液的形态给予。静脉内给药以可溶化形态给予；

(5) 给药方法：经口给药通过经口探测器，强制性地进行胃内给药。静脉内给药通过带有注射针的注射器，经尾静脉进行给药；

(6) 评价项目：随着时间的推移进行采血，使用LC/MS/MS测定血浆中本发明化合物浓度；

(7) 统计分析：关于血浆中本发明化合物浓度推移，使用非线性最小二乘法程序WinNonlin (注册商标)计算出血浆中浓度-时间曲线下面积(AUC)，由经口给药组和静脉内给药组的AUC计算出本发明化合物的生物利用度(BA)。

化合物I-10：96.7％

(试验例12：脑移行性试验)

以0.5mg/mL/kg的用量对大鼠静脉内给予本发明化合物，30分钟后在异氟烷的麻醉下经下腔静脉采集全血，使其放血死。

其后，摘除脑，用蒸馏水调制20～25%的匀浆。

另一方面，将得到的血液经离心处理后用作血浆。其后以1:1向脑样本中添加对照血浆、向血浆样本中添加对照脑，使用LC/MS/MS测定各自的样本。将得到的测定时的面积比(脑/血浆)作为脑K_P值。

(试验例13：Ames试验)

使用鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)TA98、TA100、TA1535、TA1537和大肠杆菌(Escherichia coli)WP2uvrA作为试验菌株，通过前置培养法在非代谢活性化条件下和代谢活性化条件下实施Ames试验，研究本发明化合物是否有基因突变诱发性。

(试验例14：P-gp底物试验)

在单层培养有人MDR1表达细胞或亲本细胞的Transwell的单侧上添加本发明化合物，使其反应规定的时间。计算自Apical侧到Basal侧方向(A→B)和自Basal侧到Apical侧方向(B→A)的膜透过系数，计算出MDR1表达细胞与亲本细胞的外排率(Efflux Ratio)(ER；B→A与A→B的膜透过系数之比)值后，比较MDR1表达细胞与亲本细胞的ER值，判断本发明化合物是否为P-gp底物。

制剂例

以下所示的制剂例仅为示例，没有任何限定发明范围的意图。

制剂例1 片剂

本发明化合物 15mg

乳糖 15mg

硬脂酸钙 3mg

将硬脂酸钙以外的成分均匀混合，破碎造粒并干燥，制成适当大小的颗粒剂。其次，添加硬脂酸钙，压缩成型制成片剂。

制剂例2 胶囊剂

本发明化合物 10mg

硬脂酸镁 10mg

乳糖 80mg

将上述成分均匀混合，制作粉末或细粒状的散剂。将其填充到胶囊容器中制成胶囊剂。

制剂例3 颗粒剂

本发明化合物 30g

乳糖 265g

硬脂酸镁 5g

将上述成分充分混合，压缩成型之后，粉碎、整粒，过筛，制成适当大小的颗粒剂。

产业上的可利用性

本发明化合物能够成为作为由于β淀粉状蛋白的产生、分泌和/或沉积而诱发的疾病的治疗或预防药有用的药物。

Claims

1.式(I)所示的化合物或其制药上可接受的盐，

式中，

环B为取代或非取代的碳环、或者取代或非取代的杂环，

式中，R^3a、R^3b、R^4a和R^4b各自独立为氢、卤素、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的链烯基氧基、取代或非取代的炔基氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的链烯硫基、取代或非取代的炔硫基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的酰氧基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷氧基羰基、取代或非取代的链烯基氧基羰基、取代或非取代的炔基氧基羰基、取代或非取代的氨基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的硫代氨基甲酰基、取代或非取代的氨磺酰基、取代或非取代的烷基亚磺酰基、取代或非取代的链烯基亚磺酰基、取代或非取代的炔基亚磺酰基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的链烯基磺酰基、取代或非取代的炔基磺酰基、取代或非取代的碳环式基、取代或非取代的碳环氧基、取代或非取代的碳环硫基、取代或非取代的碳环烷基、取代或非取代的碳环烷氧基、取代或非取代的碳环氧基羰基、取代或非取代的碳环亚磺酰基、取代或非取代的碳环磺酰基、取代或非取代的杂环式基、取代或非取代的杂环氧基、取代或非取代的杂环硫基、取代或非取代的杂环烷基、取代或非取代的杂环烷氧基、取代或非取代的杂环氧基羰基、取代或非取代的杂环亚磺酰基、或者取代或非取代的杂环磺酰基，

R^za和R^zb各自独立为氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的链烯基氧基、取代或非取代的炔基氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的链烯硫基、取代或非取代的炔硫基、取代或非取代的酰基、羧基、取代或非取代的烷氧基羰基、取代或非取代的链烯基氧基羰基、取代或非取代的炔基氧基羰基、取代或非取代的氨基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的硫代氨基甲酰基、取代或非取代的碳环式基、取代或非取代的碳环氧基、取代或非取代的碳环硫基、取代或非取代的碳环烷基、取代或非取代的碳环烷氧基、取代或非取代的碳环氧基羰基、取代或非取代的杂环式基、取代或非取代的杂环氧基、取代或非取代的杂环硫基、取代或非取代的杂环烷基、取代或非取代的杂环烷氧基、或者取代或非取代的杂环氧基羰基，或者R^za和R^zb可以与它们键合的碳原子一起，形成取代或非取代的非芳香族碳环、或者取代或非取代的非芳香族杂环，

p为0～3的整数，

条件是，排除以下化合物：

式中，R^3a'和R^3b'均为氢、或均为甲基，

环B'为

，

Me为甲基。

2.权利要求1记载的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R¹为碳原子数1～3的卤代烷基。

3.权利要求1记载的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R¹为碳原子数1～3的非取代烷基。

4.权利要求1～3的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐，其中，

式中，R^3a和R^3b各自独立为氢、或者取代或非取代的烷基。

5.权利要求4记载的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R^3a和R^3b的其中之一为氢，另一个为取代或非取代的烷基。

6.权利要求4记载的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R^3a和R^3b的其中之一为氢，另一个为卤代烷基。

7.权利要求4记载的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R^3a和R^3b均为氢、或者均为烷基，环B为以下的任一个：

3) 取代或非取代的苯。

8.权利要求1～3的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐，其中，

式中，R^4a和R^4b的其中之一为氢，另一个为卤素、或者取代或非取代的烷氧基，或者均为卤素。

9.权利要求1～3的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐，其中，

式中，R^za和R^zb各自独立为氢、卤素、或者取代或非取代的烷基。

10.权利要求1～3的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐，其中，

式中，R^3a为氢、或者取代或非取代的烷基。

11.权利要求1～6和8～10的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐，其中，环B为取代或非取代的吡啶、取代或非取代的嘧啶、取代或非取代的吡嗪、取代或非取代的呋喃、取代或非取代的噁唑、取代或非取代的噻唑、取代或非取代的吡唑、取代或非取代的苯、取代或非取代的苯并噁唑、取代或非取代的苯并噻唑、取代或非取代的二氢呋喃并吡啶、取代或非取代的二氢二噁英并吡啶、或者取代或非取代的呋喃并吡啶。

12.权利要求1～6和8～11的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐，其中，环B可被选自卤素、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的链烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的链烯基氧基、取代或非取代的炔基氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的链烯硫基、取代或非取代的炔硫基、氰基、硝基、取代或非取代的氨基、和取代或非取代的碳环的1个以上基团取代。

13.权利要求1～12的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐，其中，R^2a和R^2b均为氢。

14.药物组合物，该药物组合物含有权利要求1～13的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐。

15.具有BACE1抑制活性的药物组合物，该药物组合物含有权利要求1～13的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐。

16.抑制BACE1活性的方法，其特征在于：给予权利要求1～13的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐。

17.用于抑制BACE1活性而使用的权利要求1～13的任一项中记载的化合物或其制药上可接受的盐。