CN104856950A - 一种紫杉醇胶束载药系统及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型的两亲性嵌段共聚物与紫杉醇形成的胶束载药系统。该两亲性嵌段共聚物包括亲水性链段和疏水性链段，所述亲水性链段为聚乙二醇单甲醚，所述疏水性链段为聚己内酯，其疏水性链段端基用疏水性基团封端。所述疏水性基团是叔丁氧羰基苯丙氨酸，不仅改善药物分子和嵌段共聚物中疏水性链段的相容性，增加其相互间的作用力，同时为容纳药物分子提供更大的空间，所制备的胶束能够更有效的将药物分子限制在胶束的核中，从而获得具有高度稳定性的载药胶束。
Description
技术领域
本发明涉及一种两亲性嵌段共聚物和紫杉醇形成的载药系统及其制备方法、属纳米药物制剂领域。
背景技术
肿瘤是一类严重威胁人类生命安全的疾病，研究安全、有效的抗肿瘤药物对于提高人类的生存质量具有重要意义。
紫杉醇(Paclitaxel、PTX)是一种非常有效且广谱的抗肿瘤药物，其作用机理主要是聚合和稳定微管，可致使快速分裂的肿瘤细胞固定于有丝分裂阶段，使癌细胞复制受阻断而死亡。
体外实验证明：紫杉醇具有显著的放射增敏作用，可使肿瘤细胞中止于对放疗敏感的G2和M期。然而，由于其几乎不溶于水，口服吸收差，目前只能注射给药，上市制剂(商品名泰素)是通过添加聚氧乙烯蓖麻油(EL)来增加药物溶解性。试验证明，泰素存在诸多缺点：(1)由于使用了EL易引发过敏反应，因此患者用药前需进行抗过敏治疗；(2)药物稳定性差、注射利用度不高：上述制剂经稀释后药物易沉淀析出，在给药时需经过特殊的过滤装置，且注射液稀释过程需缓慢进行，往往因操作人员的不同而造成药物析出的程度不一致，从而导致进入体内的药量不准确，继而产生疗效差异；(3)血液学毒性较高：EL可引起血液学毒性，成为限制治疗剂量提高的主要因素。因此，研发新释药系统以避免辅料带来的毒副反应为紫杉烷类细胞毒药物的发展趋势【Charity D,William DF,Alex S.Therapeutics and Clinical Risk Management 2005,1(2):107-114.】。
目前国外上市的品种有注射用紫杉醇(白蛋白结合型)(美国Celgene公司)和注射用紫杉醇胶束(韩国Samyang公司)，前者毒副作用和疗效均优于母药紫杉醇(Taxol)，2007年销售额达3亿美元，2008年American Pharmaceutical Partners(APP)公司以40亿美金收购Abraxis Bio Science，并在全球30多个国家注册销售，后APP公司又被Celgene公司收购；后者在韩国和印度上市，在美国做III期临床试验，销售额逐年上升。国内上市的新制剂有注射用紫杉醇脂质体(绿叶制药)，2003年获得SFDA批准，绿叶制药旗下企业南京思科生产，已成为集团公司的拳头产品。
目前国内外在研的紫杉烷类药物新制剂包括胶束、乳剂和微乳、前体药物、环糊精包合物、脂质体等，其中聚合物胶束是近年来发展起来的一种新型给药系统。聚合物胶束通常由大量两亲性嵌段共聚物分子链定向排列组成，其疏水链段通过和药物分子之间弱的相互作用将药物包裹于核中，亲水链向外稳定胶束，呈现典型的核-壳结构。聚合物胶束不仅能增加药物的溶解度，提高治疗剂量，而且药物包裹其中，可避免降解失活，减少毒副反应。胶束粒径通常在l00nm以下，且外围为亲水性PEG链段，因此可以躲避网状内皮系统(RES)的吞噬，延长体循环时间，通过EPR效应(高通透性和滞留效应，enhanced permeability and retentioneffect)达到对肿瘤被动靶向的效果。另外，由于聚合物胶束分子量大，因此也能防止肾清除。同小分子表面活性剂相比，聚合物胶束的CMC值(临界胶束浓度)非常低，在载药胶束稀释时，也能保持胶束结构的稳定，同时聚合物材料具有生物可降解性和良好的生物相容性。下表给出一些重要的抗肿瘤胶束在美国进行临床研究的情况。
虽然聚合物胶束被认为是一种极具潜力的新型给药系统，特别是针对一些难溶性的抗肿瘤药物，但是其在体内的稳定性一直是影响这种新型给药系统向临床研究转化的最关键问题。以在韩国率先上市的注射用紫杉醇胶束(商品名Genexol PM)为例，其溶液在室温条件下的稳定时间不超过24h【Lee SW et al.Ionically fixed polymeric nanoparticles as a novel drug carrier.Pharmaceutical Research 2007,24:1508-1516.】。
如何提高胶束制剂在体内稳定性是紫杉烷胶束给药系统研究的关键，中国专利CN01809632.8通过在疏水嵌段引入乙酰氧基或苯甲酰氧基的封端，从而改善高分子辅料对药物的亲和力或吸收力，提高辅料捕获药物的能力，提高药物在体内外的稳定性，其选择的乙酰氧基或苯甲酰氧基虽能提高胶束的体外稳定性，但在模拟体液环境下，对提高药物稳定性的能力有限，相关制剂尚达不到成药的标准。因此，寻找一种在显著提高紫杉醇在体内的稳定性已成为紫杉醇新制剂开发的迫切需求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种两亲性嵌段共聚物，以解决现有技术中存在的上述问题。本发明的两亲性嵌段共聚物以具有公认安全性的聚乙二醇单甲醚-聚酯嵌段共聚物为基础材料，并将聚酯链段的端羟基用疏水性基团进行改性，引入叔丁氧羰基苯丙氨酸结构具有较大空间结构，不仅改善药物分子和嵌段共聚物中疏水性链段的相容性，增加其相互间的作用力，而且引入的疏水性基团具有较大的空间结构，为药物分子进入胶束的核提供了更大的空间，从而使其更加不易溶出，从而获得具有高度体内、体外稳定性的载药胶束。该发明的最大意义在于提高胶束的在溶液状态的稳定性，尤其是体内的稳定性，从而发挥胶束的EPR效应，达到更高的生物利用度和更好的治疗效果。
本发明提供的技术方案如下：
一种胶束载药系统，其特征在于该胶束载药系统包含两亲性嵌段共聚物、治疗有效量的紫杉醇以及药学上可接受的药用辅料，所述的两亲性嵌段共聚物包括亲水性链段和疏水性链段，其亲水性链段为数均分子量在400～20000之间的聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚，其疏水性链段选自采用疏水性基团封端的数均分子量在500～100000之间的聚丙交酯，所述的疏水性基团是叔丁氧羰基苯丙氨酸。
在推荐的实施例中，所述的疏水性链段的数均分子量在1000～50000之间；所述亲水性链段的数均分子量在750～5000之间。
本发明另一目的在于提供一种胶束载药系统的制备方法，包括以下步骤：
1)取数均分子量在400～20000之间的亲水性链段加入到聚合瓶中，加热至100℃～130℃真空脱水2h～4h。金属钾溶解于萘的四氢呋喃溶液形成萘钾，然后将萘钾溶液加入到脱水的甲氧基聚乙二醇中反应，然后加入丙交酯单体室温聚合聚合物经乙醇重结晶后得到甲氧基聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物，所述的亲水性链段为聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚；
2)取亲水性链段和疏水性链段组成的嵌段共聚物，用乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯或双蒸水溶解，而后加入叔丁氧羰基苯丙氨酸-新戊酸酐进行反应，使端羟基反应形成疏水性基团，过滤去除不溶物后加入足量乙醚沉淀聚合物，过滤真空干燥后得目标共聚物。
3)将共聚物、紫杉醇和合适的药用辅料制成胶束溶液后进行冻干。
在推荐的实施例中，所述的药用辅料为冻干赋型剂。
在本发明中，所述的冻干赋型剂选自乳糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖、果糖、葡萄糖、海藻酸钠或明胶中的至少一种。
在推荐的实施例中，所述的冻干步骤前有无菌处理步骤。
本发明的另一目的是公开胶束载药系统在制备治疗肿瘤药物中的用途。
本发明的另一目的是公开胶束载药系统在制备用于与化学治疗药物联合治疗肿瘤药物中的用途，所述的化学治疗药物是7-乙基-10-羟基喜树碱、10-羟基喜树碱、伊立替康、拓扑替康、长春瑞宾、吉西他宾、阿糖胞苷、替加氟、甲氨蝶呤、多柔比星、表柔比星、吡柔比星、伊达比星、丝裂霉素、埃坡霉素及其衍生物、米托蒽醌、异环磷酰胺、达卡巴嗪、顺铂、奥沙利铂等。
本发明的胶束载药系统可通过注射途径给药，并一般制成冻干粉制剂，另外，本领域技术人员可参照现有抗肿瘤药物的给药剂量确定给药剂量，并根据个体情况的不同上下调整。
与现有技术相比，本发明具有以下的特点：
1)本发明根据大多数抗肿瘤药物结构上的疏水性以及较大的空间结构，将聚酯链段的端羟基用疏水性基团进行改性，通过改善药物分子和嵌段共聚物中疏水性链段的相容性，增加其相互间的作用力，同时增加胶束核中可容纳药物分子的空间，将药物分子限制在胶束的核中使其不易溶出，从而获得了一系列在体内外均具有高度稳定性的载药胶束，该载药胶束可制成冻干制剂，方便贮存和运输；
2)与现有技术中使用的乙醚沉淀法纯化高分子聚合物，本发明采用乙醇重结晶法纯化高分子聚合物，所得到的高分子纯度更高，分子量分布系数可达到1.1以下；
3)试验结果证明：本发明的两亲性嵌段共聚物制备得到的抗肿瘤药物载药胶束的制成的冻干制剂复溶后可迅速分散形成黄色的澄清溶液，该溶液在室温环境下依然至少可稳定24小时以上无明显药物沉淀析出，经注射后在体内可有效发挥EPR效应，具有良好的产业化应用前景。
附图说明
附图1高分子辅料凝胶渗透色谱图。
附图2紫杉醇胶束冻干粉及复溶后溶液外观；
附图3冻干前溶液粒径分布图(左)和冻干后复溶溶液粒径分布图(右)；
附图4不同端基封端的紫杉醇胶束大鼠血浆药物浓度经时变化曲线图；
附图5不同封端的mPEG-PLA/紫杉醇胶束对前列腺癌PC-3A裸鼠异种移植性肿瘤的生长抑制作用图；
附图6不同封端的mPEG-PLA/紫杉醇胶束对多发性骨髓瘤RPMI8226裸鼠异种移植瘤的生长抑制作用图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，特列举实施例，以进一步诠释本发明，而不是对本发明的任何方式的限制。
实施例1mPEG-PLA-Phe(Boc)的合成
5g分子量为2000的甲氧基聚乙二醇，6g丙交酯，6mg辛酸亚锡，10ml甲苯加入到聚合瓶中，50℃真空脱除甲苯除去体系中的水分，真空密闭聚合瓶于100o℃聚合24h，用二氯甲烷溶解产物，乙醚沉淀后得甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯嵌段共聚物(MPEG-PLA)。
6.65gBoc苯丙氨酸溶解于50ml无水乙酸乙酯，加入3.5ml三乙胺，溶液冷却至-10℃后加入3.05ml新戊酰氯，反应物升温至0℃反应2h后在室温下继续反应2h。过滤去除不溶物，旋转蒸发去除乙酸乙酯后得白色固体为Boc苯丙氨-新戊酸酐。
将50g MPEG-PCL溶解于50ml无水二氯甲烷，加入3.5ml三乙胺和0.375g吡咯烷基吡啶，溶液降温至0℃。将上述反应所得Boc苯丙氨-新戊酸酐溶解于25ml无水二氯甲烷后加入到MPEG-PLA溶液中，0℃下反应1h后室温下继续反应36h。旋转蒸发去除溶剂后将产物用100ml乙醇溶解，过滤后溶液冷冻结晶。产物用100ml乙醇重结晶两次后真空干燥得目标产物MPEG-PLA-Phe(Boc)。
试验证明：制备所得到的目标产物具有很窄的分子量分布系数，纯度很高，其凝胶渗透色谱图见附图1.
实施例2MPEG-PLA-Phe(Boc)/紫杉醇胶束的制备
20mg紫杉醇，100mg MPEG-PLA-Phe(Boc)溶解于5ml乙醇，55℃旋转蒸发去除溶剂后加入5ml超纯水溶解药膜，所得胶束溶液经0.22μm除菌膜过滤后冻干得紫杉醇胶束冻干粉。其复溶性好，复溶前后粒径分布变化较小，详细结果见附图2和附图3。
试验例3药代动力学试验
A、实验动物：
雄性SD大鼠，体重240±20g，随机分为四组，每组均为6只，备用。
B、实验制剂：
制剂Ⅰ：为供试紫杉醇胶束冻干粉制剂，按实施例2制备，批号20131018，每瓶含紫杉醇10mg；
制剂Ⅱ：为参比紫杉醇胶束制剂，以中国专利CN201110231519.7公开的MPEG-PLA作为高分子辅料，批号20131020，每瓶含紫杉醇10mg；
制剂III：为参比紫杉醇胶束制剂，以中国专利CN01809632.8公开的乙酰氧基封端MPEG-PLA作为高分子辅料制备紫杉醇胶束，批号20131022，每瓶含紫杉醇10mg；
制剂IV：为参比紫杉醇胶束制剂，以中国专利CN01809632.8公开的苯甲酰基封端MPEG-PLA作为高分子辅料制备紫杉醇胶束，批号20131025，每瓶含紫杉醇10mg。
C、给药与样本采集：
实验制剂I、II、III、IV别于临用前溶解稀释至合适浓度，以25mg/kg剂量(均以紫杉醇计)经尾静脉注射给予两组大鼠。分别于给药后不同时刻经大鼠眼眶静脉丛采集血样于肝素抗凝离心试管中，离心分离血浆，置-80℃超低温冰箱冻存，待测。
D、血浆处理与测定：
血浆样品以乙酸乙酯萃取后进行LC-MS/MS分析，测定其中紫杉醇药物浓度。
E、实验结果：
分别绘制四种制剂的血浆紫杉醇药物浓度经时变化曲线(附图4)，并计算了主要的血浆药动学参数。结果显示，本发明所制备的紫杉醇聚合物胶束和已公开专利(CN201110231519.7)和CN01809632.8胶束在相同剂量下经静脉途径给予大鼠，前者有显著高的血浆药物浓度和AUC，紫杉醇在体内清除率显著降低，消除半衰期延长。结果反映了本发明所制备的紫杉醇胶束相比专利CN201110231519.7和CN01809632.8具有优越的稳定性和独特的体内释药特性。
实施例4药效学试验
4.1注射用紫杉醇胶束对前列腺癌PC-3A阿霉素耐药细胞裸鼠异种移植性肿瘤的生长抑制作用
雄性BALB/c裸小鼠腹侧皮下接种5×106个PC-3A细胞。约一周以后，荷瘤鼠肿瘤平均体积达100mm3以上时，30只荷瘤小鼠按肿瘤体积随机分层分组，分别为：溶媒组、制剂I(20mg/kg，来源于实施例2)、制剂II，制剂III，制剂IV参照专利CN201110231519.7和CN01809632.8制备(20mg/kg)，静脉给药，每隔3天给一次药，共计3次。实验期间，每周测定动物肿瘤体积(计算公式ab2/2,a、b分别为肿瘤的长和宽)和体重。结果如图5所示，实验后期，等剂量注射用叔丁氧羰基苯丙氨酸封端mPEG-PLA/紫杉醇胶束抑瘤率显著高于其他三种紫杉醇胶束(P<0.05)，而mPEG-PLA、乙酰氧基封端mPEG-PLA、苯甲酰基封端mPEG-PLA制备的紫杉醇胶束抑瘤作用相对较弱。
4.2注射用紫杉醇胶束对多发性骨髓瘤RPMI8226裸鼠异种移植瘤的生长抑制作用
雄性BALB/c裸小鼠腹侧皮下接种5×106个RPMI8226细胞。约一周以后，荷瘤鼠肿瘤平均体积达100mm3以上时，30只荷瘤小鼠按肿瘤体积随机分层分组，分别为：溶媒组、制剂I(20mg/kg，来源于实施例2)、制剂II，制剂III，制剂IV参照专利CN201110231519.7和CN01809632.8制备(20mg/kg)，静脉给药，每隔3天给一次药，共计3次。实验期间，每周测定动物肿瘤体积(计算公式ab2/2,a、b分别为肿瘤的长和宽)和体重。结果如图6所示，实验后期，等剂量注射用叔丁氧羰基苯丙氨酸封端mPEG-PLA/紫杉醇胶束抑瘤率显著高于其他三种紫杉醇胶束(P<0.05)，而mPEG-PLA、乙酰氧基封端mPEG-PLA、苯甲酰基封端mPEG-PLA制备的紫杉醇胶束抑瘤作用相对较弱。
Claims (8)
1.一种紫杉醇胶束载药系统，其特征在于该胶束载药系统包含两亲性嵌段共聚物、治疗有效量的紫杉醇以及药学上可接受的药用辅料，所述的两亲性嵌段共聚物包括亲水性链段和疏水性链段，其亲水性链段为数均分子量在400～20000之间的聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚，其疏水性链段选自采用疏水性基团封端的数均分子量在500～100000之间的聚丙交酯，所述的疏水性基团是叔丁氧羰基苯丙氨酸。
2.根据权利要求1所述的紫杉醇胶束载药系统，其特征在于所述疏水性链段的数均分子量在1000～50000之间；所述亲水性链段的数均分子量在750～5000之间。
3.权利要求1或2所述紫杉醇胶束载药系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)取数均分子量在400～20000之间的亲水性链段加入到聚合瓶中，加热至100℃～130℃真空脱水2h～4h，金属钾溶解于萘的四氢呋喃溶液形成萘钾，然后将萘钾溶液加入到脱水的甲氧基聚乙二醇中反应，然后加入丙交酯单体室温聚合聚合物经乙醇重结晶后得到甲氧基聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物，所述的亲水性链段为聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚；
2)取亲水性链段和疏水性链段组成的嵌段共聚物，用乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯或双蒸水溶解，而后加入叔丁氧羰基苯丙氨酸-新戊酸酐进行反应，使端羟基反应形成疏水性基团，过滤去除不溶物后加入足量乙醚沉淀聚合物，过滤真空干燥后得目标共聚物；
3)将共聚物、紫杉醇和合适的药用辅料制成胶束溶液后进行冻干。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的药用辅料为冻干赋型剂。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的冻干赋型剂选自乳糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖、果糖、葡萄糖、海藻酸钠或明胶中的至少一种。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述冻干步骤前有无菌处理步骤。
7.权利要求1或2所述紫杉醇胶束载药系统在制备治疗肿瘤药物中的用途。
8.权利要求1或2所述紫杉醇胶束载药系统在制备用于与化学治疗药物联合治疗肿瘤药物中的用途，所述的化学治疗药物是7-乙基-10-羟基喜树碱、10-羟基喜树碱、伊立替康、拓扑替康、长春瑞宾、吉西他宾、阿糖胞苷、替加氟、甲氨蝶呤、多柔比星、表柔比星、吡柔比星、伊达比星、丝裂霉素、埃坡霉素及其衍生物、米托蒽醌、异环磷酰胺、达卡巴嗪、顺铂或奥沙利铂。
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