CN104045602A - 一种缬沙坦成四氮唑的改进方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种缬沙坦成四氮唑改进方法，所述方法包括以下步骤：(1)化合物I在缚酸剂存在的条件下，在有机溶剂中与正戊酰氯保温反应得到油状物化合物II。(2)将上步制得的化合物II溶于强极性非质子溶剂当中，加入一定量的叠氮钠和无水氯化锌，在催化剂存在的条件下得到化合物III溶液。本发明提供的方法操作简便，反应条件相对温和、生产成本相对经济、杂质能较好的控制，能满足后期缬沙坦生产对高质量中间体的要求。
Description
技术领域
本发明涉及一种缬沙坦成四氮唑的改进方法。
发明背景
缬沙坦其化学名为(S)-N-戊酰基-N-[[2’-(1H-5-四氮唑-基)[1，1’-联苯]-4基]甲基]缬氨酸，结构式如下所示：
缬沙坦由瑞士Novartis公司开发，是Novartis在抗血压药物领域投下的重磅炸弹，目前缬沙坦在美国的专利已经到期，缬沙坦仿制药迎来了一轮高峰，制剂对API的需求量不断放大。目前关于缬沙坦的报道文献专利有很多，有关缬沙坦合成路线的报道多大几十条，其中依据成四氮唑的方式不同主要分为两类：
第一类路线是以2’-氰基-4-溴甲基联苯与叠氮根盐合成四氮唑环，例如以L-缬氨酸为起始物料经酯化，再与2’-氰基-4-溴甲基联苯进行缩合反应，再经戊酰化、成四氮唑生成缬沙坦，而其中成四氮唑步骤是缬沙坦合成路线的关键步骤，有文献报道以三丁基叠氮化锡为成四氮唑关键物料(WO2009125416、US20090203921)，另有文献报道以叠氮酸的金属盐为成四氮唑关键物料，具体以(S)-N-戊酰基-N-[[2’-氰基-1，1’-联苯]-4基]甲基]缬氨酯、叠氮钠、金属卤化物、在130℃左右反应30小时成四氮唑(CN101270096)。前者用到了剧毒的金属锡，致使后处理锡残留难以控制。后者反应时间偏长，转化率不高，反应温度偏高，杂质较难控制。
第二类路线是以2’-(N’-三苯甲基)四氮唑基-4-溴甲基联苯(BBTT)经过脱保护基，形成四氮唑环。具体包括L-缬氨酰胺为原料，经缩合、戊酰化、脱保护基生成缬沙坦，该路线规避了成四氮唑环所用到的苛刻条件，但是该路线操作相对路线一更复杂，而且缩合步骤用到价格昂贵的BBTT，脱保护工序还要用到昂贵的Pd/C，(EP1849777、CN101045712)增加了生产成本。
本发明主要对路线一成四氮唑工序进行改进，以2’-氰基-4-溴甲基联苯、叠氮钠和金属卤化物为成四氮唑关键物料，针对文献报道中存在的缺点(转化率不高、反应时间长、反应温度高、杂质较难控制)。通过选用特定反应溶剂，加入特定的催化剂，对成四氮唑条件进行优化。
发明内容
本发明的目的是改进合成缬沙坦方法，改进后的工艺适合工业化生产，反应温度低，安全节能，反应时间短，提高了产能，杂质易于控制，产品质量好。
更具体而言，本发明提供了一种缬沙坦中间体化合物III的改进方法，包括以下步骤：
(1)化合物I在缚酸剂存在的条件下，在有机溶剂中与正戊酰氯保温反应得到油状物化合物II；
(2)将上步制得的化合物II溶于强极性非质子溶剂当中，加入一定量的叠氮钠和无水氯化锌，在催化剂存在的条件下得到化合物III溶液。所述R为-CH3，-C2H5或
步骤(1)所述缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或两种。
步骤(1)所述缚酸剂与化合物I摩尔比为2∶1～3∶1。
步骤(1)所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、二氯甲烷，优选为甲苯。
步骤(1)所述保温温度为20～30℃。
步骤2)具体过程为将上步制得的化合物II溶于强极性非质子溶剂当中，加入一定量的叠氮钠和无水氯化锌，搅拌均匀，再加入催化剂，加热反应一段时间，中间过程控制。反应结束后，料液冷却至室温。加入提取溶剂、水、淬灭剂进行淬灭，调酸、分层、洗涤，得化合物III溶液。
步骤(2)所述强极性非质子溶剂为DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMA(N，N-二甲基乙酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)中的一种。优选为DMF。
步骤(2)所述强极性非质子溶剂质量用量为化合物II质量的2～3倍。
步骤(2)所述叠氮钠与化合物II摩尔比1.5∶1～2∶1。
步骤(2)所述无水氯化锌用量与叠氮钠质量用量相等。
步骤(2)所述催化剂为季铵盐包括：甲基三辛基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基硫酸氢铵；或为金属卤化物包括氯化锂、氯化铝、溴化锂、溴化铝，优选为甲基三辛基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、氯化锂。
步骤(2)所述催化剂用量为化合物II质量的2％～10％。
步骤(2)所述成四氮唑反应温度为80～135℃，优选为80～100℃。
步骤(2)所述成四氮唑反应时间为8～35小时，优选为8～15小时。
步骤(2)所述提取溶剂为甲基叔丁基醚、二异丙醚、苯甲醚、甲苯、优选为甲基叔丁基醚。
步骤(2)所述淬灭剂为亚硝酸钠、次氯酸钠。
本发明提供合成方法操作简便，使用催化剂能缩短反应时间、降低反应温度，有利于产能提升和杂质控制。上四氮唑工序完成后增加淬灭步骤，有利于降低生产危险系数、减少对员工的健康危害。
具体实施方式
以下实施例对本发明技术作具体阐述，但本发明的内容不限于此：
实施例1：化合物II的制备
向500ml四口瓶中加入30g化合物I(R＝-CH3)和100ml甲苯，加入17.7g碳酸钠(与化合物II摩尔比为2∶1)和80ml水搅拌溶清，降温至20℃，保温滴加12g正戊酰氯和40ml甲苯混合液，滴加完毕，保温搅拌2小时，中间过程控制。反应结束，分去水层，160ml水洗涤有机相，蒸干溶剂，得化合物II，收率：98.0％，纯度(HPLC)：99.2％，单杂(HPLC)：0.11％，总杂(HPLC)：0.7％。
实施例2：化合物II的制备
向500ml四口瓶中加入30g化合物I(R＝-C2H5)和100ml甲苯，加入17.7g碳酸钠(与化合物II摩尔比为2∶1)和80ml水搅拌溶清，降温至20℃，保温滴加12g正戊酰氯和40ml甲苯混合液，滴加完毕，保温搅拌2小时，中间过程控制。反应结束，分去水层，160ml水洗涤有机相，蒸干溶剂，得化合物II，收率：97.5％，纯度(HPLC)：98.9％，单杂(HPLC)：0.15％，总杂(HPLC)：1.0％。
实施例3：化合物II的制备
向500ml四口瓶中加入30g化合物I和100ml甲苯，加入17.7g碳酸钠(与化合物II摩尔比为2∶1)和80ml水搅拌溶清，降温至20℃，保温滴加12g正戊酰氯和40ml甲苯混合液，滴加完毕，保温搅拌2小时，中间过程控制。反应结束，分去水层，160ml水洗涤有机相，蒸干溶剂，得化合物II，收率：97.0％，纯度(HPLC)：98.4％，单杂(HPLC)：0.16％，总杂(HPLC)：1.5％。
实施例4：化合物II的制备
向500ml四口瓶中加入30g化合物I(R＝-CH3)和100ml甲苯，加入23.1g碳酸钾(与化合物II摩尔比为2∶1)和60ml水搅拌溶清，降温至20℃，保温滴加12g正戊酰氯和40ml甲苯混合液，滴加完毕，保温搅拌2小时，中间过程控制。反应结束，分去水层，120ml水洗涤有机相，蒸干溶剂，得化合物II，收率：98.4％，纯度(HPLC)：99.6％，单杂(HPLC)：0.08％，总杂(HPLC)：0.3％。
实施例5：化合物II的制备
向500ml四口瓶中加入30g化合物I(R＝-CH3)和100ml甲苯，加入26.6g碳酸钠(与化合物II摩尔比为3∶1)和80ml水搅拌溶清，降温至20℃，保温滴加12g正戊酰氯和40ml甲苯混合液，滴加完毕，保温搅拌2小时，中间过程控制。反应结束，分去水层，160ml水洗涤有机相，蒸干溶剂，得化合物II，收率：98.0％，纯度(HPLC)：99.4％，单杂(HPLC)：0.10％，总杂(HPLC)：0.5％。
实施例6：化合物II的制备
向500ml四口瓶中加入30g化合物I(R＝-CH3)和100ml甲苯，加入17.7g碳酸钠(与化合物II摩尔比为2∶1)和80ml水搅拌，降温至30℃，保温滴加12g正戊酰氯和40ml甲苯混合液，滴加完毕，保温搅拌2小时，中间过程控制。反应结束，分去水层，160ml水洗涤有机相，蒸干溶剂，得化合物II，收率：98.4％，纯度(HPLC)：99.5％，单杂(HPLC)：0.11％，总杂(HPLC)：0.5％。
实施例7：化合物II的制备
向500ml四口瓶中加入30g化合物I(R＝-CH3)和100ml二甲苯，加入17.7g碳酸钠(与化合物II摩尔比为2∶1)和80ml水搅拌，降温至30℃，保温滴加12g正戊酰氯和40ml甲苯混合液，滴加完毕，保温搅拌2小时，中间过程控制，未反应完全，继续搅拌反应2小时，反应结束，分去水层，160ml水洗涤有机相，蒸干溶剂，得化合物II，收率：98.2％，纯度(HPLC)：98.5％，单杂(HPLC)：0.18％，总杂(HPLC)：1.4％。
实施例8：化合物II的制备
向500ml四口瓶中加入30g化合物I(R＝-CH3)和100ml二氯甲烷，加入17.7g碳酸钠(与化合物II摩尔比为2∶1)和80ml水搅拌，降温至30℃，保温滴加12g正戊酰氯和40ml甲苯混合液，滴加完毕，保温搅拌2小时，中间过程控制，未反应完全，继续搅拌反应4小时，反应结束，分去水层，160ml水洗涤有机相，蒸干溶剂，得化合物II，收率：95.4％，纯度(HPLC)：98.0％，单杂(HPLC)：0.18％，总杂(HPLC)：1.9％。
实施例9：化合物III的制备
向500ml四口瓶中加入按实例1制备的化合物II(约33g)和66gDMF，加入8g叠氮钠和8g无水氯化锌，搅拌均匀，加入0.66g甲基三辛基氯化铵，升温至80℃，搅拌反应，中间过程控制。反应结束，降至室温，加入提取溶剂甲基叔丁基醚、水和8g亚硝酸钠淬灭、调酸。分去水层、洗涤有机相，得化合物III溶液。反应时间：13小时，化合物III纯度(HPLC)：98.1％，化合物II残留(HPLC)：1.6％，单杂(HPLC)：0.11％。
实施例10：化合物III的制备
向500ml四口瓶中加入按实例1制备的化合物II(约33g)和99gDMF，加入8g叠氮钠和8g无水氯化锌，搅拌均匀，加入0.66g甲基三辛基氯化铵，升温至80℃，搅拌反应，中间过程控制。反应结束，降至室温，加入提取溶剂甲基叔丁基醚、水和8g亚硝酸钠淬灭、调酸。分去水层、洗涤有机相，得化合物III溶液。反应时间：15小时，化合物III纯度(HPLC)：97.5％，化合物II残留(HPLC)：2.3％，单杂(HPLC)：0.10％。
实施例11：化合物III的制备
向500ml四口瓶中加入按实例1制备的化合物II(约33g)和66gDMA，加入8g叠氮钠和8g无水氯化锌，搅拌均匀，加入0.66g甲基三辛基氯化铵，升温至80℃，搅拌反应，中间过程控制。反应结束，降至室温，加入提取溶剂甲基叔丁基醚、水和8g亚硝酸钠淬灭、调酸。分去水层、洗涤有机相，得化合物III溶液。反应时间：14小时，化合物III纯度(HPLC)：98.0％，化合物II残留(HPLC)：1.6％，单杂(HPLC)：0.11％。
实施例12：化合物III的制备
向500ml四口瓶中加入按实例1制备的化合物II(约33g)和66gDMSO，加入8g叠氮钠和8g无水氯化锌，搅拌均匀，加入0.66g甲基三辛基氯化铵，升温至80℃，搅拌反应，中间过程控制。反应结束，降至室温，加入提取溶剂甲基叔丁基醚、水和8g亚硝酸钠淬灭、调酸。分去水层、洗涤有机相，得化合物III溶液。反应时间：11小时，化合物III纯度(HPLC)：98.3％，化合物II残留(HPLC)：1.4％，单杂(HPLC)：0.10％。
实施例13：化合物III的制备
向500ml四口瓶中加入按实例1制备的化合物II(约33g)和66gDMF，加入10.6g叠氮钠和10.6g无水氯化锌，搅拌均匀，加入0.66g甲基三辛基氯化铵，升温至80℃，搅拌反应，中间过程控制。反应结束，降至室温，加入提取溶剂甲基叔丁基醚、水和8g亚硝酸钠淬灭、调酸。分去水层、洗涤有机相，得化合物III溶液。反应时间：12小时，化合物III纯度(HPLC)：98.9％，化合物II残留(HPLC)：1.0％，单杂(HPLC)：0.07％。
实施例14：化合物III的制备
向500ml四口瓶中加入按实例2制备的化合物II(约33g)和66gDMF，加入10.6g叠氮钠和10.6g无水氯化锌，搅拌均匀，加入0.66g甲基三辛基氯化铵，升温至80℃，搅拌反应，中间过程控制。反应结束，降至室温，加入提取溶剂甲基叔丁基醚、水和8g亚硝酸钠淬灭、调酸。分去水层、洗涤有机相，得化合物III溶液。反应时间：12小时，化合物III纯度(HPLC)：98.8％，化合物II残留(HPLC)：1.1％，单杂(HPLC)：0.07％。
实施例15：化合物III的制备
向500ml四口瓶中加入按实例3制备的化合物II(约33g)和66gDMF，加入10.6g叠氮钠和10.6g无水氯化锌，搅拌均匀，加入0.66g甲基三辛基氯化铵，升温至80℃，搅拌反应，中间过程控制。反应结束，降至室温，加入提取溶剂甲基叔丁基醚、水和8g亚硝酸钠淬灭、调酸。分去水层、洗涤有机相，得化合物III溶液。反应时间：12小时，化合物III纯度(HPLC)：98.5％，化合物II残留(HPLC)：1.3％，单杂(HPLC)：0.08％。
实施例16：化合物III的制备
向500ml四口瓶中加入按实例1制备的化合物II(约33g)和66gDMF，加入8g叠氮钠和8g无水氯化锌，搅拌均匀，加入3.3g甲基三辛基氯化铵，升温至80℃，搅拌反应，中间过程控制。反应结束，降至室温，加入提取溶剂甲基叔丁基醚、水和8g亚硝酸钠淬灭、调酸。分去水层、洗涤有机相，得化合物III溶液。反应时间：9小时，化合物III纯度(HPLC)：98.3％，化合物II残留(HPLC)：1.5％，单杂(HPLC)：0.09％。
实施例17：化合物III的制备
向500ml四口瓶中加入按实例1制备的化合物II(约33g)和66gDMF，加入8g叠氮钠和8g无水氯化锌，搅拌均匀，加入0.66g四丁基硫酸氢铵，升温至80℃，搅拌反应，中间过程控制。反应结束，降至室温，加入提取溶剂甲基叔丁基醚、水和8g亚硝酸钠淬灭、调酸。分去水层、洗涤有机相，得化合物III溶液。反应时间：14小时，化合物III纯度(HPLC)：97.8％，化合物II残留(HPLC)：1.8％，单杂(HPLC)：0.10％。
实施例18：化合物III的制备
向500ml四口瓶中加入按实例1制备的化合物II(约33g)和66gDMF，加入8g叠氮钠和8g无水氯化锌，搅拌均匀，加入0.66g氯化锂，升温至80℃，搅拌反应，中间过程控制。反应结束，降至室温，加入提取溶剂甲基叔丁基醚、水和8g亚硝酸钠淬灭、调酸。分去水层、洗涤有机相，得化合物III溶液。反应时间：12小时，化合物III纯度(HPLC)：97.5％，化合物II残留(HPLC)：1.8％，单杂(HPLC)：0.12％。
实施例19：化合物III的制备
向500ml四口瓶中加入按实例1制备的化合物II(约33g)和66gDMF，加入8g叠氮钠和8g无水氯化锌，搅拌均匀，加入0.66g甲基三辛基氯化铵，升温至100℃，搅拌反应，中间过程控制。反应结束，降至室温，加入提取溶剂甲基叔丁基醚、水和8g亚硝酸钠淬灭、调酸。分去水层、洗涤有机相，得化合物III溶液。反应时间：10小时，化合物III纯度(HPLC)：98.6％，化合物II残留(HPLC)：1.2％，单杂(HPLC)：0.12％。
实施例20：化合物III的制备
向500ml四口瓶中加入按实例1制备的化合物II(约33g)和66gDMF，加入8g叠氮钠和8g无水氯化锌，搅拌均匀，加入0.66g甲基三辛基氯化铵，升温至120℃，搅拌反应，中间过程控制。反应结束，降至室温，加入提取溶剂甲基叔丁基醚、水和8g亚硝酸钠淬灭、调酸。分去水层、洗涤有机相，得化合物III溶液。反应时间：9小时，化合物III纯度(HPLC)：98.4％，化合物II残留(HPLC)：0.7％，单杂(HPLC)：0.15％。
实施例21：化合物III的制备
向500ml四口瓶中加入按实例1制备的化合物II(约33g)和66gDMF，加入8g叠氮钠和8g无水氯化锌，搅拌均匀，加入0.66g甲基三辛基氯化铵，升温至135℃，搅拌反应，中间过程控制。反应结束，降至室温，加入提取溶剂甲基叔丁基醚、水和8g亚硝酸钠淬灭、调酸。分去水层、洗涤有机相，得化合物III溶液。反应时间：8小时，化合物III纯度(HPLC)：97.8％，化合物II残留(HPLC)：0.6％，单杂(HPLC)：0.19％。
实施例22：化合物III的制备
向500ml四口瓶中加入按实例1制备的化合物II(约33g)和66gDMF，加入8g叠氮钠和8g无水氯化锌，搅拌均匀，加入0.66g甲基三辛基氯化铵，升温至80℃，搅拌反应，中间过程控制。反应结束，降至室温，加入提取溶剂二异丙醚、水和8g亚硝酸钠淬灭、调酸。分去水层、洗涤有机相，得化合物III溶液。反应时间：13小时，化合物III纯度(HPLC)：98.0％，化合物II残留(HPLC)：1.5％，单杂(HPLC)：0.11％。
实施例23：化合物III的制备
向500ml四口瓶中加入按实例1制备的化合物II(约33g)和66gDMF，加入8g叠氮钠和8g无水氯化锌，搅拌均匀，加入0.66g甲基三辛基氯化铵，升温至80℃，搅拌反应，中间过程控制。反应结束，降至室温，加入提取溶剂甲基叔丁基醚、水和8.6g次氯酸钠淬灭、调酸。分去水层、洗涤有机相，得化合物III溶液。反应时间：13小时，化合物III纯度(HPLC)：98.0％，化合物II残留(HPLC)：1.6％，单杂(HPLC)：0.12％。
实施例24：缬沙坦的制备
向500ml四口瓶中加入按实例13制备的化合物III溶液，降温至-5～15℃，保温滴加碱液，碱解8～15小时，中间过程控制，碱解反应结束，分去上层有机相，水相倒回反应瓶。加入乙酸乙酯，反应液降温至-5～10℃，保温调酸，调酸结束，分去下层水相。有机相用水洗涤两次，干燥、浓缩。向浓缩液加入一定量乙酸乙酯，降温析晶、过滤、烘干。得缬沙坦，纯度(HPLC)：99.88％，总杂：0.11，单杂(HPLC)：0.05％。
Claims (12)
1.一种缬沙坦中间体化合物III的改进方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)化合物I在缚酸剂存在的条件下，在有机溶剂中与正戊酰氯保温反应得到油状物化合物II；
(2)将上步制得的化合物II溶于强极性非质子溶剂当中，加入一定量的叠氮钠和无水氯化锌，在催化剂存在的条件下得到化合物III溶液；其中R＝CH3，C2H5或
2.根据权利要求1所述的一种缬沙坦中间体化合物III的改进方法，其特征在于步骤(1)中缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或两种。
3.根据权利要求1所述的一种缬沙坦中间体化合物III的改进方法，其特征在于步骤(1)中有机溶剂为甲苯、二甲苯、二氯甲烷，优选为甲苯。
4.根据权利要求1所述的一种缬沙坦中间体化合物III的改进方法，其特征在于步骤(1)中保温温度为15～35℃，优选20～25℃。
5.根据权利要求1所述的一种缬沙坦中间体化合物III的改进方法，其特征在于步骤(2)中强极性非质子溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种，优选为N，N-二甲基甲酰胺。
6.根据权利要求1所述的一种缬沙坦中间体化合物III的改进方法，其特征在于步骤(2)中强极性非质子溶剂质量用量为化合物II质量的2～3倍。
7.根据权利要求1所述的一种缬沙坦中间体化合物III的改进方法，其特征在于步骤(2)中叠氮钠与化合物II摩尔比为1.5∶1～2∶1。
8.根据权利要求1所述的一种缬沙坦中间体化合物III的改进方法，其特征在于步骤(2)中无水氯化锌质量用量与叠氮钠质量用量相等。
9.根据权利要求1所述的一种缬沙坦中间体化合物III的改进方法，其特征在于步骤(2)中催化剂为季铵盐选自：甲基三辛基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基硫酸氢铵；或为金属卤化物选自氯化锂、氯化铝、溴化锂、溴化铝，优选为甲基三辛基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、氯化锂。
10.根据权利要求1所述的一种缬沙坦中间体化合物III的改进方法，其特征在于步骤(2)中催化剂质量用量为化合物II质量的2％～10％。
11.根据权利要求1所述的一种缬沙坦中间体化合物III的改进方法，其特征在于步骤(2)中成四氮唑反应温度为80～135℃，优选为80～100℃。
12.根据权利要求1所述的一种缬沙坦中间体化合物III的改进方法，其特征在于步骤(2)中成四氮唑反应时间为8～35小时，优选为8～15小时。
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