CN105315287A - 一种单n-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种式(III)所示的单N-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：(1)以式(I)所示的2,6-二苯甲基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷为原料，在催化剂和二碳酸二叔丁酯存在下通入氢气进行氢化和Boc保护反应，得到式(II)所示的双N-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷；所述的催化剂选自下列之一：钯炭、二氧化铂、铂碳、氢氧化钯/碳；(2)在由甲醇和非质子性溶剂组成的混合溶液中加入乙酰氯，搅拌后加入双N-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷，室温下充分搅拌反应，所得反应混合物经后处理得到式(III)所示的N-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷盐酸盐。本发明具有产物收率高、纯度好、提纯方便、直接得到易于使用的盐酸盐等优点，适合工业化放大生产。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种单N-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷盐酸盐的合成方法。
(二)背景技术
2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷，拥有与DNA的双螺旋结构类似的环系，可作为模板小分子来合成多种多样的化合物库，也可能在医药工业中为未来的先导化合物提供新的药效基团。但是2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷的合成难度极高，限制了以2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷为母核的药物研发。
关于2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷的合成报道最早见于Govaert,F.J.发表的文献[ProceedingsoftheKoninklijkeNederlandseAkademievanWetenschappen(1934),37,156-62]，当时2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷作为一个副产物首次被发现。1946年，Govaert,F.；Beyaert,M.等人发表的文献[BulletindesSocietesChimiquesBelges(1946),55,106-17]专门提到了2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷的合成，但文献仅合成到2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷为止，并没有做单边氮原子保护的2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷。直到2008年，Burkhard,JohannesandCarreira,ErickM.等[OrganicLetters,10(16),3525-3526；2008]才第一次报道了单边保护的2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷的合成方法，该路线以3-溴季戊四醇为原料，通过七步反应得到单-叔丁氧羰基保护的2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷(并做成草酸盐提纯)，合成路线如下所示：
上述合成路线步骤长，其中三步用到了柱层析，总收率低于10％，只适合实验室研究，不能放大生产。
WO2010108268A1公开了另一种合成单-叔丁氧羰基保护的2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷草酸盐的方法，其合成路线如下：
上述合成路线同样存在步骤多、收率低的缺点；且高压胺解反应和使用强腐蚀性的三溴化磷对设备要求更高。这些因素都限制了其工业化。因此找出一条适合放大生产2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷的合成方法是当今科研工作者的研究方向。
目前已知的单-叔丁氧羰基保护的2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷的合成方法在提纯时都做成了草酸盐，而单-叔丁氧羰基保护的2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷盐酸盐的合成并无文献报道。(草酸盐在某些情况下要重新游离使用，而胺的盐酸盐在使用时可完美代替游离态，有更广泛的应用，而且相较于游离态更利于储存。)
(三)发明内容
本发明的目的在于提供一种单N-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷盐酸盐的合成方法，具有产物收率高、纯度好、提纯方便、直接得到易于使用的盐酸盐等优点，适合工业化放大生产。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种式(III)所示的单N-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
(1)以式(I)所示的2,6-二苯甲基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷为原料，在催化剂和二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)存在下通入氢气进行氢化和Boc保护反应，得到式(II)所示的双N-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷；所述的催化剂选自下列之一：钯炭、二氧化铂、铂碳、氢氧化钯/碳；
(2)在由甲醇和非质子性溶剂组成的混合溶液中加入乙酰氯，搅拌后加入双N-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷，室温下充分搅拌反应，所得反应混合物经后处理得到式(III)所示的N-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷盐酸盐；
进一步，步骤(1)所述氢化和Boc保护反应在质子性溶剂中进行，所述的质子性溶剂优选甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或任意几种的组合。
进一步，步骤(1)所述的催化剂优选钯碳催化剂或氢氧化钯/碳，最优选钯碳催化剂。
进一步，步骤(1)中，所述2,6-二苯甲基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷与二碳酸二叔丁酯的投料摩尔比为1：2-2.5，所述2,6-二苯甲基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷与催化剂的投料质量比为1：0.05-0.2。
进一步，步骤(1)中，所述氢化和Boc保护反应在室温、氢气压力为0.1-0.3MPa下进行，反应时间为4-16小时。
进一步，步骤(1)中，所述氢化和Boc保护反应完毕后，所得反应混合物过滤回收催化剂，滤液浓缩得到固体，所得固体用石油醚打浆即可得到双N-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷。
进一步，步骤(2)中，双N-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷、乙酰氯、甲醇的摩尔比为1：0.8-0.9：0.8-0.9。
进一步，步骤(2)中，所述的非质子性溶剂优选下列一种或几种的组合：乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯。
进一步，步骤(2)中，在由甲醇和非质子性溶剂组成的混合溶液中加入乙酰氯，搅拌10-30min后加入双N-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷，室温下搅拌反应1-3天。
进一步，步骤(2)中，所述的后处理为本领域常规处理步骤，具体可按照如下操作：所得反应混合物经过滤、乙醚洗涤、干燥或者经浓缩、PE打浆得到式(III)所示的N-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷盐酸盐。
进一步，式(I)所示的2,6-二苯甲基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷采用如下方法制备：
在乙腈中以及氮气保护下，季戊四醇和三氟甲磺酸酐(Tf2O)在二异丙基乙胺(DIPEA)的作用下反应生成季戊四醇的三氟甲磺酸酯，然后不经分离再加入二苯甲胺和二异丙基乙胺进行关环反应，得到式(I)所示的2,6-二苯甲基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷；反应式如下所示：
更进一步，生成季戊四醇的三氟甲磺酸酯的反应在-30℃～-10℃℃条件下进行，反应时间在0.5～2小时；所述关环反应在70℃～90℃条件下进行，反应时间在2～16小时。
更进一步，季戊四醇、三氟甲磺酸酐、二异丙基乙胺、二苯甲胺的投料摩尔比为1：4：8：2，其中二异丙基乙胺为分两批加入，每批加入4当量。
更进一步，关环反应完毕，所得反应混合物经分离纯化即可得到目标产物，所述分离纯化方法为：反应混合物浓缩掉乙腈，然后加入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，干燥，浓缩得粗品，粗品经过柱层析得到2,6-二苯甲基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1)本发明通过由式(I)所示的2,6-二苯甲基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷合成式(III)所示的N-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷盐酸盐的反应路线，直接得到了易于使用的盐酸盐，提纯方便，所得产物收率高、纯度好。
2)本发明提供了由季戊四醇经三步反应合成式(III)所示的N-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷盐酸盐的路线，使用的原料廉价易得，步骤短，工艺简单，对生产设备要求不高，收率高，提纯方便，可直接得到易于使用的盐酸盐，适于进行大规模工业化生产。
(四)具体实施方式
下面以具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明的保护范围不局限于下述实施例。
本发明实施例中使用的钯碳采购自浙江冶金研究院有限公司，钯炭中钯含量为10％；氢氧化钯/碳采购自陕西开达化工有限责任公司，钯含量为10％，三氟甲磺酸酐采购自上海奇奥化工科技有限公司，含量为99％。
实施例1：
2,6-二苯甲基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷的合成
在一个带搅拌的3L的三口瓶中加入88.6g季戊四醇和1.3L乙腈，氮气保护下冷却到-25℃，控温在–30℃～-20℃之间，缓慢滴加733g三氟甲磺酸酐和335g二异丙基乙胺，滴完后于-25℃反应1小时，再依次缓慢滴加335g二异丙基乙胺和238g二苯甲胺。底物全部滴完后缓慢升温到90℃，搅拌2小时，浓缩掉乙腈，然后加入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，干燥，浓缩得600g粗品。粗品经过柱层析得到175g2,6-二苯甲基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷。
1HNMR(CDCl3)ppm:7.12-7.37(m,20H),4.23(s,2H),3.20(s,8H)。
实施例2：
双N-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷的合成
将175g2,6-二苯甲基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷和177g二碳酸二叔丁酯溶于1000mL甲醇中，氮气保护下加入10g钯碳，通入氢气，并保持氢气压力在0.3MPa，室温搅拌过夜。过滤回收钯碳，滤液浓缩得固体，用石油醚打浆得双N-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷100g。
1HNMR(CDCl3)ppm:4.01(s,8H),1.43(s,18H).
实施例3：
双N-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷的合成
将8.6g2,6-二苯甲基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷和9g二碳酸二叔丁酯溶于100mL乙醇中，氮气保护下加入1g氢氧化钯/碳，通入氢气，并保持氢气压力在0.15MPa，室温搅拌过夜。过滤回收氢氧化钯/碳，滤液浓缩得固体，用石油醚打浆得双N-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷5g。
实施例4：
单N-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷盐酸盐的合成
往4.8g甲醇和50mL乙醚的混合溶液中缓慢加入11g乙酰氯，搅拌30分钟后将50g双N-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷加入上述氯化氢溶液中，室温下搅拌2天，过滤，滤饼用乙醚洗涤三次，风干得到28gN-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷盐酸盐，NMR纯度大于95％。
1HNMR(DMSO-D6)ppm:9.23(brs,2H),4.04(s,4H),3.98(s,4H),1.36(s,9H).
实施例5：
单N-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷盐酸盐的合成
往5g甲醇和50mL甲基叔丁基醚的混合溶液中缓慢加入12g乙酰氯，搅拌30分钟后将52g双N-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷加入上述氯化氢溶液中，室温下搅拌3天，过滤，滤饼用乙醚洗涤三次，风干得到27gN-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷盐酸盐，NMR纯度大于95％。
实施例6：
单N-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷盐酸盐的合成
往2g甲醇和40mL乙酸乙酯的混合溶液中缓慢加入4.5g乙酰氯，搅拌30分钟后将20g双N-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷加入上述氯化氢溶液中，室温下搅拌3天，浓缩得固体，用PE打浆得9gN-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷盐酸盐，NMR纯度大于95％。
Claims (10)
1.一种式(III)所示的单N-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
(1)以式(I)所示的2,6-二苯甲基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷为原料，在催化剂和二碳酸二叔丁酯存在下通入氢气进行氢化和Boc保护反应，得到式(II)所示的双N-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷；所述的催化剂选自下列之一：钯炭、二氧化铂、铂碳、氢氧化钯/碳；
(2)在由甲醇和非质子性溶剂组成的混合溶液中加入乙酰氯，搅拌后加入双N-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷，室温下充分搅拌反应，所得反应混合物经后处理得到式(III)所示的N-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷盐酸盐；
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)所述氢化和Boc保护反应在质子性溶剂中进行。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的质子性溶剂选自下列一种或任意几种的组合：甲醇、乙醇、四氢呋喃。
4.如权利要求1～3之一所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述氢化和Boc保护反应在室温、氢气压力为0.1-0.3MPa下进行，反应时间为4-16小时。
5.如权利要求1～3之一所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的非质子性溶剂选自下列一种或几种的组合：乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯。
6.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，在由甲醇和非质子性溶剂组成的混合溶液中加入乙酰氯，搅拌10-30min后加入双N-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷，室温下搅拌反应1-3天。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述2,6-二苯甲基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷与二碳酸二叔丁酯的投料摩尔比为1：2-2.5，所述2,6-二苯甲基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷与催化剂的投料质量比为1：0.05-0.2；步骤(2)中，双N-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷、乙酰氯、甲醇的投料摩尔比为1：0.8-0.9：0.8-0.9。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：式(I)所示的2,6-二苯甲基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷采用如下方法制备：
在乙腈中以及氮气保护下，季戊四醇和三氟甲磺酸酐在二异丙基乙胺的作用下反应生成季戊四醇的三氟甲磺酸酯，然后不经分离再加入二苯甲胺和二异丙基乙胺进行关环反应，得到式(I)所示的2,6-二苯甲基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷；反应式如下所示：
9.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于：生成季戊四醇的三氟甲磺酸酯的反应在-30℃～-10℃℃条件下进行，反应时间在0.5～2小时；所述关环反应在70℃～90℃条件下进行，反应时间在3～16小时。
10.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于：季戊四醇、三氟甲磺酸酐、二异丙基乙胺、二苯甲胺的投料摩尔比为1：4：8：2，其中二异丙基乙胺为分两批加入，每批加入4当量。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160210 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |