CN110776472A - 一种四氢吩嗪衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的制备方法包括以下步骤：在反应器中，加入硝基胺类化合物、二酚类化合物、金属催化剂、添加剂、还原剂和溶剂，搅拌反应，即得四氢吩嗪衍生物；所述硝基胺类化合物的结构如通式(1)所示，所述二酚类化合物的结构如通式(2)所示；其中，R1独立选自甲基、甲氧基、氨基、哌啶基或三氟甲基；R2独立选自甲基或酯基；n、m分别表示0～4的整数。本发明以稳定易得的硝基苯胺类化合物和生物质来源的二酚类化合物为原料一步合成四氢吩嗪衍生物，具有合成步骤简单、原料无毒且价廉易得、催化剂使用量低的优点，合成方法具有官能团兼容性好、原子经济性高的优点，有潜力去大规模一步制备四氢吩嗪衍生物。
Description
技术领域
本发明涉及一种四氢吩嗪衍生物的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
四氢吩嗪作为喹喔啉衍生物的一个重要分支，展现出广泛的生理和药物活性，其最早的应用是染料，接着发现它们有生物活性，可以用作杀菌剂。近年来，相关研究发现，四氢吩嗪衍生物主要作为重要的模块分子，应用于荧光生物标记材料、染料、有机半导体、太阳能电池等领域。(Eur.J.Med.Chem.2017,125,710-721；ACS Omega 2017,2,2694-2705；Dalton Trans.2015,44,3467-3485)。
制备四氢吩嗪的传统方法是通过邻苯二胺和酚类，或者2-硝基苯二胺及其取代物等为起始原料合成得到的。(1)以邻苯二胺和邻苯二酚为原料：该反应在密封的容器中、一定的压力下将茶儿酚和邻二胺基苯加热到200～210℃，反应35～40h；然后，通入氧气，把中间体转化为吩嗪，最后再将所得吩嗪选择性还原得到四氢吩嗪。这种合成方法的优势是原料易得且价格低廉，但是需要在高温、高压条件下进行，对设备要求比较高，步骤繁琐。(2)以2-硝基苯二胺或者其取代化合物为原料：在二甲亚砜中强碱金属醇化物作用下，2-硝基苯二胺发生分子内环合得到吩嗪，然后将吩嗪进行还原得到四氢吩嗪。这种合成方法需要使用二甲亚砜作为溶剂，得到的产物很难纯化，需要用柱层析分离，增加了化学合成的生产成本，在实际应用中受到限制。(3)以邻苯二胺和卤代酮为原料：主要研究邻苯二胺与卤素取代的酮类化合物在强碱催化下发生氧化脱氢偶联反应，这种反应需要用到化学当量的强碱及对环境有害的含卤试剂。综上所述，这些传统的合成方法虽然有着原料易得且价格低廉的优势，但是需要在高温、高压条件下进行，对设备要求比较高，同时还存在步骤繁琐、收率低、生产过程中产生大量废水、废渣、对环境污染严重等明显不足。(李郁锦，夏烈，高建荣.吩嗪类化合物的绿色合成研究[J].浙江工业大学学报，2013,41(03):286-288)。
合成吩嗪的传统方法需要昂贵试剂，并产生无用的副产物而难以商业化，导致吩嗪化合物的价格居高不下。但是，纯净吩嗪和四氢吩嗪及其衍生物的用途日益扩大，它们不仅可以制备染料和染料中间体，也可以制备药物和其他化学品，因此，研究更优的四氢吩嗪衍生物的合成工艺十分必要。(茅晓晖等.吩嗪的合成及其应用[J].化工生产与技术.2009,16(03):43-47)。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种四氢吩嗪衍生物的制备方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种四氢吩嗪衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在反应器中，加入硝基胺类化合物、二酚类化合物、金属催化剂、添加剂、还原剂和溶剂，搅拌反应，即得四氢吩嗪衍生物；所述硝基胺类化合物的结构如通式(1)所示，所述二酚类化合物的结构如通式(2)所示：
其中，R1独立选自甲基、甲氧基、氨基、哌啶基或三氟甲基；R2独立选自甲基或酯基；n、m分别表示0～4的整数。
本发明所述制备方法涉及的反应方程式如下式所示：
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，反应温度为25～130℃，反应时间为1～24h。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述反应器为schlenk管。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述硝基胺类化合物与二酚类化合物的摩尔比为1：(1～10)。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述硝基胺类化合物与二酚类化合物的摩尔比为1:1.5。该比例下，制备四氢吩嗪衍生物的产率最高。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述金属催化剂为醋酸钯、三氟乙酸钯、钯碳、氢氧化钯碳、四三苯基膦钯、十二羰基三钌、氟化亚铜、碘化亚铜中的至少一种。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述还原剂为硅氢试剂、甲酸盐、醇类化合物、具有还原性的酸、氢气中的至少一种，所述氢气的压力为1～20个大气压。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述添加剂为碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、碳酸铯、叔丁醇钠、三乙胺中的至少一种。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述溶剂为乙腈、四氢呋喃、乙醇、叔戊醇、异丙醇、异丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、对二甲苯、甲醇、水中的至少一种。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，反应结束后冷却至室温，减压旋蒸除去溶剂得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到四氢吩嗪衍生物。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述柱层析提纯的洗脱液为体积比为(0.5～50):1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明以稳定易得的硝基苯胺类化合物和生物质来源的二酚类化合物为原料一步合成四氢吩嗪衍生物，具有合成步骤简单、原料无毒且价廉易得、催化剂使用量低的优点，合成方法具有官能团兼容性好、原子经济性高的优点，有潜力去大规模一步制备四氢吩嗪衍生物。
附图说明
图1为实施例1所得产物的1H-NMR谱图。
图2为实施例1所得产物的13C-NMR谱图。
图3为实施例2所得产物的1H-NMR谱图。
图4为实施例2所得产物的13C-NMR谱图。
图5为实施例3所得产物的1H-NMR谱图。
图6为实施例3所得产物的13C-NMR谱图。
图7为实施例4所得产物的1H-NMR谱图。
图8为实施例4所得产物的13C-NMR谱图。
图9为实施例5所得产物的1H-NMR谱图。
图10为实施例5所得产物的13C-NMR谱图。
图11为实施例6所得产物的1H-NMR谱图。
图12为实施例6所得产物的13C-NMR谱图。
图13为实施例7所得产物的1H-NMR谱图。
图14为实施例7所得产物的13C-NMR谱图。
图15为实施例8所得产物的1H-NMR谱图。
图16为实施例8所得产物的13C-NMR谱图。
图17为实施例9所得产物的1H-NMR谱图。
图18为实施例9所得产物的13C-NMR谱图。
具体实施方式
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
在schlenk管中加入0.25毫摩尔2-硝基苯胺、0.35毫摩尔邻二酚、0.0075毫摩尔钯碳，0.05毫摩尔碳酸钾，1.5毫升对二甲苯，在120℃，H2条件下(所用氢气压力为一个大气压)搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压旋蒸除去溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液的体积比为15:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率74％。
所得产物的1H-NMR谱图及13C-NMR谱图分别如图1和图2所示，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.97(dd,J＝6.4,3.2Hz,2H),7.66(dd,J＝6.0,3.2Hz,2H),3.17(s,4H),2.09-2.01(m,4H)。13C NMR(101MHz,CDCl3):δ154.14,141.21,128.91,128.34,33.21,22.80。IR(KBr):3058,2934,1598,1509,1289,1126,760cm-1。MS(EI,m/z):184.15[M]+。
实施例2
在schlenk管中加入0.25毫摩尔4-甲氧基2-硝基苯胺、0.35毫摩尔邻二酚、0.0075毫摩尔钯碳，0.1毫摩尔碳酸钾，1.5毫升对二甲苯，在120℃，H2条件下(所用氢气压力为一个大气压)搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压旋蒸除去溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液的体积比为8:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率85％。
所得产物的1H-NMR谱图及13C-NMR谱图分别如图3和图4所示，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.72(d,J＝9.1Hz,1H),7.19(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),7.14(d,J＝2.7Hz,1H),3.81(s,3H),3.00(d,J＝4.2Hz,4H),1.90(dd,J＝6.5,3.0Hz,4H)。13C NMR(101MHz,CDCl3):δ159.92,153.79,151.14,142.51,137.17,129.20,121.93,105.83,55.56,33.04,32.73,22.84,22.77。IR(KBr):2928,2859,1618,1450,1213,1020,821cm-1。MS(EI,m/z):214.01[M]+。
实施例3
在schlenk管中加入0.25毫摩尔5-(4-甲基哌嗪)-2-硝基苯胺、0.5毫摩尔邻二酚、0.015毫摩尔氢氧化钯碳，0.05毫摩尔碳酸铯，1.5毫升甲苯，在110℃，H2条件下(所用氢气压力为一个大气压)搅拌反应16小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压旋蒸除去溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液的体积比为6:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率80％。
所得产物的1H-NMR谱图及13C-NMR谱图分别如图5和图6所示，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.73(d,J＝9.3Hz,1H),7.35(dd,J＝9.3,2.4Hz,1H),7.12(d,J＝2.4Hz,1H),3.35-3.27(m,4H),3.01(d,J＝2.0Hz,4H),2.57-2.49(m,4H),2.28(s,3H),1.98-1.88(m,4H)。13C NMR(101MHz,CDCl3):δ153.88,151.35,150.58,142.67,136.52,128.61,121.54,109.32,54.85,48.68,46.10,33.13,32.77,22.95,22.87。IR(KBr):2935,1615,1498,1347,1217,1143,817cm-1。HRMS(ESI):Calcd.for C17H23N4[M+1]+:283.1917；found:283.1921。
实施例4
在schlenk管中加入0.25毫摩尔5-甲基-2-硝基苯胺、0.45毫摩尔邻二酚、0.02毫摩尔三氟乙酸钯，0.05毫摩尔叔丁醇钾，1.5毫摩尔甲酸钠(HCOONa)，1.5毫升叔戊醇，在100℃，氮气氛围条件下搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压旋蒸除去溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液的体积比为15:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率71％。
所得产物的1H-NMR谱图及13C-NMR谱图分别如图7和图8所示，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.40(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),3.06(s,4H),2.47(s,3H),1.95(dd,J＝6.6,3.4Hz,4H)。13C NMR(101MHz,CDCl3):δ152.59,152.53,140.16,140.13,139.18,139.16,127.45,127.42,41.48,32.27,30.96,29.26,21.60,20.26。IR(KBr):2938,2863,1493,1399,1243,1124,816cm-1。MS(EI,m/z):198.03[M]+。
实施例5
在schlenk管中加入0.25毫摩尔4,5-二甲基-2-硝基苯胺、0.35毫摩尔邻二酚、0.015毫摩尔氢氧化钯碳，0.1毫摩尔碳酸钾，1.5毫升对二甲苯，在130℃，H2条件下(所用氢气压力为一个大气压)搅拌反应18小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压旋蒸除去溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液的体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率78％。
所得产物的1H-NMR谱图及13C-NMR谱图分别如图9和图10所示，结构表征数据如下：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.61(s,2H),3.03(s,4H),2.36(s,6H),1.93(dd,J＝6.3,3.3Hz,4H)。13CNMR(101MHz,CDCl3):δ152.91,140.14,139.14,127.42,33.07,22.88,20.25。IR(KBr):2938,1482,1338,1210,1149,1027,878,736cm-1。MS(EI,m/z):212.03[M]+。
实施例6
在schlenk管中加入0.25毫摩尔4-氨基-2-硝基苯胺、0.5毫摩尔邻二酚、0.015毫摩尔钯碳，0.05毫摩尔氢氧化钾，1.5毫升甲苯，在100℃，H2条件下(所用氢气压力为一个大气压)搅拌反应20小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压旋蒸除去溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液的体积比为4:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率72％。
所得产物的1H-NMR谱图及13C-NMR谱图分别如图11和图12所示，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.04(dd,J＝12.0,3.2Hz,2H),4.11(s,2H),3.04(d,J＝1.9Hz,4H),2.01-1.90(m,4H)。13C NMR(101MHz,CDCl3):δ153.89,149.73,147.24,142.92,136.15,129.21,121.00,107.54,33.09,32.67,22.95,22.85。IR(KBr):3330,3214,2934,1620,1499,1237,1158,825cm-1。MS(EI,m/z):199.03[M]+。
实施例7
在schlenk管中加入0.25毫摩尔4-三氟甲基-2-硝基苯胺、0.5毫摩尔邻二酚、0.015毫摩尔三氟乙酸钯，0.05毫摩尔叔丁醇钾，1.5毫升对二甲苯，在120℃，H2条件下(所用氢气压力为一个大气压)搅拌反应20小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压旋蒸除去溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液的体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率60％。
所得产物的1H-NMR谱图及13C-NMR谱图分别如图13和图14所示，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.29(s,1H),8.08(d,J＝8.7Hz,1H),7.84(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),3.20(d,J＝1.8Hz,4H),2.09-2.05(m,4H)。13C NMR(101MHz,CDCl3):δ156.60,155.91,142.30,140.19,130.58(d,J＝33Hz),129.58,126.46(q,J＝4Hz),124.55(q,J＝3.0Hz),123.8(d,J＝270Hz),33.35,33.23,22.59。IR(KBr):2931,1446,1330,1194,1126,1056,839cm-1。HRMS(ESI):Calcd.for C13H12F3N2[M+1]+:253.0947；found:253.0949。
实施例8
在schlenk管中加入0.25毫摩尔2-硝基苯胺、0.35毫摩尔4-甲基邻苯二酚、0.0075毫摩尔钯碳，0.05毫摩尔碳酸钾，1.5毫升对二甲苯，在120℃，H2条件下(所用氢气压力为一个大气压)搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压旋蒸除去溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液的体积比为15:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率64％。
所得产物的1H-NMR谱图及13C-NMR谱图分别如图15和图16所示，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.87(dd,J＝6.3,3.5Hz,2H),7.55(dd,J＝6.4,3.4Hz,2H),3.22-3.11(m,2H),3.10-2.97(m,1H),2.65(dd,J＝16,8Hz,1H),2.06-1.99(m,2H),1.62-1.51(m,1H),1.08(d,J＝8Hz,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3):δ153.74,153.68,141.20,141.17,128.87,128.84,128.36,128.32,41.55,32.35,30.83,29.17,21.56。IR(KBr):3061,2928,1485,1394,1125,760cm-1。MS(EI,m/z):198.03[M]+。
实施例9
在schlenk管中加入0.25毫摩尔2-硝基苯胺、0.5毫摩尔methyl2-(3,4-dihydroxyphenyl)acetate、0.015毫摩尔氢氧化钯碳，0.05毫摩尔碳酸钾，1.5毫升甲苯，在120℃，H2条件下(所用氢气压力为一个大气压)搅拌反应16小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压旋蒸除去溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液的体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率40％。
所得产物的1H-NMR谱图及13C-NMR谱图分别如图17和图18所示，结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.94-7.84(m,2H),7.64-7.55(m,2H),3.65(s,3H),3.30-3.05(m,3H),2.77(dd,J＝17.6,10.4Hz,1H),2.55-2.39(m,3H),2.17-2.12(m,1H),1.72-1.61(m,1H)。13C NMR(101MHz,CDCl3):δ172.51,153.16,152.67,141.32,141.24,129.13,129.07,128.42,128.39,51.70,40.41,39.20,32.10,31.28,28.68。IR(KBr):2944,1728,1485,1352,1162,763cm-1。HRMS(ESI):Calcd.for C15H17N2O2[M+1]+:257.1285；found:257.1284。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种四氢吩嗪衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
在反应器中，加入硝基胺类化合物、二酚类化合物、金属催化剂、添加剂、还原剂和溶剂，搅拌反应，即得四氢吩嗪衍生物；所述硝基胺类化合物的结构如通式(1)所示，所述二酚类化合物的结构如通式(2)所示：
其中，R1独立选自甲基、甲氧基、氨基、哌啶基或三氟甲基；R2独立选自甲基或酯基；n、m分别表示0～4的整数。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应温度为25～130℃，反应时间为1～24h。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应器为schlenk管。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硝基胺类化合物与二酚类化合物的摩尔比为1：(1～10)。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述金属催化剂为醋酸钯、三氟乙酸钯、钯碳、氢氧化钯碳、四三苯基膦钯、十二羰基三钌、氟化亚铜、碘化亚铜中的至少一种。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂为硅氢试剂、甲酸盐、醇类化合物、具有还原性的酸、氢气中的至少一种，所述氢气的压力为1～20个大气压。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述添加剂为碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、碳酸铯、叔丁醇钠、三乙胺中的至少一种。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为乙腈、四氢呋喃、乙醇、叔戊醇、异丙醇、异丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、对二甲苯、甲醇、水中的至少一种。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应结束后冷却至室温，减压旋蒸除去溶剂得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到四氢吩嗪衍生物。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述柱层析提纯的洗脱液为体积比为(0.5～50):1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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