CN103497195A

CN103497195A - 盐酸考尼伐坦新晶型及其制备方法

Info

Publication number: CN103497195A
Application number: CN201310495851.3A
Authority: CN
Inventors: 张宪美; 谈敦潮; 孟月垒; 孙志国; 赵大龙; 王珂
Original assignee: BEIJING COLLAB PHARMA Co Ltd
Current assignee: BEIJING COLLAB PHARMA Co Ltd
Priority date: 2013-10-21
Filing date: 2013-10-21
Publication date: 2014-01-08
Anticipated expiration: 2033-10-21
Also published as: CN103497195B

Abstract

本发明涉及药物化学领域，公开了盐酸考尼伐坦新晶型及其制备方法。本发明所述盐酸考尼伐坦新晶型晶型单一、纯度高、稳定性好、溶解度和生物利用度高，能抑制精氨酸加压素V1a和V2受体，可用于制备治疗低钠血症药物。本发明所述盐酸考尼伐坦新晶型的制备方法操作简单，避免了复杂、繁琐的结晶处理条件，溶剂循环使用，生产成本低，适合工业化生产，所制得产品符合药用标准，稳定性好。

Description

盐酸考尼伐坦新晶型及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体的说是涉及一种盐酸考尼伐坦新晶型及其制备方法。

背景技术

盐酸考尼伐坦是精氨酸加压素(AVP)V1a和V2受体的一种非肽类双重抑制剂。FDA最早于2005年12月29日批准Astellas Pharma US公司的盐酸考尼伐坦上市，商品名Vaprisol，为20mg/4mL的注射液，其适应症主要用于血容量正常的低钠血症(常伴发于抗利尿激素异常分泌综合征患者、甲状腺机能减退患者、肾上腺机能减退患者或肺部疾病患者)和高容量性低钠血症住院病人的治疗。2007年FDA批准考尼伐坦增加适应症—高血容量性低钠血症，2008年又批准增加新的剂型-20mg/100mL的大输液。

盐酸考尼伐坦的化学名为N-{4-[(2-甲基-4,5-二氢咪唑并[4,5-d][1]-苯并氮杂卓-6(1H)-基)羰基]苯基}联苯基-2-甲酰胺盐酸盐，CAS号码为168626-94-6，英文名称为Conivaptan Hydrochloride，结构式如式（Ⅰ）所示：

晶型是影响药物质量、疗效和制剂加工性能的重要因素之一。多晶型现象，是指同一化合物，通过控制其不同的生成条件，可形成两种或两种以上的分子空间排列方式，从而产生不同的固体结晶的现象。同一化合物的不同晶型，其化学组成相同，但微观晶体结构不同，因而导致它们在外观形态、理化性质和生物活性上存在差异。这些特性直接影响药物的制剂加工性能，并且会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度，进而影响到药物的质量、安全性、有效性及其应用。日本专利JP2001002678报道了盐酸考尼伐坦δ型结晶的制备过程，采用了乙腈、甲醇、水的混合溶剂系统，经过多次减压和常压蒸馏、冷却析晶得到盐酸考尼伐坦的δ晶型，DSC显示熔点约为277℃。日本专利JP2002087962报道了盐酸考尼伐坦α型结晶的制备过程，即将专利JP2001002678制得的δ型结晶在乙醇中加热使其悬浊后，冷却析出结晶即为盐酸考尼伐坦的α晶型，DSC显示熔点约为290℃。然而日本专利JP2001002678及JP2002087962中采取的结晶及晶型制备方法使用了混合溶剂，操作繁复，溶剂不易回收，晶型纯度低，制备工艺的绿色环保及经济性较差。因此，研究并制备单一、纯净的盐酸考尼伐坦晶型化合物具有重要的意义。

发明内容

有鉴于此，本发明目的是通过晶体学的方法，研究、发现并提供盐酸考尼伐坦新晶型，同时提供了其制备方法。

首先，本发明通过晶体学的方法，研究、发现并提供了盐酸考尼伐坦高纯度稳定晶态形式。

本发明提供的基本上纯净的盐酸考尼伐坦新晶型，其X-射线粉末衍射图如图1所示，具有如下表所示的X-射线粉末衍射谱图特征参数（2-Theta与d

误差±0.2）：

本发明提供的基本上纯净的盐酸考尼伐坦新晶型，其差热分析图如图2所示，盐酸考尼伐坦新晶型的差热分析（DSC）显示存在有1个吸热峰，其Peak峰值为325.91℃。

本发明提供的盐酸考尼伐坦新晶型具有较为良好的稳定性，从而生物利用度高，在治疗低钠血症方面具有很好的疗效。此外，本发明所述盐酸考尼伐坦新晶型在溶解度和抗吸湿性能方面具有良好的性能，能很好地满足药用要求，便于药物制剂的加工和保存。

本发明还提供了适合工业化生产的盐酸考尼伐坦新晶型的制备方法，用无水甲醇和乙腈对盐酸考尼伐坦粗品进行结晶。

优选的，所述盐酸考尼伐坦新晶型的制备方法，具体包括

步骤a）将盐酸考尼伐坦粗品溶于无水甲醇中加热使之溶解，活性炭脱色，过滤，滤液蒸干；

步骤b）加入乙腈，回流，冷却，过滤，滤液干燥即得。

优选的，步骤a）中所述盐酸考尼伐坦粗品的质量与所述无水甲醇的体积的比例为1g：10mL～15mL。

优选的，步骤a）中所述溶解温度为35℃～40℃。

优选的，步骤b）中所述盐酸考尼伐坦粗品的质量与所述乙腈的体积的比例为1g：20mL～25mL。

优选的，步骤b）中所述回流时间为3小时～5小时。

本发明还提供了所述盐酸考尼伐坦新晶型在制备用于治疗低钠血症的药物中的应用。

优选的，所述低钠血症为正常血容量低钠血症和高容量低钠血症。

本发明提供了盐酸考尼伐坦新晶型及其制备方法。本发明所述盐酸考尼伐坦新晶型晶型单一、纯度高、稳定性好、溶解度和生物利用度高，能抑制精氨酸加压素V1a和V2受体，可用于制备治疗低钠血症药物。本发明所述盐酸考尼伐坦新晶型的制备方法操作简单，避免了复杂、繁琐的结晶处理条件，溶剂循环使用，生产成本低，适合工业化生产，所制得产品符合药用标准，稳定性好。

附图说明

图1示盐酸考尼伐坦新晶型的X射线粉末衍射谱图，纵坐标为衍射强度（I），单位为计数（counts）；横坐标为衍射角（2θ），单位为度；

图2示盐酸考尼伐坦新晶型的差热分析（DSC）图，纵坐标为热流率，单位为卡/秒；横坐标为温度，单位为℃。

具体实施方式

本发明实施例公开了盐酸考尼伐坦新晶型及其制备方法与应用。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品和方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的产品和方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。

本发明通过晶体学的方法，研究、发现并提供了盐酸考尼伐坦新晶型。

本发明采用国际上公认的X-射线粉末衍射法（XRPD）来研究和表征盐酸考尼伐坦新晶型。采用日本Rigaku D/max-2550粉末X-射线衍射仪，在测试参数为：铜靶，管流150mA，管压40kV,扫描速度8°/分，步长0.02°的条件下对其进行分析。本发明提供的基本上纯净的盐酸考尼伐坦新晶型，其X-射线粉末衍射图如图1所示，具有如下表所示的X-射线粉末衍射谱图特征参数（2-Theta与d

误差±0.2）：

表1X-射线粉末衍射谱图特征峰

值得注意的是，对于以上所述晶型的X-射线粉末衍射峰，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2θ可能会略有变化，其数值可能相差大约1个单位，或者相差大约0.8个单位，或者相差大约0.5个单位，或者相差大约0.3个单位，或者相差大约0.1个单位，因此所给出的数值不能视为绝对的。

在具体实施例中，本发明所述盐酸考尼伐坦新晶型其X-射线衍射图中每个相应峰的相对峰强度不偏离表1中所述特征峰的相对峰强度20%以上。

本发明还采用差热分析（DSC）来研究和表征了盐酸考尼伐坦新晶型。采用瑞士Mettler DSC1热分析仪，参数设置：起始温度30℃，终止温度350℃，升温速率10K/min，对新晶型进行测试。本发明提供的基本上纯净的盐酸考尼伐坦新晶型，其差热分析图如图2所示，盐酸考尼伐坦新晶型的差热分析（DSC）显示存在有1个吸热峰，其Peak峰值为325.91℃。

发明还研究了提供的盐酸考尼伐坦新晶型的稳定性。结果表明，本发明提供的盐酸考尼伐坦新晶型具有较为良好的稳定性，从而生物利用度高，在治疗低钠血症方面具有很好的疗效。此外，还采用药典方法研究了本发明所述盐酸考尼伐坦新晶型吸湿性和溶解度。本发明所述盐酸考尼伐坦新晶型在溶解度和抗吸湿性能方面具有良好的性能，能很好地满足药用要求，便于药物制剂的加工和保存。

优选的，所述盐酸考尼伐坦新晶型的制备方法，具体包括

步骤b）加入乙腈，回流，冷却，过滤，滤液干燥即得。

其中，步骤a）中所述盐酸考尼伐坦粗品的质量与所述无水甲醇的体积的比例优选为1g：10mL～15mL，更优选为1g：10mL。即每1g盐酸考尼伐坦粗品优选加入10mL～15mL无水甲醇，更优选为加入10mL无水甲醇。

本发明所述盐酸考尼伐坦新晶型的制备方法步骤a）盐酸考尼伐坦粗品溶于无水甲醇后加热使盐酸考尼伐坦粗品溶解，所述溶解温度优选为35℃～40℃。

盐酸考尼伐坦新晶型经无水甲醇加热溶解后活性炭脱色，过滤，收集滤液蒸干。其中所述蒸干优选为溶剂快速蒸干，更优选为35℃～40℃水泵减压蒸干。

步骤a）蒸干的晶体在步骤b）中经乙腈回流溶解后重结晶。其中步骤b）中所述盐酸考尼伐坦粗品的质量与所述乙腈的体积的比例优选为1g：20mL～25mL，更优选为1g：20mL。即每1g盐酸考尼伐坦粗品加入20mL～25mL乙腈，更优选加入20mL乙腈。

进一步的，步骤b）中所述回流时间优选为3小时～5小时，更优选为4～5小时。

按照本发明，所述盐酸考尼伐坦新晶型的制备方法中步骤b）乙腈回流后冷却，过滤，滤液干燥得到盐酸考尼伐坦新晶型。其中所述干燥优选为减压干燥，更优选为60℃油泵减压干燥。

本发明对所述待处理的盐酸考尼伐坦粗品没有特殊限制，可采用目前已公开文献的方法制得盐酸考尼伐坦粗品，如CN1040210C，JP8198879A及Org.Process Res.Dev.2005,9(5),593-598和Heterocyles.2004,63(5),1113-1122。

经高效液相（HPLC）分析，本发明所述盐酸考尼伐坦新晶型的制备方法得到盐酸考尼伐坦新晶型含量均>99.0%，有关物质总量小于0.5%，任何最大单个杂质不超过0.1%。

本发明所述盐酸考尼伐坦新晶型经高温试验和加速试验进行稳定性测试，试验结果表明：本发明所述盐酸考尼伐坦新晶型均保持原有晶型不变，含量和杂质总量亦未发生明显改变。

本发明所述盐酸考尼伐坦新晶型在抑制精氨酸加压素V1a和V2受体方面性能优异，并且具有良好的储存和处理稳定性，适合药剂制造和长期储存，可用于制备治疗低钠血症的药物。因此本发明提供了所述的盐酸考尼伐坦新晶型在制备用于治疗低钠血症的药物中的应用。

进一步的，所述低钠血症为正常血容量低钠血症和高容量低钠血症。

本发明所述盐酸考尼伐坦新晶型可以进一步制备成口服药的各种固体剂型，如片剂，胶囊剂或颗粒剂。

本发明所述用于治疗低钠血症的药用制剂，包括所述盐酸考尼伐坦新晶型以及药用辅料。在这些剂型中，活性化合物与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体混合，如柠檬酸钠、磷酸钙、填充剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂、阻滞剂、吸收促进剂、湿润剂、吸收剂或润滑剂及它们的混合物。其中，填充剂如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸；粘合剂如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯酮，蔗糖和阿拉伯胶；保湿剂如甘油；崩解剂如琼脂，碳酸钙，土豆淀粉或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠，低取代羟丙基纤维素；阻滞剂溶液如石蜡；吸收促进剂如季胺类化合物；湿润剂如十六醇和单硬脂酸甘油酯；吸收剂如白陶土和皂土；润滑剂如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂硫酸钠。

实施例1：盐酸考尼伐坦新晶型的制备

盐酸考尼伐坦粗品1g溶于12mL无水甲醇中，水浴加热至35～40℃使之溶解，加活性炭0.06g进入，保温搅拌脱色20min，过滤，滤液35～40℃水泵减压蒸干；加入25mL乙腈，快速搅拌下升温回流5小时，冷却至15℃左右，搅拌1小时后过滤，滤饼60℃油泵减压干燥至恒重，得到白色固体粉末0.694g,收率69.4%。经HPLC分析，所得产品的有关物质总量为0.065%，最大单杂0.046%（面积归一法）。

采用日本Rigaku D/max-2550粉末X-射线衍射仪，在测试参数为：铜靶，管流150mA，管压40kV,扫描速度8°/分，步长0.02°的条件下对所述固体产物进行分析，结果参见图1。图1为本发明实施例获得的盐酸考尼伐坦新晶型的粉末X-射线衍射图谱。图1显示具有如下特征参数：

采用瑞士Mettler DSC1热分析仪，参数设置：起始温度30℃，终止温度350℃，升温速率10K/min，对所述产品进行测试。结果参见图2。图2为本发明实施例获得的盐酸考尼伐坦新晶型的差热分析（DSC）图谱。该晶型的差热分析（DSC）显示存在有1个吸热峰，其Peak峰值为325.91℃。

实施例2：盐酸考尼伐坦新晶型的制备

盐酸考尼伐坦粗品20g溶于200mL无水甲醇中，水浴加热至35～40℃使之溶解，加活性炭1.0g进入，保温搅拌脱色30min，过滤，滤液35～40℃水泵减压蒸干；加入400mL乙腈，快速搅拌下升温回流5小时，冷却至15℃左右，搅拌1小时后过滤，滤饼60℃油泵减压干燥至恒重，得到白色固体粉末14.672g,收率73.36%。经HPLC分析，所得产品的有关物质总量为0.067%，最大单杂0.042%（面积归一法）。

采用日本Rigaku D/max-2550粉末X-射线衍射仪、瑞士Mettler DSC1热分析仪对所述产品进行分析，结果表明，其与实施例1制备得到的产物晶型一致。

实施例3：盐酸考尼伐坦新晶型的稳定性实验

将依照专利JP2002087962实施例1制备的α晶型盐酸考尼伐坦和本发明实施例2得到的盐酸考尼伐坦新晶型样品，分别敞口平摊放置，考察在加热60℃条件下样品的稳定性，考察取样时间为10天。粉末X-射线衍射及HPLC检测结果见表2。

表2稳定性试验结果

由表2可知，本发明实施例2得到的盐酸考尼伐坦新晶型较α晶型盐酸考尼伐坦在高温60℃条件下，杂质含量低，稳定性更高。

将依照专利JP2002087962实施例1制备的α晶型盐酸考尼伐坦和本发明实施例2得到的晶态盐酸考尼伐坦样品，均采用药品包装用复合膜密封包装，在温度40℃±2℃（RH75%±5%）的条件下放置6个月。HPLC检测结果见表3。

表3加速试验稳定性考察结果

由表3可知，本发明提供的晶态盐酸考尼伐坦和α晶型盐酸考尼伐坦，在加速试验（温度40℃±2℃、RH75%±5%）条件下放置6个月后HPLC检测有关物质，本发明提供的盐酸考尼伐坦新晶型较α晶型盐酸考尼伐坦放置产生杂质少，稳定性更高。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims

1.一种盐酸考尼伐坦新晶型，其特征在于，具有如下表所示的X-射线粉末衍射谱图特征参数（2-Theta与d

误差±0.2）：

2.根据权利要求1所述晶型，其特征在于，其差示扫描量热分析曲线在约325.91℃处有吸热峰。

3.一种权利要求1所述盐酸考尼伐坦新晶型的制备方法，其特征在于，用无水甲醇和乙腈对盐酸考尼伐坦粗品进行结晶。

4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，包括

步骤b）加入乙腈，回流，冷却，过滤，滤液干燥即得。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤a）中所述盐酸考尼伐坦粗品的质量与所述无水甲醇的体积的比例为1g：10mL～15mL。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤a）中所述溶解温度为35℃～40℃。

7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤b）中所述盐酸考尼伐坦粗品的质量与所述乙腈的体积的比例为1g：20mL～25mL。

8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤b）中所述回流时间为3小时～5小时。

9.权利要求1所述盐酸考尼伐坦新晶型在制备用于治疗低钠血症的药物中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述低钠血症为正常血容量低钠血症和高容量低钠血症。