CN103610639B - 含缓冲盐的聚合物胶束载药组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含缓冲盐的聚合物胶束载药组合物，包括：两亲性嵌段共聚物、疏水性药物和缓冲盐溶液；所述两亲性嵌段共聚物与所述疏水性药物的质量比为99:1～4：1。本发明所提供的含缓冲盐的聚合物胶束载药组合物及其制备方法，通过缓冲盐溶液的加入，可明显提高聚合物胶束溶液的物理稳定性，可明显降低疏水性药物有关物质的含量，提高制剂的质量，从而满足工业化生产和临床用药时间的要求。
Description
技术领域
本发明涉及一种聚合物胶束载药组合物及其制备方法，尤其涉及一种含缓冲盐的聚合物胶束载药组合物及其制备方法，属于化工制药技术领域。
背景技术
紫杉烷类化合物是从植物中得到的一大类天然产物，从结构分类上属于二萜类，故又称紫杉烷二萜。紫杉醇作为这类化合物中的明星分子，是临床上使用的一种重要的抗癌药。紫杉醇是从紫杉或红豆杉树中提取的一种天然抗癌原料药，为白色结晶粉末，不溶于水，易溶入氯仿、丙酮等有机溶剂。多西他赛是由浆果紫杉针叶提取物经结构修饰而合成制备的化合物，为白色或类白色粉状固体，也属于紫杉烷类抗肿瘤药物，为脂溶性化合物，难溶于水（2.903μg/mL），略大于紫杉醇（0.25μg/mL～0.60μg/mL）。本品抗肿瘤机制与紫杉醇相同，也是通过诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成微管的解聚，产生稳定的微管束。使微管束的正常动态再生受阻，细胞在有丝分裂时不能形成正常的有丝分裂纺锤体，从而抑制了细胞分裂和增殖。其独特抗肿瘤作用机制对乳腺癌、卵巢癌和非小细胞癌等有独特的治疗作用，临床上已作为一线抗癌药而广泛应用。但像其它许多抗癌药一样，紫杉烷类药物在水中的溶解度都非常低，目前临床上使用的紫杉醇注射液每mL含6mg紫杉醇527mg聚氧乙稀改性的蓖麻油和49.7%(V/V)无水乙醇的混合溶液中，注射前用生理盐水稀释5-20倍。多西他赛注射液也是由多西他赛的吐温80和乙醇组成的溶液，临床试用和紫杉醇注射液有点相似；但是EL、吐温80和乙醇往往会引起强烈的副反应，如超敏反应、溶血、肾毒性、神经毒性及心脏毒性等，严重时可能导致死亡。且随剂量增加，毒副作用有增大的趋势。因此极大限制了紫杉醇等紫杉烷类药物的临床应用。
目前，已有大量的研究表明聚合物胶束体系可作为难溶于水的药物的载体。聚合物胶束的特征在于，在含水介质中存在一个核-壳结构，其得自具有疏水（核）和亲水（壳）部分的双亲性嵌段共聚物。聚合物胶束载药是由于难溶于水的药物与疏水性的核部分的极性相似，从而将难溶于水的药物包埋于胶束的疏水核内。由于聚合物胶束长的体循环时间和通过EPR的被动靶向作用，它们改变了由静脉内给药后的药物体内分布，因此降低了副作用并改善了其功效，从而提供了作为细胞特异性靶向的优点并控制了药物的释放。使用可生物降解的聚合物胶束体系作为难溶于水的药物的载体已经被报道是非常有用的技术。
现有技术中有使用嵌段共聚物的，为A-B型二嵌段共聚物，它包括作为亲水性的A组分的聚氧化乙烯或聚亚烷基二醇衍生物和作为疏水性B组分的具有疏水性官能团的聚氨基酸或它的衍生物，以物理方式将例如阿霉素、抗炎吲哚酸的药物引入到聚合物胶束的核中，然后用作药物释放的载体。然而，这些聚合物胶束是由在活体内不易降解的嵌段共聚物组成。另外，该嵌段共聚物具有低的生物相容性，它在活体内使用时能够引起所不希望的副作用（如：免疫反应等）。
现有技术中多种制备方法均可实现纳米胶束的制备，但其处方工艺所制备的两亲性共聚物包裹疏水性药物的胶束物理稳定性只能达到数十分钟至数小时，稳定性不好。
发明内容
针对现有技术所存在的不足，本发明所要解决的技术问题在于提供一种含缓冲盐的聚合物胶束载药组合物及其制备方法。该组合物和方法可大幅提高聚合物胶束载药组合物的物理稳定性，具有较好的生物相容性，从而满足工业化生产和临床用药时间的要求。
为实现上述的目的，本发明采用下述的技术方案：
一方面，本发明提供一种含缓冲盐的聚合物胶束载药组合物，其特征在于包括：
两亲性嵌段共聚物、疏水性药物和缓冲盐溶液；
所述两亲性嵌段共聚物与所述疏水性药物的质量比为99：1～4:1。
其中较优地，所述两亲性嵌段聚合物与所述疏水性药物的质量比为19:1。
其中较优地，所述两亲性嵌段共聚物选自单甲氧基聚乙二醇-聚(D，L-丙交酯)、单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯、聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯中的一种。
其中较优地，所述两亲性嵌段共聚物选自分子量为3600～4400的单甲氧基聚乙二醇-聚(D，L-丙交酯)、分子量为4000的单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯、分子量为3700的聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯中的一种。
其中较优地，所述疏水性药物的浓度为0.1～10mg/mL。
其中较优地，所述疏水性药物的浓度为0.4～4mg/mL。
其中较优地，所述疏水性药物的浓度为1mg/mL。
其中较优地，所述疏水性药物选自紫杉烷类化合物。
其中较优地，所述缓冲盐溶液的pH为6～10。
另一方面，本发明还提供一种上述聚合物胶束载药组合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
将疏水性药物和两亲性嵌段共聚物用有机溶剂溶解；
减压浓缩除去有机溶剂后得到聚合物胶束；
加入缓冲盐溶液分散或先用注射用水分散后再加入缓冲盐溶液分散，得到聚合物胶束载药组合物。
其中较优地，所述有机溶剂是乙醇、丙酮、乙腈或二氯甲烷中的一种。
其中较优地，所述两亲性嵌段共聚物是按下述方法制备的：
单甲氧基聚乙二醇减压浓缩除去水分；
加入催化剂后混匀；
加入丙交酯混匀升温；
冷却并溶解在无水乙醇中；
注入正戊烷后纯化干燥得两亲性嵌段共聚物。
其中较优地，所述两亲性嵌段共聚物是单甲氧基聚乙二醇-聚(D，L-丙交酯)（mPEG-PDLLA）、单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯（mPEG-PCL）、聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯（PCEC）、聚(D，L-丙交酯)-聚乙二醇-聚(D，L-丙交酯)中的一种。
其中较优地，所述缓冲盐溶液选自磷酸氢二钠/磷酸二氢钠缓冲盐溶液、磷酸氢二钾/磷酸二氢钾缓冲盐溶液、磷酸氢二钠/枸橼酸缓冲盐溶液、碳酸氢钠缓冲盐溶液或碳酸氢钠/碳酸钠缓冲盐溶液中的一种
其中较优地，所述缓冲盐溶液的pH为7.8～9.6。
本发明所提供的含缓冲盐的聚合物胶束载药组合物及其制备方法，通过缓冲盐溶液的加入，可明显提高聚合物胶束溶液的物理稳定性，从而满足工业化生产和临床用药时间的要求。通过先用注射用水分散后再加入缓冲盐溶液，可明显降低疏水性药物有关物质的含量，提高制剂的质量。
附图说明
图1为mPEG-PDLLA的NMR图谱。
图2为不同水化介质的药物泄漏试验结果图。
图3实施例七中分散方式一制备聚合物胶束溶液的色谱图。
图4实施例七中分散方式二制备聚合物胶束溶液的色谱图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步的详细说明。
本发明提供一种含缓冲盐的聚合物胶束载药组合物，包括：两亲性嵌段共聚物、疏水性药物和缓冲盐溶液；两亲性嵌段共聚物与疏水性药物的质量比为99：1～4:1。通过实验证明，两亲性嵌段聚合物与疏水性药物的质量比为19:1时最好。下面对本聚合物胶束载药组合物展开详细的说明。
在本发明的实施例中，为了使载有抗肿瘤药物的聚合物胶束载药组合物在人体内容易降解，两亲性嵌段共聚物选自单甲氧基聚乙二醇-聚(D，L-丙交酯)（mPEG-PDLLA）、单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯（mPEG-PCL）、聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯（PCEC）或聚(D，L-丙交酯)-聚乙二醇-聚(D，L-丙交酯)。上述两亲性嵌段共聚物具有较好的生物相容性，避免在活体内引起免疫反应等副作用。两亲性嵌段共聚物优选分子量为3600～4400的单甲氧基聚乙二醇-聚(D，L-丙交酯)、分子量为4000的单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯、分子量为3700的聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯中的一种时聚合物胶束载药组合物稳定性较佳。
从实验验证得知，pH为6～10的缓冲盐溶液制备的聚合物胶束载药组合物稳定时间很长（可达18h以上），pH分别为7.8～9.6缓冲盐溶液制备的聚合物胶束载药组合物稳时间最长（时间长达36h）。为了使载有抗肿瘤药物的聚合物胶束载药组合物稳定时间较长，缓冲盐溶液选自磷酸氢二钠/磷酸二氢钠缓冲盐溶液、磷酸氢二钾/磷酸二氢钾缓冲盐溶液、磷酸氢二钠/枸橼酸缓冲盐溶液、碳酸氢钠缓冲盐溶液或碳酸氢钠/碳酸钠缓冲盐溶液中的一种；所述疏水性药物的浓度为0.1～10mg/mL。疏水性药物的浓度优选为1mg/mL。
疏水性药物优选自紫杉烷类化合物。疏水性药物最好选多西他赛或紫杉醇。
本发明还提供一种上述聚合物胶束载药组合物的制备方法，包括如下步骤：将疏水性药物和两亲性嵌段共聚物用有机溶剂溶解；减压浓缩除去有机溶剂后得到聚合物胶束；加入缓冲盐溶液分散或先用注射用水分散后再加入缓冲盐溶液分散，得到聚合物胶束载药组合物。
本发明的实施例中，制备聚合物胶束载药组合物时有机溶剂可以选择乙醇、丙酮、乙腈或二氯甲烷中的一种。两亲性嵌段共聚物优选按下述方法制备：单甲氧基聚乙二醇减压浓缩除去水分；加入催化剂后混匀；加入丙交酯混匀升温；冷却并溶解在无水乙醇中；注入正戊烷后纯化干燥得两亲性嵌段共聚物。
下面结合多个实施例对本发明提供的含缓冲盐的聚合物胶束载药组合物及其制备方法展开详细的说明。
实施例一mPEG-PDLLA共聚物的制备
将10g单甲氧基聚乙二醇（mPEG，分子量为2000）加入到100mL三颈圆底烧瓶中，在油浴锅中加热至100℃，通过真空抽吸器降低到500Pa的压力下，进行30min以除去多余的水份。加入61.65mg的辛酸亚锡作为反应的催化剂，氮气氛围下搅拌混匀30min。再向烧瓶中加入11g的丙交酯，混匀，升温至130℃，搅拌反应18h。将得到的产物冷却至50℃并溶解在无水乙醇中。将此溶液注入到冷的正戊烷中（-20℃），得到沉淀的二嵌段共聚物。将溶解-沉淀的过程重复两次，使mPEG-PDLLA二嵌段共聚物（MW：2000-2000道尔顿）得到纯化，真空干燥即得。产物的NMR（D-氯仿为溶剂）图谱以b峰（PEG）和c峰（PDLLA）峰面积比确认聚合物中的甲基聚乙二醇与丙交酯的质量比及分子量，结果如图1所示。
实施例二缓冲盐溶液对聚合物胶束载药组合物稳定性的影响
取2mL190mg/mLmPEG-PDLLA乙醇溶液至圆底烧瓶中，加入2mL10mg/mL多西他赛乙醇溶液，将圆底烧瓶至于旋转蒸发仪上，减压（0.08MPa），水浴30℃，转速100r/min，直至除去乙醇，取下圆底烧瓶，加入20mL注射用水，60℃水浴震荡3min，所得溶液经0.22μm滤膜过滤，取滤液装于10mL西林瓶中。
分别以磷酸氢二钠/磷酸二氢钠缓冲盐溶液（pH7.8）、磷酸氢二钠/磷酸二氢钠缓冲盐溶液（pH8.0）、磷酸氢二钾/磷酸二氢钾缓冲盐溶液（pH7.8）、磷酸氢二钠/枸橼酸缓冲盐溶液（pH7.8）、碳酸氢钠缓冲盐溶液（pH8.0）、碳酸氢钠/碳酸钠缓冲盐溶液（pH9.6）作为缓冲盐溶液代替注射用水，按上述方法制备，得到缓冲盐-聚合物胶束。25℃观察聚合物胶束载药组合物的稳定性，结果见表1。稳定时间为加入水化介质后直至有药物晶体析出的时间。
从表1可知，用pH为7.8～9.6的缓冲盐溶液制备的聚合物胶束载药组合物稳定时间可达18h以上，pH分别为7.8和8.0的磷酸氢二钠/磷酸二氢钠缓冲盐溶液作为成束介质时的稳定时间长达36h，而不加缓冲盐溶液时的稳定时间仅为1h，表明加入缓冲盐的聚合物胶束载药组合物的稳定性大大提高。
| 成束介质 | 稳定时间 |
| 磷酸氢二钠/磷酸二氢钠缓冲盐溶液（pH7.8） | 36h |
| 磷酸氢二钠/磷酸二氢钠缓冲盐溶液（pH8.0） | 36h |
| 磷酸氢二钾/磷酸二氢钾缓冲盐溶液（pH7.8） | 24h |
| 磷酸氢二钠/枸橼酸缓冲盐溶液（pH7.8） | 18h |
| 碳酸氢钠缓冲盐溶液（pH8.0） | 30h |
| 碳酸氢钠/碳酸钠缓冲盐溶液（pH9.6） | 22h |
| 注射用水 | 1h |
表1加缓冲盐与不加缓冲盐的试验比较
注：表1中缓冲盐溶液的配制方法如下：
磷酸氢二钠/磷酸二氢钠缓冲盐溶液（pH7.8）：甲液：取磷酸氢二钠35.9g，加水溶解，并稀释至500mL。乙液：取磷酸二氢钠2.76g，加水溶解，并稀释至100mL。取上述甲液91.5mL与乙液8.5mL混合，摇匀，即得。
磷酸氢二钠/磷酸二氢钠缓冲盐溶液（pH7.8）：甲液：取磷酸氢二钠35.9g，加水溶解，并稀释至500mL。乙液：取磷酸二氢钠2.76g，加水溶解，并稀释至100mL。取上述甲液94.7mL与乙液5.3mL混合，摇匀，即得。
磷酸氢二钾/磷酸二氢钾缓冲盐溶液（pH7.8）：取磷酸氢二钾5.59g与磷酸二氢钾0.41g，加水使溶解成1000mL，即得。
磷酸氢二钠/枸橼酸缓冲盐溶液（pH7.8）：甲液：取枸橼酸21g或无水枸橼酸19.2g，加水溶解成1000mL，置冰箱保存。乙液：取磷酸氢二钠71.63g，加水使溶解成1000mL，取上述甲液95.75mL与乙液4.25mL混合，摇匀，即得。
碳酸氢钠缓冲盐溶液（pH8.0）：取碳酸氢钠5g，加水溶解，并稀释至100mL，摇匀，即得。
碳酸氢钠/碳酸钠缓冲盐溶液（pH9.6）：取无水碳酸钠63.6g及碳酸氢钠33.6g，加水溶解，并稀释至1000mL，摇匀，即得。
实施例三pH值对聚合物胶束载药组合物稳定性的影响
取2mL190mg/mLmPEG-PDLLA乙醇溶液至圆底烧瓶中，加入2mL10mg/mL多西他赛乙醇溶液，将圆底烧瓶至于旋转蒸发仪上，减压（0.08Mpa），水浴30℃，转速100r/min，直至除去乙醇，取下圆底烧瓶，加入20mL缓冲盐溶液，60℃水浴震荡3min，至澄清，所得溶液经0.22μm滤膜过滤，取20mL装于西林瓶中，观察稳定性。
将提高稳定性效果最佳的磷酸氢二钠/磷酸二氢钠缓冲盐溶液分别配成不同pH值的缓冲盐溶液，按上述方法制备，得到缓冲盐-聚合物胶束。25℃观察聚合物胶束载药组合物的稳定性，结果见表2。稳定时间为加入水化介质后直至有药物晶体析出的时间。从表2可知，磷酸氢二钠/磷酸二氢钠缓冲盐溶液的pH为7.8时稳定时间最长。
| 多西他赛量 | 共聚物量 | 缓冲盐溶液pH | 稳定时间 |
| 20mg | 380mg | 5.8 | 1h |
| 20mg | 380mg | 7.8 | 36h |
| 20mg | 380mg | 8.0 | 35h |
| 20mg | 380mg | 6.0 | 4h |
| 20mg | 380mg | 9.6 | 20h |
表2不同pH缓冲盐溶液制备的聚合物胶束稳定性
注：表2中缓冲盐溶液的配制方法如下：
磷酸氢二钠/磷酸二氢钠缓冲盐溶液（pH5.8）：甲液：取磷酸氢二钠35.9g，加水溶解，并稀释至500mL。乙液：取磷酸二氢钠2.76g，加水溶解，并稀释至100mL。取上述甲液8mL与乙液92mL混合，摇匀，即得。
磷酸氢二钠/磷酸二氢钠缓冲盐溶液（pH7.8）：甲液：取磷酸氢二钠35.9g，加水溶解，并稀释至500mL。乙液：取磷酸二氢钠2.76g，加水溶解，并稀释至100mL。取上述甲液91.5mL与乙液8.5mL混合，摇匀，即得。
磷酸氢二钠/磷酸二氢钠缓冲盐溶液（pH8.0）：甲液：取磷酸氢二钠35.9g，加水溶解，并稀释至500mL。乙液：取磷酸二氢钠2.76g，加水溶解，并稀释至100mL。取上述甲液94.7mL与乙液5.3mL混合，摇匀，即得。
磷酸氢二钠/磷酸二氢钠缓冲盐溶液（pH6.0）：甲液：取磷酸氢二钠35.9g，加水溶解，并稀释至500mL。乙液：取磷酸二氢钠2.76g，加水溶解，并稀释至100mL。取上述甲液12.3mL与乙液87.7mL混合，摇匀，即得。
碳酸氢钠/碳酸钠缓冲盐溶液（pH9.6）：取无水碳酸钠63.6g及碳酸氢钠33.6g，加水溶解，并稀释至1000mL，摇匀，即得。
实施例四聚合物对聚合物胶束载药组合物稳定性的影响
按实施例三中的制备方法，采用pH7.8的磷酸氢二钠/磷酸二氢钠缓冲盐溶液作为缓冲盐溶液，分别用单甲氧基聚乙二醇-聚(D，L-丙交酯)（mPEG-PDLLA）、单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯（mPEG-PCL）和聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯（PCEC）作为聚合物，制备多西他赛的聚合物胶束载药组合物，25℃观察聚合物胶束载药组合物的稳定性，结果见表3。从表3可知，采用分子量为3600～4400的mPEG-PDLLA或分子量为4000的mPEG-PCL或分子量为3700的PCEC作为聚合物时，胶束稳定性较佳，粒径均小于100nm，PDI均小于0.25。
| 共聚物 | 分子量 | 稳定时间 | 粒径（nm） | PDI |
| mPEG2000-PDLLA1350 | 3350 | 5h | 22 | 0.127 |
| mPEG2000-PDLLA1600 | 3600 | 24h | 24 | 0.079 |
| mPEG2000-PDLLA2050 | 4050 | 24h | 23 | 0.154 |
| mPEG2000-PDLLA2400 | 4400 | 18h | 29 | 0.137 |
| mPEG2000-PCL2000 | 4000 | 20h | 30 | 0.215 |
| PCL850-PEG2000-PCL850 | 3700 | 22h | 31 | 0.227 |
表3不同共聚物制备的聚合物胶束稳定性、粒径及分散指数
实施例五聚合物对聚合物胶束载药组合物载药量、包封率、药物泄露的影响
按实施例三中的制备方法，采用pH7.8的磷酸氢二钠/磷酸二氢钠缓冲盐溶液作为缓冲盐溶液，制备得到多西他赛聚合物胶束冻干品，加入4mL乙腈溶解，涡旋混匀，0.22μm滤膜过滤，取滤液注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算多西他赛含量。液相色谱仪：Agilent1260QuatPumpVL，Agilent1260柱温箱自动进样器SL,Agilent1260柱温箱，Agilent1260DADVL；色谱柱：Kromasil100-3.5C18,150*4.6mm,E69472；柱温：45℃；波长：232nm；流动相：乙腈：水=55:45；流速：1mL/min；进样量：20μL。
按实施例三中的制备方法，采用pH7.8的磷酸氢二钠/磷酸二氢钠缓冲盐溶液作为缓冲盐溶液，制备得到多西他赛聚合物胶束冻干品，加入4mL乙腈涡旋溶解，静置后过滤，进样，记录色谱图，按外标法以峰面积计算多西他赛的含量。多西他赛载药量、包封率按照以下公式计算：
载药量=（测定的胶束中多西他赛的含量/投药量）×100%
包封率=（实际载药量/理论载药量）×100%
实验结果见表4。从表4可知，不同分子量的mPEG-PDLLA共聚物制备多西他赛聚合物胶束时，加入pH7.8的磷酸氢二钠/磷酸二氢钠缓冲盐溶液作为缓冲盐溶液，可以得到载药量稳定、包封率高的制剂。
表4不同分子量mPEG-PDLLA共聚物载药量、包封率的测定
按实施例三中的制备方法，分别用pH7.8的磷酸氢二钠/磷酸二氢钠缓冲盐溶液和注射用水作为缓冲盐溶液，分散除去有机溶剂后的凝胶状聚合物胶束，制得多西他赛聚合物胶束溶液，在恒定25℃的环境中放置，定时取样2mL，0.22μm滤膜过滤，加入4mL乙腈，0.22μm滤膜过滤，取滤液注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算多西他赛的含量，比较两者在不同时间的药物泄漏量，结果见图2，图2中的磷酸盐缓冲液指pH7.8的磷酸氢二钠/磷酸二氢钠缓冲盐溶液。从图2可知，以pH7.8的磷酸氢二钠/磷酸二氢钠缓冲盐溶液制备的胶束与以注射用水制备的胶束相比，药物泄漏速率更慢、释放也更均匀，直观的说明了pH7.8的磷酸氢二钠/磷酸二氢钠缓冲盐溶液能够很好的提高制剂的稳定性。
实施例六不同浓度疏水性药物对聚合物胶束载药组合物稳定性、粒径的影响
分别取2mL190mg/mLmPEG-PDLLA乙醇溶液至圆底烧瓶中，分别加入2mL10mg/mL多西他赛乙醇溶液，将圆底烧瓶至于旋转蒸发仪上，减压（0.08MPa），水浴30℃，转速100r/min，直至除去乙醇，取下圆底烧瓶，分别按照表5加入不同体积的磷酸盐缓冲盐溶液（pH7.8），60℃水浴震荡3min，所得溶液经0.22μm滤膜过滤，取滤液装于西林瓶中，考察不同浓度疏水性药物溶液外观、稳定性时间和粒径情况。
表5不同成束浓度对制剂外观、粒径和稳定性的影响
从表5可知，当加入磷酸盐缓冲盐溶液（pH7.8）制备出疏水性药物浓度在0.1～10mg/ml的聚合物胶束载药组合物溶液时，聚合物胶束载药组合物溶液澄清，平均粒径在20～30nm之间，稳定时间在12～36h内。为给予生产上充足的灌装时间，同时又不至于造成冷冻干燥时间过长，将聚合物胶束载药组合物溶液的疏水性药物浓度控制在0.4～4mg/ml较好，优选1mg/ml。
实施例七不同分散方式对制剂稳定性和有关物质的影响
方式一：取2mL190mg/mLmPEG-PDLLA乙醇溶液至圆底烧瓶中，加入2mL10mg/mL多西他赛乙醇溶液，将圆底烧瓶至于旋转蒸发仪上，减压（0.08MPa），水浴30℃，转速100r/min，直至除去乙醇，取下圆底烧瓶，加入20mL磷酸氢二钠/磷酸二氢钠缓冲盐溶液（pH7.8），60℃水浴震荡3min，至澄清，所得溶液的主药浓度为1mg/mL，经0.22μm滤膜过滤，取20mL装于西林瓶中，立即冻干得多西他赛聚合物胶束冻干品。冻干品加0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液20mL复溶制备得到澄清透明略带蓝色乳光的多西他赛聚合物纳米胶束溶液。
方式二：取2mL190mg/mLmPEG-PDLLA乙醇溶液至圆底烧瓶中，加入2mL10mg/mL多西他赛乙醇溶液，将圆底烧瓶至于旋转蒸发仪上，减压（0.08MPa），水浴30℃，转速100r/min，直至除去乙醇，取下圆底烧瓶，加入10mL注射用水，60℃水浴震荡3min，至澄清，再加入10mL磷酸盐缓冲盐溶液（pH7.8），振摇或搅拌混合均匀，所得溶液的主药浓度为1mg/mL，经0.22μm滤膜过滤，取20mL装于西林瓶中，立即冻干得多西他赛聚合物胶束冻干品。冻干品加0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液20mL复溶制备得到澄清透明略带蓝色乳光的多西他赛聚合物纳米胶束溶液。
分别取照上述两种方式制备的多西他赛聚合物胶束冻干品，加入4mL乙腈溶解，涡旋混匀，经0.22μm滤膜过滤后，取滤液按实施例五中的液相色谱条件进样，记录色谱图，按外标法以峰面积计算多西他赛含量。按方式一制备胶束溶液的色谱图如图3所示，按方式二制备胶束溶液的色谱图如图4所示。将两种加入方式的稳定时间和有关物质的百分含量进行比较，结果如表6所示。从表6可知，不同分散方式对制剂的稳定时间影响不大，但通过方式二可以明显的降低多西他赛有关物质的百分含量，对制剂质量有明显的提高。
| 分散方式 | 稳定时间 | 有关物质量 |
| 方式一 | 24h | 0.62% |
| 方式二 | 24h | 0.29% |
表6不同分散方式对制剂稳定性和有关物质的影响
综上所述，本发明以pH为6～10的缓冲盐溶液作为聚合物胶束载药组合物的稳定剂，可大幅提高聚合物胶束载药组合物的物理稳定性，从而满足工业化生产和临床用药时间的要求；聚合物胶束载药组合物采用的嵌段共聚物（mPEG-PCL或mPEG-PDLLA或PCEC）在活体内易降解，具有较好的生物相容性，避免在活体内引起免疫反应等副作用。
上面对本发明所提供的含缓冲盐的聚合物胶束载药组合物及其制备方法进行了详细的说明。对本领域的一般技术人员而言，在不背离本发明实质精神的前提下对它所做的任何显而易见的改动，都将构成对本发明专利权的侵犯，将承担相应的法律责任。
Claims (9)
1.一种含缓冲盐的聚合物胶束载药组合物，其特征在于包括：
两亲性嵌段共聚物、疏水性药物和缓冲盐溶液；
所述两亲性嵌段共聚物选自分子量为3600-4400的单甲氧基聚乙二醇-聚(D，L-丙交酯)、分子量为4000的单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯、分子量为3700的聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯中的一种；所述两亲性嵌段共聚物与所述疏水性药物的质量比为99:1-4:1；所述缓冲盐溶液选自pH7.8-8.0的磷酸氢二钠/磷酸二氢钠缓冲盐溶液。
2.如权利要求1所述含缓冲盐的聚合物胶束载药组合物，其特征在于所述两亲性嵌段聚合物与所述疏水性药物的质量比为19:1。
3.如权利要求1所述含缓冲盐的聚合物胶束载药组合物，其特征在于所述疏水性药物的浓度为0.1-10mg/mL。
4.如权利要求1所述含缓冲盐的聚合物胶束载药组合物，其特征在于所述疏水性药物的浓度为0.4-4mg/mL。
5.如权利要求1所述含缓冲盐的聚合物胶束载药组合物，其特征在于所述疏水性药物的浓度为1mg/mL。
6.如权利要求1所述含缓冲盐的聚合物胶束载药组合物，其特征在于所述疏水性药物选自紫杉烷类化合物。
7.如权利要求1-6之一所述的含缓冲盐的聚合物胶束载药组合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
将疏水性药物和两亲性嵌段共聚物用有机溶剂溶解；
减压浓缩除去有机溶剂后得到聚合物胶束；
加入缓冲盐溶液分散或先用注射用水分散后再加入缓冲盐溶液分散，得到聚合物胶束载药组合物；所述缓冲盐溶液选自pH7.8-8.0的磷酸氢二钠/磷酸二氢钠缓冲盐溶液。
8.如权利要求7所述聚合物胶束载药组合物的制备方法，其特征在于，所述两亲性嵌段共聚物是按下述方法制备的：
单甲氧基聚乙二醇减压浓缩除去水分；
加入催化剂后混匀；
加入丙交酯混匀升温；
冷却并溶解在无水乙醇中；
注入正戊烷后纯化干燥得两亲性嵌段共聚物。
9.如权利要求7所述聚合物胶束载药组合物的制备方法，其特征在于所述两亲性嵌段共聚物选自分子量为3600-4400的单甲氧基聚乙二醇-聚(D，L-丙交酯)、分子量为4000的单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯、分子量为3700的聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯中的一种。
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