CN103613531B - 一种1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮的合成方法，包括如下步骤：（1）在Pd/C催化剂催化下，用氢气室温还原1-苄基-3-哌啶酮盐酸盐；（2）在惰性气体保护和温度0～5℃下，用K2CO3中和步骤（1）的反应液，然后加入二碳酸二叔丁酯，将温度升至室温，反应得到1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮。采用本发明合成方法路线简单，便于操作，产物收率可达50～65%，可用于工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体合成领域，具体涉及一种1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮的合成方法。
背景技术
1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮是医药合成中的一种重要中间体，现有合成1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮的方法存在路线长、反应繁琐、效率低等问题，不适合工业大规模生产。
发明内容
本发明的目的提供一种合成路线更为简单的1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮合成方法。
本发明实现上述目的所采用的技术方案如下：
一种1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮的合成方法，包括如下步骤：
（1）在Pd/C催化剂催化下，用氢气室温还原1-苄基-3-哌啶酮盐酸盐；
（2）在惰性气体保护和温度0～5℃下，用K2CO3中和步骤（1）的反应液，然后加入二碳酸二叔丁酯，将温度升至室温，反应得到1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮。
进一步，所述Pd/C催化剂的用量为1-苄基-3-哌啶酮盐酸盐质量的5-20%。优选为10%。
进一步，步骤（1）的还原反应时间为10-20小时。
进一步，所述惰性气体为氦气或氮气。
进一步，所述二碳酸二叔丁酯与1-苄基-3-哌啶酮盐酸盐的摩尔比为（0.5～2）：1。
更进一步，所述二碳酸二叔丁酯与1-苄基-3-哌啶酮盐酸盐的摩尔比为0.6：1。
进一步，步骤（1）的还原反应在四氢呋喃和水的混和溶剂中进行。
更进一步，所述四氢呋喃与水的体积比5：1。
有益效果：采用本发明合成方法，原料成本低，路线简单，便于操作，产物收率可达50～65%，可用于工业化大规模生产。
附图说明
图1为产物的HNMR图谱。
具体实施方式
以下结合实施例和附图对本发明做进一步详细说明。
实施例1
将1-苄基-3-哌啶酮盐酸盐（35g，0.16mol，1eq)，350ml四氢呋喃（THF），70ml H2O和3.5g Pd/C催化剂（购自浙江省冶金研究院有限公司）混合，通入氢气，在室温下反应15小时。反应结束后不做后处理，直接进行下一步。
将K2CO3 (65g，0.725mol) 用70ml水溶解，加入上一步的反应液中，在氮气保护下冰浴冷却，搅拌15分钟，以中和反应液。将21g二碳酸二叔丁酯（(Boc)2O，0.096 mol，0.6eq) 溶于80ml THF，然后缓慢滴加入上述中和后的反应液，保持温度在0-5℃，滴加完毕后搅拌30分钟，然后体系升至室温搅拌过夜。过滤，滤液减压蒸馏除去THF后，剩余的水相用乙酸乙酯萃取，萃取相蒸除乙酸乙酯后即得粗品，粗品再柱层析（石油醚：乙酸乙酯=8:1，V/V）得到产品20g，即为1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮(化合物3)，收率为62.5%。
产物HNMR图谱：产物结构中含有五组氢原子，且其化学位移与1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮结构吻合，化学位移在4.006ppm处的三重峰为6位CH2的H峰，3.588ppm处的单峰为2位CH2的H峰，2.471ppm处的三重峰为4位CH2的H峰，1.982ppm处的三重峰为5位CH2的H峰，1.467ppm处的单峰位1位叔丁甲氧羰基的CH3的H峰。
实施例2
将1-苄基-3-哌啶酮盐酸盐（35g，0.16mol，1eq)，350ml THF，70ml H2O和1.75g Pd/C催化剂混合，通入氢气，在室温下反应10小时。反应结束后不做后处理，直接进行下一步。
将K2CO3 (50g，0.56mol) 用55ml水溶解，加入上一步的反应液中，在氮气保护下冰浴冷却，搅拌15分钟，以中和反应液。将16.9g (Boc)2O (0.078mol，0.48eq) 溶于65ml THF，然后缓慢滴加入上述中和后的反应液，保持温度在0-5℃，滴加完毕后搅拌30分钟，然后升至室温搅拌过夜。过滤，滤液减压蒸馏除去THF后，剩余的水相用乙酸乙酯萃取，萃取相蒸除乙酸乙酯后即得粗品，粗品再柱层析（石油醚：乙酸乙酯=8:1，V/V）得到产品18.9g，即为1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮，收率为59.4%。
实施例3
将1-苄基-3-哌啶酮盐酸盐（35g，0.16mol,1eq)，350ml THF，70ml H2O和7g Pd/C催化剂混合，通入氢气，在室温下反应20小时。反应结束后不做后处理，直接进行下一步。
将K2CO3 (85g，0.96mol) 用90ml水溶解，加入上一步的反应液中，在氮气保护下冰浴冷却，搅拌15分钟，以中和反应液。将50g (Boc)2O (0.23 mol， 1.43eq) 溶于200ml THF，然后缓慢滴加入上述中和后的反应液，保持温度在0-5℃，滴加完毕后搅拌30分钟，然后升至室温搅拌过夜。过滤，滤液减压蒸馏除去THF后，剩余的水相用乙酸乙酯萃取，萃取相蒸除乙酸乙酯后即得粗品，粗品再柱层析（石油醚：乙酸乙酯=8:1，V/V）得到产品16.4g，即为1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮，收率为51.5%。
Claims (6)
1.一种1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）在Pd/C催化剂催化下，用氢气室温还原1-苄基-3-哌啶酮盐酸盐；
（2）在惰性气体保护和温度0～5℃下，用K2CO3中和步骤（1）的反应液，然后加入二碳酸二叔丁酯，将温度升至室温，反应得到1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮；
所述二碳酸二叔丁酯与1-苄基-3-哌啶酮盐酸盐的摩尔比为（0.5～0.6）：1。
2.根据权利要求1所述1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮的合成方法，其特征在于，所述Pd/C催化剂的用量为1-苄基-3-哌啶酮盐酸盐质量的5-20%。
3.根据权利要求1所述1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮的合成方法，其特征在于，步骤（1）的还原反应时间为10-20小时。
4.根据权利要求1所述1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮的合成方法，其特征在于，所述惰性气体为氦气或氮气。
5.根据权利要求1所述1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮的合成方法，其特征在于，步骤（1）的还原反应在四氢呋喃和水的混和溶剂中进行。
6.根据权利要求5所述1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮的合成方法，其特征在于，所述四氢呋喃与水的体积比5：1。
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