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CN103509007B - 甲磺酸氟马替尼晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

甲磺酸氟马替尼晶型及其制备方法和用途 Download PDF

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CN103509007B
CN103509007B CN201210203322.7A CN201210203322A CN103509007B CN 103509007 B CN103509007 B CN 103509007B CN 201210203322 A CN201210203322 A CN 201210203322A CN 103509007 B CN103509007 B CN 103509007B
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CN
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acid fluorine
fluorine imatinib
imatinib
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刘辉
张晓瑜
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Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
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Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

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  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明公开了一种甲磺酸氟马替尼晶型及其制备方法和用途，其XRD特征峰如图1所示，其制备方法包括用叔丁醇溶解甲磺酸氟马替尼，然后在10℃～20℃条件下析晶，最后过滤得目标晶型。

Description

甲磺酸氟马替尼晶型及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种甲磺酸氟马替尼晶型、其制备方法、其药物组合物及其制药用途。
背景技术
患有慢性髓性白血病的病人中，有95%以上是由于染色体易位，产生BCR-ABL融合蛋白，导致高表达ABL酪氨酸激活酶活性，产生大量异常白细胞。
现有技术中，用于治疗慢性髓性白血病药物有重组干扰素a-2a，阿糖胞苷，高三尖杉酯碱和伊马替尼。格列卫（伊马替尼）是治疗慢性髓性白血病的主要药物，治疗机理是通过抑制BCR-ABL的活性从而抑制癌细胞的增殖，同时还诱导癌细胞凋亡；95%的病人在服药一到三月之后起效，癌细胞减少，血细胞数目回到正常值。格列卫（伊马替尼）是第一个基于人类基因组研究来确定靶点激酶和调控信号传导的药物，是科学研究史上一个重大突破。2002年其销售额为6.15亿美元，2003年销售额突破10亿美元，跻身于“畅销药”行列。但是，近年来发现服用格列卫的许多慢性髓性白血病患者产生了耐药性。在多数情况下，耐药性的产生是因为BCR-ABL发生了变异，导致酶的结构改变，使得格列卫不能与其结合。
通过研究格列卫与ABL激酶的相互作用的晶体结构，发现该激酶有一个格列卫没有利用到的重要的结合亚位点。甲磺酸氟马替尼在格列卫的结构基础上引入了合适的基团来提高化合物与激酶的结合力，同时期望提高激酶突变型的结合力。通过甲磺酸氟马替尼抗肿瘤作用机制研究发现，甲磺酸氟马替尼抑制细胞内BCR-ABL酪氨酸酶活性比格列卫强约30倍。
作为格列卫的“me too”药物，甲磺酸氟马替尼也是针对BCR-ABL设计。相比较于格列卫，甲磺酸氟马替尼在结构上引入了合适的基团可以改善与激酶的结合力，而且有望提高对激酶突变型的结合力。同时在治疗慢性髓性白血病方面，甲磺酸氟马替尼的药效要明显高于格列卫，因此具有更为广阔的市场潜力。
药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举足轻重的意义。药物分子通常有不同的固体形态，包括盐类，多晶，共晶，无定形，水合物和溶剂合物；同一药物分子的不同晶型，在晶体结构，稳定性，可生产性和生物利用度等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发性。因此，任何一个药品研发，都需要进行全面系统的多晶型筛选，找到尽可能多的晶型，然后使用各种固态方法对这些晶型进行深入的研究，从而找到最适合开发的晶型。
发明内容
本发明的目的在于提供一种甲磺酸氟马替尼的晶型，其XRD数据如附图1所示。
本发明的另一目的在于提供上述甲磺酸氟马替尼晶型的制备方法，包括：
1）用叔丁醇溶解甲磺酸氟马替尼；
2）10℃～20℃条件下析晶，和
3）过滤得目标晶型。
其中，析晶温度优选15℃。
本发明的另一目的在于提供一种治疗慢性髓性白血病的药物组合物，其含有治疗有效量的上述甲酸酸氟马替尼晶型作为有效成分以及药学上可接受的载体。
本发明的另一目的在于提供一种上述甲磺酸氟马替尼晶型或者治疗慢性髓性白血病的药物组合物在制备用于治疗慢性髓性白血病药物中的用途。
本发明所提供的甲磺酸氟马替尼晶型性质稳定，可重复性好，适合药物开发。
附图说明
图1为甲磺酸氟马替尼晶型的XRD图谱。
具体实施方式
实施例1
将甲磺酸氟马替尼1.0g与叔丁醇6.0ml置于反应瓶中，加热至回流，完全溶解后，搅拌冷却至10℃，恒温析晶24小时，过滤，真空干燥得到目标晶型，经附图1确证其结构。
实施例2
将甲磺酸氟马替尼1.5g与叔丁醇8.0ml置于反应瓶中，加热至回流，完全溶解后，搅拌冷却至15℃，恒温析晶24小时，过滤，真空干燥得到目标晶型，经附图1确证其结构。
实施例3
将甲磺酸氟马替尼2.0g与叔丁醇12.0ml置于反应瓶中，加热至回流，完全溶解后，搅拌冷却至20℃，恒温析晶24小时，过滤，真空干燥得到目标晶型，经附图1确证其结构。
实验例1稳定性实验
项目 差向异构体 最大未知单杂 总杂
标准规定 ≤0.8% ≤0.15% ≤1.5%
0M 0.09 0.06 0.29
3M 0.09 0.06 0.26
6M 0.09 0.06 0.27
9M 0.09 0.06 0.31
12M 0.09 0.06 0.28
结论：本发明所提供的晶型稳定性良好。

Claims (5)

1.一种甲磺酸氟马替尼晶型，其XRD图谱如附图1所示。
2.一种根据权利要求1所述的甲磺酸氟马替尼晶型的制备方法，包括：
1）用叔丁醇溶解甲磺酸氟马替尼；
2）10℃～20℃条件下析晶，和
3）过滤得目标晶型。
3.根据权利要求2所述的甲磺酸氟马替尼晶型的制备方法，其中所述析晶温度选自15℃。
4.一种治疗慢性髓性白血病的药物组合物，其含有治疗有效量的如权利要求1所述的甲酸酸氟马替尼晶型作为有效成分以及药学上可接受的载体。
5.一种根据权利要求1所述的甲磺酸氟马替尼晶型或者根据权利要求4所述的治疗慢性髓性白血病的药物组合物在制备用于治疗慢性髓性白血病药物中的用途。
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