[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

WO2019177374A1 - 2, 4, 5-치환된 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 또는 염증질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

2, 4, 5-치환된 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 또는 염증질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
WO2019177374A1
WO2019177374A1 PCT/KR2019/002914 KR2019002914W WO2019177374A1 WO 2019177374 A1 WO2019177374 A1 WO 2019177374A1 KR 2019002914 W KR2019002914 W KR 2019002914W WO 2019177374 A1 WO2019177374 A1 WO 2019177374A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
phenyl
amino
cancer
acrylamide
branched
Prior art date
Application number
PCT/KR2019/002914
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2019177374A8 (ko
Inventor
정명호
김주빈
전현호
이윤호
이화
강세인
조서현
강주희
김환
김현경
서경아
손정범
김남두
석지윤
이선화
Original Assignee
포로노이바이오 주식회사
보로노이 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 포로노이바이오 주식회사, 보로노이 주식회사 filed Critical 포로노이바이오 주식회사
Publication of WO2019177374A1 publication Critical patent/WO2019177374A1/ko
Publication of WO2019177374A8 publication Critical patent/WO2019177374A8/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • It relates to a 2, 4, 5-substituted pyrimidine derivatives, a preparation method thereof and a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer or inflammatory diseases comprising the same as an active ingredient.
  • the incidence of cancer is due to a number of environmental factors, including chemicals, radiation and viruses, as well as oncogenes, tumor suppressor genes and apoptosis.
  • Targeted therapies are generally made to target the effect of the cancer cell's characteristic molecules, and the molecular targets are the cancer cell's signal trans duct ion pathway and angiogens. is), genes involved in the epilepsy (matr ix), cell cycle regulator (cell cycle regulator), apopt os is.
  • Significant target therapies currently being used in therapy include 'signal pathway inhibitors' and 'neovascularization inhibitors 1 ' including tyrosine kinase inhibitors.
  • Protein tyrosine kinase has been shown to play an important role in many malignant tumors.
  • the epidermal growth factor receptor (EGFR) a receptor tyrosine kinase of the erbB family
  • Abnormally activated in many epithelial cell tumors including non-small cell lung carcinoma (NSCLC), breast cancer, glioma, squamous cell carcinoma of the head and neck, colorectal cancer, intestinal carcinoma, head and neck cancer, gastric cancer and prostate cancer
  • NSCLC non-small cell lung carcinoma
  • Activation of tyrosine kinases has been known to cause persistent cell proliferation, invasion of surrounding tissues, distant metastasis, angiogenesis and increased cell survival.
  • the EGFR is ErbB tyrosine kinase receptor group
  • tyrosine kinase receptors family EGFR, HER-2, Er bB-3, ErbB-4
  • EGFR tyrosine kinase receptors family
  • HER-2 HER-2, Er bB-3, ErbB-4
  • It is a transmembrane tyrosine kinase that has an intrace 1 lular domain.
  • the binding of a ligand to a homodimer or heterodimer receptor activates the tyrosine kinase in the cell and thus the signal stimulated by EGFR results in phosphatidyl inositol 3-. 2019/177374 1 »(1 ⁇ 1 ⁇ 2019/002914
  • PI3K 2 kinase
  • EGFR has been overexpressed, especially in more than half of non-sma 11 cell lungcancers (NSCLC), and many studies have been conducted as targets for treatment.
  • EGFR tyrosine kinase inhibitors that inhibit EGFR tyrosine kinase activity have been developed.
  • Representative agents include zephytinib (IRESSAä), erlotinib (TARCEVAä) and lapatinib (TYKERBä, TYVERBä).
  • the EGFR mutation is classified into a sensitizing mutation and a resistant mutation.
  • Deletion of exon 19 and L858R point mutation of exon 21 are the most important susceptibility mutations. It accounts for 90% and the exon 19 del mutant is known to be more susceptible to TKI.
  • the T790M point mutation of exon 20 is the most important resistance mutation and is known to be found in more than 50% of patients with acquired resistance (Clin Cancer Res 2006; 12: 6494-6501.).
  • Somatic mutations identified so far include point mutations in exon 19 or insertion into exon 20, as well as point mutations in which a single nucleic acid residue is modified in the expressed protein (eg, L858R, G719S, G719C, G719A,
  • EGFR T790M mutations were found in approximately 50M24 / 48 of patient-derived tumors that acquired resistance to zephytinib or erlotinib (Kosaka et a 1 CCR 2006; Balak et al CCR 2006 and Engelman et al Science 2007).
  • This secondary genetic modification results from a position similar to the 'gatekeeper' residue and its associated secondary allele in a patient treated with a kinase inhibitor (eg, T315I in ABL in imatinib resistant CML).
  • EGFR mutations EGFR_dell9 or EGFR_L858R
  • their therapeutic drugs iresa and taseba
  • acqui red resistance resulting in EGFR secondary mutations based on the structure of the drug, ⁇ ⁇ 02019/177374 1 » ⁇ the 1 '/ 1012019/002914
  • Protein kinases are enzymes that catalyze the phosphorylation of specific residues in other proteins. There are about 500 protein kinases in the human genome, which make up about 2% of all human genes. Protein kinases can be classified as kinase that differentially phosphorylates serine and / or threonine residues, kinase that differentially phosphorylates tyrosine residues, and kinase that phosphorylates both tyrosine and serine / threonine residues, depending on the substrate. have. Protein kinases transmit extracellular signals to the nucleus
  • kinase-related diseases include autoimmune diseases such as atopic Dermatitis, asthma, rheumat oid arthritis, Crohn's disease, psoriasis, Crozon syndrome, and achondropl asi.
  • Cancers such as prostate cancer, colon cancer, breast cancer, brain and neck cancers, leukemias and lymphomas; diabetes ; Restenosis (rest enos i s); Atherosclerosis (atherosc 1 eros i s); Liver and kidney fibrosis (f ibr os i s); Myeloprol i f erat i ve disorder and lymphoprol i ferat i ve disorder; And ocular diseases have been reported, which may be associated with growth factors or cytokines involved in impaired appropriate regulatory mechanisms for kinases associated with mutations, overexpression or abnormal activation of kinase enzymes, or higher or lower signaling.
  • JAK protein of the kinase especially JAK3 is expressed only in T-cells and activated by IL-2, JAK3 can be said to have specificity for inflammation.
  • JAK3 which is involved in hematopoietic and erythrocyte homeostasis, and JAK1, which is expressed in various tissues
  • JAK3 is mainly expressed in lymphocytes, and various cytokines such as IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, and IL-15 JAK3 is a much more noticeable kinase in terms of side effects because it plays a very important role in signal transduction through Caine (Flanagan et a 1, Journal of medicinal Chemistry, 53, 8468, 2010).
  • JAK3 not only plays a critical role in the maturation of B-cells and T-cells, but also plays an important role in maintaining the function of T-cells.
  • the inhibitors of JAK may include rheumatoid arthritis, psoriasis, atopic dermatitis, lupus (loops), multiple sclerosis, type I diabetes and diabetes complications, cancer, asthma, autoimmune thyroid disorders, ulcerative colitis, crohn Autoimmune diseases such as disease, Alzheimer's disease, leukemia, and symptoms that require immunosuppression, such as organ transplantation or xenograft rejection (Pesu M, Laurence A, Ki shore N, et a 1., Immunol. Rev, 223, 132,
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing the 2,4,5-substituted pyrimidine derivative.
  • Another object of the present invention to provide a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer containing the 2, 4, 5-substituted pyrimidine derivatives, optical isomers thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is a pharmaceutical for preventing or treating inflammatory diseases containing the 2,4,5-substituted pyrimidine derivative, its stereoisomer, hydrate thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is a health functional food for the prevention or improvement of cancer or inflammatory diseases containing the 2,4,5-substituted pyrimidine derivatives, optical isomers thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof as an active ingredient.
  • An object in another aspect of the invention is a method of treating cancer comprising administering to a subject or subject in need thereof a compound, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. To provide.
  • the aryl is Substituted, the heterocycloalkyl 2019/177374 1 »(: 1 ⁇ 1 ⁇ 2019/002914
  • Key 2 is hydrogen, halogen or branched (- ⁇ ) alkoxy,- 3 to 10 membered heterocycloalkyl containing at least one hetero atom selected from the group,
  • heterocycloalkyl is unsubstituted or di-yo 5 in a straight-chain or branched jiswae alkylamino (linear or branched alkyl, straight-chain or branched-chain of
  • heterocycloalkyl al kill of 3 to 10 atoms of one or more of the 5-alkyl-substituted-alkyl and 0 and a hetero atom at least one selected from the group an unsubstituted or a straight-chain or branched (including one or more consisting of May be substituted with one or more substituents selected,
  • a method for preparing a compound represented by Chemical Formula 1 comprising the step of reacting a compound represented by Chemical Formula 2 with a compound represented by Chemical Formula 3 to prepare a compound represented by Chemical Formula 1.
  • X 1 is halogen. According to another aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing the compound represented by the formula (1), its stereoisomer, hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of inflammatory diseases containing a compound represented by the formula (1), a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. do.
  • a health functional food for preventing or improving cancer containing the compound represented by Formula 1, its stereoisomer, hydrate thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another aspect of the present invention provides a method for treating cancer, comprising administering the compound, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof to an individual or subject in need thereof.
  • Another aspect of the present invention provides the compound, its stereoisomer, hydrate thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of cancer.
  • Another aspect of the invention provides the use of said compound, its stereoisomers, its hydrates, or its pharmaceutically acceptable salts for use in the manufacture of a medicament for the treatment of cancer.
  • Compound represented by Formula 1 according to the present invention has a high inhibitory ability against EGFRCepidermal growth factor receptor wild type or mutation 2019/177374 1 »(: 1 '/ 10 ⁇ 2019/002914
  • the murine mutants, etc. can be usefully used for the treatment of expressed cancers, and are excellent in inhibiting lung cancer cell line proliferation, and can be particularly useful for the treatment of lung cancer.
  • the show is N or, where hydrogen, halogen, straight chain or branched
  • alkoxy may be unsubstituted or substituted one or more with a substituent selected from the group consisting of halogen and unsubstituted or amines substituted with one or more -5 alkyl, straight or branched; 2019/177374 1 »(: 1/10 ⁇ 019/002914
  • the aryl is substituted with «the heterocycloalkyl
  • ⁇ Is substituted, the aryl and heterocycloalkyl is-to halogen
  • the heterocycloalkyl is one or more selected from the group consisting of unsubstituted or di- 5 straight or branched chain alkylamino (( 5 -straight or branched chain alkyl, straight or branched chain (- ⁇ ) alkyl and 0 and May be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of 3 to 10 membered heterocycloalkyls unsubstituted or straight or branched chain having at least one hetero atom, or at least one substituted with ( -5) alkyl,
  • These and seedlings 6 are independently hydrogen, straight or branched 5 alkyl, or di (- 5 and the straight-chain or branched-chain alkylamino (linear or branched chain alkyl; Is hydrogen, halogen, straight or branched chain (3 ⁇ 0 alkoxy, or straight or branched chain: alkyl, said alkyl may be substituted with one or more halogens); Is a combination,- ⁇ ((: 3 ⁇ 4-, or-() ((: 3 ⁇ 4), 13 and are independently 2019/177374 1 »(1 ⁇ 1 ⁇ 2019/002914
  • the show is N or 2, wherein ⁇ is hydrogen, halogen, straight or branched -5 alkyl or straight or branched -5 alkoxy, and the alkyl and alkoxy are unsubstituted or halogen and unsubstituted or straight chain Or may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of branched chains of amines substituted with one or more with ( -3) alkyl;
  • the aryl is Substituted and heterocycloalkyl
  • aryl and heterocycloalkyl are-, halogen Branched -3 alkyl, and linear or branched ( ⁇ -3 alkoxy) may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, halogen, linear or branched ( ⁇ -5 3-10 membered heterocycloalkyl containing at least one hetero atom selected from the group consisting of alkyl, straight chain or branched chain ( -5 alkoxy, -6 , or 0 and
  • heterocycloalkyl is unsubstituted or di (- 5 straight chain or branched jiswae alkylamino (- 5 straight or branched alkyl, straight-chain or branched-chain 2019/177374 1 »(: 1 ⁇ 1 ⁇ 2019/002914
  • ⁇ -5 unsubstituted or straight or branched chain containing at least one hetero atom selected from the group consisting of alkyl and 0 and
  • alkyl may be substituted with one or more halogens; and is a bond,- ⁇ (vs.
  • the beauty may be an integer of 0 to 3.
  • ⁇ is hydrogen, halogen, straight chain or Is a branched ( ⁇ -3 alkoxy, wherein said alkyl and alkoxy are unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of halogens and unsubstituted or amines substituted with one or more linear or branched ⁇ -3 alkyls One or more may be substituted;
  • Or may include one or more more 2019/177374 1 »(1 ⁇ 1 ⁇ 2019/002914
  • the phenyl is Substituted, the heterocycloalkyl
  • One or more lozenges may be substituted
  • heterocycloalkyl is unsubstituted or di (- 5 straight chain or branched jiswae alkylamino (- 5 straight or branched alkyl, linear or branched
  • the urine and 5 seedlings 6 are independently hydrogen, a linear or branched (- 3 alkyl, or di (- 3 linear or branched alkyl-amino (- 3, and a linear or branched alkyl; ⁇ Is hydrogen, halogen, straight or branched -3 alkoxy, or straight or branched -3 alkyl, said alkyl may be substituted with one or more halogens;
  • Lip is an integer of 0 or 1; II is 0 or 1; And
  • the compound represented by Chemical Formula 1 may be any one compound selected from the following compound groups.
  • the compound represented by Chemical Formula 1 of the present invention may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and as the salt, an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid (root root ⁇ ) is useful.
  • Acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid, phosphorous acid, aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxy alkanoates and alkanes. Dioate, 2019/177374 1 »(: 1 ⁇ 1 ⁇ 2019/002914
  • Non-toxic organic acids such as aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids, trifluoroacetic acid, acetates, benzoic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, tartaric acid, fumaric acid, etc.
  • pharmaceutically nontoxic salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide, and eye.
  • 1,4-dioate nucleic acid-1,6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitro benzoate, hydroxybenzoate, methoxy benzoate, phthalate, terephthalate, benzenesulfonate , Toluenesulfonate, chlorobenzenesulfonate, xylenesulfonate, phenylacetate, phenylpropionate, phenylbutyrate, citrate, lactate,-hydroxybutyrate, glycolate, malate, tartrate, methanesulfonone Nitrate, propanesulfonate, naphthalene-1-sulfonate, naphthalene-2-sulfonate, mandelate and the like.
  • the acid addition salt according to the present invention can be prepared by a conventional method, for example, by dissolving a derivative of Formula 1 in an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile and the like and adding an organic acid or an inorganic acid.
  • the precipitate may be prepared by filtration and drying, or the solvent and excess acid may be distilled under reduced pressure and dried to crystallize in an organic solvent.
  • Bases can also be used to make pharmaceutically acceptable metal salts.
  • Alkali metal or alkaline earth metal salts are obtained, for example, by dissolving the compound in an excess of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the insoluble compound salt, and evaporating and drying the filtrate. At this time, it is pharmaceutically suitable to prepare sodium, potassium or calcium salt as the metal salt.
  • Corresponding salts are also obtained by reacting an alkali or alkaline earth metal salt with a suitable negative salt (eg silver nitrate).
  • the present invention includes not only the compound represented by Chemical Formula 1 and pharmaceutically acceptable salts thereof, but also solvates, optical isomers, hydrates, and the like that can be prepared therefrom.
  • It provides a method for producing a compound represented by the formula (1) comprising the step of reacting the compound represented by the formula (2) and the compound represented by the formula (3) to produce a compound represented by the formula (1).
  • X 1 is halogen.
  • a method for preparing a compound represented by Chemical Formula 1 of the present invention will be described.
  • the compound represented by Formula 2 and the compound represented by Formula 3 the step of preparing a compound represented by Chemical Formula 1 by reaction is not particularly limited as long as it is a condition that can form an amine bond by combining a known halogen and an amine.
  • the reaction was carried out through, the reaction was carried out in the presence of a base and a metal ligand
  • the base is not limited if the base commonly used in !, -dimethylaminopyridine (yo! 3 ) organic bases such as pyridine, triethylamine, kawa-diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene), sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide And inorganic bases such as potassium hydroxide, large, etc., which may be used alone or in combination, equivalent or excess.
  • the metal ligand may be used palladium, nickel, copper ligand and the like. In an embodiment of the present invention,? (1 2 3) 3 is used as the palladium ligand. However, this is merely an example and is not limited thereto.
  • Reaction solvents include lower alcohols including isopropanol, methanol, ethanol, propanol and butanol; Tetrahydrofuran pear); Dioxane; Ether solvents containing ethyl ether, 1,2-dimethoxyethane and the like; Dimethylformamide (Ya ⁇ ), Dimethyl sulfoxide (Ya 0), methylene chloride, dichloroethane, water, acetonasulfonate, toluenesulfonate, chlorobenzenesulfonate, xylenesulfonate, ethyl acetate, phenyl acetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, Hydroxybutyrate, Glycolate, Maleate, Tartrate, Methanesulfonate, Prop 2019/177374 1 »(1 ⁇ 1 ⁇ 2019/002914
  • Another aspect of the present invention is a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing a compound represented by the formula (1), a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. To provide.
  • the cancer includes pseudomyxoma, intrahepatic biliary tract cancer, hepatoblastoma, liver cancer, thyroid cancer, colon cancer, testicular cancer, myelodysplastic syndrome, glioblastoma, oral cancer, cleft lip cancer, myxocarcinoma, acute myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia, basal cell carcinoma , Ovarian epithelial cancer, Ovarian germ cell cancer, Breast cancer, Brain cancer, Pituitary adenoma, Multiple myeloma, Gallbladder cancer, Biliary cancer, Colon cancer, Chronic myelogenous leukemia, Chronic lymphocytic leukemia, Retinoblastoma, Choroidal melanoma, Battery swelling cancer, Bladder cancer , Peritoneal Cancer, Parathyroid Cancer, Adrenal Cancer, Paranasal Sinus Cancer, Non-Small Cell Lung Cancer, Snow Cancer, Astrocytoma, Small Cell Lung Cancer, Pediatric Brain
  • the compound may inhibit ep i derma 1 growth factor receptor (EGFR) wild type or mutation.
  • EGFR ep i derma 1 growth factor receptor
  • the EGFR mutations include EGFR Del 19, EGFR L858R, EGFR
  • It may be one or more selected from the group consisting of Dell9 / T790M / C797S, EGFR NPH, EGFR SVD, EGFR NPG, EGFR H, EGFR ASV, EGFR FQEA and HER2 YVMA.
  • the cancer may be a mutation expressed for EGFR.
  • the compound is composed of CSF1R, EGFR (L861Q), FLT3, FLT3 (D835V),
  • FLT3 (D835Y), FLT3 (ITD), FLT3 (ITD, D835V), FLT3 (K663Q), FLT3 (N841I), GAK, JAK3 (JHldomain-catalytic), KIT, KIKA829P) KIKL576P)
  • KIKV559D KIT-autoinhibited, LRRK2 (G2019S), PDGFRB, TSSK3, and one or more protein kinases selected from the group consisting of TTK may be an inhibitory activity.
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • EGFR mutations such as EGFR Exon20 ins ASV, EGFR Exon20 ins, HER2 YVMA, etc. can be usefully used for the treatment of cancers, and excellent in inhibiting lung cancer cell line proliferation, in particular, can be used for the treatment of lung cancer.
  • the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered in various formulations, oral and parenteral, during clinical administration.
  • diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrating agents, and surfactants are usually used.
  • Solid form preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like, which form at least one excipient such as starch, calcium carbonate, sucrose or lactose. (lactose), gelatin, etc. are mixed and prepared. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate and talc are also used.
  • Liquid preparations for oral administration include suspensions, liquid solutions, emulsions, and syrups. In addition to commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin, various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives may be included. Can be.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, and emulsions.
  • non-aqueous solvent and the suspension solvent propylene glycol (propylene ene glycol), polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, injectable esters such as ethyl oleate may be used.
  • Pharmaceutical compositions comprising the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient may be parenterally administered. It depends on how to inject.
  • the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed with water with a stabilizer or a buffer to prepare a parenteral formulation, and prepared as a solution or a suspension, which is an emulsified or vial unit dosage form. It can be prepared by.
  • the composition may contain sterile and / or preservatives, stabilizers, hydrating or emulsifying accelerators, auxiliaries such as salts and / or buffers for the control of osmotic pressure, and other therapeutically useful substances, and conventional one-way mixing, Granulation 2019/177374 1 »(: 1 ⁇ 1 ⁇ 2019/002914
  • Formulations for oral administration include, for example, tablets, pills, hard / soft capsules, solutions, suspensions, emulsifiers, syrups, granules, elixirs, troches, and the like. , Dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine), lubricants (eg silica, talc, stearic acid and its magnesium or calcium salts and / or polyethylene glycols).
  • lubricants eg silica, talc, stearic acid and its magnesium or calcium salts and / or polyethylene glycols.
  • Tablets may contain binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidine, and optionally starch, agar, alginic acid or its sodium Disintegrating or boiling mixtures such as salts and / or the like, and absorbents, colorants, flavors, and sweeteners.
  • binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidine, and optionally starch, agar, alginic acid or its sodium Disintegrating or boiling mixtures such as salts and / or the like, and absorbents, colorants, flavors, and sweeteners.
  • binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidine, and optionally starch, agar, alginic acid or its sodium Disintegrating or boiling mixtures such as salts and / or
  • Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating an inflammatory disease containing a compound represented by Chemical Formula 1, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another aspect of the present invention provides a health functional food for preventing or improving cancer containing the compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the cancer includes pseudomyxoma, intrahepatic biliary tract cancer, hepatoblastoma, liver cancer, thyroid cancer, colon cancer, testicular cancer, myelodysplastic syndrome, glioblastoma, oral cancer, cleft lip cancer, myxocarcinoma, acute myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia, basal cell carcinoma , Ovarian epithelial cancer, Ovarian germ cell cancer, Breast cancer, Brain cancer, Pituitary adenoma, Multiple myeloma, Gallbladder cancer, Biliary cancer, Colorectal cancer, Chronic myeloid leukemia, Chronic lymphocytic leukemia, Retinoblastoma, Choroidal melanoma, Battery bladder cancer, Bladder cancer , Peritoneal cancer, Parathyroid cancer, Adrenal cancer, Paranasal sinus cancer, Non-small cell lung cancer, Snow cancer, Astrocytoma, Small cell lung cancer, Pediatric brain cancer, Pediatric lympho
  • salivary gland cancer Kaposi's sarcoma, Paget's disease, tonsil cancer, squamous cell carcinoma, lung adenocarcinoma, lung cancer, lung squamous cell carcinoma, skin cancer, anal cancer, rhabdomyosarcoma, laryngeal cancer, pleural cancer, and thymic cancer It may be one or more selected from.
  • the compound may inhibit the ep i derma 1 growth factor receptor (EGFR) wild type or mutation.
  • EGFR ep i derma 1 growth factor receptor
  • the EGFR mutations include EGFR Del 19, EGFR L858R, EGFR
  • It may be one or more selected from the group consisting of Dell9 / T790M / C797S, EGFR NPH, EGFR SVD, EGFR NPG, EGFR H, EGFR ASV, EGFR FQEA and HER2 YVMA.
  • the cancer may be a mutation expressed for EGFR.
  • the compound represented by Chemical Formula 1 according to the present invention may be added to food as it is or used with other food or food ingredients, and may be appropriately used according to a conventional method.
  • the mixed amount of the active ingredient can be suitably determined according to the purpose of use (prevention or improvement).
  • the amount of the compound in the health food can be added to 0.1 to 90 parts by weight of the total food weight.
  • the amount may be below the above range, and the active ingredient may be used in an amount above the above range because there is no problem in terms of safety. .
  • the health functional beverage composition of the present invention is not particularly limited to other ingredients except for containing the compound as an essential ingredient in the indicated ratio, and contains various flavors or natural carbohydrates as share price ingredients, such as ordinary drinks. can do.
  • natural carbohydrates include monosaccharides such as glucose, fructose and the like; Disaccharides such as maltose, sucrose and the like; And conventional sugars such as polysaccharides such as dextrin, cyclodextrin, and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol, and erythritol.
  • natural flavoring agents tautin, stevia extract (e.g., Rebaudioside A, glycyrrhizin, etc.) and synthetic flavoring agents (saccharin, aspartame, etc.) can be advantageously used.
  • the proportion of natural carbohydrates is generally about 1-20 g, preferably about 5-12 g per 100 g of the composition of the present invention.
  • the compound represented by the formula (1) according to the present invention may be used in various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), synthetic flavors and natural flavors such as flavoring agents, coloring agents and neutralizing agents (cheese, chocolate, etc.) Acids and salts thereof, alginic acid and salts thereof, organic acids, protective colloidal thickeners, pH adjusting agents, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohols, carbonation agents used in carbonated drinks and the like.
  • the compound represented by the formula (1) of the present invention is for the production of natural fruit juice and fruit juice beverage and vegetable beverage 2019/177374 1 »(: 1 ⁇ 1 ⁇ 2019/002914
  • Another aspect of the present invention provides a method of treating cancer, comprising administering the compound, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof to an individual or subject in need thereof.
  • Another aspect of the invention provides the compound, its stereoisomer, hydrate thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of cancer.
  • Another aspect of the present invention provides the use of the compound, its stereoisomer, hydrate thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the manufacture of a medicament for the treatment of cancer.
  • Mobile phase A used water containing 0.1% formic acid and mobile phase B used acetonitrile containing 0.1% formic acid.
  • Mobile phase A used water containing 0.035% trifluoroacetic acid and mobile phase B used methanol containing 0.035% trifluoroacetic acid.
  • the XTERRA®Prep RP18 0BDä (10 / ⁇ , 30X300 _) and column temperature were run at room temperature.
  • the commercial reagents used were used without further purification.
  • room temperature means a temperature of about 20 to 25 ° C. Concentration under reduced pressure or solvent distillation was carried out using a rotary evaporator.
  • Example 1 1 (3-((5- (3,6-dihydro-211-pyran-4-yl)-2-((4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino ) Pyrimidine-4-yl) amino) phenyl) acrylamide , of 2,2,2-trifluoroacetic acid
  • Step 1 Preparation of-(2-chloro-2-5- (3,6-dihydro-la-pyran-4-yl) pyrimidin-4-yl) benzene-1,3-diamine
  • Step 2 Preparation of-(3-((2-Chloro-5- (3,6-dihydro-e_pyran- 4-yl) pyrimidin to 4-yl) amino) phenyl) acrylamide
  • Examples 3 to 11 were prepared in a similar manner to Examples 1 and 2, and the chemical structures of Examples 1 to 11 are summarized in Table 1 below, and the compound names, yields, and ⁇ JFIC analysis results are summarized in Table 2 below. It is shown.
  • Examples 17 to 34 were prepared in a similar manner to Example 17.
  • the chemical structures of Examples 17 to 3 4 are shown in Table 3 below.
  • the yield, yield, and analysis results are summarized in Table 4 below.
  • 5-Bromouracil (12.0 yo, 62.8_ 0 1) was added to morpholine (108. (1 ⁇ 2 1, 1.24_ 1), heated by microwave for 10 minutes at 1001: and then the temperature was returned to room temperature. Lowered to complete the reaction. The resulting suspension was diluted with methanol and then filtered to give 5-morpholinpyrimidine-2,4 (internal, 3-dione (11.0 ⁇ , 89%).
  • Triethylamine hydrochloride (25.1 ⁇ , in 5 -morpholinpyrimidine-2,4 (my, na) -dione (12.0 ⁇ 60.9_ 0 1) obtained in Example 1, Example 35;
  • Step 1 Preparation of-(2-chloro-5-morpholinopyrimidin-4-yl) benzene-l, 3-diamine
  • Example 46 obtained in Step 3 - (3 - ((2-chloro-5-morpholino-pyrimidin-4-yl) oxy) phenyl) acrylamide (20 a, 0.06_ 0 1), 4 ( 4-methyl piperazine-1-yl) aniline (16.01, 0.0811111101) and potassium carbonate (38.
  • Example 62 carried out in the similar manner to Example 54 and had a 55 were prepared, Examples 63 to 64 to a chemical structure in Table 9, the compound names 133 2019/177374 1 »(: 1 ⁇ 1 ⁇ 2019/002914
  • Example 65 (3-((2-((4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) -5-morpholinopyrimidin-4-yl) oxy) methyl) Phenyl) acrylamide 2,2,2-trifluoroacetate 2019/177374 1 »(: 1 ⁇ 1 ⁇ 2019/002914
  • Step 1 Preparation of 4- (2-Chloro- 4-((3-nitrobenzyl) oxy) pyrimidin-5-yl) morpholine
  • Example 66 was prepared in a similar manner to Example 65. The chemical structures of Examples 65 and 66 are shown in Table 11 below, and the compound names 111333 and
  • Step 1 Preparation of 4- (2-chloro-4- (3-nitrophenyl) pyrimidin-5-yl) morpholine
  • Example 35 4 obtained in the step 2 of (2,4-dichloro-pyrimidin-5-yl) morpholine (1.0 ⁇ , 4.271_ 0 1) and (3-phenyl-nitro) boronic acid (0.784 seedlings, 4.7 1 ⁇ 21 ⁇ 2101 is dissolved in a mixed solution of 1,4-dioxane (39 mi 1).
  • Example 3- (2-Chloro-5-morpholinopyri obtained in Step 2, Example 67 02019/177374 1 »(1 ⁇ 1 ⁇ 2019/002914
  • step 4 (3- (2-((2-methoxy-4- (4-methylpiperazin-! ⁇ -Yl) phenyl) ami no) - 5 eu Dimorpholino Reno pyrimidin-4-yl) phenyl) Preparation of acrylamide
  • A549 is DMEM
  • FBS HyClone
  • Other cancer cells use RPMI-1640 (Invitrogen) added with 10% FBS.
  • Ba / F3 cells use RPMI-1640 with 10% FBS and 5 ng / ml IL-3 (R & D Systems). Transduced Ba / F3 cells were treated with 1 ug / m 1 puromyc i n in the same medium.
  • Luminescence intensity was measured using (SynergyNeo, Biotek). Each test was repeated three times. The result was calculated by the percentage of cellular equipment compared with the control group. Graphs were calculated using the GraphPad Prism version 5.0 program and IC 50 values were calculated. Table 13 shows the proliferation inhibitory activity of Ba / F3 cells expressing the EGFR mutation, and Table 14 shows the inhibitory activity against lung cancer cell proliferation. Table 15
  • the lung cancer cell line As shown in Table 17, the lung cancer cell line
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • EGFR mutations such as H773_V774insNPH, EGFR D770_N771 insSVD, etc. can be usefully used for the treatment of cancers, and their ability to inhibit lung cancer cell line proliferation is excellent.
  • Experimental Example 2 Kinase Enzyme Activity
  • Base React i on buffer 20 mM Hepes (pH 7.5), 10 mM MgC 1 2 , 1 mM EGTA, 0.02% Br ij 35, 0.02 mg / m 1 BSA, 0.1 mM Na3V04,
  • Example 65 of the compound of the present invention the selectivity of the enzyme (Kinase) was determined by using DiscoverX, and the experiment was conducted using a scanMAXä Kinase assay panel. At this time, the concentration of the drug treated in the enzyme was set to luM in DMS0, the percentage of control (% contorl) was determined in the same manner as in Equation 1 below, and the results are shown in Table 18 below.
  • the positive control refers to a compound that exhibits a control percentage of 0%, and the negative control indicates a control percentage of 100% with ⁇ .
  • the enzyme selectivity of the present invention was determined to be active for that enzyme if the percentage control for each enzyme was ⁇ 35% (ie less than 35%).
  • the compound according to the invention is CSF1R, EGFR L861Q), FLT3, FLT3 (D835V), FLT3 (D835Y), FLT3 (ITD), FLT3 (ITD, D835V), FLT3 (K663Q), FLT3 (N841I), GAK, JAK3 (JHldomain-catalytic), KIT, KIKA829P), KIKL576P), KIKV559D), KIT-auto inhibited, LRRK2 (G2019S), PDGFRB, TSSK3, or TTK Kinase O) It can be seen that it has a small value. This indicates that the compounds according to the invention have inhibitory activity against the enzymes listed above, which suggests that they have a useful effect when used in diseases associated with the enzymes listed above. Therefore, the derivative compound according to the present invention according to CSF1R,
  • EGFR L861Q FLT3, FLT3 (D835V), FLT3 (D835Y), FLT3 (ITD),
  • the compound represented by Formula 1 according to the present invention can be formulated in various forms according to the purpose. The following illustrates some formulation methods containing the compound represented by Formula 1 according to the present invention as an active ingredient, but the present invention is not limited thereto.
  • tablets were prepared by tableting according to a conventional method for producing tablets.
  • Magnesium stearate 2 After the above components were mixed, the capsules were prepared by filling into gelatin capsules according to a conventional method for preparing capsules.
  • an injection was prepared by containing the above components in the amounts indicated.
  • composition ratio of the above-mentioned vitamin and mineral mixture is mixed and composed in a preferred embodiment a component suitable for a health food
  • the formulation ratio may be arbitrarily modified, and according to the conventional health food manufacturing method After mixing, the granules are prepared and can be used for preparing the health food composition according to conventional methods. 2019/177374 1 »(: 1 ⁇ 1 ⁇ 2019/002914
  • the resulting solution is filtered and obtained in a sterilized container, sealed sterilization and refrigerated and then stored in a healthy beverage Used to prepare the composition.
  • composition ratio is mixed with the ingredients suitable for the preferred beverage in a preferred embodiment
  • the compounding ratio may be arbitrarily modified according to regional and ethnic preferences such as demand hierarchy, demand country, and usage.
  • Compound represented by Formula 1 exhibits a high inhibitory ability against EGFR (epidermal growth factor receptor) wild type or mutation, EGFR Del 19, EGFR L858R, EGFR Dell9 / T790M, EGFR L858R / T790M, EGFR L858R / T790M / C797S, EGFR De 119 / T790M / C797S, EGFR NPH, EGFR SVD, EGFR NPG, EGFR H, EGFR ASV, EGFR mutations such as EGFR FQEA and HER2 YVMA can be usefully used in the treatment of lung cancer cell lines
  • the proliferation inhibitory effect is excellent, in particular, it can be usefully used for the treatment of lung cancer.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

2, 4, 5-치환된 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 또는 염증질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물은 EGFR(epidermal growth factor receptor) 야생형 또는 돌연변이에 대하여 높은 억제능을 나타내고, JAK3에 대한 억제효과가 우수하므로, EGFR 야생형 또는 EGFR 돌연변이가 발현된 암이나, JAK3의 활성과 관련된 암 또는 염증질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있고, 폐암 세포주 증식 억제능이 우수한 바, 특히, 폐암의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

2019/177374 1»（그1^1{2019/002914
1
【명세서 1
【발명의 명칭】
2，4, 5 -치환된 피리미딘 유도체 , 이의 제조방법 및 이를 유효성분 으로 포함하는 암 또는 염증질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
【기술분야】
2, 4, 5 -치환된 피리미딘 유도체， 이의 제조방법 및 이를 유효성분 으로 포함하는 암 또는 염증질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
【배경기술】
암의 발생은 화학물질 , 방사선 , 바이러스를 포함하는 여러 가지 환경적인 요인과 종양 유전자， 종양 억제 유전자， 세포사멸
(apoptosis)과 DNA 복구에 관련된 유전자의 변화 등에 관련되어 있는 데， 최근 이러한 암의 분자적 메커니즘을 이해함에 따라 새로운 치료 법인 표적 항암치료가 가능하게 되었다 .
표적 치료제들은 일반적으로 암세포가 특징적으로 가지고 있는 분자를 k적으로 하여 그 효과를 나타낼 수 있도록 만들어지며 ， 분자 적 표적이 되는 것은 암세포의 신호전달경로 (signal trans duct ion pathway) , 혈관신생 ( angi ogenes i s ) , 세포간질 (matr ix)， 세포주기조절 인자 (cell cycle regulator), 세포사멸 ( apopt os i s ) 등에 관련된 유전 자들이다 . 현재 치료에서 중요한 표적 치료제로 사용되고 있는 것으로 는 티로신 키나아제 (tyrosine kinase) 억제제를 비롯한 ’신호전달경로 억제제 ’와 ’신생혈관생성 억제제 1들이 있다 .
단백질 티로신 키나아제 (protein tyrosine kinase)는 많은 악성 종양에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌으며 ， 특히 erbB 패밀리의 수용체 티로신 키나아제 (receptor tyrosine kinase)인 상피 성장 인자 수용체 ( ep i derma 1 growth factor receptor, EGFR)는 비소세포폐암종 (NSCLC)， 유방암， 신경교종 , 두경부의 편평 세포 암종 , 대장암， 곧창 자 생암종 , 두경부암， 위암 및 전립선암을 포함한 많은 상피세포 종양 에서 비정상적으로 활성화되어 있고， 상기 EGFR-티로신 키나아제의 활 성화가 지속적인 세포 증식 ， 주변 조직에 대한 침범 ， 원격 전이 ， 혈관 형성을 일으키며 세포 생존을 증가시킴이 알려진 바 있다 .
구체적으로 , 상기 EGFR은 ErbB 티로신키나아제 수용체군
(tyrosine kinase receptors family; EGFR , HER-2 , Er bB-3 , ErbB-4) 중의 하나로， 세포외 리간드결합영역 (extracel luar ligand-binding domain)과 티로신 키나아제영역 ( tyr os i ne kinase domain)을 포함한 세 포내 영역 ( intrace 1 lular domain)을 가지고 있는 막경유 티로신키나아 제 ( t ransmembr ane tyrosine kinase)이다 . 호모다이머 (homodi mer ) 또는 헤테로다이머 (heterodimer)를 이룬 수용체에 리간드가 결합하면 세포 내의 티로신키나아제가 활성화되고 이렇게 EGFR에 의해 자극된 신호는 포스파티딜이노지톨 3 -키나아제 (phosphat idyl inositol 3 - 2019/177374 1»（그1^1{2019/002914
2 kinase(PI3K)/AKT/mT0R, RAS/RAF/MAPK， JAK/STAT) 신호전달 경로를 활 성화한다 (Nat Rev Cancer 2007； 7 : 169-81 ) .
EGFR은 특히 , 비소세포폐암 (non-sma 11 cell lungcancer , NSCLC) 의 절반이상에서 과발현되어 치료의 표적으로 많은 연구들이 시행되었 다 . EGFR 티로신키나아제 활성을 억제하는 EGFR TKI (tyrosine kinase inhibitor)가 개발되었으며 , 대표적인 약제로는 제피티닙 (IRESSAä), 에를로티닙 (TARCEVAä) , 라파티닙 (TYKERBä， TYVERBä )이 있다.
한편 , 2004년 EGFR의 활성화 돌연변이가 비소세포 폐암 (NSCL: non-sma 11 - ce 11 Lungcancer )에서 제피티닙 요법에 대한 반응과 상관관 계가 있다는 것이 보고되었다 (Science [2004] Vol.304， 1497-500 및 New England Journal of Medicine [2004] Vo 1. 350， 2129-39) .
구체적으로， 상기 EGFR 돌연변이는 크게 민감성 (sensitizing) 돌연변이와 내성 (resistant ) 돌연변이로 구분되는데 엑손 19의 결손 (deletion)과 엑손 21의 L858R 점 돌연변이 (point mutation)가가장 중 요한 민감성 돌연변이로서 약 85〜 90%를 차지하고 있고 엑손 19 del 돌연변이가 TKI에 대한 민감성이 더 좋은 것으로 알려져 있다. 반면 엑손 20의 T790M 점 돌연변이는 가장 중요한 내성 돌연변이로서 획득 내성 환자의 50% 이상에서 발견되는 것으로 알려져 있다 (Clin Cancer Res 2006;12:6494-6501.) .
지금까지 동정된 체세포 돌연변끼에는 엑손 19 내 틀내 결손 또 는 엑손 20 내 삽입뿐만 아니라， 발현된 단백질 내에서 단일 핵산 잔 기가 변형된 점 돌연변이 (예컨대， L858R, G719S, G719C, G719A,
L861Q)가 포함된다 (Fukuoka et al. J⑶ 2003； Kris et al JAMA 2003 and Shepherd et al NEJM 2004) .
EGFR 돌연변이를 갖는 NSCLC 환자에게서 제피티닙 /에를로티닙의 초기 임상 효과에도 불구하고， 대부분의 환자에게서 결국에는 이들 제 제에 대한 요법을 받는 동안 진행성 암이 발병한다. 재발된 표본의 초 기연구에서 제피티닙 및 에를로티닙을 EGFR 키나아제 활성의 비효과적 인 억제제가 되게 하는 이차 EGFR 돌연변이 , T790M가 동정되었다
(Kobayashi et al NEJM 2005 and Pao et a 1 PLOS Medicine 2005) .
EGFR T790M 돌연변이가 제피티닙 또는 에를로티닙에 대해 내성을 획득 한 환자 유래 종양의 대략 50M24/48)에서 발견됨이 후속 연구에서 입 증되었다 (Kosaka et a 1 CCR 2006； Balak et al CCR 2006 and Engelman et al Science 2007). 이러한 이차 유전적 변형은 키나아제 억제제로 치료된 환자에게서 ’게이트키퍼 (gatekeeper )’ 잔기 및 이것과 연관된 이차 내성 대립 유전자와 유사한 위치에서 야기된다 (예를 들어， 이마 티닙 내성 CML에서 ABL 내 T315I).
. EGFR 돌연변이인 EGFR_dell9 또는 EGFR_L858R이 비소세포폐암과 두경부암의 주요한 원인이라는 것은 오래 전부터 알려져 왔고, 이들의 치료약물인 이레사， 타세바가 개발되어 현재 임상에서 사용되고 있다 . 하지만， 이러한 약물을 환자에 사용하였을 때 약물의 구조에 기반을 두는 EGFR 2차 돌연변이가 생기는 획득내성 ( acqui red resistance)이 \¥02019/177374 1»＜그1'/1012019/002914
3 관찰되었고， 이것이 실제 약제내성의 주요원인이라는 것도 밝혀졌다. EGFR 1세대 저해제를 평균 10개월 정도 사용하게 되면 EGFR 키나아제 의 게이트키퍼 (gatekeeper)에 위치한 T790M 돌연변이라는 획득내성이 발생하여 EGFR 1세대 저해제들이 약효를 내지 못하는 것이다. 즉， EGFR_dell9_T790M 또는 EGFR_L858R_T790M 이중돌연변이가 발생하여 기 존 치료제가 약효를 나타내지 못하게 된다.
단백질 키나아제 (kinase)는 다른 단백질의 특정 잔기의 인산화 를 촉매하는 효소로서， 인간의 게놈에는 약 500개의 단백질 키나아제 가 존재하며 이들은 전체 인간 유전자의 약 2%를 차지한다. 단백질 키 나아제는 기질에 따라 세린 및/또는 트레오닌 잔기를 차별적으로 인산 화하는 카이네즈, 타이로신 잔기를 차별적으로 인산화하는 카이네즈， 및 타이로신 및 세린/트레오닌 잔기 모두를 인산화하는 카이네즈로 분 류될 수 있다. 단백질 키나아제는 세포외 신호를 핵으로 전달
( t ransduct i on)하는 신호 전달경로에 있어 핵심적인 요소로서 , 세포 주기， 세포 성장, 분화 (di f f erent i at ion) , 세포자살 ( apopt os i s ) , 세포 이동성 (cell mobility), 유사분열 (m i t ogenes i s ) 등을 조절함으로써 , 생체내 다양한 질환에 관여한다. 이러한 키나아제 관련 질환에는 자가 면역성 질환인 아토피성 피부염 (atopic Dermatitis), 천식 , 류마티스 성 관절염 ( rheumat o i d arthritis), 크론병 (Crohn’s disease), 건선 , 크루존 증후군 (Crouzon syndrome) , 연골 무형성증 (achondropl asi a)， 및 타나토포릭 이형성증 ( thanat ophor i c dysplasia); 암, 예컨대 전립 선암， 결장암, 유방암, 뇌 및 목 암， 백혈병 및 림프종 (lymphoma); 당 뇨병 ; 재협착증 (rest enos i s ) ; 동맥경화증 (atherosc 1 eros i s ) ; 간 및 신 장의 섬유증 ( f ibr os i s ) ; 골수 증식성 질환 (myeloprol i f erat i ve disorder ) 및 림프 증식성 질환 ( lymphoprol i ferat i ve disorder); 및 안구 질환 등이 보고되어 있으며， 이들 질환은 키나아제 효소의 돌연 변이 , 과다발현 또는 비정상적인 활성화와 관련된 키나아제에 대한 적 절한 조절 메커니즘의 손상， 상위 또는 하위 신호전달에 관여하는 성 장 인자나 사이토카인의 과다 생산 또는 과소 생산에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 야기될 수 있다고 알려져 있다. 따라서， 키나아제의 작용을 선택적으로 저해함으로써 상기 질환 등을 예방 및 치료할 수 있을 것으로 예상되며， 이를 위해 효과적인 단백질 키나아제 억제제를 발견하고자 하는 노력이 의약 및 화학 분야에서 계속되고 있다 (공개특 허 10-2013-0076046 A) .
한편， 상기 키나아제 중 JAK 단백질 , 그 중에서도 JAK3은 T-세포 에서만 발현이 되고 IL-2에 의해 활성화되기 때문에 JAK3는 염증에 대 하여 특이성을 갖고 있다고 할 수 있다. 조혈작용 및 적혈구 항상성에 관여하는 JAK2나 여러 조직에서 발현되는 JAK1과 달리 JAK3는 주로 림 프구에서 발현되어 IL-2， IL-4, IL-7, IL-9 및 IL-15 등의 다양한 사 이토카인을 통한 신호전달에 매우 중요한 역할을 하기 때문에 부작용 의 측면에서 JAK3이 더욱 주목받는 키나아제라 할 수 있다 (Flanagan et a 1 , Journal of medicinal Chemistry, 53， 8468 , 2010) . 동물 연구 2019/177374 1»（：1/10公019/002914
4 에 따르면 JAK3은 B-세포 및 T-세포의 성숙에 결정적 역할을 할 뿐만 아니라， T-세포의 기능을 유지시키는데도 중요한 역할을 한다. 따라서 JAK, 특히 JAK3의 저해제는 류마티스 관절염， 건선， 아토피성 피부염， 낭창 (루프스)， 다발성 경화증， 유형 I의 당뇨병 및 당뇨에 의한 합병 증， 암， 천식， 자가면역 갑상선 장애， 궤양성 대장염， 크론병， 알츠하 이머병， 백혈병 등의 자가면역성 질환， 및 장기이식 또는 이종이식 거 부반응 등 면역억제가 요구되는 제증상의 치료에 유용할 수 있다 (Pesu M , Laurence A , Ki shore N , et a 1. , Immunol . Rev , 223 , 132 ,
2008. ; Kawahar a A, Minami Y , Miyazaki T , et al . , Proc . Nat 1 .
Acad . Sc i . USA 92, 8724 , 1995； Nosaka T , van Deur sen JMA ,
Tripp RA , et al. , Science, 270 , 800 , 1995； Papageorgi ou AC,
Wikman LEK . , et al . , Trends Pharm Sc i 25， 558 , 2004) .
【발명의 상세한 설명】
【기술적 과제】
본 발명의 일 목적은 2, 4, 5 -치환된 피리미딘 유도체， 이의 입체 이성질체 , 이의 수화물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공 하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 2，4, 5 -치환된 피리미딘 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 2, 4, 5 -치환된 피리미딘 유도체， 이 의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으 로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 상기 2,4,5 -치환된 피리미딘 유도체， 이 의 입체 이성질체 , 이의 수화물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 을 유효성분으로 함유하는 염증질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성 물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 2，4, 5 -치환된 피리미딘 유도체 , 이 의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으 로 함유하는 암 또는 염증질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성 물을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 상기 화합물， 이의 입체 이성질체 , 이의 수화물， 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 이 를 필요로 하는 개체나 대상에 투여하는 단계를 포함하는， 암의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명와 또 다른 일 측면에서의 목적은 암의 치료에 사용하기 위한 상기 화합물, 이의 입체 이성질체， 이의 수화물， 또는 이의 약학 적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 암 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 상기 화합물, 이의 입체 이성질체， 이의 수화물， 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도 (use)를 제공하는 것이다. 2019/177374 1»（：1^1{2019/002914
5
【기술적 해결방법】
상기 목적을 달성하기 위하여 ,
본 발명의 일 측면에 따라， 하기 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 입체 이성질체 ， 이의 수화물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다 :
[화학식 1 ]
Figure imgf000006_0001
（상기 화학식 1에서 ，
쇼는 또는 이고 , 여기서 묘4는 수소， 할로겐 , 직쇄 또는 분지 쇄의 ◦알킬 또는 직쇄 또는 분지쇄의 （: ^0알콕시이고， 상기 알킬 및 알콕시는 비치환이거나， 할로겐 및 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄 의 （ -5알킬로 하나 이상 치환된 아민으로 이루어지는 군으로부터 선택 되는 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고 ;
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0005
상기 아릴은
Figure imgf000006_0003
치환되고， 상기 헤테로사이클로알킬
Figure imgf000006_0004
2019/177374 1»（：1^1{2019/002914
6 할로겐， 직쇄 또는 분지쇄의 （ -5알킬 , 및 직쇄 또는 분지쇄의 알 콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 더 치환 될 수 있고; 요2는 수소， 할로겐 쇄 또는 분지쇄의 （ -^）알콕시， -
Figure imgf000007_0001
군으로부 터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 3 내지 10원자의 헤테로사이클로알킬이고,
상기 헤테로사이클로알킬은 비치환 또는 디 ᅭ5의 직쇄 또는 분 지쇄 알킬아미노 （ 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 , 직쇄 또는 분지쇄의
알킬 및 0 및 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상 의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄 의 （ -5알킬으로 하나 이상 치환된 3 내지 10원자의 헤테로사이클로알 킬으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고,
상기 및 묘6는 독립적으로 수소， 직쇄 또는 분지쇄의 （ -5알킬 , 또는 디（^-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노 -5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고; 는 수소， 할로겐 , 직쇄 또는 분지쇄의 （: 알콕시， 또는 직쇄 또는 분지쇄의
Figure imgf000007_0002
킬이고 , 상기 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 치 환될 수 있고; 은 결합， -NH（CH2）P -, 또는 -0（（：¾）｛]-이고， I） 및 （1는 독립적으 로 0 내지 5의 정수이고; 는 직쇄 또는 분지쇄의 （ -！ 0알킬렌， -（0=0）-, _（ =0川｝｛ -， 또 는 - 1^0=0） -이고 ;
II은 0 또는 1이고 : 및
111은 0 내지 4의 정수이다）. 본 발명의 다른 측면에 따라， 하기 반응식 1에 나타난 바와 같 이，
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 상 기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법이 제공된다:
[반응식 1] 0 2019/177374 1»（그1^1{2019/002914
Figure imgf000008_0001
은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고 ; 및
X1은 할로겐이다) . 본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 입체 이성질체， 이의 수화물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따라， 상기 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 입체 이성질체， 이의 수화물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증질환의 예방 또는 치료용 약학적 조 성물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따라， 상기 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 입체 이성질체， 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품이 제공된다. 본 발명의 다른 일 측면은 상기 화합물 , 이의 입체 이성질체 , 이의 수화물， 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을， 이를 필요로 하는 개체나 대상에 투여하는 단계를 포함하는， 암의 치료방법을 제공 한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은 암의 치료에 사용하기 위한 상기 화합물， 이의 입체 이성질체， 이의 수화물， 또는 이의 약학적으로 허 용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은 암 치료용 약제의 제조에 사용하기 위 한 상기 화합물， 이의 입체 이성질체， 이의 수화물， 또는 이의 약학적 으로 허용 가능한 염의 용도 (use)를 제공한다. 【유리한 효과】
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 EGFRCepidermal growth factor receptor ) 야생형 또는 돌연변이에 대하여 높은 억제능 2019/177374 1»（：1'/10{2019/002914
8
을 나타내므로， 므 묘 119, 묘 묘 내58묘， 묘 요 119 79 , 묘 묘
Figure imgf000009_0001
등의 묘 요 돌연변이가 발현된 암의 치료에 유용하게 사용될 수 있고 , 폐암 세포주 증식 억제능이 우수한 바, 특히 , 폐암의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
【발명의 실시를 위한 최선의 형태】
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다. 한편， 본 발명의 실시 형태는 여러가지 다른 형태로 변형될 수 있으며， 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시형태로 한정되는 것은 아니다. 또한 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지 식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다. 나아가， 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함”한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니 라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다. 본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 , 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure imgf000009_0002
（상기 화학식 1에서，
쇼는 N 또는 이고， 여기서 는 수소， 할로겐， 직쇄 또는 분지
Figure imgf000009_0003
및 알콕시는 비치환이거나, 할로겐 및 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄 의 -5알킬로 하나 이상 치환된 아민으로 이루어지는 군으로부터 선택 되는 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고; 2019/177374 1»（：1/10公019/002914
9
Figure imgf000010_0001
4아릴， 또는 을 하나 이상 포함하는 3 내지 10 원자의 알킬이되 , 이때 상기 헤테로사이클로알킬은 0 또는 으
Figure imgf000010_0002
포함할 수 있고，
0
、分於
상기 아릴은 « 이 치환되고， 상기 헤테로사이클로알킬
의 ^은 치환되고， 상기 아릴 및 헤테로사이클로알킬은 -에， 할로겐
Figure imgf000010_0003
분지쇄의 -5알킬， 및 직쇄 또는 분지쇄의 （^-5알 콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 더 치환 될 수 있고; 는 수소 , 할로겐 , 직쇄 또는 분지쇄의 （：1- 1｛）알킬， 직쇄 또는 분지쇄의
Figure imgf000010_0004
또는 0 및 로 이루어지는 군으로부 터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 3 내지 10원자의 헤테로사이클로알킬이고，
상기 헤테로사이클로알킬은 비치환 또는 디 -5의 직쇄 또는 분 지쇄 알킬아미노 （ -5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 , 직쇄 또는 분지쇄의 （ -^）알킬 및 0 및 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상 의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄 의 （ -5알킬으로 하나 이상 치환된 3 내지 10원자의 헤테로사이클로알 킬으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고,
상기 및 묘6는 독립적으로 수소， 직쇄 또는 분지쇄의 -5알킬， 또는 디（ -5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노 （ 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고; 는 수소 , 할로겐 , 직쇄 또는 분지쇄의 （3^0알콕시， 또는 직쇄 또는 분지쇄의 （: 알킬이고， 상기 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 치 환될 수 있고; 은 결합， -■（（：¾ -， 또는 -（）（（：¾） 이고， 13 및 는 독립적으 2019/177374 1»（그1^1{2019/002914
10 로 0 내지 5의 정수이고; 쇄의 -10알킬텐， -(0=0)-, -ᄄ=0)·-， 또
Figure imgf000011_0004
이다). 다른 측면에서 ,
상기 쇼는 N 또는 이 이고, 여기서 ^는 수소， 할로겐 , 직쇄 또는 분지쇄의 -5알킬 또는 직쇄 또는 분지쇄의 -5알콕시이고， 상기 알 킬 및 알콕시는 비치환이거나， 할로겐 및 비치환 또는 직쇄 또는 분지 쇄의 ( -3알킬로 하나 이상 치환된 아민으로 이루어지는 군으로부터 선 택되는 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고;
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0005
상기 아릴은
Figure imgf000011_0002
치환되고 상기 헤테로사이클로알킬
의 은 치환되고, 상기 아릴 및 헤테로사이클로알킬은 -에, 할로겐
Figure imgf000011_0003
분지쇄의 -3알킬 , 및 직쇄 또는 분지쇄의 (^-3알 콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 더 치환 될 수 있고; 상기 는 수소， 할로겐， 직쇄 또는 분지쇄의 (^-5알킬， 직쇄 또 는 분지쇄의 ( -5알콕시， - 6， 또는 0 및 로 이루어지는 군으로 부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 3 내지 10원자의 헤테로사이클로알킬이고，
상기 헤테로사이클로알킬은 비치환 또는 디 ( -5의 직쇄 또는 분 지쇄 알킬아미노 ( -5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬， 직쇄 또는 분지쇄의 2019/177374 1»（：1^1{2019/002914
11
^-5알킬 및 0 및 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의
-3알킬으로 하나 이상 치환된 3 내지 10원자의 헤테로사이클로알킬으 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환될 수 있 고
상기 및 는 독립적으로 수소， 직쇄 또는 분지쇄의 -3알킬， 또는 디 (^-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노 -3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고 ; 상기 요3는 수소 , 할로겐， 직쇄 또는 분지쇄의 -5알콕시 ， 또는 직쇄 또는 분지쇄의 -5알킬이고 , 상기 알킬은 하나 이상의 할로겐으 로 치환될 수 있고 ; 상기 은 결합, -■(대 2 -， 또는 _()((：¾) 이고 , 및 다는 독 립적으로 0 내지 3의 정수이고 ; 상기 는 직쇄 또는 분지쇄의 ( -5알킬텐， -(0=0)-, -(◦=())■-， 또는 -바10>0) -이고 ; 상기 II은 0 또는 1이고 ; 및
상기 미은 0 내지 3의 정수일 수 있다 . 또 다른 측면에서 ，
여기서 ^는 수소， 할로겐， 직쇄 또는
Figure imgf000012_0001
는 분지쇄의 (^-3알콕시이고， 상기 알 킬 및 알콕시는 비치환이거나， 할로겐 및 비치환 또는 직쇄 또는 분지 쇄의 ^-3알킬로 하나 이상 치환된 아민으로 이루어지는 군으로부터 선 택되는 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고 ;
Figure imgf000012_0002
원자의
Figure imgf000012_0003
또는 으를 하나 이상 더 포함할 수 있고， 2019/177374 1»（그1^1{2019/002914
12
상기 페닐은
Figure imgf000013_0001
치환되고， 상기 헤테로사이클로알킬
Figure imgf000013_0002
로겐이 하나 이상 더 치환될 수 있고;
상기 는 수소， 할로겐 , 직쇄 또는 분지쇄의 （ -3알킬， 직쇄 또 는 분지쇄의 -3알콕시 , 또는 0 및 으로 이루어지는 군으로 부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지
6원자의 헤테로사이클로알킬이고,
상기 헤테로사이클로알킬은 비치환 또는 디（ -5의 직쇄 또는 분 지쇄 알킬아미노 （ -5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬， 직쇄 또는 분지쇄의
-3알킬 및 0 및 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의
（ -3알칼으로 하나 이상 치환된 3 내지 10원자의 헤테로사이클로알킬으 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환될 수 있 고 ,
상기 요5 및 묘6는 독립적으로 수소， 직쇄 또는 분지쇄의 （ -3알킬 , 또는 디（ -3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노 （ -3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고; 상기 ^는 수소， 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄의 -3알콕시 , 또는 직쇄 또는 분지쇄의 -3알킬이고， 상기 알킬은 하나 이상의 할로겐으 로 치환될 수 있고;
Figure imgf000013_0004
또 다른 측면에서，
Figure imgf000013_0003
2019/177374 1»（：1 1{2019/002914
13
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
립적으로 0 또는 1의 정수이고 ;
Figure imgf000014_0003
상기 II은 0 또는 1이고; 및
상기 미은 0 또는 1일 수 있다. 2019/177374 1»（：1^1{2019/002914
14 또 다른 측면에서 ,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 , 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물일 수 있다.
（1） -（3-（（5-（3, 6 -디하이드로 _21卜피란- 4 -일）-2-（（4-（4 -메틸피 페라진- 1 -일）페닐）아미노）피리미딘- 4 -일）아미노）페닐）아크릴아미드 ,
2 ,2 ,2 -트리플루오르아세트산염 ;
（2） 1（3-（（5-（3 ,6 -디하이드로 -개_피란- 4 -일）-2-（（4-（（2-（다이 메틸아미노）에틸）（메틸）아미노）페닐）아미노）피리미딘一 4 -일）아미노）페 닐）아크릴아미드 , 2 ,2 ,2 -트리플루오르아세트산염 ;
（3） -（3-（（5-（3,6 -디하이드로 -에-피란- 4 -일）-2-（（6-（4 -에틸피 페라진- 1 -일）피리딘- 3 -일）아미노）피리미딘- 4 -일）아미노）페닐）아크릴아 미드 2 , 2 , 2 -트리플루오르아세트산염 ;
（4） （3-（（5-（3 ,6 -디하이드로 _래_피란- 4-기）-2-（（4-（4-（디메틸 아미노）피페리딘- 1 -일）페닐）아미노）피리미딘- 4 -일）아미노）페닐）아크릴 아미드 2, 2, 2 -트리플루오르아세트산염 ;
（5） -（3-（（5-（3,6 -디하이드로 _2ᅡ피란- 4 -일）-2-（（3 -메톡시 -4 - （4 -몰포리노피페리딘- 1 -일）페닐）아미노）피리미딘- 4 -일）아미노）페닐）아 크릴아미드 ;
（6） N-（3-（（5-（3,6-디하이드로- 211-피란- 4 -일）-2-（（3-（2-（디메틸 아미노）에톡시）페닐）아미노）피리미딘- 4 -일）아미노）페닐）아크릴아미드 2 ,2 ,2 -트리플루오르아세트산염 ;
（7） ^-（3-（（5-（3,6 -디하이드로 -에-피란- 4 -일）-2-（（4-（（4 -메틸피 페라진- 1 -일）메틸）-3-（트리플로오르메틸）페닐）아미노）피리미딘- 4 -일） 아미노）페닐）아크릴아미드 2 , 2， 2 -트리플루오르아세트산염 ;
（8） -（3-（（5-（3, 6 -디하이드로 _21卜피란- 4 -일）-2-（（2 -메톡시 -4 - （4 -메틸피페라진- 1 -일）페닐）아미노）피리미딘- 4 -일）아미노）페닐）아크릴 아미드 2,2 ,2 -트리플루오르아세트산염 ;
（9） N-（3-（（5-（3,6 -디하이드로 _21卜피란- 4 -일）-2-（（2 -메톡시 -4 - （4-（4 -메틸피페라진- 1 -일）피페리딘- 1 -일）페닐）아미노）피리미딘- 4 -일） 아미노）페닐）아크릴아미드 2，2,2 -트리플루오르아세트산염 :
（10） 4-（（4-（（3 -아크릴아미도페닐）아미노）一 5-（3,6 -디하이드로一 에-피란 _4 -일）피리미딘 _2 -일）아미노） · 3 -메톡시 _1사-（1 -메틸피페리딘 -4 - 일）벤젠아미드 2, 2, 2 -트리플루오르아세트산염 ;
（11） 1^-（3_（（5-（3,6 -디하이드로 -태-피란- 4 -일）- 2-（（2 -메톡시- 4- （4-（4 -메틸피페라진- 1 -일）피페리딘 - 1 -카보닐）페닐）아미노）피리미딘- 4- 일）아미노）페닐）아크릴아미드 2 , 2， 2 -트리플루오르아세트산염 ;
（12） -（2-（（5-（3, 6 -디하이드로 _2ᅡ피란- 4 -일）-2-（（2 -메톡시- 4- （피페리딘- 4 -일）페닐）아미노）피리미딘- 4 -일）아미노）페닐）아크릴아미드 2,2,2 -트리플루오르아세트산염 ;
（13） （2-（（5_（3,6 -디하이드로 -에_피란- 4 -일）-2-（（4-（4 -메틸피 페라진- 1 -일）페닐）아미노）피리미딘- 4 -일）아미노）페닐）아크릴아미드 2,2,2 -트리플루오르아세트산염 2019/177374 1»（：1/10公019/002914
15
（14） （2-（（5-（3, 6 -디하이드로 -에-피란- 4 -일）-2-（（2 -메톡시 -4 - （4 -메틸피레라진- 1 -일）페닐）아미노）피리미딘- 4 -일）아미노）페닐）아크릴 아미드 2, 2, 2 -트리플루오르아세트산염 ;
（15） （4-（（5-（3, 6 -디하이드로 _21卜피란- 4 -일）-2-（（2 -메톡시 -4 - （4 -메틸피페라진- 1 -일）페닐）아미노）피리미딘- 4 -일）아미노）페닐）아크릴 아미드 2, 2 ,2 -트리플루오르아세트산염 ;
（16） -（3-（（（5-（3,6 -디하이드로-에_피란- 4 -일）-2-（（2 -메톡시 - 4-（4 -메틸피페라진- 1 -일）페닐）아미노）피리미딘- 4 -일）아미노）메틸）페 닐）아크릴아미드 2,2,2 -트리플루오르아세트산염 ;
（17） 1^〜（3_（（5-（3,6 -디하이드로- 2묘-피란- 4 -일）-2-（（4-（4 -메틸피 페라진-!-일）페닐）아미노）피리미딘- 4 -일）옥시）페닐）아크릴아미드 ,
2， 2， 2 -트리플로오르아세트산염 ;
（18） -（3-（（5-（3, 6 -디하이드로 -래_피란- 4 -일）- 2-（（4-（（2-（다이 메틸 0]·미노）에틸）（메틸）아미노）페닐） 0]·미노）피리미딘 - 4 -일）옥시）페닐） 아크릴아미드 , 2,2,2 -트리플로오르아세트산염 ;
（19） -（3-（（5-（3, 6 -디하이드로 -2ᅡ피란- 4 -일）-2-（（2 -메톡시 - 4- （4 -페닐피페라진- 1 -일）페닐）아미노）피리미딘- 4 -일）옥시）페닐）아크릴아 미드， 2, 2, 2 -트리플로오르아세트산염 ;
（20） （3-（（5-（3, 6 -디하이드로 -래-피란- 4 -일）- 2-（（4-（（2-（다이 메틸아미노）에틸）메틸）아미노）- 2 -메톡시페닐）아미노）피리미딘- 4 -일）옥 시）페닐）아크릴아미드 , 2 , 2， 2 -트리플로오르아세트산염 ;
（21） N-（3-（（5-（3, 6 -디하이드로 -에-피란- 4 -일）- 2-（（4-（4 -에틸피 페라진- 1 -일） 2 -메톡시페닐）아미노）피리미딘- 4 -일）옥시）페닐）아크릴아 미드， 2,2, 2 -트리플로오르아세트산염 ;
（22） （3-（（5-（3, 6 -디하이드로 _2ᅡ피란- 4 -일）-2-（（2 -메톡시 -4 - （4-（4 -메틸피페라진 - 1 -일）피페리딘 - 1 -일）페닐）아미노）피리미딘 - 4 -일） 옥시）페닐）아크릴아미드， 2,2,2 -트리플로오르아세트산염 ;
（23） 4-（（4-（3 -아크릴아미도페녹시） -5-（3, 6 -디하이드로 -래-피란 -4 -일）피리미딘- 2 -일）아미노）- 3 -메톡시 （1 -메틸피페리딘- 4 -일）벤즈 아미드， 2,2,2 -트리플로오르아세트산염 ;
（24） （3-（（5-（3, 6 -디하이드로 _2ᅡ피란- 4 -일）-2-（（2 -메톡시 -4- （4-（4 -메틸피페라진- 1 -일）피페리딘- 1 -카보닐）페닐）아미노）피리미딘- 4- 일）옥시）페닐）아크릴아미드， 2,2,2 -트리플로오르아세트산염 :
（25） -（3-（（5-（3,6 -디하이드로 피란- 4 -일）-2-（（2 -메톡시- 4- （몰포린- 4 -카보닐）페닐）아미노）피리미딘- 4 -일）옥시）페닐）아크릴아미드, 2， 2， 2 -트리플로오르아세트산염 ;
（26） （3-（（5-（3, 6 -디하이드로 _에_피란- 4 -일）-2-（（3-（2-（다이 메틸아미노）에톡시）페닐）아미노）피리미딘- 4 -일）옥시）페닐）아크릴아미 드 , 2，2,2 -트리플로오르아세트산염 ;
（27） （3-（（5-（3, 6 -디하이드로 _래_피란- 4 -일）-2-（（6-（4 -에틸피 페라진- 1 -일）피리딘 - 3 -일）아미노）피리미딘- 4 -일）옥시）페닐）아크릴아미 드, 2,2,2 -트리플로오르아세트산염 ; 2019/177374 1»（：1^1{2019/002914
16
(28) 1ᅡ (3- ((5-(3, 6 -디하이드로 -211-피란- 4-기 )-2-( (4- (4-(디메 틸아미노)피페리딘- 1 -일 )페닐 )아미노)피리미딘- 4 -일 )옥시 )페닐 )아크릴 아미드， 2, 2, 2 -트리플로오르아세트산염 ;
(29) -(3-((5-(3,6 -디하이드로 피란- 4 -일 )-2-( (3 -메톡시 -4 - (4 -몰포리노피페리딘- 1 -일 )페닐 )아미노)피리미딘- 4 -일 )옥시 )페닐 )아크 릴아미드 , 2, 2, 2 -트리플로오르아세트산염 ;
(30) - (3- ((5- (3, 6 -디하이드로 -2H-피란- 4 -일 )-2 - ( (4-( (4 -메틸 피페라진- 일 )메틸 )-3-(트리플로우로메틸 )페닐 )아미노)피리미딘- 4- 일)옥시 )페닐)아크릴아미드
2 , 2 , 2 -트리플로오르아세트산염 ;
(31) ᅡ(4-((5-(3,6-디하이드로 -래-피란- 4 -일 )-2-( (2 -메톡시 -4 - (4 -메틸피페라진- 1 -일 )페닐 )아미노 )피리미딘- 4 -일 )옥시 )페닐 )아크릴아 미드 2， 2， 2 -트리플로오르아세트산염 ;
Figure imgf000017_0001
(피페리딘- 4 -일)페닐)아미노)피리미딘- 4 -일 )옥시 )- 5 -플로우로페닐)아 크릴아미드 2, 2, 2 -트리플로오르아세트산염 ;
(33) -(2-( (5-(3,6 -디하이드로 -에_피란- 4 -일 )-2-( (4- (4 -메틸피 페라진- 1 -일 )페닐 )아미노)피리미딘- 4 -일 )옥시 )-5 -플로우로페닐 )아크릴 아미드 2，2, 2 -트리플로오르아세트산염 ;
(34) !^[-(3-(((5-(3,6 -디하이드로 _개_피란- 4 -일 )- 2-((2 -메톡시 - 4-(4 -메틸피페라진- 1 -일)페닐 )아미노)피리미딘- 4 -일 )옥시 )메틸 )페닐) 아크릴아미드 2,2,2 -트리플로오르아세트산염 ;
(35) (3-( (2-( (4-(4 -메틸피페라진 - 1 -일 )페닐 )아미노 )- 5 -모폴 리노피리미딘- 4 -일 )아미노)페닐 )아크릴아미드 ;
(36) (3-((2-((4-((2-(디메틸아미노)에틸 ) (메틸 )아미노)페닐 ) 아미노 )- 5 -모폴리노피리미딘- 4 -일 )아미노 )페닐 )아크릴아미드 2 ,2 ,2 -트 리플루오로아세트산염 ; '
(37) (3-( (2-( (2 -메톡시 - 4-(4-(4 -메틸피페라진 - 1 -일 )피페리딘 -1 -일 )페닐 )아미노)- 5 -모폴리노피리미딘- 4 -일 )아미노)페닐 )아크릴아미 드 2 ,2 ,2 -트리플루오로아세트산염 ;
(38) ᅡ(3-( (2-( (2 -메톡시 - 4-(4 -메틸피페라진 - 1 -일 )페닐 )아미 노)- 5 -모폴리노피리미딘- 4 -일 )아미노 )페닐 )아크릴아미드 2,2，2 -트리플 루오로아세트산염 ;
(39) N-(3-((2-((3-(2-(디메틸아미노)에톡시 )페닐 )아미노)- 5 -모 폴리노피리미딘- 4 -일)아미노)페닐)아크릴아미드 2, 2, 2 -트리플루오로아 세트산염 ;
(40) (3-((2-( (4-( (4 -메틸피페라진- 1 -일 )메틸 )- 3-(트리플로우 로메틸 )페닐 )아미노)- 5 -모폴리노피리미딘- 4 -일 )아미노)페닐 )아크릴아 미드 2， 2， 2 -트리플루오로아세트산염 ;
2_((3 -메톡시 -4-(4-메틸피페라진- 1 -일 )페닐 )아미
Figure imgf000017_0002
미딘- 4 -일)아미노)페닐)아크릴아미드 2, 2, 2 -트리플 루오로아세트산염 ; 02019/177374 1»（：1^1{2019/002914
17
(42) - (3- ((2- ((3 -메톡시 -4- (4 -모폴린피페리딘 - 1 -일 )페닐 )아미 노)- 5 -모폴리노피리미딘- 4 -일 )아미노)페닐)아크릴아미드 2,2,2 -트리플 루오로아세트산염 ;
(43) (4_((2_((2 -메톡시 -4-(4 -메틸피페라진- 1 -일 )페닐 )아미 노)- 5 -모폴리노피리미딘- 4 -일 )아미노)페닐)아크릴아미드 2,2,2 -트리플 루오로아세트산염 ;
(44) (3)-1_(3-((2-((2 -메톡시 -4-(4 -메틸피페라진- 1 -일 )페닐 )아 미노)- 5 -모폴리노피리미딘- 4 -일 )아미노)피페리딘- 1 -일 )프로프- 2 -엔 -1- 온 2, 2, 2 -트리플루오로아세트산염 ;
(45) (3)-1-(3-((2-((4-(4 -메틸피페라진- 1 -일 )페닐 )아미노)- 5- 몰포리노피리미딘- 4 -일 )아미노)피페리딘- 1 -일 )프로프- 2 -엔 -1 -원 2,2,2- 트리플루오로아세트산염 ;
(46) (3-( (2-( (4-(4 -메틸피페라진 - 1 -일 )페닐 )아미노 )- 5 -모폴 리노피리미딘- 4 -일 )아미노)페닐 )아크릴아미드 2， 2 , 2 -트리플루오로아세
Figure imgf000018_0001
드 2,2 ,2 -트리플루오로아세테이트산염 ;
(55) ᅡ(3-((2-((3 -메톡시- 4-(4 -메틸피페라진- 1 -일 )페닐 )아미 노 )-5 -모꼴리노피리미딘 -4 -일 )옥시 )페닐 )아크릴아마이드 2 , 2 , 2 -트리 # 루오로아세테이트산염 ; 2019/177374 1»（：1'/10{2019/002914
18
(56) 1(3-( (2-( (2 -메톡시 -4- (4 -메틸피페라진 - 1 -일 )페닐 )아미 노)- 5 -모폴리노피리미딘- 4 -일)옥시 )페닐 )아크릴아미드 2, 2, 2 -트리플루 오로아세테이트산염 ;
(57) 1(4-( (2-( (2 -메톡시 -4- (4 -메틸피페라진 - 1 -일 )페닐 )아미 노)- 5 -모폴리노피리미딘- 4 -일 )옥시 )페닐 )아크릴아미드 2, 2, 2 -트리플루 오로아세테이트산염 :
(58) -(4_((4-(3 -아크릴아미도페녹시 )_5 -몰포리노피리미딘- 2- 일 )아미노)페닐)- 1 -메틸피페리딘- 4 -카복시아미드 2, 2, 2 - 트리플루오로 아세테이트산염 ; .
(59) 1(3-( (5 -모폴리노- 2-( (4- (2 -모폴리노에틸 )페닐 )아미노 )피 리미딘- 4 -일 )옥시 )페닐 )아크릴아미드 2 , 2 , 2 -트리플루오로아세테이트산
Figure imgf000019_0001
2， 2， 2 -트리플루오로아세테이트산염 ;
(62) -(3-(((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일 )페닐 )아미노)- 5 -모폴 리노피리미딘- 4 -일)아미노)메틸)페닐 )아크릴아미드 2, 2, 2 -트리플루오 로아세트산염 ;
( 63 ) (3_ ( ( ( 2- ( ( 2 -메톡시 -4 - ( 4 -메틸피페라진 - 1 -일 )페닐 )아미 노)- 5 -모폴리노피리미딘- 4 -일 )아미노)메틸 )페닐 )아크릴아미드 2,2,2- 트리플루오로아세트산염 :
(64) (4-(( (2-( (2 -메톡시 - 4-(4 -메틸피페라진 - 1 -일 )페닐 )아미 노)- 5 -모폴리노피리미딘- 4 -일 )아미노)메틸 )페닐 )아크릴아미드 2,2,2- 트리플루오로아세트산염 ;
(65) (3-( ((2-( (4-(4 -메틸피페라진 - 1 -일 )페닐 )아미노 )- 5 -모폴 리노피리미딘- 4 -일 )옥시 )메틸)페닐)아크릴아미드 2 , 2 , 2 -트리플루오로 아세트산염 ;
(66) 1(3-(((2-((2 -메톡시- 4-(4 -메틸피페라진- 1 -일 )페닐 )아미 노 )- 5 -모폴리노피리미딘- 4 -일 )옥시 )메틸 )페닐 )아크릴아미드 2 ,2 ,2 -트 리플루오로아세트산염 ; 및
(67) - (3-( 2-( (2 -메톡시 -4- (4 -메틸피페라진 - 1 -일 )페닐 )아미 노)- 5 -모폴리노피리미딘- 4 -일 )페닐 )아크릴아미드 . 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며 , 염으로는 약학적으로 허용가능 한 유리산 ( 근근 ^ )에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가 염은 염산, 질산, 인산， 황산， 브롬화수소산， 요드화수소산， 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류， 지방족 모노 및 디카르복실레이트， 페닐- 치환된 알카노에이트， 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트， 2019/177374 1»（：1^1{2019/002914
19 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산， 트리플루오로아세트산, 아세테이트， 안식향산, 구연산， 젖산， 말레인 산, 글루콘산， 메탄설폰산, 4 -톨루엔설폰산， 주석산， 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로 는 설페이트， 피로설페이트， 바이설페이트， 설파이트 , 바이설파이트， 니트레이트， 포스페이트， 모노하이드로겐 포스페이트， 디하이드로겐 포스페이트， 메타포스페이트 , 피로포스페이트 클로라이드， 브로마이드, 아이오다이드， 플루오라이드， 아세테이트 , 프로피오네이트， 데카노에 이트， 카프릴레이트， 아크릴레이트， 포메이트， 이소부티레이트， 카프 레이트 , 헵타노에이트 , 프로피올레이트， 옥살레이트 , 말로네이트, 석 시네이트， 수베레이트， 세바케이트 , 푸마레이트, 말리에이트， 부틴_
1， 4 -디오에이트， 핵산- 1， 6 -디오에이트， 벤조에이트, 클로로벤조에이트， 메틸벤조에이트， 디니트로 벤조에이트， 하이드록시벤조에이트， 메톡시 벤조에이트， 프탈레이트， 테레프탈레이트， 벤젠설포네이트， 톨루엔설 포네이트, 클로로벤젠설포네이트 , 크실렌설포네이트， 페닐아세테이트 , 페닐프로피오네이트， 페닐부티레이트, 시트레이트， 락테이트， -하이 드록시부티레이트， 글리콜레이트， 말레이트， 타트레이트 , 메탄설포네 이트， 프로판설포네이트， 나프탈렌 - 1 -설포네이트， 나프탈렌 -2 -설포네 이트， 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며， 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤 , 메틸렌클로 라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기 산을 가하여 생성된 침전물을 여과， 건조시켜 제조하거나， 용매와 과 량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제 조할 수 있다.
또한， 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고， 여액을 증발， 건조시켜 얻는 다. 이때， 금속염으로는 나트륨， 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한， 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염（예， 질산은）과 반응시켜 얻는다.
나아가， 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라， 이로부터 제조될 수 있는 용매 화물， 광학 이성질체， 수화물 등을 모두 포함한다. 본 발명의 다른 일 측면은 ,
하기 반응식 1에 나타난 바와 같이 ，
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 상 기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1 ] 2019/177374 1»（：1^1{2019/002914
20
Figure imgf000021_0002
X1은 할로겐이다） . 이하, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법 을 설명한다. 상기 화학식 1로 표사되는 화합물의 제조방법에 있어서， 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을. 반응 시켜 , 화학식 1로 표시되는화합물을 제조하는 단계는 통상적으로 알려 진 할로겐과 아민을 결합시켜 아민본드를 형성할 수 있는 조건이라면 특별히 한정되지 않는다.
본 발명에서는
Figure imgf000021_0001
통하여 반응을 진행하였으 며， 염기 및 금속 리간드 존재하에 반응을 수행하였으며， 상기 염기는 크 !!에서 통상적으로 사용하는 염기라면 한정되지 않고， -다이메틸아미노피리딘（에요!3） , 피리딘 , 트라이에틸아민， 川 -다이 이소프로필에틸아민， 1,8 -디아자비사이클로 [5.4.0]-7 -운데센 애） 등 의 유기염기 또는 소듐카보네이트 , 소듐바이카보네이트， 수산화나트륨， 수산화칼륨, 대 등의 무기염기가 있으며， 이를 단독 또는 혼합하여， 당량 또는 과량으로 사용할 수 있다 . 또한， 상기 금속 리간드는 팔라 듐， 니켈， 구리 리간드 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 서는 팔라듐 리간드로서 ?（12 3）3를 사용하.였으나, 이는 일례일 뿐， 이에 한정되는 것은 아니다.
반응 용매는 아이소프로판올, 메탄올, 에탄올， 프로판올 및 부 탄올을 포함하는 저급 알코올; 테트라하이드로퓨란 배） ; 디옥산; 에 틸에테르， 1 , 2 -다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매 ; 디메틸포름 아미드（야付）, 디메틸설폭사이드（야 0） , 메틸렌클로라이드， 디클로로에 탄， 물 , 아세토나젠설포네이트， 톨루엔설포네이트， 클로로벤젠설포네 이트 , 크실렌설포네이트， 에틸아세테이트， 페닐아세테이트， 페닐프로 피오네이트 , 페닐부티레이트 , 시크레이트 , 락테이트， 하이드록시부티 레이트， 글리콜레이트， 말레이트， 타트레이트， 메탄설포네이트， 프로 2019/177374 1»（그1^1{2019/002914
21 판설포네이트 , 나프탈렌 -1-설포네이트， 나프탈렌 -2 -설포네이트 , 만델 레이트， 아세토나이트릴 등이 있으며 , 이를 단독 또는 혼합하여 사용 할 수 있다. 본 발명의 다른 측면은 본 발명의 다른 측면은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 입체 이성질체， 이의 수화물, 또는 이의 약학 적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료 용 약학적 조성물을 제공한다 .
상기 암은 가성점액종 , 간내 담도암， 간모세포종 , 간암， 갑상선 암， 결장암， 고환암, 골수이형성증후군， 교모세포종， 구강암， 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병 , 급성림프구성백혈병 , 기저세포암， 난 소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암， 뇌암， 뇌하수체선종, 다발성 골수종， 담낭암， 담도암， 대장암， 만성골수성백혈병， 만성림프구백혈 병 , 망막모세포종， 맥락막흑색종， 바터팽대부암， 방광암， 복막암, 부 갑상선암, 부신암, 비부비동암， 비소세포폐암, 설암， 성상세포종， 소 세포폐암， 소아뇌암， 소아림프종， 소아백혈병， 소장암， 수막종, 식도 암， 신경교종, 신우암， 신장암, 심장암, 십이지장암 악성 연부조직 암， 악성골암， 악성림프종， 악성중피종， 악성흑색종， 안암， 외음부암 , 요관암， 요도암， 원발부위불명암, 위림프종， 위암, 위유암종， 위장관 간질암, 윌름스암, 유방암， 육종, 음경암, 인두암， 임신융모질환， 자 궁경부암， 자궁내막암, 자궁육종， 전립선암, 전이성 골암， 전이성뇌암， 종격동암， 직장암, 직장유암종 , 질암， 척수암, 청신경초종 , 췌장암, 침샘암， 카포시 육종， 파제트병 , 편도암， 편평상피세포암， 폐선암， 폐 암， 폐편평상피세포암， 피부암, 항문암， 횡문근육종， 후두암， 흉막암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 화합물은 EGFR( ep i derma 1 growth factor receptor ) 야생형 또는 돌연변이를 억제할 수 있다.
상기 EGFR 돌연변이는 EGFR Del 19, EGFR L858R, EGFR
Dell9/T790M, EGFR L858R/T790M, EGFR L858R/T790M/C797S , EGFR
Dell9/T790M/C797S, EGFR NPH, EGFR SVD, EGFR NPG, EGFR H, EGFR ASV, EGFR FQEA 및 HER2 YVMA으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이 상일 수 있다.
상기 암은 EGFR에 대하여 돌연변이가 발현된 것일 수 있다.
상기 화합물은 CSF1R, EGFR(L861Q) , FLT3 , FLT3(D835V) ,
FLT3(D835Y) , FLT3(ITD) , FLT3( ITD , D835V) , FLT3(K663Q) , FLT3(N841I) , GAK, JAK3(JHldomain-catalytic), KIT, KIKA829P) KIKL576P)
KIKV559D) , KIT-autoinhibited, LRRK2(G2019S) , PDGFRB, TSSK3 , 및 TTK로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 단백질 키나아제 에 대하여 저해활성을 나타내는 것일 수 있다.
Ba/F3세포주에서 본 발명의 모든 실시예 화합물이 EGFR 야생형 에서도 우수한 억제능을 나타낼 뿐만 아니라, EGFR 단일 또는 이중 돌 2019/177374 1»（：1^¾2019/002914
22 연변이에 대하여도 높은 억제능을 나타낸다. 또한， 폐암 세포주인 A549, PC9, PC9GR, H1975 세포에 대하여 우수한 증식 억제능을 나타낸 다 (실험예 1 참조 ) . 따라서， 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은
EGFR(epidermal growth factor receptor ) 야생형 또는 돌연변이에 대 하여 높은 억제능을 나타내므로 , EGFR 야생형 뿐만 아니라， EGFR Dell9/T790M, EGFR L858R/T790M, EGFR L858R, EGFR Exon20 ins NPH, EGFR Exon20 ins SVD , EGFR Exon20 ins FQEA , EGFR Exon20 i ns H ,
EGFR Exon20 ins ASV, EGFR Exon20 ins, HER2 YVMA 등의 EGFR 돌연변 이가 발현된 암의 치료에 유용하게 사용될 수 있고, 폐암 세포주 증식 억제능이 우수한 바, 특히， 폐암의 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가 능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여 될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제， 증량제 , 결합 제， 습윤제， 붕해제 , 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제 , 환제， 산제， 과립제， 캡슐제 등 이 포함되며， 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적 어도 하나 이상의 부형제 예를 들면 , 전분, 탄산칼슘, 수크로오스 (sucrose) 또는 락토오스 (lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘， 탈크 등과 같은 윤활제들 도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제， 내용액제 , 유제， 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물， 리퀴드 파 라핀 이외에 여러 가지 부형제， 예를 들면 습윤제， 감미제， 방향제 , 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수 용액 , 비수성용제， 현탁제， 유제가 포함된다. 비수성용제， 현탁용제로 는 프로필렌글리콜 (propyl ene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오 일과 같은 식물성 기름， 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가 능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있 으며 , 비경구 투여는 피하주사， 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때， 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 엠플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물 은 멸균되고/되거나 방부제 , 안정화제， 수화제 또는 유화 촉진제， 삼 투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제， 및 기타 치료적으 로 유용한 물질을 함유할 수 있으며， 통상적인 1법인 혼합， 과립화 2019/177374 1»（：1^1{2019/002914
23 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다 . 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제， 환제， 경/연질 캅셀제 , 액제 , 현탁제 , 유화제， 시럽제 , 과립제， 엘릭시르제 , 트로키제 등이 있는데， 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제（예 : 락토즈， 덱스트로즈， 수크로즈， 만니톨， 솔비톨， 셀룰로즈 및/또는 글리신）， 활택제（예 : 실 리카， 탈크， 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리 에틸렌 글리콜）를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이 트, 전분 페이스트， 젤라틴， 메틸셀룰로즈， 나트륨 카복시메틸셀룰로 즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며 , 경우에 따라 전분， 한천， 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해 제 또는 비등 혼합물 및 /또는 흡수제 , 착색제， 향미제， 및 감미제를 함유할 수 있다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 , 이의 입체 이성질체 , 이의 수화물 , 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하 는 ·암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나, 다른 사용중인 항암제와 병용투여하여 사용할 수 있다. 본 발명의 다른 측면은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체， 이의 수화물 , 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 다른 측면은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 , 이의 입체 이성질체， 이의 수화물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한 다 .
상기 암은 가성점액종 , 간내 담도암， 간모세포종 , 간암 , 갑상선 암， 결장암, 고환암, 골수이형성증후군， 교모세포종， 구강암， 구순암， 균상식육종， 급성골수성백혈병， 급성림프구성백혈병 , 기저세포암， 난 소상피암， 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성 골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병， 만성림프구백혈 병 , 망막모세포종， 맥락막흑색종， 바터팽대부암， 방광암， 복막암， 부 갑상선암， 부신암, 비부비동암， 비소세포폐암， 설암， 성상세포종， 소 세포폐암, 소아뇌암， 소아림프종, 소아백혈병 ， 소장암， 수막종 , 식도 암， 신경교종, 신우암， 신장암, 심장암， 십이지장암， 악성 연부조직 암, 악성골암， 악성림프종， 악성중피종， 악성흑색종， 안암， 외음부암， 요관암， 요도암， 원발부위불명암, 위림프종, 위암， 위유암종， 위장관 간질암， 월름스암， 유방암， 육종， 음경암, 인두암， 임신융모질환, 자 궁경부암， 자궁내막암， 자궁육종， 전립선암， 전이성 골암， 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종， 질암， 척수암， 청신경초종， 췌장암， 2019/177374 1»（：1^1{2019/002914
24 침샘암， 카포시 육종， 파제트병 , 편도암， 편평상피세포암， 폐선암， 폐 암， 폐편평상피세포암， 피부암, 항문암， 횡문근육종, 후두암， 흉막암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 화합물은 EGFR（ep i derma 1 growth factor receptor） 야생형 또는 돌연변이를 억제할 수 있다.
상기 EGFR 돌연변이는 EGFR Del 19, EGFR L858R, EGFR
Dell9/T790M, EGFR L858R/T790M, EGFR L858R/T790M/C797S , EGFR
Dell9/T790M/C797S, EGFR NPH, EGFR SVD, EGFR NPG, EGFR H, EGFR ASV, EGFR FQEA 및 HER2 YVMA으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이 상일 수 있다.
상기 암은 EGFR에 대하여 돌연변이가 발현된 것일 수 있다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 식품에 그 대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고， 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적（예방 또는 개선용）에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로， 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하 거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며， 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다. 또한， 본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필 수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수 화물 등을 주가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드， 예를 들어 , 포도당， 과당 등; 디사카라이드, 예 를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드， 예를 들어 덱스트 린， 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨， 소르비톨， 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미 제（타우마틴， 스테비아 추출물（예를 들어 레바우디오시드 A， 글리시르 히진등） 및 합성 향미제（사카린 , 아스파르탐 등）를 유리하게 사용할 수 있다 . 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일 반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다. 나아가, 상기 외에 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물 은 여러 가지 영양제 , 비타민 , 광물（전해질）， 합성 풍미제 및 천연 풍 미제 등의 풍미제 , 착색제 및 중진제（치즈, 초콜릿 등）， 펙트산 및 그 의 염， 알긴산 및 그의 염， 유기산 , 보호성 콜로이드 증점제， pH 조절 제 , 안정화제， 방부제 , 글리세린， 알코올， 탄산음료에 사용되는 탄산 화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 2019/177374 1»（：1^1{2019/002914
25 위한 과육을 함유할 수 있다. 본 발명의 다른 일 측면은 상기 화합물， 이의 입체 이성질체， 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 이를 필요로 하는 개체나 대상에 투여하는 단계를 포함하는， 암의 치료방법을 제공 한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은 암의 치료에 사용하기 위한 상기 화합물， 이의 입체 이성질체 , 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허 용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은 암 치료용 약제의 제조에 사용하기 위 한 상기 화합물, 이의 입체 이성질체， 이의 수화물， 또는 이의 약학적 으로 허용 가능한 염의 용도 (애 를 제공한다.
【발명의 실시를 위한 형태】
이하， 본 발명을 후술하는 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설 명한다 .
단， 후술하는 실시예 및 실험예는 본 발명을 일부 예시하는 것 일 뿐, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예에서 합성된 화화물은 하기의 HPLC 조건에 의 해 정제하거나 또는 구조 분석을 실시 하였다.
＜정제용 중압액체크로마토그래피 (Medium pressure liquid chromatography； MPLC)＞
중압액체크로마토그래피는 TELEEDYNE I SCO사의 CombiFlash Rf +UV을 사용하였다.
＜분석용 HPLC 조건 (ACQUITY UPLC H-Class Core System) ñ
Waters乂＞ 제조 UPLC sytem(ACQUITY UPLC PDA Detector)에
Waters사 제조 mass QDA Detector가 장착된 장비를 사용하였다. 사용 컬럼은 Water사의 ACQUITY UPLC®BEH C18 (1.7
Figure imgf000026_0001
2.1X50 _)였으며 컬럼온도는 30°C에서 진행하였다
이동상 A는 0.1% 개미산이 포함된 물， 이동상 B는 0.1%의 개미 산이 포함된 아세토니트릴을 사용하였다
Gradient condi t i on( 10-100% B로 3분， 이동속도 =0.6 ml /min)
＜정제용 Prep-LCMS (Preparative-Liquid chromatography mass spectrometry ñ
Waters乂!· 제조 Autopur i f i cat ionHPLC syt em(2767 sample manger , 2545 binary gradient module , 2998 Photodiode Array Detector)에 Waters사 제조 mass QDA Detect or가 장착된 장비를 사용하였다. 사용 2019/177374 1»（：1^112019/002914
26 컬럼은 Water사의 SunFire®Prep C18 0BDä（5
Figure imgf000027_0001
19X50 mm）였으며 컬럼온도는 실온에서 진행하였다 .
이동상 A는 0.035% 트리플루오로아세트산이 포함된 물， 이동상 B는 0.035%의 트리플루오로아세트산이 포함된 메탄올을 사용하였다 .
Gradient condi t ion（ 15-100% 묘로 10분 , 이동속도 =25 ml/min）
＜정제용 Prep-150 LC System （Preparative-Liquid
chromatography UV spectrometry ñ
Waters乂!· 제조 Prep 150 LC sytem（2545 Quaternarygradient module, 2998 Photodiode Array Detector , Fraction col lector m）에 Waters사 제조 장비를 사용하였다. 사용 컬럼은 Water사의
XTERRA®Prep RP18 0BDä （10 /仰， 30X300 _）였으며 컬럼온도는 실온 에서 진행하였다 사용된 시판 시약은 추가 정제 없이 사용하였다. 본 발명에서 실온이란 20~25°C정도의 온도를 말한다 . 감압하 농축 또는 용매 증류 제거는， 회전식 증발기（rotary evaporator）를 사용하였다.
＜실시예 1＞ 1 （3-（（5-（3,6 -디하이드로 -211-피란- 4 -일）- 2-（（4-（4- 메틸피페라진 - 1 -일）페닐）아미노）피리미딘 - 4 -일）아미노）페닐）아크릴아 미드， 2, 2, 2 -트리플루오르아세트산염의
Figure imgf000027_0003
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0004
단계 1： 5 -브로모- 2 -클로로- -（3 -니트로페닐）피리미딘- 4 -아민의 제조
◦ 1：에서 ■ ■30（비율 9/1）의 혼합물 중의 수소화나트륨（60%, 869.（½요, 21.72|_01）의 현탁액에 이0"야130 （비율 9/1） 중의 3 -니트로 아닐린（1.5 10.860111101）을 천천히 적가하였다 . 반응용액을 01：에서 30분 동안 교반하고， ■ ■ （비율 9/1）에 희석된 5 -브로모- 2,4 -디클 로로피리미딘（2.1011 , 16.3_101）을 천천히 적가하였다. 반응용액을 실 온까지 서서히 가온시키고 밤새 교반하였다. 반응혼합물을 0°（：에서 얼 음물을 적가하여 반응을 종결시키고, 생성된 고체를 여과하여 갈색고 2019/177374 1»（그1^1{2019/002914
27 체의 목적화합물 5 -브로모- 2 -클로로- （3 -니트로페닐）피리미딘- 4 -아민 （2.0§, 56%）을 수득하였다
¾ （마/ . : 329.0 +1] 1正 I·. 1:. （따比） : 1.73 단계 2 : 2 -클로로- 5-（3, 6 -디하이드로 -에_피란- 4 -일）- -（3 -니트 로페닐）피리미딘- 4 -아민의 제조
상기 실시예 1의 단계 1에서 제조된 5 -브로모- 2 -클로로- 1（3 -니 트로페닐）피리미딘- 4 -아민（2.02, 5.9211111101）과 3 , 6 -디하이드로 -에_피란 -4 -보로닉 엑시드 피나콜 에스터（1.4§, 6.501_01）이 녹아 있는 1,4- 다이옥산（13.31111）의 혼합용액에 11\1 加2（：03（17.61 17.75_01）을 넣은 후， 10분 동안 질소를 흘려주면서 초음파 처리를 하였다. 반응 혼합물 에 （1汗｝¾3）4（0.7§, 0.59_01）를 넣고 80笑로 교반하였다. 3시간 동안 반응 후, 상온으로 식히고 반응물을 0紅로 희석한다. 그 유기층은 3 .加 03 수용액과 으로 순차적으로 씻어주고 황산나트륨으로 남은 물을 제거하였다. 그 혼합물을 감압하여 농축 후 디클로로 메탄/메탄올）로 정제하여 2 -클로로- 5-（3,6 -디하이드로 -래-피란- 4 -일）- -（3 -니트로페닐）피리미딘- 4 -아민（2.5 124%）을 수득하였다 .
¾ （미/ : 333.1 [1+1] + , 1正1乂： I、 （ ） : 1.69 단계 3： 5-（3, 6 -디하이드로 _에_피라- 4 -일）- #-（4-（4 -메틸피페라 진 _1 -일）페닐）- #-（3 -니트로페닐）피리미딘- 2, 4 -디아민의 제조
상기 실시예 1의 단계 2에서 얻어진 2 -클로로- 5-（3, 6 -디하이드 로 -에-피란- 4 -일）새-（3 -니트로페닐）피리미딘- 4 -아민（200.0미§,
0.60_01）, 4ᅳ（4 -메틸피페라진- 1 -일）아닐린（ 173.0«1요 , 0.90_01）과 탄 산칼륨（415.01 ， 3.00_01）를 3（ -311아1（5.01111）에 첨가하여 희석한 후 질소를 흘리면서 , 10분동안 초음파 처리하여 가스를 제거 하였다. 반 응 혼합물에 ?산2（＜^3）3（55.0111요 , 0.0611111101） 및 父1）1103（29.0|11요，
0.061_01）을 100 X：에서 첨가한 후 2시간 동안 반응 시켰다. 반응 후 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고， 디클로로메탄으로 씻어주었다 얻어진 여과액을 농축한 후, 1\0凡（：（¾ /!\16아｛）로 정제하여 5-（3, 6 -디하이 드로-걔-피란 - 4 -일）-#-（4-（4 -메틸피페라진 -1 -일）페닐）내4-（3 -니트로 페닐）피리미딘- 2,4 -디아민（152.아 ， 52%）을 수득하였다 .
13 （111/2） : 488.4 +1] +， \JPIC 1、 1;. （1 11） : 1.01 -（3 -아미노페닐）- 5-（3, 6 -디하이드로 -에-피란- 4 -일）_ 피페라진- 1 -일）페닐）피리미딘- 2, 4 -디아민
시예 1의 단계 3에서 얻어진 5-（3,6 -디하이드로 _2 피란
Figure imgf000028_0001
（4 -메틸피페라진 -1 -일）페닐）내4-（3 -니트로페닐）피리미 딘- 2,4 -디아민（152.（½요， 0.31_01）및 ¾（：卜 2¾0（704 3.12_01） 을 에틸아세테이트 （15.（½1）에 녹인 다음 , 50公에서 5시간동안 교반하 였다. 반응용액의 온도를 실온으로 내린 후, 5가 될 때까지 암모니 아수 용액을 적가하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨를 첨가하여 2019/177374 1»（：1^1{2019/002914
28
7로 조절하였다 . 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고，에틸아세테이 트로 여러 번 닦아 주었다 . 여과액을 감압 농축하여 -（3 -아미노페 닐）-5-（3,6 -디하이드로 피란- 4 -일）내2-（4-（4 -메틸피페라진- 1 -일）페 닐）피리미딘- 2,4 -디아민（79.0111 55%）을 얻었으며， 정제없이 다음 반 응에 사용하였다.
（111/2） : 458.4 []\1+1] + , 1". I:. （111111） : 0.88 단계 5： -（3-（（5-（3,6 -디하이드로 -2^1-피란- 4 -일）- 2-（（4-（4 -메 틸피페라진- 1 -일）페닐）아미노）피리미딘- 4 -일）아미노）페닐）아크릴아미 드, 2,2, 2 -트리플루오르아세트산염
상기 실시예 1의 단계 4에서 얻어진 -（3 -아미노페닐）- 5-（3, 6- 디하이드로 -에_피란- 4 -일）내2-（4-（4 -메틸피페라진- 1 -일）페닐）피리미딘 -2,4 -디아민（79.01 , 0.17_01）을 에 녹인 후 , 포화
^ 03（5.01111）을 가한 뒤 , 0°0 에서 10 1 11111，
1.731매101）를 천천히 적가하였다. 같은 온도에서 10분간 격렬히 교반한 후， 에틸아세테이트와 증류수를 이용하여 추출한 뒤， 무수 황산나트륨 으로 건조하였다. 여과액을 감압 농축한 후 사 0 10-15 정제장치를 이 용하여 -（3-（（5-（3,6 -디하이드로-에_피란- 4 -일）-2-（（4-（4 -메틸피페라 진- 1 -일）페닐）아미노）피리미딘- 4 -일）아미노）페닐）아크릴아미드 , 2, 2, 2 -트리플루오르아세트산염（6.01 ， 7%）을 수득하였다.
（^/å） : 512.4 [ +1] +， 1正1乂： （ : 0.97
<실시예 2> （3-（（5-（3,6 -디하이드로 -211-피란- 4 -일）- 2-（（4- （（2-（다이메틸아미노）에틸）（메틸）아미노）페닐）아미노）피리미딘- 4 -일） 아미노）페닐）아크릴아미드, 2,2,2 -트리플루오르아세트산염의 제조
Figure imgf000029_0001
단계 1： -（2 -클로로- 5-（3, 6 -디하이드로 -래-피란- 4 -일）피리미 딘 - 4 -일）벤젠 - 1， 3 -디아민의 제조
상기 실시예 1의 단계 2에서 얻어진 2 -클로로- 5-（3, 6 -디하이드 2019/177374 1»（：1^1{2019/002914
29
Figure imgf000030_0001
및 ¾(：卜 2¾0(6.8§, 30.05_01)을 에틸아세테이트 (20.01111)에 녹인 다음, 551：에서 5시간동안 교반하였다. 반응 용액의 온도를 실온으로 내린 후， 1)11 5가 될 때까지 암모니아수 용액을 적가하였다. 반응 혼합 물에 무수 탄산수소나트륨를 첨가하여 7로 조절하였다. 반응 혼합 물을 셀라이트를 사용하여 여과하고， 에틸아세테이트로 여러 번 닦아 주었다. 여과액을 감압 농축하여 1 -(2 -클로로- 5-(3,6 -디하이드로 -211- 피란- 4 -일)피리미딘- 4 -일 )벤젠- 1,3 -디아민 (948.011 , 100%)을 얻었으 며， 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
/ : 303.2 [1\1+1] + , I、 [ ( ) : 1.16
단계 2： -(3-((2 -클로로- 5-(3,6 -디하이드로 -에_피란- 4 -일 )피리 미딘 ~4 -일 )아미노 )페닐 )아크릴아미드의 제조
상기 실시예 2의 단계 1에서 얻어진 (2 -클로로- 5- (3, 6 -디하 이드로-에-피란- 4 -일 )피리미딘- 4 -일 )벤젠- 1,3 -디아민 (934.(½§,
인 후， 포화 加狀03(8.(½1)을 가한 뒤，
Figure imgf000030_0002
2.5(111， 30.85_01)를 천천히 적가하였다. 같은 온도에서 10분간 격렬히 교반한 후， 에틸아세테이트와 증류수를 이용하여 추출한 뒤 , 황산나트륨으로 건조하였다. 여과액을 감압 농축 하여 ¾1此(：(디클로로메탄/메탄올)를 이용하여 목적화합물인 ^(3-((2- 클로로- 5-(3, 6 -디하이드로 -211-피란- 4 -일 )피리미딘- 4 -일 )아미노)페닐 ) 아크릴아미드 (236.00 ， 21%)을 수득하였다.
(111/2) : 357.2 +1] +， I、 I ( ) : 1.46 단계 3： (3-((5-(3,6 -디하이드로 _에_피란- 4 -일 )- 2-((4-((2_
(다이메틸아미노 )에틸 ) (메틸 )아미노 )페닐 ) 0]·미노 )피리미딘 - 4 -일 ) 0]·미 노)페닐)아크릴아미드, 2, 2, 2ᅳ트리플루오르아세트산염의 제조
상기 실시예 2의 단계 2에서 얻어진 1(3-( (2 -클로로- 5-(3, 6 -디 하이드로- 2^1-피란- 4 -일 )피리미딘- 4 -일 )아미노)페닐 )아크릴아미드
(82.0미요, 0.2211111101 ) , 1- ( 2- (다이메틸아미노)에틸 )- -메틸벤젠- 1， 4- 디아민 (65.011 , 0.341_01)과 탄산칼륨 ( 155. (½용 , 1.12_01)를 360 - 1아1(3.(½1)에 첨가하여 녹인 후 질소를 흘리면서 ， 10분동안 초음파 처리하여 가스를 제거 하였다. 반응 혼합물에 ?如(0比3)3(21.0111§, 0.02_101) 및 03( 11.0111용， 0.02_101)을 100 ᄃ에서 첨가한 후， 2시 간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고， 디클로로메 탄으로 씻어주었다. 얻어진 한 후, 8111；0아11·ᅵ군ᅵ 0크1； I 011 정제장치를 이용하여 -디하이드로 -해-피란- 4 -일 )- 2- (( 4- (( 2- (다이메틸 *!·미노 미노 )페닐 ) 0!·미노 )피리미딘 _ 4 -일 )아미노)페닐)아크릴아
Figure imgf000030_0003
리플루오르아세트산염
(44.0 , 38%)을 수득하였다.
¾ (미/2) : 514.4 [1+1]\ 1則乂： 1、 ( ) : 1.03 0 2019/177374 1»（그1^1{2019/002914
30
상기 실시예 1 및 2와 유사한 방법으로 실시예 3 내지 11을 제 조하였으며， 실시예 1 내지 11의 화학구조를 하기 표 1에， 화합물명 , 수율, 및 \JFIC 분석 결과를 하기 표 2에 정리하여 나타내었다.
【표 1】
Figure imgf000031_0001
31
Figure imgf000032_0001
2019/177374 1»（그1^1{2019/002914
32
Figure imgf000033_0001
표 2】
Figure imgf000033_0002
2019/177374 1»（：1/10公019/002914
33
Figure imgf000034_0001
2019/177374 1»（：1^1{2019/002914
34
Figure imgf000035_0001
2019/177374 1»（：1^1{2019/002914
35
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0002
2019/177374 1»（：1^1{2019/002914
36
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0002
\¥02019/177374 1»＜그171012019/002914
37
Figure imgf000038_0002
＜실시예 17＞ [（3-（（5-（3,6 -디하이드로 -211-피란- 4 -일）- 2-（（4- （4 -메틸피페라진- 1 -일）페닐）아미노）피리미딘- 4 -일）옥시）페닐）아크릴아 미드, 2, 2, 2 -트리플로오르아세트산염의 제조
Figure imgf000038_0001
단계 1： 5 -브로모- 2 -클로로- 4-（3 -니트로페톡시）피리미딘의 제조
01：에서 ■ ■30（비율 9/1）의 혼합물 중의 수소화나트륨（60%, 2019/177374 1»（：1^112019/002914
38
210.0|11§） 8.78_01）의 현탁액에 0¾ /0¾ 0 （비율 9/1） 중의 3 -니트로페 놀（611.0111 4.3911111101）을 천천히 적가하였다. 반응용액을 01：에서 30 분 동안 교반하고 , 01 /0¾ 0（비율 9/1）에 희석된 5 -브로모- 2,4 -디클로 로피리미딘（1.0요, 4.3911111101）을 천천히 적가하였다. 반응용액을 실온까 지 서서히 가온시키고 밤새 교반하였다. 반응혼합물을 0 에서 얼음물 을 적가하여 반응을 종결시키고 , 생성된 고체를 여과하여 흰색고체의 목적화합물 5 -브로모- 2 -클로로- （3 -니트로페닐）피리미딘- 4 -아민（1.4§， 93%）을 수득하였다
15 （미/ : 330.0 [¾1+1] +， \JPLC （ : 1.82
단계 2： 2 -클로로- 5-（3,6 -디하이드
Figure imgf000039_0001
에-피란- 4 -일）- 4-（3 -니트 로페톡시）피리미딘의 제조
상기 실시예 17의 단계 1에서 얻어진 5 -브로모- 2 -클로로- 4-（3- 니트로페톡시）피리미딘（725.01 ， 2.2，101）과 2-（3 , 6 -디하이드로 -211-피 란- 4 -일）- 4,4, 5,5 -테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란 （504.01四， 으 · !） 을 1，4 -다이옥산 용매 （0.1則에 녹인 뒤에 1 Na2C03（6.6ml , 6.6_01） 를 첨가하였다. 혼합액을 질소 가스 상에서 1분 동안 초음파 처리하여 가스를 제거하였다. 반응 혼합물에 （1（?1¾3）4 （254.이 , 0.22_01）를 넣고 90公에서 3시간 교반하였다. 반응물의 온도를 상온까지 식힌 뒤 에， 에틸아세테이트를 이용하여 추출하였다. 모아진 유기층은 소금물 로 씻고, ¾ 304로 남아있는 물을 제거하였다. 얻어진 여과액을 농축한 후, 흰색 고체의 2 -클로로- 5-（3, 6 -디하이드로 _에_피란- 4 -일）- 4-（3 -니 트로페톡시）피리미딘（510, 0 , 70%）을 얻었다.
¾ （111/2） : 334.2 +1] +， 1乂： I、
Figure imgf000039_0002
: 1.79 단계 3： 3-（（2 -클로로- 5-（3, 6 -디하이드로 -에_피란- 4 -일）피리미 딘 - 4 -일）옥시）아닐린의 제조
상기 실시예 17의 단계 2에서 얻어진 2 -클로로- 5-（3, 6 -디하이드 로-래_피란- 4 -일）- 4-（3 -니트로페톡시）피리미딘 （540.야 , 1.621_01）을 에틸아세테이트 （0.51«）에 녹인 뒤 311（:1 · 2¾0（3.7§, 16.2_01）을 첨가 하였다 . 반응 혼합액을 50°（：에서 3시간 동안 교반한 뒤 , 상온까지 식 혔다. 암모니아수 용액과 고체의 탄산나트륨를 사용하여 반응물을
7로 만들었다 . 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하여， 고상의 반응 부수 물을 제거하였고， 여과액에서 목적화합물인 흰색 고체의 3-（（2 -클로로 -5-（3, 6 -디하이드로 -래-피란- 4 -일）피리미딘- 4 -일）옥시）아닐린（300.01 ， 61%）을 얻었다.
15（111/2） : 304.2 [1{+1] + , [ ^： 1*. I （ : 1.46 단계 4： （3-（（2 -클로로- 5-（3,6 -디하이드로 -에-피란- 4 -일）피리 미딘 - 4 -일）옥시）페닐）아크릴아미드의 제조
상기 실시예 17의 단계 3에서 얻어진 3-（（2 -클로로- 5-（3, 6 -디하 이드로-래_피란- 4 -일）피리미딘- 4 -일）옥시）아닐린 （400.（½요， 1.32|1!11101） 을 테트라하이드로퓨란（0.1則에 녹인 후， 테트라하이드로퓨란의 동일 2019/177374 1»（：1^1{2019/002914
39 볼륨의 포화 탄산수소나트륨 수용액를 주가한 후 0°0 에서 격렬하게 교반하였다. 혼합물에 아크릴로일 클로라이드 （1.11111 , 13.2_101）을 적 가한 후， 01： 에서 10분동안 교반하였다. 반응혼합물을 에틸아세테이 트로 추출하였다. 모아진 유기층은 소금물로 씻고， 로 남아있는 물을 제거한 뒤 , 유기용매를 제거하여 목적화합물인 흰색고체의 -（3- （（2 -클로로 - 5-（3, 6 -디하이드로-에-피란- 4 -일）피리미딘 - 4 -일）옥시）페 닐）아크릴아미드을 얻었다.
3（111/2） : 358.2 [¾1+1] +， \JPLC 1*. I （111比） : 1.65 단계 5 : （3-（（5-（3,6 -디하이드로 -에_피란- 4 -일）-2-（（4-（4 -메 틸피페라진 - 1 -일）페닐）아미노）피리미딘- 4 -일）옥시）페닐）아크릴아미드 ,
' 2, 2, 2 -트리플로오르아세트산염의 제조
상기 실시예 17의 단계 4에서 얻어진 （3-（（2 -클로로- 5-（3, 6- 디하이드로 -2ᅡ피란- 4 -일）피리미딘- 4 -일）옥시）페닐）아크릴아미드 （30.（½요, 0.081_01）， 4-（4 -메틸피페라진- 1 -일）아닐린 （24.（ 客，
0.13_101）과 탄산칼륨 （58.0111용, 0.42_101）를 36（：-811아1（0.111）에 첨가하 여 녹인 후, 질소하에서 10분동안 초음파 처리하여 가스를 제거 하였 다. 반응 혼합물에 （7.001요, 0.0111111101） 및 父 03（4.0[11용，
0.01>1매01）을 100 I：에서 첨가한 후 , 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼 합물을 셀라이트로 여과하고 , 디클로로메탄으로 씻어주었다. 얻어진 여과액을 농축한 후, 로 정제하여 고체의 -（3-（（5-（3,6 -디 하이드로-래_피란- 4 -일）-2-（（4-（4 -메틸피페라진- 1 -일）페닐）아미노）피 ·리미딘- 4 -일）옥시）페닐）아크릴아미드， 2， 2， 2 -트리플로오르아세트산염 수득하였다.
Figure imgf000040_0001
513.4 [¾1+1] +， 니： 1、 （ ） : 1.23 상기 실시예 17와 유사한 방법으로 실시예 17 내지 34를 제조하 였으며 , 실시예 17 내지 34의 화학구조를 하기 표 3에 , 화합물명 , 수 율, 및 분석 결과를 하기 표 4에 정리하여 나타내었다.
【표 3]
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
2019/177374 1»（：1^1{2019/002914
42
Figure imgf000043_0001
【표 4]
Figure imgf000043_0002
2019/177374 1»＜그1'/1012019/002914
43
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
02019/177374 1»（그1^1{2019/002914
44
Figure imgf000045_0001
2019/177374 1»（：1^1{2019/002914
45
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0002
2019/177374 1»（：1^1{2019/002914
46
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0002
2019/177374 1»（：1^1{2019/002914
47
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
2019/177374 1»（：1/10公019/002914
48
Figure imgf000049_0002
<실시예 35> [（3-（（2-（（4-（4 -메틸사이크로핵실）페닐）아미노）- 5 -모폴리노피리미딘- 4 -일）아미노）페닐）아크릴아마이드의 제조
Figure imgf000049_0001
단계 1： 5 -모폴린피리미딘- 2,4（내,에）_디온의 제조
5 -브로모우라실（12.0요， 62.8_01）을 모폴린（ 108.（½ 1， 1.24_ 1） 에 넣은 후, 마이크로파를 조사하여 1001：에서 10분동안 가열한 후， 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 생성된 현탁액에 메탄올 로 희석한 다음 필터 하여 5 -모폴린피리미딘- 2,4（내,3 _디온（11.0§， 89%）을 얻었다.
（m/z） : 198.2 [¾!+1] +， 11?1兄 I （미比） : 0.38 단계 2： 4-（2,4 -디클로로피리미딘- 5-일）모폴린의 제조
상기 실시예 35 단계 1에서 얻어진 5 -모폴린피리미딘 - 2,4（내，애）-디온（12.0§， 60.9_01）에 트리에틸아민 염산염（25.1§,
182.4_01）과 예（：13（4（½1）을 넣은 후， 801：에서 간선크 동안 교반하고， 마지막 3시간동안 교반 환류를 시켰다. 반응물을 실온으로 식힌 후, 남은 ?이：13를 감압하에서 농축하여 얼음물에 넣었다. 생성된 고체를 과량의 에틸아세테이트에 녹여 포화 03 용액으로 닦아 준 뒤 , 유 기층을 황산나트륨으로 건조 후 감압하에서 농축하여 4-（2, 4 -디클로로 피리미딘- 5 -일）모폴린（7.0§, 50%）을 얻었다.
（미/ : 234.1 [¾1+1] + , \JPIC I·. I （ : 1.57 단계 3： 2-（（2 -클로로- 5 -모폴리노피리미딘- 4 -일）아미노）- , 디 메틸벤젠설폰아마이드의 제조
01：에서 수소화나트륨（60%, 228.（½요, 5.70_01）을 ■ ■ （비 2019/177374 1»（：1^1{2019/002914
49 율 9/1）의 혼합용액에 넣은 현탁액에 3 -니트로아닐린（794.511 ，
3.98_01）을 0 170¾130 （비율 9/1） 혼합용액에 희석한 것을 천천히 적 가하였다 . 반응혼합물을 01：에서 30분 동안 교반하고， ■ ■ （비율 9/1）에 희석된 4-（2,4 -디클로로피리미딘- 5 -일）모폴린（1.4§, 5.98_01） 을 천천히 적가하였다. 반응혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고 밤 새 교반하였다. 반응혼합물을 01：에서 얼음물을 적가하여 반응을 종결 시키고, 생성된 고체를 여과하여 갈색고체의 목적화합물 2-（（2 -클로로 -5 -모폴리노피리미딘- 4 -일）아미노）- -디메틸벤젠설폰아마이드（1.2 84%）을 수득하였다.
（미/ : 336.2 [^+1]\ 1 니： I·. . （1 11） : 1.67 단계 4： #-（4-（4 -메틸사이클로핵실）페닐）- 5 -모폴리노- #-（3 -나 이트로페닐）피리미딘- 2 ,4 -디아민의 제조
상기 실시예 35 단계 3에서 얻어진 2-（（2 -클로로- 5 -모폴리노피 리미딘- 4 -일）아미노）- 川 -디메틸벤젠설폰아마이드（200.01 , 0.60!_01） 에 4-（4 -메틸피페라진- 1 -일）아닐린 （172.2| , 0.90빼01）과 탄산칼륨 （414.6111용, 3.00|_01）를 36＜：-811에（31111）에 첨가하여 희석 후 질소를 흘 리면서， 10분동안 초음파 처리하여 가스를 제거 하였다. 반응혼합물에 （12（（ 3）3（54.9111登, 0.06_01） 및 1 03（28.6미융 , 0.0611111101）을 첨가한 후， 100 에서 2시간 동안 반응 시켰다. 반응 후 반응혼합물을 셀라 이트로 여과하고, 디클로메탄으로 씻어주었다. 얻어진 여과액을 농축 한 후, 중압액체크로마토그래피（실리카겔 , 디클로메탄:메탄올 = 15:1）로 정제하여 #-（4-（4 -메틸사이클로핵실）페닐）-5 -모폴리노- -（3 -나이트 로페닐）피리미딘- 2,4 -디아민（215.81^, 74%）을 수득하였다 .
^/å） : 491.4 [1\1+1] +， 1正 I". （ 11） : 0.95
단 아미노페닐）- 1 -（4-（4 -메틸사이크로핵실）페닐）- 5- 모폴리노 -디아민의 제조
상 단계 4에서 얻어진 #-（4-（4 -메틸사이클로핵실） 페닐）-5 - （3 -나이트로페닐）피리미딘- 2, 4 -디아민（215.8미§, 0.44_01 2¾0（988.41^， 4.381^101）을 에틸아세테이트
（40 ）에 한염산 한방울을 적가하였다. 반응 혼합물을 501：에서
Figure imgf000050_0001
교반하였다 . 반응혼합물의 온도를 실온으로 내린 후, 1）11 5가 될 때까지 암모니아수 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물에 고체 탄산수소나트륨을 첨가하여 7로 조절하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고， 에틸아세테이트로 여러 번 닦아 주었다 . 여과액 을 감압하에 농축하여 -（3 -아미노페닐）- #-（4-（4 -메틸사이크로핵실） 페닐）- 5 -모폴리노피리미딘- 2, 4 -디아민（156.7 ， 78%）을 얻었으며， 정 제없이 다음 반응에 사용하였다.
¾ : 461.4 +1] +， 애 I". （ : 0.78 2019/177374 1»（：1^1{2019/002914
50 단계 6 N-(3-((2-((4-(4 -메틸사이크로핵실 )페닐 )아미노)-5 -모 폴리노피리미딘 - 4 -일 )아미노 )페닐 )아크릴아 P]·이드의 제조
상기 실시예 35 단계 5에서 얻어진 N4-(3 -아미노페닐 )-N2-(4-(4- 메틸사이크로핵실)페닐 )-5 -모폴리노피리미딘-2, 4 -디아민 (156.7mg, 0.34_ol)을 THF(25ml)에 녹인 후， 포화 NaHC03 (25m 1 )을 가한 뒤， 0°C 에서 Aeryloy1 chloride (275.0씨 3.40mmol)를 천천히 적가하였다. 같은 온도에서 10분간 격렬히 교반한 후, 에틸아세테이트와 증류수를 이용하여 추출한 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조한다. 잔사를 중압 액체크로마토그래피 (실리카겔 , DCM:Me에=15:1)를 이용하여 목적화합물 인 N-(3-((2-((4-(4 -메틸사이크로핵실 )페닐 )아미노)-5 -모폴리노피리미 딘-4 -일)아미노)페닐)아크릴아마이드 (7.0mg, 4%)을 얻었다.
MS (m/z) : 515.4 [M+l]+, UPLC r . t . (min) : 0.87
<실시예 36> (3-( (2-( (4-( (2-(디메틸아미노 )에틸 ) (메틸 )아미 노)페닐 )아미노)- 5 -모폴리노피리미딘- 4 -일 )아미노)페닐 )아크릴아미드
2,2,2 -트리플루오로아세트산염의 제조
Figure imgf000051_0001
단계 1： -(2 -클로로- 5 -모폴리노피리미딘- 4 -일 )벤젠- 1,3 -디아 민의 제조
상기 실시예 35의 단계 3에서 얻어진 2-( (2 -클로로- 5 -모폴리노 피리미딘- 4 -일 )아미노)- -디메틸벤젠설폰아마이드 (0.5용， 1.49_\01) 및 (：12 · 2¾0(3.36용, 14.9_01)을 에틸아세테이트 (35미1)에 녹인 다 음， 601：에서 5시간동안 교반하였다. 반응 용액의 온도를 실온으로 내 린 후， 5가 될 때까지 암모니아수 용액을 적가하였다. 반응 혼합물 에 고체 무수 탄산수소나트륨를 첨가하여 1내 7로 조절하였다. 반응 혼 합물을 셀라이트를 사용하여 여과하고, 에틸아세테이트로 여러 번 닦 아 주었다. 여과액을 감압 농축하여 -(2 -클로로- 5 -모폴리노피리미딘 -4 -일)벤젠- 1,3 -디아민 (225.0|1 , 50%)을 얻었으며 , 정제없이 다음 반 2019/177374 1»（：1^1{2019/002914
51 응에 사용하였다.
（미/ : 306.2 +1] +， \JPLC 1*. （이比） : 1.04 단계 2： N-（3-（（2 -클로로- 5 -모폴리노피리미딘- 4 -일）아미노）페 닐）아크릴아미드의 제조
상기 실시예 36의 단계 1에서 얻어진 -（2 -클로로- 5 -모폴리노 피리미딘- 4 -일）벤젠- 1,3 - 녹 인 후， 포화 NaHC03（6ml）
Figure imgf000052_0001
101" 1＜ （0.61111， 7.40_01）를 천천히 적가하였다. 같은 온도에서 10분 간 격렬히 교반한 후， 에틸아세테이트와 증류수를 이용하여 추출한 뒤， 황산나트륨으로 건조하였다. 여과액을 감압 농축한 후， 중압액체크로 마토그래피（실리카겔 , 핵사 :에틸아세테이트 =20:1）를 이용하여 목적화 합물인 N-（3-（（2-클로로-5-모폴리노피리미딘- 4 -일）아미노）페닐）아크릴 아미드（192.（^11 76%）을 수득하였다.
（111八） : 360.3 [¾1+1] + , 1正니： （미比） : 1.58 단계 3: 一（3_（（ 2-（（4-（（ 2-（디메틸 0]·미노）에틸）（메틸） 0]·미노）페 닐）아미노）- 5 -모폴리노피리미딘- 4 -일）아미노）페닐）아크릴아미드
2, 2, 2 -트리플루오로아세트산염의 제조 - 상기 실시예 36의 단계 2에서 얻어진 （3-（（2 -클로로- 5 -모폴리 노피리미딘- 4 -일）아미노）페닐）아크릴아미드（70.0[ ， 0.19_01）， _ （2-（다이메틸아미노）에틸）一#一메틸벤젠- 1，4 -디아민（55.1|^， 0.29_01） 과 탄산칼륨（131.311 , 0.95_01）를 36（—加（犯（3.0미1）에 첨가하여 녹인 후 질소를 흘리면서 , 10분동안 초음파 처리하여 가스를 제거 하였다. 반응 혼합물에 （12（（ ）3）3（ 17.4|11융 , 0.02_101） 및 1 03（9.111 ,
0.0211매01）을 100 에서 첨가한 후， 2시간 동안 교반하였다 . 반응 혼 합물을 셀라이트로 여과하고， 디클로메탄으로 씻어주었다. 얻어진 여 과액을 농죽한 후, 31 0^）111'ᅵ군ᅵ 0크1；ᅵ 011 시 정제장치를 이용하여 목적 화합물인 1 （ 3-（（ 2-（（4-（（ 2-（디메틸아미노）에틸）（메틸）아미노）페닐）아 미노）- 5 -모폴리노피리미딘- 4 -일）아미노）페닐）아크릴아미드 2,2,2 -트리 플로오르아세트산염（37.11犯， 30%）을 수득하였다.
¾ （미/2） : 517.4 +1] +， I （ ） : 1.08 상기 실시예 35 및 36와 유사한 방법으로 실시예 37 내지 45을 제조하였으며， 실시예 35 내지 45의 화학구조를 하기 표 5에 , 화합물 명과 ^1333 및 1平1兄 분석 결과를 하기 표 .6에 정리하여 나타내었다.
【표 5】
Figure imgf000052_0002
52
Figure imgf000053_0001
2019/177374 1»（：1/10技019/002914
53
Figure imgf000054_0002
【표 6]
Figure imgf000054_0001
2019/177374 1»（그1^1{2019/002914
54
시
3
3
Figure imgf000055_0001
2019/177374 1»（：1^1{2019/002914
55
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0002
2019/177374 1»（그1^1{2019/002914
56
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0002
2019/177374 1»（：1^112019/002914
57
Figure imgf000058_0002
<실시예 46> -(3-((2-((4-(4 -메틸피페라진- 1 -일 )페닐 )아미노)- 5 -모폴리노피리미딘- 4 -일 )옥시 )페닐 )아크릴아미드 2 ,2, 2 -트리플루오로 아세트산염의 제조
Figure imgf000058_0001
단계 1 : 3 -아미노페놀의 제조
3 -니트로페놀 (5.0당， 35.9_01)을 메탄올 (30이1)에 녹인 용액에 10% 선八: (0.5§)를 첨가하고 수소 풍선을 달고 상온에서 12시간 동안 교반하였다 . 반응 혼합물을 셀라이트에 여과하여 고체를 제거한 다음, 2019/177374 1»（：1^1{2019/002914
58 여과액을 감압하에 농축하여 목적 화합물 3 -아미노페놀（4.0요， 100%）을 얻었으며， 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
Figure imgf000059_0001
I·. I （ 11） : 0.22 단계 2： （3 -하이드록시페닐）아크릴아미드의 제조
상기 실시예 46의 단계 1에서 얻어진 3 -아미노페놀（580.0| ， 5.301_01）에 1 1 5|111）와 포화 3}1（：03（51111）을 첨가한 후， 01： 에서
（：11101· 1선6（4.31111， 53.0_01）를 천천히 적가하였다. 같은 온도 에서 10분간 격렬히 교반한 후， 에틸아세테이트와 증류수를 이용하여 추출하였고， 모아진 유기층을 황산나트륨으로 건조하였다 . 여과액을 감압 농축하여 중압액체크로마토그래피（실리카겔， 디클로메탄:메탄올 = 15:1）를 이용하여 목적화합물인
Figure imgf000059_0002
（ 3 -하이드록시페닐）아크릴아미드 （500.01 , 60%）을 수득하였다.
（|11/2） : 164.2 +1] +， 1正 [ （ 11） : 1.06 단계 3： -（3-（（2 -클로로- 5 -모폴리노피리미딘- 4 -일）옥시）페닐） 아크릴아미드의 제조
0°（：에서 수산화나트륨（60%， 103.01 ， 4.28_01）을 비 율 9/1）의 혼합용액에 넣은 현탁액에 3 -니트로아닐린（794.511 ，
3.98_01）을 ■ ■的 （비율 9/1） 혼합용액에 희석한 것을 천천히 적 가하였다. 반응용액을 01：에서 30분 동안 교반하고, （비율
9/1）에 희석된 4-（2,4 -디클로로피리미딘- 5 -일）모폴린（500.01犯，
2.14^^101）을 천천히 적가하였다 . 반응용액을 실온까지 서서히 가온시 키고 밤새 교반하였다. 반응혼합물을 NH4C1 포화수용액으로 반응 종료시킨 후 , 에틸아세테이트를 이용하여 추출하였다 . 모아진 유기층 은 으로 씻고， ¾ 304로 남아있는 물을 제거하여 목적화합물인 _ （3-（（2 -클로로- 5 -모폴리노피리미딘- 4 -일）옥시）페닐）아크릴아미드（1. 50%）을 수득하였다. 잔사는 정제과정없이 다음 반응에 바로 사용하였 다.
13 ^/å） : 361.2 +1] +， 11131止 （미 ） : 1.47 단계 4： ^-（3-（（2-（（4-（4 -메틸피페라진- 1 -일）페닐）아미노）- 5 -모 폴리노피리미딘- 4 -일）옥시）페닐）아크릴아미드 2,2, 2 -트리플루오로아세 트산염의 제조
상기 실시예 46 단계 3에서 얻어진 -（3-（（2 -클로로- 5 -모폴리노 피리미딘- 4 -일）옥시）페닐）아크릴아미드（20.이 , 0.06_01）, 4-（4 -메틸 피페라진- 1 -일）아닐린 （16.01 ， 0.0811111101）과 탄산칼륨（38.（½용,
0.3011111101）를 3 _1311에（3|111）에 첨가하여 희석 후 질소를 흘리면서 , 10 분동안 초음파 처리하여 가스를 제거 하였다. 반응 혼합물에
?＜크2（（1匕3）3（5.01 ， 0.006_01） 및 1 03（3. ， 0.006_101）을 100 °（〕에 서 첨가한 후, 2시간 동안 반응 시켰다. 반응 후 반응 혼합물을 셀라 이트로 여과하고， 디클로메탄으로 씻어주었다. 얻어진 여과액을 농축 2019/177374 1»（：1^1{2019/002914
59 한 후，
Figure imgf000060_0001
정제하여 （2-（（4-（4 -메틸피페라진- 1 -일）페닐）아미노）- 5 -모폴리노 ）옥시）페닐）아크릴아미드 2,2, 2 -트리플루오로아세트산염 ）을 수득하였다.
¾ （미/ : 516.4 +1]
Figure imgf000060_0002
011^1） : 1.09 상기 실시예 46와 유사한 방법으로 실시예 47 내지 61를 제조하 였으며 , 실시예 46 내지 61의 화학구조를 하기 표 7에， 화합물명과
Figure imgf000060_0003
Figure imgf000061_0001
2019/177374 1»（：1/10公019/002914
61
Figure imgf000062_0002
【표 8]
Figure imgf000062_0001
02019/177374 1»（그1^1{2019/002914
62
Figure imgf000063_0001
2019/177374 1»（：1^1{2019/002914
63
Figure imgf000064_0001
\¥0 2019/177374 1*＜그171012019/002914
64
Figure imgf000065_0001
2019/177374 1»（：1^1{2019/002914
65
Figure imgf000066_0001
2019/177374 1»（：1^1{2019/002914
66
Figure imgf000067_0001
02019/177374 1»（：1^1{2019/002914
67
Figure imgf000068_0002
<실시예 62> （3-（（（2-（（4-（4 -메틸피페라진 - 1 -일）페닐）아미 노）- 5 -모폴리노피리미딘- 4 -일）아미노）메틸）페닐）아크릴아미드 2,2,2- 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure imgf000068_0001
단계 1： 2 -클로로- 5 -모폴리노- （3 -나이트로벤질）피리미딘- 4 -아 의 제조
4-（2, 4 -디클로로피리미딘- 5 -일）모폴린（1§, 4.27_01）과 （3 -니트 로페닐）메탄아민（7801 , 5.13_01）을 1,4 -다이옥산（25 ）에 녹여 교반 하였다 . 반응혼합물에 다이이소프로필에틸아민（2.24미1， 12.821_01）을 적가 한 후 100 X：까지 서서히 가온시키고 밤새 교반하였다. 반응혼합 물을 에틸아세테이트와 증류수를 이용하여 추출한 뒤， 황산나트륨으로 건조하였다 . 여과액을 감압 농축하여 중압액체크로마토그래피（실리카 겔， 핵산:에틸아세테이트 =20:1）를 이용하여 목적화합물인 2 -클로로- 5- 모폴리노- （3 -나이트로벤질）피리미딘- 4 -아민（1.28§, 86%）을 수득하였 다 .
（미/ : 350.2[1«+1] + , \JPLC I·. . （1 11） : 1.65 단계 2： -（3 -아미노벤질）- 2 -클로로- 5 -모폴리노피리미딘- 4 -아민 의 제조
상기 실시예 62의 단계 1에서 얻어진 2 -클로로- 5 -모폴리노 - _
（3 -나이트로벤질）피리미딘- 4 -아민 （1.03용, 2.94_01）및 2019/177374 1»（：1^1{2019/002914
68
· 2¾0（6.648， 29.4_01）을 에틸아세테이트 （25|1!1）에 녹인 다음， 50 에서 5시간동안 교반하였다. 반응 용액의 온도를 실온으로 내린 후， 5가 될 때까지 암모니아수 용액을 적가하였다. 반응 혼합물에 무수 탄산수소나트륨를 첨가하여 7로 조절하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 사용하여 여과하고 , 에틸아세테이트로 여러 번 닦아 주었 다. 여과액을 감압 농축하여 N-（3 -아미노벤질）- 2 -클로로- 5 -모폴리노피 리미딘- 4 -아민（942.（½§， 98%）을 얻었으며， 정제없이 다음 반응에 사용 하였다.
¾ （미/ : 320.2 +1] +， \JPLC I·. （111111） : 1.09 단계 3： （3-（（（2 -클로로- 5 -모폴리노피리미딘- 4 -일）아미노）메
Figure imgf000069_0002
1아ᅵ（ （0.7041111 , 8.67_01）를 천천히 적가하였다. 같은 온도에서 10 분간 격렬히 교반한 후， 에될아세테이트와 증류수를 이용하여 추출한 뒤， 황산나트륨으로 건조하였다. 여과액을 감압 농축하고 중압액체크 로마토그래피（실리카겔 , 핵산:에틸아세테이트 =20:1）를 이용하여 목적 화합물인 （3-（（（2 -클로로- 5 -모폴리노피리미딘- 4 -일）아미노）메틸）페 닐）아크릴아미드（77.11 ， 71.4%）을 수득하였다.
（ ） : 374.2 [¾1+1] +， \JPLC . : 1.41 단계 4: -（3-（（（2-（（4-（4 -메틸피페라진一]·-일）페닐）0]·미노）- 5_ 모폴리노피리미딘- 4 -일）아미노）메틸）페닐）아크릴아미드 2 , 2 , 2 -트리플 羊오로아세트산염의 제조
상기 실시예 62의 단계 3에서 얻어진 （3-（（（2 -클로로- 5 -모폴 리노피리미딘 - 4 -일）아미노）메틸）페닐）아크릴아미드（ 50.0미요，
0.134_01）， 4-（4 -메틸피페라진- 1 -일）아닐린 （38.41 ， 0.201_01）과 탄산칼륨（92.01 ， 0.6691!101）를 3 -811아1（31111）에 첨가하여 희석 후， 질 소를 흘리면서 10분동안 초음파 처리하여 가스를 제거 하였다. 반응 혼합물에 ＜12（（½3）3（ 12.25미용， 0.013_01） 및 1）1103（ 6.38|1 ，
0.013^1101）을 100 I：에서 첨가한 후， 2시간 동안 반응 시켰다. 반응 후 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고， 디클로메탄으로 씻어주었다. 얻어진 여과액을 농축한 후， 니：로 정제하여 고체의 （3-（（（2- （（4-（4 -메틸피페라진- 1 -일）페닐）아미노）- 5 -모폴리노피리미딘- 4 -일）아 미노）메틸）페닐）아크릴아미드 2,2, 2 -트리플루오로아세트산염
Figure imgf000069_0001
47.7%）을 수득하였다.
¾ （미/ : 529.4 +1] +， \JPLC I·. （ : 0.92 상기 실시예 62와 유사한 방법으로 실시예 54 및 55을 제조하였 으며， 실시예 63 내지 64의 화학구조를 하기 표 9에， 화합물명과 1 33 2019/177374 1»（：1^1{2019/002914
69
및 1）110 분석 결과를 하기 표 10에 정리하여 나타내었다.
Figure imgf000070_0001
【표 10 ]
Figure imgf000070_0002
2019/177374 1»（：1^1{2019/002914
70
Figure imgf000071_0001
<실시예 65> （3-（（（2-（（4-（4 -메틸피페라진- 1 -일）페닐）아미 노）- 5 -모폴리노피리미딘- 4 -일）옥시）메틸）페닐）아크릴아미드 2,2,2 -트 리플루오로아세트산염의 제조 2019/177374 1»（：1^1{2019/002914
71
Figure imgf000072_0001
단계 1： 4-（2 -클로로- 4-（（3 -나이트로벤질）옥시）피리미딘- 5 -일） 모폴린의 제조
0 X：에서 수소화나트륨（60%， 683.01 ， 17.091_01）과 4-（2, 4 -디 클로로피리미딘- 5 -일）모폴린（2§， 8.54_101）을 테트라히드로푸란（35미1） 에 녹여 교반하였다 . 반응 혼합물을 0 1：에서 10분간 교반 후 （3 -니트 로페닐）메탄올（1.57§， 10.251^1101）을 적가 하였다. 반응용액을 실온까 지 서서히 가온시키고 밤새 교반하였다. 0 에서 얼음물을 적가하여 반응을 종결시켰고， 생성된 고체를 여과 및 건조하여 고체의 목적화합 물 4-（2 -클로로- 4-（（3 -나이트로벤질）옥시）피리미딘- 5 -일）모폴린
Figure imgf000072_0002
1. （미 ） : 1.7 단계 2： 3-（（（2 -클로로- 5 -모폴리노피리미딘- 4 -일）옥시）메틸）아 닐린의 제조
' 상기 실시예 65의 단계 1에서 얻어진 4-（2 -클로로- 4-（（3 -나이트 로벤질）옥시）피리마딘- 5 -일）모폴린 （4.43융， 12.63_01）및
SnCl2.2H2CK28.5g， 126_01）을 에틸아세테이트 （ ）에 녹인 다음， 501：에서 5시간동안 교반하였다. 반응 용액의 온도를 실온으로 내린 후, 1내 5가 될 때까지 암모니아수 용액을 적가하였다. 반응 혼합물에 고체 무수 탄산수소나트륨를 첨가하여 7로 조절하였다. 반응 혼합 물을 셀라이트를 사용하여 여과하고， 에틸아세테이트로 여러 번 닦아 주었다. 여과액을 감압 농축하여 3-（（（2 -클로로- 5 -모폴리노피리미딘- 4 -일）옥시）메틸）아닐린（3.65요， 90%）을 얻었으며 , 정제없이 다음 반응 에 사용하였다.
¾格 （ ） : 321.1 +1] +， 1 I、
Figure imgf000072_0003
（ ） : 1.25 단계 3： ᅡ（3-（（（2 -클로로- 5 -모폴리노피리미딘- 4 -일）옥시）메틸） 페닐）아크릴아미드의 제조
상기 실시예 65의 단계 2에서 얻어진 3-（（（2 -클로로- 5 -모폴리노 2019/177374 1»（：1^1{2019/002914
72 피리미딘- 4 -일 )옥시 )메틸)아닐린 (3.65 11.38_01)을 1抑(501111)에 녹인 후， 포화 加狀03(5(½1)을 가한 뒤 , 01： 에서 10기
此1아 6(1.849|111， 22.76_01)를 천천히 적가하였다. 같은 온도에서 10분간 격렬히 교반한 후, 에틸아세테이트와 증류수를 이용하여 주줄 한 뒤， 황산나트륨으로 건조하였다. 여과액을 감압 농축하여 중압액체 크로마토그래피 (실리카겔 , 디클로메탄:메탄올 = 15:1)를 이용하여 목적 화합물인 -(3-(((2 -클로로- 5 -모늘리노피리미딘- 4 -일 )옥시 )메틸)페닐 ) 아크릴아미드 (3.93§， 92%)을 수득하였다.
13 (미 ) : 516.3[¾1+1] + , 1平1乂： I ( 11) : 1.52 단계 4: (3-(((2-((4-(4 -메틸피페라진- 1 -일)페닐)아미노)- 5- 모폴리노피리미딘- 4 -일 )옥시 )메틸)페닐)아크릴아미드 2, 2, 2 -트리플루 오로아세트산염의 제조
상기 실시예 65의 단계 3에서 얻어진 -클로로- 5 -모폴 리노피리미딘- 4 -일 )옥시 )메틸)페닐)아크릴아 01 , 0.133_101), 4-(4 -메틸피페라진- 1 -일 )아닐린 (30.61 , 0.
Figure imgf000073_0001
탄산칼륨
(92.01 ， 0.66711101)를 £6(：-811아｛( 31111 )에 첨가하여 희석 후 질소를 흘리 면서 , 10분동안 초음파 처리하여 가스를 제거 하였다. 반응 혼합물에 ?(12((化8)3( 12.2211 ， 0.013|_01) 및 1 03 (6.3611 ， 0.0131_01)을
100 I：에서 첨가한 후， 2시간 동안 반응 시켰다. 반응 후 반응 혼합물 을 셀라이트로 여과하고， 디클로메탄으로 씻어주었다. 얻어진 여과액 을 농축한 후, 로 정제하여 고체의 (3-( ((2-( (4-(4 -메틸피 페라진- 1 -일 )페닐 )아미노)- 5 -모폴리노피리미딘- 4 -일 )옥시 )메틸 )페닐 ) 아크릴아미드 2,2, 2 -트리플루오로아세트산염 (24.01犯, 69%)을 수득하 였다.
13 (미/ : 530.4 +1] +，
Figure imgf000073_0002
I·. I (미 ) : 0.96 상기 실시예 65와 유사한 방법으로 실시예 66을 제조하였으며， 실시예 65 및 66의 화학구조를 하기 표 11에 , 화합물명과 111333 및
1 니： 분석 결과를 하기 표 12에 정리하여 나타내었다.
【표 11】
Figure imgf000073_0003
02019/177374 1»（：]710公019/002914
73
【표 12]
Figure imgf000074_0001
＜실시예 67＞ 1^-(3-(2-( (2 -메톡시 - 4-(4 -메틸피페라진 - 1 -일 )페닐 ) 아미노)- 5 -몰포리노피리미딘- 4 -일)페닐)아크릴아미드 2,2,2 -트리플루 오로아세트산염의 제조 2019/177374 1»（：1^1{2019/002914
74
Figure imgf000075_0001
단계 1： 4-（2 -클로로- 4-（3 -나이트로페닐）피리미딘- 5 -일）몰포린 의 제조
상기 실시예 35의 단계 2에서 얻어진 4-（2,4 -디클로로피리미딘- 5 -일）모폴린 （1.0§, 4.271_01）과 （3 -나이트로페닐）보론산 （0.784묘， 4.7（½11101）이 녹아있는 1,4 -다이옥산（39미1）의 혼합용액에 내
Na2C03（12.82ml， 12.82_01）을 넣은 후， 10분 동안 질소를 흘려주면서 초음파 처리를 하였다. 반응 혼합물에 ?선汗1¾3）4（0.494§, 0.427_01） 를 넣은 후， 80 3시간 동안 교반하였다 . 반응 완결 후 에틸아세테이 트와 물을 이용하여 추출하였다. 모아진 유기층을 소금물로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 감압 하에서 농축하고, 1 1乂：（디클로 로메탄/메탄올）로 정제하여 목적 화합물（1.2요, 88%）을 얻었다.
15 （미/ : 321.14 [¾1+1] \JPLC 1、 1 （—） : 1.65 단계 2： 3-（2 -클로로- 5 -몰포리노피리미딘- 4 -일）아닐린의 제조 상기 실시예 67 단계 1에서 얻어진 4-（2 -클로로- 4-（3 -나이트로 페닐）피리미딘- 5 -일）몰포린（1.2요， 3.74_01） 및 SnCl2 .2H2CK8.44g， 37.41_01）을 에틸아세테이트（3（½1）에 녹인 후， 진한염산 한방울을 적 가하였다. 반응 혼합물을 50 에서 5시간동안 교반하였다 . 반응혼합물 의 온도를 실온으로 내린 후， 5가 될 때까지 암모니아수 용액을 첨 가하였다. 반응 혼합물에 고체 탄산수소나트륨을 첨가하여 1）11 7로 조 절하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고， 에틸아세테이트로 여 러 번 닦아 주었다. 여과액을 감압하에 농축하여 3-（2 -클로로- 5 -몰포 리노피리미딘- 4 -일）아닐린 （6261«§, 57.5%）을 얻었으며 , 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
¾ （이/ : 291.1 [¾1+1] + , [正 I·. （ : 1.09 단계 3 - （ 3_（ 2 -클로로 _5_몰포리노피리미딘- 4，일）페닐）아크릴 아미드의 제조
상기 실시예 67 단계 2에서 얻어진 3-（2 -클로로- 5 -몰포리노피리 02019/177374 1»（그1^1{2019/002914
75 미딘- 4 -일）아닐린 （6001四, 2.064_01）을 1^1^（71111）에 녹인 후, 포화 새（203（7[111）을 가한 뒤， 0°0에서 /\ 10 1 （ 101* 6 （93½용,
10.3211111101）를 천천히 적가하였다. 같은 온도에서 10분간 격렬히 교반 한 후， 에틸아세테이트와 증류수를 이용하여 추출한 후， 유기층을 황 산나트륨으로 건조한다 . 잔사를 중압액체크로마토그래피（실리카겔 , å01: 애=15:1）를 이용하여 목적화합물인 （3-（2 -클로로- 5 -몰포리노 피리미딘- 4 -일）페닐）아크릴아미드 （500| ， 70.3%）을 얻었다 .
1\13 （111/2） : 345.1 [¾1+1] + , I、 1; . （111111） : 1.45 단계 4： （3-（2-（（2 -메톡시 - 4-（4 -메틸피페라진-!·-일）페닐）아미 노）- 5ᅳ몰포리노피리미딘- 4 -일）페닐）아크릴아미드의 제조
상기 실시예 67 단계 3에서 얻어진 （3-（2 -클로로- 5 -몰포리노 피리미딘- 4 -일）페닐）아크릴아미드 （50.0 ， 0.145_01）과 탄산칼륨 （100.01 ， 0.725 1）를 3 - 1아｛（31111）에 첨가하여 희석 후 질소를 흘 리면서， 10분동안 초음파 처리하여 가스를 제거 하였다. 반응 혼합물 에 ?＜12（＜ ＞3）3（13.2811 , 0.01511111101） 및 （ 6.91111용， 0.0151_01）을 100 °（：에서 첨가한 후， 2시간 동안 반응 시켰다. 반응 후 반응 혼합물 을 셀라이트로 여과하고, 디클로메탄으로 씻어주었다. 얻어진 여과액 을 농축한 후, 로 정제하여 고체의 （3-（2-（（2 -메톡시- 4- （4 -메틸피페라진- 1 -일）페닐）아미노）- 5 -몰포리노피리미딘- 4 -일）페닐）아 크릴아미드 2,2,2 -트리플루오로아세트산염 （10.야 ， 13.2%）을 수득하 였다.
13 （미/ : 530.4[1+1] + , \JPLC 1". （미比） : 1.17 ' 【표 13】
Figure imgf000076_0001
【표 14】
Figure imgf000076_0002
2019/177374 1»（：1^1{2019/002914
76
Figure imgf000077_0001
<실험예 1> Ba/F3 및 폐암세포 증식 억제활성 평가
본 발명에 따른 화합물의 EGFR 돌연변이를 발현하는 Ba/F3 및 폐암세포 증식에 대한 억제활성을 평가하기 위해 하기와 같은 실험을 수행하였다.
EGFR 유전자를 발현하는 폐암세포주 중에 A549는 DMEM
(Invitrogen)에 10% FBS (HyClone)을 넣은 후 배양하고， 다른 암세포 들은 10% FBS를 첨가한 RPMI-1640 ( Invi t rogen)를 사용한다. Ba/F3 세 포는 10% FBS와 5 ng/ml IL-3 (R&D Systems)을 넣은 RPMI-1640를 사용 한다. 형질도입된 Ba/F3 세포는 같은 배지에 1 ug/m 1 puromyc i n
( Invi t rogen)을 추가하여 배양한다. 세포는 화합물을 처리하기 24 시 간 전에 , 3000-5000 개 세포를 white clear bottom 96 well plate (Corning)의 well마다 분주해 놓는다. 화합물은 다이메틸설폭사이드에 희석시켜 (3 배씩 희석 , 총 12개 농도) 최종농도가 0.3 nM - 50 이 되도록, 0.5 ul씩 주입하였다. 살아있는 세포의 측정은 화합물 처리후
72 시간 뒤에 Cel ITi ter-Glo 1 um i nescent ce 11 ~vi ab i 1 i ty reagent (Promega)를 사용하여 상온에서 10분 보관한 후에， 판독기
(SynergyNeo , Biotek)를 이용하여 발광강도를 측정하였다. 각 시험은 세번씩 반복하였다. 결과값은 대조군과 비교한 세포성장비율 ( % )로 산 줄하였다. GraphPad Prism version 5.0 프로그램을 사용하여 그래프를 그리고 IC50 값을 계산하였다. EGFR 돌연변이를 발현하는 Ba/F3 세포 의 증식 억제 활성 평가 결과를 표 13에， 폐암세포 증식에 대한 억제 활성을 표 14에 나타내었다. 【표 15】
Figure imgf000077_0002
Figure imgf000078_0001
2019/177374 1»(：1/10公019/002914
78
Figure imgf000079_0001
* SM: 단일 돌연변이 (Single mutant )
DM : 이중 돌연변이 (Doub 1 e mutant )，
TM: 삼중 돌연변이 (Triple mutant ) ,
WT: 야생형 (Wild Type )
【표 16]
Figure imgf000079_0002
2019/177374 1»（：1^1{2019/002914
79
【표 17】
Figure imgf000080_0004
상기 표 15에 나타난 바와 같이 , 83/ 3세포주에서 본 발명의 모 든 실시예 화합물이
Figure imgf000080_0001
야생형에서도 우수한 억제능을 나타낼 뿐만 아니라， 단일 또는 이중 돌연변이에 대하여도 높은 억제능을 나 타냄을 알 수 있다.
상기 표 17에 나타난 바와 같이， 폐암 세포주인
Figure imgf000080_0002
111975 세포에 대하여 우수한 증식 억제능을 나타냄을 알 수 있
Figure imgf000080_0003
따라서， 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은
EGFR(epidermal growth factor receptor ) 야생형 또는 돌연변이에 대 하여 높은 억제능을 나타내므로， EGFR 야생형 뿐만 아니라, EGFR dell9, EGFR dell9/T790M, EGFR L858R, EGFR L858R/T790M, EGFR
H773_V774insNPH, EGFR D770_N771 insSVD 등의 EGFR 돌연변이가 발현된 암의 치료에 유용하게 사용될 수 있고， 폐암 세포주 증식 억제능이 우 수한 바, 특히 , 폐암의 치료에 유용하게 사용될 수 있다. <실험예 2> 키나아제 효소능 측정
본 발명에 따른 화합물의 키나아제 효소능을 측정하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였으며， 그 결과를 표 17에 나타내었다.
JAK3 키나아제 효소 IC50 측정은 Kinase HotSpot service
(Reaction Biology Corpor at i on)을 이용하였으며， 시험 시 ATP농도는 lOuM 조건으로 시행하였으며， 화합물의 시험농도는 10uM를 최고로 하 2019/177374 1»(：1^1{2019/002914
80 여 3배 농도구배를 주어 측정하였다. 모든 실험방법은 Kinase HotSpot Customer Protoco卜게 제공되는 바에 따랐다
(http：// www . react i onbiology . com/ webapps/ s i t e/Ki nase_Assay_Pr ot oco
1. aspx) . 구체적으로， 하기와 같은 절차에 의해 수행하였다.
시약 :
반응 버퍼 (Base React i on buffer)； 20 mM Hepes (pH 7.5)， 10 mM MgC 12 , 1 mM EGTA , 0.02% Br i j 35 , 0.02 mg/ m 1 BSA , 0.1 mM Na3V04 ,
2 mM DTT, 1% DMS0 반응 절차:
1. 새로 준비된 반응 버퍼 (Base React i on Buffer)에 Peptide substrate, [GEEEEYFELVKKKK] 기질을 준비하여 기질 용액 제조
2. 상기 기질 용액에 보조인자 첨가
3. JAK3 키나아제를 기질 용액에 넣고 부드럽게 혼합
4. Acoustic technology (Echo550 : nano liter range)에 의한 키 나아제 반응 혼합물에 DMS0 중의 화합물을 첨가하고， 실온에서 20 분 간 배양
5. 33P-ATP (specific activity 10 mCi/ml)를 상기 반응 혼합물 에 첨가하여 반응시작
6. 상온에서 2시간동안 키나아제 반응 배양
7. 반응물을 P81 이온 교환지에 스팟시킴
8. 필터-바인딩 방법 ( f i 1 ter-binding method)으로 키나아제 활 성 검출
【표 18】
Figure imgf000081_0001
상기 표 18에 나타난 바와 같이，
본 발명의 실시예 화합물은 3에 대하여 대의 1(：50값을 나타 냄으로써 , 우수한 키나아제 저해능을 나타내는 것을 알 수 있다. 따라서 , 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 쇼 3에 대하 여 우수한 저해효과를 나타내는 바, ᆻ｝(3의 활성과 관련된 질환, 구체 적으로 암 또는 염증성 질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
<실험예 3> 본 발명에 따른 화합물의 다양한 키나아제 저해 활 \¥02019/177374 1»(그1710技019/002914
81 성 평가
본 발명에 따른 화합물의 보다 많은 효소에 대한 저해활성을 평 가 하기 위해 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로， 본 발명의 실시예 화합물 중， 선별된 실시예 65에 대하여， DiscoverX 사에 의뢰하여 효소 (Kinase) 선택성을 측정하기로 하고， scanMAXä Kinase 분석용 패널을 사용하여 실험을 진행하였다 . 이때 ， 효소에 처리되는 약물의 농도는 DMS0에 luM로 하였고 , 하기 수 학식 1과 같은 방법으로 조절 백분율 (% contorl)을 정하였고 , 그 결과 를 하기 표 18에 나타내었다
[수학식 1]
(실시예 화합물 - 양성 대조군)/ (음성 대조군 - 양성대조군) X
100 여기서 ， 상기 양성 대조군은 0%의 조절 백분율을 나타내튼 화합 물을 말하며 ， 음성 대조군은 ■ 로 100%의 조절 백분율을 나타낸다 . 또한， 본 발명의 효소 선택성은 각각의 효소에 대하여 조절 백분율이 < 35% (즉 , 35% 미만)이면 해당 효소에 대하여 활성을 갖는 것으로 판 단하였다 .
【표 19】
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
\¥02019/177374 1 1710¾2019/002914
93
Figure imgf000094_0001
상기 표 19에서 확인할 수 있듯이 , 본 발명에 따른 화합물은 CSF1R, EGFR L861Q), FLT3 , FLT3(D835V) , FLT3(D835Y) , FLT3(ITD) , FLT3(ITD,D835V) , FLT3(K663Q) , FLT3(N841I) , GAK, JAK3( JHldomain- catalytic) , KIT, KIKA829P) , KIKL576P) , KIKV559D) , KIT- auto inhibited, LRRK2(G2019S) , PDGFRB, TSSK3 , 또는 TTK 키나 o)·제에 대하여 조절 백분율 보다 작은 값을 가지는 것을 알 수 있다. 이는 본 발명에 따른 화합물이 상기 나열된 효소에 대하여 억제 활성을 갖 고 있음을 나타내는 것이며， 이로부터 상기 나열된 효소와 관련된 질 환에 사용시 유용한 효과가 있음을 암시하는 것이다. 따라서， 본 발명에 따른 유도체 화합물은 따른 CSF1R，
EGFR L861Q), FLT3 , FLT3(D835V) , FLT3(D835Y) , FLT3(ITD) ,
FLT3(ITD,D835V) , FLT3CK663Q) , FLT3(N841I) , GAK, JAK3( JHldomain- catalytic) , KIT, KIKA829P) , KIT(L576P) , KIKV559D) , KIT- autoinhibited, LRRK2(G2019S) , PDGFRB, TSSK3 , 또는 TTK 키나＜가·제 관 련 질환의 치료 또는 예방용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다 . 따라서 , 본 발명의 일측면에서 제공하는 화합물은 다향한 효소 의 저해 활성을 가진다는 것을 알 수 있다. 한편 , 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 목적 에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방 법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<제제예 1> 산제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 2§ 유당
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<제제예 2> 정제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 \¥0 2019/177374 1»（：1710{2019/002914
94
100 11退
옥수수전분
100 11退
유당
100 11退
스테아린산 마그네슘 2
11®
상기의 성분을 혼합한 후， 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타 정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3> 캡슐제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체
100
옥수수전분
100 11¾
유당
100
스테아린산 마그네슘 2 상기의 성분욜 혼합한 후， 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 4> 주사제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체
100 11¾
만니톨
180
加2 04 · 2¾0 26 11退
石·丁厂ᄀ-
2974 111용
통상적인 주사제의 제조방법에 따라， 상기 성분들을 제시된 함 량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.
<제제예 5> 건강식품의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체
5001
비타민 혼합물 적 비타민 八 아세테이트
70
비타민 £ 2019/177374 1»（：1^1{2019/002914
95
1 .이
비타민
0 . 13!11용
비타민 B2
0 . 15111융 '
비타민 36
0 . 5111 ¾
비타민 612
0 .
비타민 (:
101
비오틴
10111客
니코틴산아미드
1 . 7111당
엽산
50111空
판토텐산 칼슘
0 . 5|
무기질 혼합물 적 량
황산제 1철
1 . 75|11용
산화아연
0 . 8¾
탄산마그네슘
25 . 3
제 1인산칼륨
15111용
제 2인산칼슘
5501요
구연산칼륨
9011
탄산칼슘
100111용
염화마그네슘
24 . 8
상기의 비타민 및 마네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만， 그 배합비를 임 의로 변형 실시하여도 무방하며， 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상 기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고， 통상의 방법에 따라 건강 식품 조성물 제조에 사용할 수 있다. 2019/177374 1»（：1^1{2019/002914
96
<제제예 6> 건강음료의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체
500ng
구연산
lOOOmg
올리고당
100g
매실농축액 2g 타우린 lg 정제수를 가하여 전체
900ml
통상의 건강 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85°C에서 교반 가열한 후， 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 건강 음료 조성물 제조에 사용하였다 .
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실 시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나， 수요국가， 사용용도 등 지역 적， 민족적 기호 도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무 방하다. 이상, 본 발명을 바람직한 제조예， 실시예 및 실험예를 통해 상 세히 설명하였으나, 본 발명의 범위는 특성 실시예에 한정되는 것은 아니며， 첨부된 특허청구범위에 의하여 해석되어야 할 것이다. 또한, 이 기술분야에서 통상의 지식을 습득한 자라면 , 본 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서도 많은 수정과 변형이 가능함을 이해하여야 할 것 이다.
【산업상 이용가능성】
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 EGFR( epidermal growth factor receptor ) 야생형 또는 돌연변이에 대하여 높은 억제능 을 나타내므로， EGFR Del 19, EGFR L858R, EGFR Dell9/T790M, EGFR L858R/T790M, EGFR L858R/T790M/C797S , EGFR De 119/T790M/C797S , EGFR NPH, EGFR SVD, EGFR NPG, EGFR H, EGFR ASV, EGFR FQEA 및 HER2 YVMA 등의 EGFR 돌연변이가 발현된 암의 치료에 유용하게 사용될 수 있고, 폐암 세포주 증식 억제능이 우수한 바， 특히 , 폐암의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Claims

2019/177374 1*(:171012019/002914
97
【청구의 범위】
【청구항 1】
하기 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 입체 이성질체， 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 :
[화학식 1 ]
Figure imgf000098_0001
(상기 화학식 1에서 ,
여기서 묘4는 수소， 할로겐 , 직쇄 또는 분지 쇄의
Figure imgf000098_0002
는 분지쇄의 。알콕시이고， 상기 알킬 및 알콕시는 비치환이거나， 할로겐 및 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄 의 -5알킬로 하나 이상 치환된 아민으로 이루어지는 군으로부터 선택 되는 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고 ;
3는
Figure imgf000098_0003
4아릴， 또는 N을 하나 이상 포함하는 3 내지 10 원자의 알킬이되 , 이때 상기 헤테로사이클로알킬은 0 또는
Figure imgf000098_0004
포함할 수 있고，
상기 아릴은
Figure imgf000098_0005
치환되고， 상기 헤테로사이클로알킬
0
\ * 、公 *
의 은 ' 이 치환되고 , 상기 아릴 및 헤테로사이클로알킬은 -아1， 할로겐 , 직쇄 또는 분지쇄의 (^-5알킬， 및 직쇄 또는 분지쇄의 (^-5알 콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 더 치환 \¥02019/177374 1»（：1^¾2019/002914
98 될 수 있고 ; 요2는 수소 , 할로겐 , 직쇄 또는 분지쇄의 ( -10알킬 , 직쇄 또는 분지쇄의 ( -내알콕시 ， - ¾6， 또는 0 및 로 이루어지는 군으로부 터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 3 내지 10원자의 헤테로사이클로알킬이고，
상기 헤테로사이클로알킬은 비치환 또는 디 ( -5의 직쇄 또는 분 지쇄 알킬아미노 ( -5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 , 직쇄 또는 분지쇄의
알킬 및 0 및 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상 의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄 의 -5알킬으로 하나 이상 치환된 3 내지 10원자의 헤테로사이클로알 킬으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고，
상기 및 는 독립적으로 수소 , 직쇄 또는 분지쇄의 (^-5알킬 , 또는 디 ( -5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노 -5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고 ; 는 수소 , 할로겐， 직쇄 또는 분지쇄의 ◦알콕시 ， 또는 직쇄 또는 분지쇄의 (: ^0알킬이고， 상기 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 치 환될 수 있고 ; 으
Figure imgf000099_0002
【청구항 2】
제 1항에 있어서 ，
상기 요는 또는 아?4이고， 여기서 ^는 수소， 할로겐， 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 또는 직쇄 또는 분지쇄의 ( -5알콕시이고 , 상기 알 킬 및 알콕시는 비치환이거나， 할로겐 및 비치환 또는 직쇄 또는 분지 쇄의 -3알킬로 하나 이상 치환된 아민으로 이루어지는 군으로부터 선 택되는 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고 ;
Figure imgf000099_0001
2019/177374 1»（그1^1{2019/002914
99
상기 4아릴， 또는 N을 하나 이상 포함하는 5 내 지 10원자의 알킬이되 , 이때 상기 헤테로사이클로알킬 은 0 또는
Figure imgf000100_0001
포함할 수 있고，
의
Figure imgf000100_0003
에 할로겐， 직쇄 또는 분지쇄의 ( -3알킬 , 및 직쇄 또는 분지쇄의 -3알 콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 더 치환 될 수 있고; 상기 요2는 수소 , 할로겐 , 직쇄 또는 분지쇄의 -5알킬， 직쇄 또 는 분지쇄의 ( -5알콕시， -敗 6， 또는 0 및 으로 이루어지는 군으로 부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 3 내지
10원자의 헤테로사이클로알킬이고，
상기 헤테로사이클로알킬은 비치환 또는 디 ( -5의 직쇄 또는 분 지쇄 알킬아미노 ( 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 , 직쇄 또는 분지쇄의 (^-5알킬 및 0 및 로 이루어자는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의
(^-3알킬으로 하나 이상 치환된 3 내지 10원자의 헤테로사이클로알킬으 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환될 수 있 고
상기 요5 및 는 독립적으로 수소， 직쇄 또는 분지쇄의 ( -3알킬， 또는 디 ( -3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노 (^-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고; 상기 묘3는 수소， 할로겐， 직쇄 또는 분지쇄의 -5알콕시， 또는 직쇄 또는 분지쇄의 -5알킬이고， 상기 알킬은 하나 이상의 할로겐으 로 치환될 수 있고;
Figure imgf000100_0002
상기 는 직쇄 또는 분지쇄의 -5알킬렌， -(0=0)-, -0：=0)·-， 또는 - ^1(00) -이고 : 2019/177374 1»（：1^1{2019/002914
100 상기 은 0 또는 1이고 ; 및
상기 111은 0 내지 3의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물， 아의 입제 이성질체 , 이의 수화물， 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 . 【청구항 3】
겨 11항에 있어서 ，
상기 요는 또는 0요4이고 , 여기서 요4는 수소 , 할로겐， 직쇄 또는 분지쇄의 （ -3알킬 또는 직쇄 또는 분지쇄의 -3알콕시이고， 상기 알 킬 및 알콕시는 비치환이거나， 할로겐 및 비치환 또는 직쇄 또는 분지 쇄의 -3알킬로 하나 이상 치환된 아민으로 이루어지는 군으로부터 선 택되는 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고 ;
Figure imgf000101_0001
원자의
Figure imgf000101_0004
또는 를 하나 이상 더 포함할 수 있고 ,
상기 페닐은
Figure imgf000101_0002
치환되고， 상기 헤테로사이클로알킬
의 은 치환되고， 상기 아릴 및 헤테로사이클로알킬은 할 로겐이
Figure imgf000101_0003
더 치환될 수 있고 ; 상기 묘2는 수소 , 할로겐， 직쇄 또는 분지쇄의 （ -3알킬， 직쇄 또 는 분지쇄의 （ -3알콕시 , - ¾6, 또는 0 및 로 이루어지는 군으로 부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 6원자의 헤테로사이클로알킬이고，
상기 헤테로사이클로알킬은 비치환 또는 디 의 직쇄 또는 분 지쇄 알킬아미노 （ -5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬， 직쇄 또는 분지쇄의 -3알킬 및 0 및 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 （ -3알킬으로 하나 이상 치환된 3 내지 10원자의 헤테로사이클로알킬으 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환될 수 있 2019/177374 1»（그1^1{2019/002914
101 고，
상기 및 는 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 -3알킬， 또는 디 -3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노 -3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고; 상기 는 수소, 할로겐， 직쇄 또는 분지쇄의 -3알콕시， 또는 직쇄 또는 분지쇄의 -3알킬이고， 상기 알킬은 하나 이상의 할로겐으 로 치환될 수 있고; 상기 은 결합， 또는 _()((：¾) 이고, I) 및 (!는 독 립적으로 0 내지 2의 정수이고;
상기 는 직쇄 또는 분지쇄의 (：1-3알킬텐 , -(0=0)-, -0：=0)·-， 또는 - ｝^0>0) -이고 ; '
상기 II은 0 또는 1이고; 및
상기 111은 0 내지 2의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입제 이성질체， 이의 수화물， 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 .
【청구항 4】
제 1항에 있어서，
상기 쇼는 0^, (：-□ , (：-0(0½)州(대3)2， 또는 (: -0抑3이고;
Figure imgf000102_0001
， s, 2019/177374 1»（：1/10公019/002914
102
Figure imgf000103_0001
상기 묘3는 수소， 할로겐， _0抑 3， 또는 -◦ 이고; 상기 匕1은 결합, - 바。 -, 또는 _()((：¾) 이고， !) 및 다는 독 립적으로 0 또는 1의 정수이고 ; 상기 는 -(：¾-, -(0=0)-, -(C=0)NH -， - 0=0) -， 또는 - ((¾)2-이고 ; 상기 II은 0 또는 1이고 ; 및
상기 은 0 또는 1인 것을 특징으로 하는 화합물， 이의 입체 이 성질체， 이의 수화물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 .
【청구항 5】
제 1항에 있어서 ,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선 택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물， 이의 입체 이성질체 , 이의 수화물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 :
5-(3,6-디하이드로 _2｝卜피란- 4 -일 )-2-( (4- (4 -메틸피 아미노)피리미딘- 4 -일 )아미노)페닐 )아크릴아미드， 르아세트산염 ;
5-(3, 6 -디하이드로 -에-피란- 4 -일 )- 2- ((4-( (2-(다이 메틸 ) 0]·미노 )페닐 )아미노 )피리미딘 - 4 -일 )아미노 )페 2， 2 , 2 -트리플루오르아세트산염；
5-(3,6 -디하이드로 _2ᅡ피란- 4 -일 )-2-((6-(4 -에틸피 딘- 3 -일 )아미노)피리미딘- 4 -일 )아미노)페닐 )아크릴아 루오르아세트산염 ;
5_(3,6 -디하이드로- 211-피란- 4- 1)-2ᅳ ((4-(4 - (디메틸 -일 )페닐 )아미노)피리미딘- 4 -일 )아미노)페닐 )아크릴 플루오르아세트산염 ;
5- (3 ,6 -디하이드로 피란- 4 -일 )-2 - ((3 -메톡시 -4 - 딘- 1 -일 )페닐 )아미노 )피리미딘- 4 -일 )아미노)페닐 )아
Figure imgf000103_0002
2019/177374 1»（：1^1{2019/002914
103
（6） -（3-（（5-（3,6 -디하이드로 -애-피란- 4 -일）-2-（（3-（2-（디메틸 아미노）에톡시）페닐）아미노）피리미딘- 4 -일）아미노）페닐）아크릴아미드
2.2.2 -트리플루오르아세트산염 ;
（7） -（3_（（5-（3,6 -디하이드로-에_피란- 4 -일）-2-（（4-（（4 -메틸피 페라진ᅳ 1 -일）메틸）- 3-（트리플로오르메틸）페닐）아미노）피리미딘- 4 -일） 아미노）페닐）아크릴아미드 2, 2, 2 -트리플루오르아세트산염 ;
（8） -（3-（（5-（3,6 -디하이드로- 2ᅡ피란- 4 -일）-2-（（2 -메톡시 -4 - （4 -메틸피페라진- 1 -일）페닐）아미노）피리미딘- 4 -일）아미노）페닐）아크릴 아미드 2, 2,2 -트리플루오르아세트산염 ;
-디하이드로- 211-피란- 4 -일）-2_（（2 -메톡시 -4 -
Figure imgf000104_0001
）피페리딘 - 1 -일）페닐）아미노）피리미딘 - 4 -일） 아미노）페닐）아크릴아미드 2,2, 2 -트리플루오르아세트산염 ;
（10） 4-（（4-（（3 -아크릴아미도페닐）아미노）- 5-（3, 6 -디하이드로- 에-피란 _4 -일）피리미딘 _2 -일）아미노） -3 -메톡시시사-（1 -메틸피페리딘 -4 - 일）벤젠아미드 2 , 2 , 2 -트리플루오르아세트산염 ;
（11） （3-（（5-（3 ,6 -디하이드로 -211-피란- 4 -일）-2-（（2 -메톡시 -4 - （4-（4 -메틸피페라진- 1 -일）피페리딘- 1 -카보닐）페닐）아미노）피리미딘- 4 - 일）아미노）페닐）아크릴아미드 2,2,2 -트리플루오르아세트산염 ;
（12） _（2_（（5_（3,6 -디하이드로- 2}]-피란- 일）-2ᅳ（（2 -메톡시 - 4- （피페리딘- 4 -일）페닐）아미노）피리미딘- 4 -일）아미노）페닐）아크릴아미드
2.2.2 -트리플루오르아세트산염 ;
（13） -（2-（（5-（3, 6 -디하이드로 -2}{-피란- 4 -일）-2-（（4-（ 4 -메틸피 페라진- 1 -일）페닐）아미노）피리미딘- 4 -일）아미노）페닐）아크릴아미드
2 ,2, 2 -트리플루오르아세트산염
（5-（3,6 -디하이드로 _2}卜피란- 4-일）-2_（（2 -메톡시- 4- -일）페닐）아미노）피리미딘- 4 - ·일）아미노）페닐）아크릴 플루오르아세트산염 ;
（5-（3,6 -디하이드로 -에-피란- 4 -일）-2-（（2 -메톡시 -4 -
Figure imgf000104_0002
-일）페닐）아미노）피리미딘- 4 -일）아미노）페닐）아크릴 아미드 2, 2,2 -트리플루오르아세트산염 ;
（16） 1ᅡ（3-（（（5-（3,6-디하이드로 _2ᅡ피란- 4 -일）-2-（（2 -메톡시 - 4-（4 -메틸피페라진- 1 -일）페닐）아미노）피리미딘- 4 -일）아미노）메틸）페 닐）아크릴아미드 2 ,2, 2 -트리플루오르아세트산염 :
（17） N-（3-（（5-（3, 6 -디하이드로 -에-피란- 4 -일）-2-（（4-（4 -메틸피 페라진- 1 -일）페닐）아미노）피리미딘- 4 -일）옥시）페닐）아크릴아미드
2， 2， 2 -트리플로오르아세트산염 ;
（18） -（3-（（5-（3, 6 -디하이드로 -에-피란 - 4 -일）- 2-（（4-（（2-（다이 메틸아미노）에틸）（메틸）아미노）페닐）아미노）피리미딘- 4 -일）옥시）페닐）
Figure imgf000104_0003
2019/177374 1»（：1^1{2019/002914
104
（20） N-（3-（（5-（3,6 -디하이드로 -에_피란- 4 -일）- 2-（（4-（（2-（다이 메틸아미노）에틸）메틸）아미노）- 2 -메톡시페닐）아미노）피리미딘 - 4 -일）옥 시）페닐）아크릴아미드, 2 , 2， 2 -트리플로오르아세트산염 ;
Figure imgf000105_0002
옥시）페닐）아크릴아미드， 2,2, 2 -트리플로오르아세트산염 ;
（23） 4-（（4-（3 -아크릴아미도페녹시）-5-（3, 6 -디하이드로 -래_피란 -4 -일）피리미딘- 2 -일）아미노）- 3 -메톡시- -（1 -메틸피페리딘- 4 -일）벤즈아미드， 2,2,2 -트리플로오르아세트산염 ;
（24） -（3-（（5-（3, 6 -디하이드로 -래-피란- 4 -일）-2-（（2 -메톡시 -4 - （4-（4 -메틸피페라진- 1 -일）피페리딘- 1 -카보닐）페닐）아미노）피리미딘- 4- 일）옥시）페닐）아크릴아미드， 2， 2， 2 -트리플로오르아세트산염 ;
（25） （3-（（5-（3, 6 -디하이드로 -래-피란- 4 -일）-2-（（2 -메톡시 -4 - （몰포린- 4 -카보닐）페닐）아미노）피리미딘- 4 -일）옥시）페닐）아크릴아미드， 2 , 2， 2 -트리플로오르아세트산염 ;
（26） （3-（（5-（3, 6 -디하이드로 _2}卜피란- 4 -일）-2-（（3-（2-（다이 메틸아미노）에톡시）페닐）아미노）피리미딘- 4 -일）옥시）페닐）아크릴아미 드， 2， 2 , 2 -트리플로오르아세트산염 ;
（27） -（3-（（5_（3,6 -디하이드로 -래-피란- 4 -일）- 2-（（6-（4 -에틸피 페라진- 1 -일）피리딘- 3 -일）아미노）피리미딘- 4 -일）옥시）페닐）아크릴아미 드， 2,2, 2 -트리플로오르아세트산염 ;
（28） （3-（（5-（3 ,6 -디하이드로 -래-피란- 411）-2-（（4-（4-（디메 틸아미노）피페리딘-！-일）페닐）아미노）피리미딘- 4 -일）옥시）페닐）아크릴 아미드， 2 르아세트산염 ;
（ 29 -디하이드로 _해_피란- 4,일）-2-（（3 -메톡시 4 （4 -몰포리 ）페닐）아미노）피리미딘- 4 -일）옥시）페닐）아크 릴아미드 , 오르아세트산염 ;
（30
Figure imgf000105_0001
-디하이드로 -래-피란- 4 -일）-2-（（4-（（4 -메틸 피페라진- 일）메틸）-3-（트리플로우로메틸）페닐）아미노）피리미딘- 4- 일）옥시）페닐）아크릴아미드
2，2, 2 -트리플로오르아세트산염 ;
（31） （4-（（5-（3, 6 -디하이드로 -에_피란- 4 -일）-2-（（2 -메톡시 -4 - （4 -메틸피페라진- 1 -일）페닐）아미노）피리미딘- 4 -일）옥시）페닐）아크릴아 미드 2, 2,2 -트리플로오르아세트산염 ;
（32） 세 크ᅳ ᅳ디하이드로- 211 _피란- 4 -일）-2-（（2 -메톡시 _4 - （피페리딘 - 4 -일）페닐）아미노）피리미딘 - 4 -일）옥시）-5 -플로우로페닐）아 크릴아미드 2, 2,2 -트리플로오르아세트산염 ;
（33） 1^1-（2-（（5 -（3, 6 -디하이드로- 211-피란- 4 -일）-2-（（4-（4_메틸피 페라진- 1 -일）페닐）아미노）피리미딘- 4 -일）옥시）-5 -플로우로페닐）아크릴 2019/177374 1»（：1^1{2019/002914
105
Figure imgf000106_0001
아미노)- 5 -모폴리노피리미딘- 4 -일 )아미노)페닐 )아크릴아미드 2,2,2 -트 리플루오로아세트산염 ;
3- ((2-( (2 -메톡시 - 4-(4- (4 -메틸피페라진 - 1 -일 )피페리딘 미노 )- 5 -모폴리노피리미딘- 4 -일 )아미노)페닐 )아크릴아미 플루오로아세트산염 ;
3-( (2-( (2 -메톡시 - 4-(4 -메틸피페라진 - 1 -일 )페닐 )아미
Figure imgf000106_0002
피리미딘- 4 -일 )아미노)페닐 )아크릴아미드 2, 2, 2 -트리플 루오로아세트산염 ;
(39) 1ᅡ(3-((2-((3 - (2-(디메틸아미노)에톡시 )페닐)아미노)- 5 -모 폴리노피리미딘- 4 -일 )아미노)페닐)아크릴아미드 2 , 2， 2 -트리플루오로아 세트산염 ;
(40) 1(3- ((2-( (4-( (4 -메틸피페라진- 1 -일 )메틸)- 3-(트리플로우 로메틸 )페닐 )아미노)- 5 -모폴리노피리미딘- 4 -일 )아미노 )페닐 )아크릴아 미드 2, 2,2 -트리플루오로아세트산염 ;
(41 ) - ( 3- ( ( 2- ( ( 3 -메톡시 _4 - ( 4 -메틸피페라진 - 1 -일 )페닐 )아미 노)- 5 -모폴리노피리미딘- 4 -일 )아미노)페닐 )아크릴아미드 2 ,2,2 -트리플 루오로아세트산염 ;
Figure imgf000106_0003
아미노)- 5 -모폴리노피리미딘- 4 -일 )옥시 )페닐 )아크릴아마이드 2 ,2,2 -트 리플루오로아세트산염 ; 2019/177374 1»（：1^1{2019/002914
106
(48) -(3-( (2-( (2 -메톡시 - 4-(4-(4 -메틸피페라진 - 1 -일 )피페리딘 -1 -일 )페닐 )아미노)- 5 -모폴리노피리미딘- 4 -일 )옥시 )페닐 )아크릴아마이 드 2,2, 2 -트리플루오로아세테이트산염 ;
(49) 4-((4-(3 -아크릴아마이도페녹시 )-5 -모폴리노피리미딘- 2- 일)아미노)- 3 -메톡시 -N-(l -메틸피페리딘- 4 -일 )벤자마이드 2 ,2, 2 -트리 플루오로아세테이트산염 :
(50) (3- ((2-( (2 -메톡시 -4-(모폴린- 4 -카보닐)페닐 )아미노)- 5- 모폴리노피리미딘- 4 -일 )옥시 )페닐)아크릴아마이드 2 , 2 , 2 -트리플루오로 아세테이트산염 ;
(51) (3-( (2- ((6- (4 -에틸피페라진 - 1 -일 )피리딘 - 3 -일 )아미노 )_ 5 -모폴리노피리미딘- 4 -일 )옥시 )페닐)아크릴아마이드 2, 2, 2 -트리플루오
Figure imgf000107_0002
리미딘- 4 -일 )옥시 )페닐)아크릴아미드 2 , 2 , 2 -트리플루오로아세테이트산 염 ; __
(60) - (3- ((2- ((3 -클로로- 4 -플로오르페닐 )아미노 )- 5 -모폴리노 피리미딘- 4 -일)옥시 )페닐 )아크릴아미드 2 , 2， 2 -트리플루오로아세테이트 산염 ;
Figure imgf000107_0001
페닐 )아미노)- 5 -모폴리노피리미딘- 4 -일 )옥시 )페닐 )아크릴아미드
2,2,2 -트리플루오로아세테이트산염 ; \¥02019/177374 1»（：1^1{2019/002914
107
(62) -(3-(((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일 )페닐 )아미노)- 5 -모폴 리노피리미딘- 4 -일 )아미노)메틸)페닐 )아크릴아미드 2, 2, 2 -트리플루오 라진 - 1 -일 )페닐 )。！·미
Figure imgf000108_0001
)아크릴아미드 2,2,2- 트리플루오로아세트산염 ;
(64) (4-( ((2-( (2 -메톡시 - 4-(4 -메틸피페라진 - 1 -일 )페닐 )아미 노)- 5 -모폴리노피리미딘- 4 -일 )아미노)메틸 )페닐 )아크릴아미드 2,2,2- 트리플루오로아세트산염 ;
(65) (3-(((2-((4-(4 -메틸피페라진- 1 -일 )페닐 )아미노)- 5 -모폴 리노피리미딘- 4 -일 )옥시 )메틸)페닐)아크릴아미드 2, 2, 2 -트리플루오로 아세트산염 ;
(66) -(3-( ( (2-( (2 -메톡시 - 4-(4 -메틸피페라진 - 1 -일 )페닐 )아미 노)- 5 -모폴리노피리미딘- 4 -일 )옥시 )메틸)페닐 )아크릴아미드 2, 2 ,2 -트 리플루오로아세트산염 ; 및
(67) -(3-(2-( (2 -메톡시 - 4-(4 -메틸
노)- 5 -모폴리노피리미딘- 4 -일 )페닐 )아크릴
Figure imgf000108_0002
【청구항 6】
하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 ,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제 1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법 :
[반응식 1]
Figure imgf000108_0003
은 제 1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고 ; 및
은 할로겐이다) .
【청구항 7】
제 1항의 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 입체 이성질체， 이 의 수화물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유 하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
【청구항 8】
제 7항에 있어서 ,
상기 화합물은 EGFR(ep i derma 1 growth factor receptor ) 야생형 또는 돌연변이를 억제하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
【청구항 9】
제 8항에 있어서，
상기 EGFR 돌연변이는 EGFR Del 19， EGFR L858R, EGFR
Dell9/T790M, EGFR L858R/T790M, EGFR L858R/T790M/C797S , EGFR
Dell9/T790M/C797S, EGFR NPH, EGFR SVD, EGFR NPG, EGFR H, EGFR ASV, EGFR FQEA 및 HER2 YVMA으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이 상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
【청구항 10]
제 7항에 있어서，
상기 화합물은 CSF1R, EGFR L861Q), FLT3 , FLT3(D835V) ,
FLT3CD835Y) , FLT3(ITD) , FLT3( ITD , D835V) , FLT3(K663Q) , FLT3CN841I) , GAK, JAK3(JHld이 nain-catalytic) , KIT, KIKA829P) , KIKL576P) ,
KIKV559D) , KIT-autoinhibited, LRRK2(G2019S)， PDGFRB, TSSK3， 및 TTK로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 단백질 키나아제 에 대하여 저해활성을 나타내는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물 .
【청구항 11】
제 7항에 있어서，
상기 암은 EGFR에 대하여 돌연변이가 발현된 것을 특징으로 하 는 약학적 조성물 .
【청구항 12】
제 7항에 있어서，
상기 암은 가성점액종, 간내 담도암， 간모세포종， 간암， 갑상선 암， 결장암， 고환암， 골수이형성증후군， 교모세포종， 구강암, 구순암， 균상식육종， 급성골수성백혈병 , 급성림프구성백혈병 , 기저세포암, 난 소상피암， 난소생식세포암， 남성유방암， 뇌암， 뇌하수체선종， 다발성 골수종， 담낭암， 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병 , 만성림프구백혈 병 , 망막모세포종， 맥락막흑색종， 바터팽대부암， 방광암， 복막암， 부 갑상선암， 부신암, 비부비동암， 비소세포폐암， 설암， 성상세포종， 소 세포폐암, 소아뇌암， 소아림프종， 소아백혈병 , 소장암, 수막종, 식도 암， 신경교종， 신우암， 신장암, 심장암， 십이지장암, 악성 연부조직 암， 악성골암, 악성림프종, 악성중피종， 악성흑색종， 안암， 외음부암， 요관암, 요도암， 원발부위불명암， 위림프종 , 위암， 위유암종， 위장관 2019/177374 1*(:1/1012019/002914
109 간질암， 월름스암， 유방암, 육종， 음경암， 인두암， 임신융모질환， 자 궁경부암, 자궁내막암， 자궁육종， 전립선암， 전이성 골암, 전이성뇌암， 종격동암， 직장암， 직장유암종， 질암, 척수암， 청신경초종, 췌장암, 침샘암， 카포시 육종， 파제트병 , 편도암， 편평상피세포암， 폐선암， 폐 암， 폐편평상피세포암, 피부암， 항문암, 횡문근육종， 후두암, 흉막암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으 로 하는 약학적 조성물.
【청구항 13】
제 1항의 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 입체 이성질체， 이 의 수화물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유 하는 염증질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 .
【청구항 14】
제 13항에 있어서，
상기 화합물은 ^1(3을 억제하는 것을 특징으로 하는 약학적 조 성물.
【청구항 15】
제 1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 , 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하 는 암 또는 염증 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
PCT/KR2019/002914 2018-03-13 2019-03-13 2, 4, 5-치환된 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 또는 염증질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 WO2019177374A1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2018-0029416 2018-03-13
KR20180029416 2018-03-13
KR20180070252 2018-06-19
KR10-2018-0070252 2018-06-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2019177374A1 true WO2019177374A1 (ko) 2019-09-19
WO2019177374A8 WO2019177374A8 (ko) 2020-06-18

Family

ID=67906811

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2019/002914 WO2019177374A1 (ko) 2018-03-13 2019-03-13 2, 4, 5-치환된 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 또는 염증질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR20190108080A (ko)
WO (1) WO2019177374A1 (ko)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022094354A1 (en) * 2020-10-30 2022-05-05 Lengo Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds, compositions, and medicinal applications thereof
US11466000B2 (en) 2019-03-19 2022-10-11 Voronoi Inc. Heteroaryl derivative, method for producing same, and pharmaceutical composition comprising same as effective component
WO2022221194A1 (en) * 2021-04-12 2022-10-20 A2A Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating cancer
US11622966B2 (en) 2018-05-25 2023-04-11 A2A Pharmaceuticals, Inc. Highly potent TACC3 inhibitor as a novel anticancer drug candidate
CN116710444A (zh) * 2020-10-30 2023-09-05 缆图药品公司 嘧啶化合物、组合物及其医药应用
US11986475B1 (en) 2022-03-24 2024-05-21 A2A Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating cancer
US12037346B2 (en) 2021-04-13 2024-07-16 Nuvalent, Inc. Amino-substituted heteroaryls for treating cancers with EGFR mutations
US12157730B2 (en) 2019-03-19 2024-12-03 Voronoi Inc. Heteroaryl derivative, method for producing same, and pharmaceutical composition comprising same as effective component

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2025084787A1 (ko) * 2023-10-17 2025-04-24 가천대학교 산학협력단 신규 퀴녹살린 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010099900A (ko) * 1998-12-24 2001-11-09 다비드 에 질레스 피리미딘 화합물
WO2008092199A1 (en) * 2007-01-31 2008-08-07 Cytopia Research Pty Ltd Thiopyrimidine-based compounds and uses thereof
WO2009158571A1 (en) * 2008-06-27 2009-12-30 Avila Therapeutics And Uses Thereof Heteroaryl compounds and uses thereof
KR20140028057A (ko) * 2011-05-04 2014-03-07 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Egfr-유도된 암의 세포 증식을 억제하는 화합물
WO2015164614A1 (en) * 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
WO2017059280A1 (en) * 2015-10-02 2017-04-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010099900A (ko) * 1998-12-24 2001-11-09 다비드 에 질레스 피리미딘 화합물
WO2008092199A1 (en) * 2007-01-31 2008-08-07 Cytopia Research Pty Ltd Thiopyrimidine-based compounds and uses thereof
WO2009158571A1 (en) * 2008-06-27 2009-12-30 Avila Therapeutics And Uses Thereof Heteroaryl compounds and uses thereof
KR20140028057A (ko) * 2011-05-04 2014-03-07 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Egfr-유도된 암의 세포 증식을 억제하는 화합물
WO2015164614A1 (en) * 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
WO2017059280A1 (en) * 2015-10-02 2017-04-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11622966B2 (en) 2018-05-25 2023-04-11 A2A Pharmaceuticals, Inc. Highly potent TACC3 inhibitor as a novel anticancer drug candidate
US11466000B2 (en) 2019-03-19 2022-10-11 Voronoi Inc. Heteroaryl derivative, method for producing same, and pharmaceutical composition comprising same as effective component
US12152021B2 (en) 2019-03-19 2024-11-26 Voronoi Inc. Heteroaryl derivative, method for producing same, and pharmaceutical composition comprising same as effective component
US12157730B2 (en) 2019-03-19 2024-12-03 Voronoi Inc. Heteroaryl derivative, method for producing same, and pharmaceutical composition comprising same as effective component
WO2022094354A1 (en) * 2020-10-30 2022-05-05 Lengo Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds, compositions, and medicinal applications thereof
CN116710444A (zh) * 2020-10-30 2023-09-05 缆图药品公司 嘧啶化合物、组合物及其医药应用
WO2022221194A1 (en) * 2021-04-12 2022-10-20 A2A Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating cancer
US12037346B2 (en) 2021-04-13 2024-07-16 Nuvalent, Inc. Amino-substituted heteroaryls for treating cancers with EGFR mutations
US11986475B1 (en) 2022-03-24 2024-05-21 A2A Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating cancer

Also Published As

Publication number Publication date
KR20190108080A (ko) 2019-09-23
WO2019177374A8 (ko) 2020-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2019177374A1 (ko) 2, 4, 5-치환된 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 또는 염증질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US10239864B2 (en) 2-H-indazole derivatives as cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitors and therapeutic uses thereof
AU2018226315B2 (en) FGFR inhibitor and application thereof
WO2019177375A1 (ko) 2, 4, 5-치환된 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
USRE48687E1 (en) Pyridinylaminopyrimidine derivatives, preparation process and use thereof
EP2493313B1 (en) Kinase inhibitors
JP6035423B2 (ja) 新規な縮合ピリミジン化合物又はその塩
RU2645672C2 (ru) Новые соединения пирролопиримидина в качестве ингибиторов протеинкиназ
RU2656591C2 (ru) Модуляторы протеин-тирозинкиназы и способы их применения
US11352341B2 (en) 2H-indazole derivatives as CDK4 and CDK6 inhibitors and therapeutic uses thereof
CN105283454B (zh) 作为ras/raf/mek/erk和pi3k/akt/pten/mtor通路双重抑制剂的喹唑啉和氮杂喹唑啉
CN110167941B (zh) 取代的稠合杂芳基化合物作为激酶抑制剂及其应用
CN106749267B (zh) 新的表皮生长因子受体抑制剂及其应用
HUE032931T2 (en) Monocyclic pyridine derivative
KR20210046914A (ko) 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP3848377A1 (en) Fgfr4 inhibitor and use thereof
WO2020156319A1 (zh) N-甲酰胺衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
US20200291018A1 (en) Tam kinase inhibitors
EP4342895A1 (en) Heteroaryl derivative compound and use thereof
WO2025011446A1 (zh) 一种嘧啶胺类nuak抑制剂及其制备方法和用途
KR20200110250A (ko) 헤테로아릴 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
KR102568168B1 (ko) 신규한 피리미딘-2,4-디아민 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
HK1215810B (en) Quinazolines and azaquinazolines as dual inhibitors of ras/raf/mek/erk and pi3k/akt/pten/mtor pathways

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 19767796

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 19767796

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1