CN105198860A - 新的甲磺酸氟马替尼晶型及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了新的甲磺酸氟马替尼晶型及其制备方法和用途。具体地涉及式(I)所示4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[6-甲基-5-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺甲磺酸盐的新晶型E，该晶型XRD图谱中至少包含2θ±0.2°为：5.7，9.3，10.9，16.3，17.5，22.9的衍射峰；其制备方法：1)在室温下，将4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[6-甲基-5-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺甲磺酸盐的任意固体形式溶解于有机溶剂中，制成溶液；2)向该溶液中滴加反溶剂，放置过夜得到固体；3)过滤得到晶型E。还涉及含有治疗有效量该化合物晶型的药物组合物及该晶型和药物组合物在制备治疗慢性髓性白血病药物中的应用。该晶型性质稳定，适合药物制剂开发。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体涉及甲磺酸氟马替尼一种晶型及其制备方法，以及含有治疗有效量的该化合物的药物组合物。
背景技术
患有慢性髓性白血病的病人中，有95％以上是由于染色体易位，产生BCR-ABL融合蛋白，导致高表达ABL酪氨酸激活酶活性，产生大量异常白细胞。
现有技术中，用于治疗慢性髓性白血病药物有重组干扰素a-2a，阿糖胞苷，高三尖杉酯碱和伊马替尼。甲磺酸伊马替尼(格列卫)是治疗慢性髓性白血病的主导药物，治疗机理是通过抑制BCR-ABL的活性从而抑制癌细胞的增殖，同时还诱导癌细胞凋亡；95％的病人在服药一到三月之后起效，癌细胞减少，血细胞数目回到正常值。甲磺酸伊马替尼(格列卫)是第一个基于人类基因组研究来确定靶点激酶和调控信号传导的药物，是科学研究史上一个重大突破。2002年其销售额为6.15亿美元，2003年销售额突破10亿美元，跻身于“畅销药”行列。但是，近年来发现服用格列卫的许多慢性髓性白血病患者产生了耐药性。在多数情况下，耐药性的产生是因为BCR-ABL发生了变异，导致酶的结构改变，使得格列卫不能与其结合。
作为甲磺酸伊马替尼的“metoo”药物，甲磺酸氟马替尼的结构式如下：
该化合物也是针对BCR-ABL设计。相比较于甲磺酸伊马替尼，甲磺酸氟马替尼在结构上引入了合适的基团可以改善与激酶的结合力，而且有望提高对激酶突变型的结合力。同时在治疗慢性髓性白血病方面，甲磺酸氟马替尼的药效要明显高于格列卫，因此具有更为广阔的市场潜力。
用于治疗慢性髓性白血病的前线药物格列卫(又名伊马替尼)通过抑制人体ABL酶的活性，来降低慢性髓性白血病患者体内的异常白细胞，从而达到治疗的效果。但是，许多服用该药的患者出现了耐药性，原因是由于BCR-ABL融合蛋白变异，导致了ABL酶结构改变。通过研究格列卫与ABL激酶的相互作用的晶体结构，发现该激酶有一个格列卫没有利用到的重要的结合亚位点。甲磺酸氟马替尼在格列卫的结构基础上引入了合适的基团来提高化合物与激酶的结合力，同时期望提高激酶突变型的结合力。通过甲磺酸氟马替尼抗肿瘤作用机制研究发现，甲磺酸氟马替尼抑制细胞内BCR-ABL酪氨酸酶活性比格列卫强约30倍。
发明内容
本发明的目的在于提供4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[6-甲基-5-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺甲磺酸盐稳定的新晶型，即晶型E。
所述晶型E的XRD图谱中包含2θ±0.2°为：5.7，9.3，10.9，16.3，17.5，22.9的衍射峰。
优选的，所述晶型E的XRD图谱中包含2θ±0.2°为：5.7，9.3，10.9，16.3，17.5，20.1，22.9，23.5的衍射峰。
更优选的，所述晶型A的XRD图谱中包含2θ±0.2°为：5.7，8.6，9.3，10.9，12.9，14.3，17.2，17.9，18.7，16.3，17.5，20.1，21.8，22.9，23.4，25.4，26.7的衍射峰。
特别优选的，所述晶型E的XRD图谱如图1所示。
本发明的另一目的在于提供4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[6-甲基-5-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺甲磺酸盐晶型E的制备方法，所述制备方法包括：将任意形式的4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[6-甲基-5-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺甲磺酸盐溶解在有机溶剂中，然后滴入反溶剂至析晶，过滤得到晶型E。
优选的，所述有机溶剂是指醇类溶剂，包括C1～C5的醇，如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇或异丁醇等，更优选甲醇和乙醇。
优选的，所述反溶剂是指酮类溶剂和/或含有氰基的溶剂，更优选丙酮和乙腈。
本发明的另一目的还在于提供4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[6-甲基-5-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺甲磺酸盐晶型E的替代制备方法，所述方法包括：将任意形式的4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[6-甲基-5-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺甲磺酸盐置于丙酮中搅拌一段时间，过滤获得晶型E。
在本方法中采用加热手段可以加速样品晶型的转化；同样的，加入晶型E的晶种也可以加速样品晶型转化。一般来说，搅拌时间应该大于3小时，最佳搅拌时间为72小时，晶种使用量为0.1％～1.0％。
本发明的另一目的在于提供含有4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[6-甲基-5-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺甲磺酸盐晶型E的药物组合物。
本发明提供了含有4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[6-甲基-5-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺甲磺酸盐晶型E作为活性组分和药用载体、稀释剂或赋形剂及选择性存在的其它治疗组分的药物组合物。
本发明的另一目的还在于提供4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[6-甲基-5-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺甲磺酸盐晶型E在制备治疗慢性髓性白血病中药物的应用。
本发明的组合物包括适于口服和注射等给药途径，优选口服给药途径。剂型包括片剂，胶囊，分散剂和混悬剂，优选片剂和胶囊。
本发明晶型稳定性优异，在高温，高湿和光照条件下，放置30天没有转晶和降解，而且经制剂压制后晶型也没有发生变化，说明该晶型性质稳定，适合药物制剂应用。
附图说明
图1为甲磺酸氟马替尼晶型E的XRD图谱。
图2为甲磺酸氟马替尼晶型E压制后的XRD图谱。
具体实施方式
为了更好地说明本发明及其所取得的效果，下面将结合具体实施例来做进一步说明，但本发明的范围并非局限于实施例的具体方案。
实施例一
将甲磺酸氟马替尼1.0g与乙醇4.0ml置于反应瓶中，室温搅拌至溶清，在搅拌的条件下缓慢滴加乙腈4.0ml，搅拌24小时，析出固体，过滤，真空干燥得到晶型E。
实施例二
将甲磺酸氟马替尼1.0g与甲醇2.0ml置于反应瓶中，室温搅拌至溶清，在搅拌的条件下缓慢滴加乙腈6ml，搅拌24小时，析出固体，过滤，真空干燥得到晶型E。
实施例三
将甲磺酸氟马替尼0.5g置于10ml丙酮中，加入0.1％晶型E样品作为晶种，搅拌72h后过滤，得到晶型E样品。
实验例一：晶型稳定性研究
将本发明实施例一所得的甲磺酸氟马替尼的晶型E样品，在高温(60℃)，高湿(RH92.5％)和光照(5000勒克斯)的条件下，放置30天没有转晶和降解，这证明了晶型E稳定性优异，具体检测数据如下：
实验例二：将本发明实施例一所得的甲磺酸氟马替尼的晶型E样品1.5g，直接在单冲压片机上压片，得到7kg硬度的片状固体，检测并对比压片前后的XRD图谱，结果显示晶型没有变化，说明该晶型稳定性优良。
Claims (9)
1.一种式(I)所示4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[6-甲基-5-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺甲磺酸盐的晶型E，
其特征在于，所述晶型E的XRD图谱中至少包含2θ±0.2°为：5.7，9.3，10.9，16.3，17.5，22.9的衍射峰。
2.根据权利要求1所述的式(I)所示4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[6-甲基-5-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺甲磺酸盐的晶型E，其特征在于，所述晶型E的XRD图谱中包含2θ±0.2°为：5.7，9.3，10.9，16.3，17.5，20.1，22.9，23.5的衍射峰。
3.根据权利要求1所述的式(I)所示4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[6-甲基-5-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺甲磺酸盐的晶型E，其特征在于，所述晶型E的XRD图谱中包含2θ±0.2°为：5.7，8.6，9.3，10.9，12.9，14.3，17.2，17.9，18.7，16.3，17.5，20.1，21.8，22.9，23.4，25.4，26.7的衍射峰，优选的，所述晶型E的衍射峰如图1所示。
4.根据权利要求1所述的式(I)所示4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[6-甲基-5-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺甲磺酸盐的晶型E的制备方法，包括：
1)在室温下，将4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[6-甲基-5-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺甲磺酸盐的任意固体形式溶解于有机溶剂中，制成溶液；
2)向该溶液中滴加反溶剂，放置过夜得到固体；
3)过滤得到晶型E。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为C1～C5的醇类溶剂，优选甲醇和乙醇；所述反溶剂为酮类溶剂和/或含有氰基的溶剂，优选丙酮和乙腈。
6.根据权利要求1所述的式(I)所示4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[6-甲基-5-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺甲磺酸盐的晶型E的制备方法，包括将任意形态的该化合物样品置于丙酮中打浆转化得到目标晶型。
7.包含如权利要求1-3任意一项所述的式(I)所示4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[6-甲基-5-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺甲磺酸盐的晶型E，并混有一种或多种药用赋形剂的组合物。
8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述组合物制成片剂，胶囊，分散剂或混悬剂。
9.根据权利要求1-3任意一项所述的式(I)所示4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[6-甲基-5-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺甲磺酸盐的晶型E，用于制备治疗慢性髓性白血病药物中的应用。
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