[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN102724974A - 毒蕈碱受体拮抗剂和β-2肾上腺素受体激动剂的组合 - Google Patents

毒蕈碱受体拮抗剂和β-2肾上腺素受体激动剂的组合 Download PDF

Info

Publication number
CN102724974A
CN102724974A CN2010800629013A CN201080062901A CN102724974A CN 102724974 A CN102724974 A CN 102724974A CN 2010800629013 A CN2010800629013 A CN 2010800629013A CN 201080062901 A CN201080062901 A CN 201080062901A CN 102724974 A CN102724974 A CN 102724974A
Authority
CN
China
Prior art keywords
chemical compound
product
acid
oxygen base
compositions
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2010800629013A
Other languages
English (en)
Inventor
D.巴克
M.布鲁斯
G.克拉特
B.诺加
M.托马斯
P.维尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41573013&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN102724974(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Priority to CN201710221222.XA priority Critical patent/CN107412229A/zh
Publication of CN102724974A publication Critical patent/CN102724974A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D75/00—Packages comprising articles or materials partially or wholly enclosed in strips, sheets, blanks, tubes, or webs of flexible sheet material, e.g. in folded wrappers
    • B65D75/28—Articles or materials wholly enclosed in composite wrappers, i.e. wrappers formed by associating or interconnecting two or more sheets or blanks
    • B65D75/30—Articles or materials enclosed between two opposed sheets or blanks having their margins united, e.g. by pressure-sensitive adhesive, crimping, heat-sealing, or welding
    • B65D75/32—Articles or materials enclosed between two opposed sheets or blanks having their margins united, e.g. by pressure-sensitive adhesive, crimping, heat-sealing, or welding one or both sheets or blanks being recessed to accommodate contents
    • B65D75/36—Articles or materials enclosed between two opposed sheets or blanks having their margins united, e.g. by pressure-sensitive adhesive, crimping, heat-sealing, or welding one or both sheets or blanks being recessed to accommodate contents one sheet or blank being recessed and the other formed of relatively stiff flat sheet material, e.g. blister packages, the recess or recesses being preformed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Composite Materials (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

提供了用于经由鼻或口吸入给药的毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂与β-2激动剂的新组合，以及使用所述组合的方法。

Description

毒蕈碱受体拮抗剂和β-2肾上腺素受体激动剂的组合
发明领域
本发明涉及用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和相关疾病的药物产品和组合物。
更具体而言，本发明涉及毒蕈碱受体拮抗剂与β-2肾上腺素受体激动剂的组合，以及所述组合在治疗经由M3毒蕈碱乙酰胆碱受体和/或β-2肾上腺素受体介导的疾病中的应用。
更具体而言，本发明涉及包含4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚三苯基乙酸盐和4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮
Figure 2010800629013100002DEST_PATH_IMAGE001
杂二环(azoniabicyclo)[2.2.2]辛烷溴化物的新的药物组合产品，以及所述组合产品在药物，特别是用于治疗经由M3毒蕈碱乙酰胆碱受体和/或β-2肾上腺素受体介导的疾病的药物，例如用于预防和治疗炎性疾病或呼吸道疾病的药物中的应用。
发明背景
选择性β-2肾上腺素受体已经被用于预防和治疗作为支气管扩张剂的适应症的临床病症。这样的病症包括与气流堵塞有关的疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD) (例如慢性和喘息性支气管、肺气肿)、哮喘、呼吸道感染和上呼吸道疾病(例如鼻炎，包括季节性和过敏性鼻炎)。
特别是，哮喘和其他相关病症通常用β-2肾上腺素能受体激动剂(β-2激动剂)进行治疗，引起其给患者提供支气管扩张剂作用，使得呼吸急促症状得到解除。在β-2激动剂类药物中，有目前可利用的用于立即解除症状的短效化合物，例如舒喘灵、比托特罗、吡丁醇和特布他林。还有市售的长效化合物，例如沙美特罗和福莫特罗。在处方中，沙美特罗每天给药两次用于治疗哮喘。
在过去20年，吸入的抗胆碱能剂已经被确立为用于治疗COPD的良好耐受且有效的支气管扩张剂。用抗胆碱能药物治疗显著改善了FEV1 (1秒钟的用力呼气量)、静止和动态肺过度充气、症状和运动能力，并且减轻了COPD恶化。目前，仅有几种吸入的抗胆碱能支气管扩张剂是可利用的：短效异丙托溴铵(异丙托品；每天给药四次)和氧托溴铵，以及长效噻托溴铵(托溴铵；每天给药一次)。
WO 03/024439描述了以下通式所示化合物：
Figure 2010800629013100002DEST_PATH_IMAGE002
及其盐、溶剂化物和生理官能衍生物。
WO03/024439中具体描述了化合物4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚，是作为其可药用盐，特别是乙酸盐、三苯基乙酸盐、α-苯基肉桂酸盐、1-萘甲酸盐和(R)-扁桃酸盐盐描述的。
WO2005/104745描述了以下通式所示化合物：
Figure 967343DEST_PATH_IMAGE003
WO2005/104745具体描述了化合物4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮
Figure 884483DEST_PATH_IMAGE001
杂二环[2.2.2]辛烷溴化物。
发明概述
在第一个方面，本发明提供了新的药物组合产品，所述产品包含以下治疗剂：
a) 下式所示化合物：
Figure 2010800629013100002DEST_PATH_IMAGE004
化合物(I)
其中
X-是药物可接受的阴离子；
和
b) 下式所示化合物：
化合物(II)
或其可药用盐。
在下文中，根据上下文的叙述，化合物(II)可以指上面描述的游离碱，和/或如一种或多种其盐。
在一个实施方案中，药物组合产品包含4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚三苯基乙酸盐和4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮
Figure 246380DEST_PATH_IMAGE001
杂二环[2.2.2]辛烷溴化物。
在一个实施方案中，4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚三苯基乙酸盐和4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷溴化物是所述药物组合产品中的唯一活性组分。
在另一个实施方案中，化合物(I)和化合物(II)的药物组合产品还包含吸入的皮质类固醇药物。
本发明还提供了所述药物组合产品在制备药物中的应用，所述药物用于治疗给药一种或多种治疗化合物所针对的病症。
在一个实施方案中，所述应用是在制备药物中的应用，所述药物用于通过同时或依次给药化合物(I)和化合物(II)来治疗炎性疾病或呼吸道疾病。
在另一个实施方案中，所述应用是在制备药物中的应用，所述药物用于通过同时或依次给药化合物(I)和化合物(II)来治疗慢性阻塞性肺病(COPD)和/或哮喘。
本发明还提供了用于治疗炎性疾病或呼吸道疾病例如慢性阻塞性肺病(COPD)和/或哮喘的所述药物组合产品。
本发明的另一个实施方案是治疗炎性疾病或呼吸道疾病的方法，包括给有此需要的患者依次或同时给药包含化合物(I)和化合物(II)的药物组合产品。
在本发明一个实施方案中，炎性疾病或呼吸道疾病选自慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、哮喘、慢性呼吸道阻塞、肺纤维化、肺气肿、过敏性鼻炎、小气道疾病、支气管扩张和囊性纤维化。
在本发明另一个实施方案中，药物组合产品可通过同时或依次给药化合物(I)和化合物(II)来用于治疗炎性疾病或呼吸道疾病，更具体而言，用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)和/或哮喘。
发明详述
在第一个方面，本发明提供了新的药物组合产品，所述产品包含以下治疗剂：
a) 下式所示化合物：
Figure 820898DEST_PATH_IMAGE004
化合物(I)
其中
X-是药物可接受的阴离子；
和
b) 下式所示化合物：
Figure 2010800629013100002DEST_PATH_IMAGE006
化合物(II)
或其可药用盐。
由X-代表的药物可接受的阴离子可选自氯离子、溴离子、碘离子、氢氧根、硫酸根、硝酸根、磷酸根、乙酸根、三氟乙酸根、富马酸根、柠檬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、扁桃酸根、甲磺酸根或对甲苯磺酸根。在一个实施方案中，药物可接受的阴离子X-是溴离子。
对于本文中的目的，化合物(I)的季铵部分(阳离子)的结构式也称为4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮
Figure 274882DEST_PATH_IMAGE001
杂二环[2.2.2]辛烷。
在本发明一个实施方案中，化合物(I)是4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷溴化物(在本文中还称为化合物(I)溴化物)。
化合物(II)的可药用酸加成盐包括与以下酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、三苯基乙酸、苯基乙酸、取代的苯基乙酸例如甲氧基苯基乙酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、草酸、富马酸、马来酸、苹果酸、谷氨酸、天冬氨酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、芳基磺酸(例如对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸或萘二磺酸)、水杨酸、戊二酸、葡糖酸、丙三酸、扁桃酸、肉桂酸、取代的肉桂酸(例如甲基、甲氧基卤素或苯基取代的肉桂酸，包括4-甲基和4-甲氧基肉桂酸和α-苯基肉桂酸)、抗坏血酸、油酸、萘甲酸、羟基萘甲酸(例如1-或3-羟基-2-萘甲酸)、萘丙烯酸(例如萘-2-丙烯酸)、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羟基苯甲酸、4-氯苯甲酸、4-苯基苯甲酸、苯丙烯酸(例如1,4-苯二丙烯酸)和羟乙磺酸。
在一个实施方案中，化合物(II)的可药用盐选自乙酸盐、1-萘甲酸盐和(R)-扁桃酸盐。
在另一个实施方案中，化合物(II)的可药用盐是α-苯基肉桂酸盐。
在另一个实施方案中，化合物(II)的可药用盐是三苯基乙酸盐。
上面显示的化合物(II)的结构式可以命名为4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚。
在本发明的一个实施方案中，化合物(II)是4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚三苯基乙酸盐(还称为化合物(II)三苯基乙酸盐)。
在一个实施方案中，本发明的药物组合产品包含4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮
Figure 80344DEST_PATH_IMAGE001
杂二环[2.2.2]辛烷溴化物和4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚三苯基乙酸盐。
在另一个实施方案中，化合物(I)和化合物(II)的药物组合产品还包含吸入的皮质类固醇药物，例如丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、布地奈德或6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄-1,4-二烯-17β-甲硫代酸S-氟甲基酯(糠酸氟替卡松)。
在一个实施方案中，所述药物组合产品包含4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮
Figure 73708DEST_PATH_IMAGE001
杂二环[2.2.2]辛烷溴化物、4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚三苯基乙酸盐和6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄-1,4-二烯-17β-甲硫代酸S-氟甲基酯(糠酸氟替卡松)。
在一个实施方案中，本发明的药物组合产品包含4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮
Figure 17917DEST_PATH_IMAGE001
杂二环[2.2.2]辛烷溴化物和4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚三苯基乙酸盐作为唯一的活性组分。
化合物(I)，具体来说是4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮
Figure 754929DEST_PATH_IMAGE001
杂二环[2.2.2]辛烷溴化物已经在动物模型以及人中作为研究对象，并且已经发现是长效高亲和力泛活性毒蕈碱受体拮抗剂，具有每天一次给药产生作用的潜力。
化合物(II) ，具体来说是4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚及其盐已经在动物和人研究中进行了充分测试，并且已经发现在24小时期间内表现出持续的支气管扩张作用和有利的安全特性，因此具有每天一次给药产生作用的潜力。
化合物(I)和化合物(II)及其组合被认为具有治疗炎性疾病或呼吸道疾病例如慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、哮喘、慢性呼吸道阻塞、肺纤维化、肺气肿、过敏性鼻炎、小气道疾病、支气管扩张和囊性纤维化的潜力。
COPD是慢性疾病，其特征在于气道阻塞以及减小的从肺的最大呼气流量，被选为持久的每日症状，例如呼吸短促(呼吸困难)，和进行日常活动或努力的能力受到限制。此外，有导致逐日症状恶化和活动限制的状况的周期性加重，并且还有可能导致患者由于恶化的症状/限制而住院治疗。另外，经过几年，肺功能会逐渐下降(疾病进展)。
COPD中的支气管扩张剂治疗包括但不限于减轻症状，特别是呼吸困难，以容许患者进行日常活动或需要努力的其他活动，并且防止加重。
哮喘是慢性疾病，其特征在于普遍、多变且可逆的气流阻塞。症状包括咳嗽、喘息、呼吸急促和/或胸部密封感。哮喘发作通常是由于暴露于引发物，例如花粉、灰尘或其他过敏原而引起的，引发物引起气道收缩(支气管收缩)。应当理解，患有病症例如哮喘的个体可能有时不表现出病症的明显症状，或者可能经受周期性发作，期间表现出症状或者可能经历病症的加重或恶化。在本申请上下文中，术语‘治疗’意欲包括防止已有病症的周期性发作或加重。这样的治疗可称为‘维持治疗’。
达到疗效所需的化合物(I)和化合物(II)的量，并且在本发明的一个实施方案中，4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮
Figure 215998DEST_PATH_IMAGE001
杂二环[2.2.2]辛烷溴化物和4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚三苯基乙酸盐的量当然将随着给药途径、受治疗个体、所治疗的具体病症或疾病以及疾病的严重程度的不同而改变。在一个实施方案中，给药途径是经由口或鼻吸入。在另一个实施方案中，给药途径是经由口吸入。
在一个实施方案中，化合物(I)，具体来说(4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮
Figure 645842DEST_PATH_IMAGE001
杂二环[2.2.2]辛烷溴化物可以以约1mcg-约1000mcg/天，例如每天100、250或500mcg的剂量吸入给药。在另一个实施方案中，化合物(I) ，具体来说(4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮
Figure 887467DEST_PATH_IMAGE001
杂二环[2.2.2]辛烷溴化物可以以每天62.5mcg或125mcg的剂量吸入给药。化合物(I)通常作为每天一次剂量给药。
在另一个实施方案中，化合物(I)，具体来说(4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮
Figure 349542DEST_PATH_IMAGE001
杂二环[2.2.2]辛烷溴化物可以以每天62.5mcg的剂量通过吸入每天给药一次。
在另一个实施方案中，化合物(I)，具体来说(4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮
Figure 993013DEST_PATH_IMAGE001
杂二环[2.2.2]辛烷溴化物可以以每天125mcg的剂量通过吸入每天给药一次。
化合物(II)可以例如以约1mcg-约400mcg/天(以游离碱计算)的剂量通过吸入给药。在一个实施方案中，化合物(II)，具体来说4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚三苯基乙酸盐可以约1mcg-100 mcg/天，例如3、6.25、12.5、25、50或100 mcg/天(以游离碱计算)的剂量通过吸入给药。化合物(II)通常作为每天一次剂量给药。在一个实施方案中，化合物(II)可以以12.5mcg/天的剂量通过吸入给药。在另一个实施方案中，化合物(II)以25 mcg/天的剂量通过吸入给药。在另一个实施方案中，化合物(II)可以以50 mcg/天的剂量通过吸入给药。
在另一个实施方案中， 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚三苯基乙酸盐可以以每天25mcg的剂量通过吸入每天一次给药。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于通过吸入每天一次给药的药物组合产品，所述产品包含25mcg/天剂量的4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚三苯基乙酸盐和125mcg/天剂量的(4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮
Figure 328179DEST_PATH_IMAGE001
杂二环[2.2.2]辛烷溴化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于通过吸入每天一次给药的药物组合产品，所述产品包含25mcg/天剂量的4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚三苯基乙酸盐和62.5mcg /天剂量的(4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷溴化物。
当本发明的组合还包括吸入的皮质类固醇药物时，其可以以与已知用于单一治疗的剂量相容的剂量使用。当吸入的皮质类固醇药物是糠酸氟替卡松时，其可以以每天约25mcg-约800mcg的剂量通过吸入给药，并且如果需要的话，以分剂量给药。因此，糠酸氟替卡松的日剂量可以是例如25、50、100、200、300、400、600或800 mcg，通常作为每天一次剂量。在一个实施方案中，糠酸氟替卡松的日剂量是100mcg。在另一个实施方案中，糠酸氟替卡松的日剂量是50mcg。
本文所述药物组合产品的各个化合物可以在分隔或合并的药物制剂/组合物中依次或同时给药。因此，化合物(I)和化合物(II)可以例如独立配制，并且在独立的包装或装置中提供，或者，所述独立配制的组分可以在单一的包装或装置中提供。如果合适的话，各个化合物可以在同一制剂内混合，并且作为固定的药物组合提供。通常，这样的制剂包括如下文中所描述的药物载体或赋形剂，但是不含任何赋形剂的化合物的组合也在本发明范围内。在一个实施方案中，本发明药物组合产品的各个化合物可以在合并的药物制剂或组合物中同时给药。
当本发明的药物组合产品还包括吸入的皮质类固醇药物，例如6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄-1,4-二烯-17β-甲硫代酸S-氟甲基酯(糠酸氟替卡松)时，其同样可以独立配制，采用或不采用一种或多种药物载体或赋形剂，并且用于依次或同时给药，或者，吸入的皮质类固醇药物可以与化合物(I)和/或化合物(II)混合。6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄-1,4-二烯-17β-甲硫代酸S-氟甲基酯可以例如按照WO02/12265中所述方法配制，或者如下文所述配制。
在另外的方面，本发明由此提供了：
包含用于依次或同时给药的独立提供的化合物(I)和化合物(II)的药物组合产品；
包含用于依次或同时给药，独立提供但是保持于同一包装或装置中的化合物(I)和化合物(II)的药物组合产品；和
包含用于同时给药的彼此混合的化合物(I)和化合物(II)的药物组合产品。
在每一情况下，化合物(I)和/或化合物(II)分别可以采用或不采用药物载体或赋形剂来配制。
本发明还提供了包含化合物(I)和化合物(II)的药物组合产品，其中化合物(I)和化合物(II)当中至少有一种是用可药用载体或赋形剂配制。
本发明还提供了包含化合物(I)和化合物(II)的药物组合产品，其中化合物(I)和化合物(II)中的每一种都是用可药用载体或赋形剂配制。
在本发明的一个实施方案中，化合物(I)和(II)的组合物包括适于吸入的那些，包括细颗粒粉剂，或合剂(mists)，其可以通过各种吸入器，例如贮器干粉吸入器、单位剂量干粉吸入器、预先计量式多剂量干粉吸入器、鼻吸入器或加压计量剂量吸入器，喷雾器或吹入器来产生和给药。
组合物可以通过制药领域众所周知的任何方法来制备。通常，所述方法包括将活性组分与构成一种或多种辅助组分的载体混合。组合物一般是这样制得的：将活性组分与液体载体或细分散的固体载体或二者均匀且充分地混合，然后如果需要的话，将产品成形，得到所需组合物。
粉剂组合物通常含有活性组分与合适的粉剂基质(载体/稀释剂/赋形剂物质)例如单糖、二糖或多糖(例如乳糖或淀粉)的用于吸入的粉末混合物。优选使用乳糖。乳糖可以是例如无水乳糖或α-乳糖一水合物。在一个实施方案中，载体是α-乳糖一水合物。除了活性组分和载体之外，干粉组合物还可以包含另外的赋形剂(例如第三辅助剂(ternary agent))例如糖酯、硬脂酸钙或硬脂酸镁。或者，活性组分可以不用赋形剂来提供。为了避免疑义，本文中使用的术语‘组合物’或‘制剂’是指采用或不采用赋形剂或载体的活性组分。
本发明还提供了包含化合物(I)和化合物(II)的药物组合产品，其中化合物(I)和化合物(II)当中至少有一种是用可药用载体和第三辅助剂配制。
本发明还提供了包含化合物(I)和化合物(II)的药物组合产品，其中化合物(II)是用可药用载体和第三辅助剂配制。
在另一个实施方案中，本发明还提供了包含化合物(I)和化合物(II)的组合的药物制剂，其中两种化合物都是用可药用载体和第三辅助剂配制。
本发明还提供了用于吸入给药的药物组合产品，所述产品包含4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚三苯基乙酸盐和(4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮
Figure 73598DEST_PATH_IMAGE001
杂二环[2.2.2]辛烷溴化物，所述化合物分别独立地用可药用载体和第三辅助剂配制，但是保持于同一包装或装置中，用于依次或同时给药。
在一个实施方案中，所述第三辅助剂是硬脂酸镁。
本发明还提供了用于吸入给药的药物组合产品，所述产品包含4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚三苯基乙酸盐和(4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮
Figure 571576DEST_PATH_IMAGE001
杂二环[2.2.2]辛烷溴化物，所述化合物分别独立地用作为可药用载体的乳糖和作为第三辅助剂的硬脂酸镁配制，但是保持于同一包装或装置中，用于依次或同时给药。
本发明组合物可以在单位剂型中提供。用于通过吸入对肺局部递送的干粉组合物可以例如在胶囊和药筒例如明胶，或泡眼(blister)例如层压铝箔中，以在吸入器或吹入器中使用。
每一胶囊、药筒或泡眼通常可含有1mcg-1000mcg，例如100-500 mcg化合物(I)和/或1mcg-400mcg，例如1-100 mcg化合物(II)。制剂的包装可适于单位剂量或多剂量递送。如上所述，化合物(I)和化合物(II)可以独立地配制或混合配制。因此，所述化合物可以掺入到独立的单位剂量中，或者可以在单个单位剂量中合并，按照需要采用或不采用另外的赋形剂。
在另一个实施方案中，每一胶囊、药筒或泡眼可含有125mcg或62.5mcg化合物(I)和/或25mcg化合物(II)。
在另一个实施方案中，每一胶囊、药筒或泡眼可含有125mcg或62.5mcg (4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷溴化物和/或25mcg 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚三苯基乙酸盐。
在一个实施方案中，适于吸入给药的组合物可以置于多个密封的剂量容器内，所述剂量容器在安放于合适的吸入容器内的药物包装上提供。如本领域已知的，所述容器可以是可撕裂、可剥离或其他可打开的一次一个型容器，并且干粉组合物的剂量在吸入装置的吸入口上通过吸入给药。药物包装可以呈多种不同形式，例如圆盘形或长条形。代表性吸入装置是DISKHALER™和DISKUSTM装置，由GlaxoSmithKline销售。DISKUSTM吸入装置描述在例如GB 2242134A中。
干粉吸入组合物还可以作为填充贮库在吸入装置中提供，给所述装置提供计量机械以从贮库中计量出一定剂量的组合物提供给吸入通道，在吸入通道中，剂量的剂量能够被患者在装置的吸入口上吸入。这种类型的示例性市售装置有AstraZeneca的TURBUHALER™，Schering的TWISTHALER™和Innovata的CLICKHALER™。
用于递送干粉可吸入组合物的另外的递送方法是将计量剂量的组合物在胶囊中提供（一粒胶囊一个剂量），将胶囊放置在吸入装置内，通常由患者在需要时将胶囊放置在吸入装置内。装置具有撕裂、刺破或其他打开胶囊的工具，从而使得当患者在装置吸入剂吸入时，剂量能够被带入到患者肺内。可提及的这样的装置的市售实例有GlaxoSmithKline的ROTAHALER™和Boehringer Ingelheim的HANDIHALER™。
干粉组合物还可以在递送装置中提供，所述递送装置容许独立地包含任选与一种或多种赋形剂混合的化合物(I)和化合物(II)。因此，例如，组合的各个化合物可同时给药但独立贮存，例如在独立的药物组合物中贮存，例如如WO 2003/061743 A1、WO 2007/012871 A1和/或WO2007/068896中所述。在一个实施方案中，容许独立包含活性组分的递送装置是具有可剥离泡眼长条形式的两个药物包装的吸入器装置，每一包装在沿着其长度安置的泡眼袋中含有预先计量的剂量。所述装置具有内部标定的机械，每次当开启装置时，推杆打开每个长条的袋并且确定包装的位置，这样每个袋的每一新暴露的剂量与歧管相邻，该歧管与装置的吸入口相连通。当患者在吸入口吸入时，每一剂量被同时从其所在的袋中带入到歧管内，并经由吸入口进入到患者呼吸道内。因此，每次使用装置时，患者将被给药由来自每一药物包装的剂量组成的联合治疗。容许独立包含不同化合物的另一装置是Innovata的DUOHALERTM。
在另一个实施方案中，本发明提供了干粉吸入器(吸入器1)，其包含独立提供的两个组合物，其中第一组合物包含
i. 4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷溴化物，和
ii. 乳糖，和
iii. 硬脂酸镁，其量为约0.6%w/w，基于第一组合物的总重量计；
并且第二组合物包含
i. 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚三苯基乙酸盐，和
ii. 乳糖，和
iii. 硬脂酸镁，其量为约1.0%w/w，基于第二组合物的总重量计。
在另一个实施方案中，本发明提供了吸入器1，其中每一组合物是在单位剂型中。
在另一个实施方案中，本发明提供了吸入器1，其中单位剂型是胶囊、药筒或泡眼。
在另一个实施方案中，本发明提供了吸入器1，其中4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮
Figure 363317DEST_PATH_IMAGE001
杂二环[2.2.2]辛烷溴化物以约125mcg/剂的量提供。
在另一个实施方案中，本发明提供了吸入器1，其中4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚三苯基乙酸盐以约25mcg/剂的量提供。
在另一个实施方案中，本发明提供了吸入器1，其中第二组合物还包含6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄-1,4-二烯-17β-甲硫代酸S-氟甲基酯(糠酸氟替卡松)。
在另一个实施方案中，本发明提供了吸入器1，其中6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄-1,4-二烯-17β-甲硫代酸S-氟甲基酯(糠酸氟替卡松)以约100mcg/剂的量提供。
用于吸入的喷雾组合物可以例如配制成水溶液或悬浮液，或者使用合适的液化推进剂配制成从加压包装例如计量剂量吸入器中递送的气雾剂。适于吸入的气雾剂组合物可以是悬浮液或溶液，并且通常含有药物产品与合适的推进剂，例如碳氟化合物或含氢碳氯氟化合物或其混合物，特别是氢氟烃，尤其是1,1,1,2-四氟乙烷, 1,1,1,2,3,3,3-七氟正丙烷或其混合物。气雾剂组合物可任选含有本领域众所周知的另外的制剂赋形剂，例如表面活性剂例如油酸、卵磷脂或低聚乳酸衍生物例如WO94/21229和WO98/34596中描述的那些和/或助溶剂例如乙醇。加压制剂通常保持在罐(例如铝罐)中，该罐用阀(例如计量阀)密封，并且装配了具有吸入口的启动器。
因此，本发明的另一个方面提供了包含化合物(I)和化合物(II)的药物组合产品，所述化合物用作为推进剂的碳氟化合物或含氢碳氯氟化合物，任选与表面活性剂和/或助溶剂组合，独立或者混合配制。根据本发明的另一个方面，推进剂选自1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟正丙烷及其混合物。
本发明的另一个方面是由化合物(I)和化合物(II)组成的药物组合产品，所述化合物用作为推进剂的碳氟化合物或含氢碳氯氟化合物，任选与表面活性剂和/或助溶剂组合，独立或者混合配制。在本发明的另一个实施方案中，推进剂选自1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟正丙烷及其混合物。
如果适当的话，可以通过加入合适的缓冲剂来缓冲本发明组合物。
适当起见，用于通过吸入给药的活性组分具有控制的粒度。对于吸入到支气管系统内，最佳粒度通常为1-10μm，优选2-5μm。当吸入以到达小气道时，具有超过20μm的粒度的颗粒通常太大。为了达到这些粒度，可以通过常规方法例如通过微粉化来降低所制备的活性组分的粒度。可以通过风选或筛分来分离所需部分。颗粒优选是晶体。
本发明的干粉组合物可包含载体。当载体是乳糖例如α-乳糖一水合物时，其可以占制剂重量的约91-约99%，例如97.7 – 99.0%或91.0 – 99.2%。通常，载体例如乳糖的粒度要远大于本发明吸入药物的粒度。当载体是乳糖时，其通常作为具有60-90μm的MMD (质量中值直径)碾磨的乳糖来提供。
乳糖成分可以包含细乳糖部分。‘细’乳糖部分定义为具有小于7 µm，例如小于6 µm，如小于5µm的粒度的乳糖部分。‘细’乳糖部分的粒度可以小于4.5 µm。如果存在的话，细乳糖部分可以占总乳糖成分重量的2-10%，例如3-6%重量的细乳糖，如4.5%重量的细乳糖。
如果存在于组合物中，硬脂酸镁的用量通常为约0.2-2%，例如0.6-2%或0.5-1.75%，例如0.6%、0.75%、1%、1.25%或1.5%w/w，基于组合物的总重量计。硬脂酸镁通常具有1-50μm，更特别是1-20μm，例如1-10μm的粒度。硬脂酸镁的商业来源包括Peter Greven、Covidien/Mallinckodt和FACI。
在另一个实施方案中，本发明提供了包含化合物(I)和化合物(II)的药物组合产品，其中化合物(I)是(4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮
Figure 653484DEST_PATH_IMAGE001
杂二环[2.2.2]辛烷溴化物，并且作为含有0.6%w/w硬脂酸镁的干粉组合物提供，所述百分比是基于组合物的总重量计。
在另一个实施方案中，本发明提供了包含化合物(I)和化合物(II)的药物组合产品，其中化合物(II)是4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚三苯基乙酸盐，并且作为含有1.0%w/w硬脂酸镁的干粉组合物提供，所述百分比是基于组合物的总重量计。
可以用水或非水载体配制鼻内喷雾剂，加入辅助剂例如增稠剂，缓冲盐或酸或碱以调节pH，等渗调节剂或抗氧化剂。
可以使用水载体配制用于通过喷雾吸入的溶液，加入辅助剂例如酸或碱，缓冲盐，等渗调节剂或抗微生物剂。可通过过滤或者在高压灭菌器中加热来将它们灭菌，或者它们作为非灭菌产品来提供。
本发明还提供了制备本文所定义的药物组合产品的方法，所述方法包括：
(a)制备独立的药物组合物，所述组合物用于依次或同时给药组合的各个化合物，或
(b) 制备组合的药物组合物，用于将组合中的各个化合物一起给药以同时使用，其中药物组合物包含与一种或多种可药用载体和/或赋形剂在一起的组合。
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚及其盐，包括4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚三苯基乙酸盐可以按照WO03/024439 (实施例78(i))中描述的方法制得，该文献引入本文以供参考。
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮
Figure 596032DEST_PATH_IMAGE001
杂二环[2.2.2]辛烷溴化物描述在WO2005/104745 (PU60851)的实施例84中， 该文献引入本文以供参考。
临床实验
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮
Figure 33967DEST_PATH_IMAGE001
杂二环[2.2.2]辛烷溴化物
已经发现，4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮
Figure 641535DEST_PATH_IMAGE001
杂二环[2.2.2]辛烷溴化物是有效的长效且强效的泛活性抗毒蕈碱支气管扩张剂，在体外在人M3受体上表现出缓慢的可逆性，以及当对临床前模型中的肺直接给药时，在体内表现出长的作用持续时间。当在动物中经由吸入给药时，使用体外模型确定了该化合物的长的作用持续时间，随后在健康志愿者和COPD个体中的早期实验支持了使用该化合物作为每日一次治疗COPD的支气管扩张剂的潜力。
已经在健康志愿者和COPD患者中使用4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮
Figure 114104DEST_PATH_IMAGE001
杂二环[2.2.2]辛烷溴化物进行了几个临床药理学实验以评估该化合物的安全性、耐受性、药动学和药效学。在某些上述实验中评估通过体积描记术(sGaw, Raw)和肺活量测定法(FEV1)测定的单一吸入剂量的该化合物的支气管扩张作用和作用持续时间。这些实验表明了该化合物的临床相关支气管扩张和24小时的作用持续时间。
在一个设计用于在患有COPD的个体中评估4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮
Figure 227554DEST_PATH_IMAGE001
杂二环[2.2.2]辛烷溴化物的安全性、效力和药动学的这样的实验中，5个每日一次剂量(62.5mcg、125mcg、250mcg、500mcg和1000mcg)，进行14天的治疗持续时间，与安慰剂相比，在肺功能方面产生了统计学显著的改善。与开放标签噻托溴铵活性对照(18 mcg，每日一次)相比，所有每日一次的剂量都表现出的FEV1谷值的改善，改善表现为更大的数字。此外，该实验证实了4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮
Figure 90468DEST_PATH_IMAGE001
杂二环[2.2.2]辛烷溴化物具有每日给药一次的特征。
在患有COPD的个体中，进行另一个实验以评估3个剂量(125mcg、250mcg和500mcg)的4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮
Figure 314775DEST_PATH_IMAGE001
杂二环[2.2.2]辛烷溴化物的效力和安全性，其在28天期间内，经由干粉吸入器每天给药一次。该实验证实了4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮
Figure 376272DEST_PATH_IMAGE001
杂二环[2.2.2]辛烷溴化物是安全和有效的，在24小时期间内保持显著的支气管扩张作用。
化合物(II) (作为α-苯基肉桂酸盐或三苯基乙酸盐)
已经在多个临床药理学实验，包括单剂量和重复剂量实验中研究了作为α-苯基肉桂酸盐或三苯基乙酸盐的化合物(II)。此外，这些实验评估了用乳糖和纤维二糖八乙酸酯或硬脂酸镁配制的化合物(II)。在哮喘患者中，与安慰剂相比，对于所测试的所有剂量的化合物(II)，都观察到(24-小时) FEV1谷值的统计学和临床上显著的改善。单一剂量的25 μg-100 μg化合物(II)三苯基乙酸盐(含有乳糖和硬脂酸镁)表现出24小时的作用持续时间，这是由相对于安慰剂，给药后23-24小时平均FEV1的增加量为200mL或更大而评估的。
在COPD患者中，用100mcg和400mcg化合物(II) α-苯基肉桂酸盐(仅含有乳糖)治疗，对于加权平均FEV1 (22-24小时)谷值，达到了>100mL的临床相关调节的与安慰剂的平均差异。单一剂量的25 μg-100 μg化合物(II)三苯基乙酸盐(含有乳糖和硬脂酸镁)表现出24小时的作用持续时间，这是由相对于安慰剂，给药后23-24小时平均FEV1的增加量为190mL或更大而评估的。
联合治疗
已经将化合物(I)溴化物和化合物(II)三苯基乙酸盐的组合对16明健康的年龄介于20岁到65岁之间的日本志愿者给药，作为临床试验的一部分以评估单一吸入剂量的作为单一治疗和联合治疗的化合物(I)溴化物和化合物(II)三苯基乙酸盐的安全性、耐受性、药动学和药效学。该试验是随机、双盲、安慰剂对照、四路交叉试验，其中在四个治疗期间的每一个，个体接受单一剂量的：
• 化合物(I)溴化物(500mcg剂量)，
• 化合物(II)三苯基乙酸盐(50mcg剂量)，
• 同时给药的化合物(I)溴化物(500mcg剂量)和化合物(II)三苯基乙酸盐(50mcg剂量)，或
• 安慰剂。
基于Williams设计，将登记进入该试验的个体指派到四个治疗程序当中的一个。
在健康日本志愿者中进行的该临床试验评估了化合物(I)溴化物(500mcg剂量)和化合物(II)三苯基乙酸盐(50mcg剂量)对肺功能参数的影响，所述化合物作为单一吸入剂量给药以及同时给药(化合物(I)溴化物(500mcg剂量)和化合物(II)三苯基乙酸盐(50mcg剂量))。发现使用干粉吸入器给药的单一吸入剂量和组合被良好耐受。在该试验中，记录FEV1值。与安慰剂相比，所有治疗组都具有较高的FEV1值。用化合物(I)溴化物(500mcg剂量)和化合物(II)三苯基乙酸盐(50mcg剂量)同时给药的组表现出最大的相对于安慰剂的差异。
药物制剂
制备混合物
化合物 (I) 溴化物
可以使用满足Ph.Eur/USNF要求的得自DMV Fronterra Excipients的药用级α-乳糖一水合物。在使用之前，可将α-乳糖一水合物经由粗筛(例如具有500或800微米的网格大小)进行过筛。可通过Sympatec测量的α-乳糖一水合物中细粒水平可以是4.5%w/w小于4.5微米。
在使用之前，将化合物(I)溴化物在APTM微粉化仪器中微粉化，以得到1-5微米，例如2-5微米的质量中值直径。
可以使用满足Ph.Eur/USNF要求的得自Peter Greven的药用级硬脂酸镁，所供应的硬脂酸镁具有8-12微米的质量中值直径。
混合物A
可将乳糖一水合物过筛，然后与硬脂酸镁合并，使用高剪切混合器(QMM、PMA或TRV系列混合器例如TRV25或TRV65)或低剪切转鼓混合器(Turbula混合器)混合以获得硬脂酸镁/乳糖预混合物，其在下文中称为混合物A。
混合物B
可如下所述获得最终的混合物B：可将一定量的混合物A与化合物(I)溴化物过筛，例如使用COMILTM过筛，然后使用高剪切混合器(QMM、PMA或TRV系列混合器例如TRV25或TRV65)或低剪切转鼓混合器(Turbula混合器)与其余混合物A混合。
化合物(I)溴化物粉末混合物的代表性料方(每个泡眼62.5微克)
组分 量
微粉化的化合物(I)溴化物 74.1 g
硬脂酸镁 75 g
乳糖一水合物 至12.5 kg
注：74.1g化合物(I)溴化物相当于62.5g游离阳离子。可以调节加入的化合物(I)溴化物的量以反映输入药物物质的指定纯度。
化合物(I)溴化物粉末混合物的代表性料方(每个泡眼125微克)
组分 量
微粉化的化合物(I)溴化物 148.3g
硬脂酸镁 75 g
乳糖一水合物 至12.5 kg
注：148.3g化合物(I)溴化物相当于125g游离阳离子。可以调节加入的化合物(I)溴化物的量以反映输入药物物质的指定纯度。
混合参数(使用TRV25，12.5kg规模)
混合物 时间(分钟) 大约速度(rpm)
A 6 460
B 10 590
制备泡眼长条
之后可以将混合的组合物转移到通常用于供给吸入用干粉的泡眼长条内（每个泡眼中混合物的典型标称平均量是12.5-13.5mg），将泡眼长条以常规方式密封。
化合物 (II) 三苯基乙酸盐
可以使用满足Ph.Eur/USNF要求的得自DMV Fronterra Excipients的药用级α-乳糖一水合物。在使用之前，可将α-乳糖一水合物经由粗筛(通常是500的网格大小)进行过筛。可通过Sympatec测量的α-乳糖一水合物中细粒水平可以是4.5%w/w小于4.5微米。
在使用之前，将化合物(II)三苯基乙酸盐在APTM微粉化仪器中微粉化，以得到1-5微米，例如2-5微米如1.8微米的NMD（质量中值直径）。
可以使用满足Ph.Eur/USNF要求的得自Peter Greven的药用级硬脂酸镁，所供应的硬脂酸镁具有8-12微米的质量中值直径。
混合物A
可将乳糖一水合物过筛，然后与硬脂酸镁（通常130g）合并，使用高剪切混合器(QMM、PMA或TRV系列混合器例如TRV25或TRV65)或低剪切转鼓混合器(Turbula混合器)混合以获得硬脂酸镁/乳糖预混合物，其在下文中称为混合物A。
混合物B
可如下所述获得最终的混合物B：可将一定量的混合物A与化合物(II)三苯基乙酸盐(通常5-165g)过筛，例如使用COMILTM过筛，然后使用高剪切混合器(QMM、PMA或TRV系列混合器)或低剪切转鼓混合器(Turbula混合器)与其余混合物A混合。化合物(II)三苯基乙酸盐在混合物中的最终浓度通常为0.02 % w/w–0.8% w/w游离碱相当量。
制备泡眼长条
之后可以将混合的组合物转移到通常用于供给吸入用干粉的泡眼长条内（每个泡眼中混合物B的典型标称平均量是12.5-13.5mg），然后将泡眼长条以常规方式密封。
制备实施例
可使用上述方法制备下面的示例性制剂：
混合物编号 硬脂酸镁的量 化合物 (II) 三苯基乙酸盐 ( 微粉化的 ) 的量 乳糖的量 每个泡眼的量
1 130g 5.0g 至13kg 13mg
2 130g 10.3g 至13kg 13mg
3 130g 20.7g 至13kg 13mg
4 130g 41.3g 至13kg 13mg
5 130g 82.7g 至13kg 13mg
6 130g 165.4g 至13kg 13mg
注：化合物(II)三苯基乙酸盐的用量是基于1.59的碱盐转化因数。例如，41g化合物(II)三苯基乙酸盐相当于25g游离碱。
实施例混合参数(使用TRV25，13kg规模，化合物(II)三苯基乙酸盐粉末混合物(25微克泡眼))
混合物 时间(分钟) 大约速度 (rpm)
A 9 550
B 8.5 550
实施例干粉吸入器装置
作为吸入粉末的化合物(I)溴化物和化合物(II)三苯基乙酸盐可以在含有两个泡眼长条的DPI装置中给药。一个长条含有微粉化的化合物(I)溴化物(每个泡眼大约500微克)、硬脂酸镁和乳糖一水合物的混合物。第二个长条含有微粉化的化合物(II)三苯基乙酸盐(每个泡眼大约25微克)、硬脂酸镁和乳糖一水合物的混合物。当启动时，DPI装置同时从两个泡眼长条中的每一个递送一个泡眼的内容物。每个泡眼长条是双箔层压物，每个长条包含30个泡眼。
在另一个实施方案中，作为吸入粉末的化合物(I)溴化物和化合物(II)三苯基乙酸盐可以在含有两个泡眼长条的干粉吸入器装置中给药，其中一个长条含有微粉化的化合物(I)溴化物(每个泡眼大约125或62.5微克)、硬脂酸镁(每个泡眼其量为粉末总重量的0.6%w/w)和乳糖一水合物的混合物。第二个长条含有微粉化的化合物(II)三苯基乙酸盐(每个泡眼大约25微克)、硬脂酸镁和乳糖一水合物的混合物。第二个长条任选还包含6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄-1,4-二烯-17β-甲硫代酸S-氟甲基酯(糠酸氟替卡松)，其量为每个泡眼大约100微克。当启动时，DPI装置同时从两个泡眼长条中的每一个递送一个泡眼的内容物。每个泡眼长条是双箔层压物，每个长条包含7、14或30个填充的泡眼。
在另一个实施方案中，作为吸入粉末的化合物(I)溴化物和化合物(II)三苯基乙酸盐可以在含有两个泡眼长条的干粉吸入器装置中给药，其中一个长条含有微粉化的化合物(I)溴化物(每个泡眼大约125或62.5微克)、化合物(II)三苯基乙酸盐(每个泡眼大约25微克)、硬脂酸镁和乳糖一水合物的混合物。第二个长条含有用量为每个泡眼大约100微克的6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄-1,4-二烯-17β-甲硫代酸S-氟甲基酯(糠酸氟替卡松)和乳糖一水合物的混合物。当启动时，DPI装置同时从两个泡眼长条中的每一个递送一个泡眼的内容物。每个泡眼长条是双箔层压物，每个长条包含7、14或30个填充的泡眼。
本申请说明书中引用的所有出版物，包括但不限于专利和专利申请，都引入本文以供参考，每个单独的出版物都具体且单独地全文引入本文以供参考。
上面的描述完全公开了本发明，包括其优选的实施方案。本文中具体公开的实施方案的修饰和改进都在权利要求范围内。不是进一步详尽，使用前面的描述，相信本领域技术人员能够在其最完整程度上利用本发明。因此，本文中实施例仅仅是举例说明性的，而不是以任何方式限制本发明的范围。要求排他权或独占权的本发明的实施方案如下所定义。

Claims (68)

1.药物组合产品，所述产品包含
a) 下式所示化合物：
Figure 2010800629013100001DEST_PATH_IMAGE001
化合物(I)
其中
X-是药物可接受的阴离子；和
b) 下式所示化合物：
或其可药用盐(化合物(II))。
2.权利要求1的产品，其中对于化合物(I)，药物可接受的阴离子选自氯离子、溴离子、碘离子、氢氧根、硫酸根、硝酸根、磷酸根、乙酸根、三氟乙酸根、富马酸根、柠檬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、扁桃酸根、甲磺酸根或对甲苯磺酸根。
3.权利要求1或2的产品，其中化合物(I)是4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮
Figure DEST_PATH_IMAGE003
杂二环[2.2.2]辛烷溴化物。
4.权利要求1-3任一项的产品，其中化合物(II)是4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚α-苯基肉桂酸盐。
5.权利要求1-3任一项的产品，其中化合物(II)是4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚三苯基乙酸盐。
6.权利要求1-5任一项的产品，其中化合物(I)和化合物(II)以适于独立给药的形式提供。
7.权利要求1-5任一项的产品，其中化合物(I)和化合物(II)以适于依次给药的形式提供。
8.权利要求1-5任一项的产品，其中化合物(I)和化合物(II)以适于同时给药的形式提供。
9.权利要求8的产品，其中化合物(I)和化合物(II)是彼此混合的。
10.权利要求1-9任一项的产品，其中化合物(I)和化合物(II)中的至少一种是用可药用载体或赋形剂配制的。
11.权利要求1-9任一项的产品，所述产品呈适于通过经口吸入或经鼻吸入来给药的形式。
12.权利要求11的产品，其中所述形式适于通过经由选自下列的药物配送器吸入来给药：贮器干粉吸入器、单位剂量干粉吸入器、预先计量式多剂量干粉吸入器、鼻吸入器或加压计量剂量吸入器。
13.权利要求12的产品，其中化合物(I)和化合物(II)中的每一种都是以干粉组合物的形式提供。
14.权利要求13的产品，其中化合物(I)和化合物(II)作为独立的组合物提供。
15.权利要求13的产品，其中化合物(I)和化合物(II)作为混合的组合物提供。
16.权利要求14或15的产品，其中所述化合物(I)或化合物(II)的组合物中的至少一种含有载体。
17.权利要求14或15的产品，其中化合物(I)和化合物(II)的组合物都含有载体。
18.权利要求16或17的产品，其中所述载体是乳糖。
19.权利要求13-18任一项的产品，其中所述组合物中的至少一种含有第三辅助剂。
20.权利要求13-18任一项的产品，其中两种组合物都含有第三辅助剂。
21.权利要求19的产品，其中所述第三辅助剂是硬脂酸镁。
22.权利要求20的产品，其中两种组合物中的第三辅助剂是硬脂酸镁。
23.权利要求22的产品，其中硬脂酸镁在化合物(I)的组合物中的量为约0.6%w/w，和/或在化合物(II)的组合物中的量为约1.0%w/w。
24.权利要求13-23任一项的产品，其中所述独立或混合的组合物是在单位剂型中。
25.权利要求24的产品，其中所述单位剂型是在胶囊、药筒或泡眼包装中。
26.权利要求13-25任一项的产品，其中所述组合物是经由干粉吸入器给药。
27.权利要求26的产品，其中所述吸入器容许活性组分的独立包含。
28.权利要求1-27任一项的产品，其中化合物(I)以约1-1000 mcg/剂的量提供。
29.权利要求1-27任一项的产品，其中化合物(I)以125mcg/剂的量提供。
30.权利要求1-27任一项的产品，其中化合物(I)以62.5mcg/剂的量提供。
31.权利要求1-30任一项的产品，其中化合物(II)以1-100 mcg/剂的量提供。
32.权利要求1-30任一项的产品，其中化合物(II)以25mcg/剂的量提供。
33.包含权利要求1-32任一项的产品的干粉吸入器。
34.权利要求11的产品，其中化合物(I)和化合物(II)中的每一种都呈用于吸入的喷雾组合物的形式。
35.权利要求34的产品，其中化合物(I)和化合物(II)作为独立或混合的组合物提供。
36.权利要求34或权利要求35的产品，其中所述喷雾组合物是水溶液或悬浮液。
37.权利要求34或35的产品，其中所述喷雾组合物是气雾剂组合物。
38.权利要求37的产品，所述产品包含作为推进剂的碳氟化合物或含氢碳氯氟化合物。
39.权利要求38的产品，其中所述推进剂是氢氟烃。
40.权利要求39的产品，其中所述推进剂是1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟正丙烷或其混合物。
41.权利要求34-40任一项的产品，其中所述产品还包含助溶剂。
42.权利要求34-41任一项的产品，其中所述产品还包含表面活性剂。
43.权利要求1-42任一项的产品，其中所述产品还包含选自下列的吸入的皮质类固醇药物：丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、布地奈德和6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄-1,4-二烯-17β-甲硫代酸S-氟甲基酯(糠酸氟替卡松)。
44.权利要求43的产品，其中所述吸入的皮质类固醇药物是6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄-1,4-二烯-17β-甲硫代酸S-氟甲基酯(糠酸氟替卡松)。
45.权利要求44的产品，其中6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄-1,4-二烯-17β-甲硫代酸S-氟甲基酯(糠酸氟替卡松)以100mcg/剂的量提供。
46.包含权利要求1-11和34-45任一项的产品的加压计量剂量吸入器。
47.权利要求1-32和34-45任一项的产品在制备用于预防或治疗病症的药物中的应用，其中所述病症是给药化合物(I)和化合物(II)中的一种或多种所针对的适应症。
48.权利要求47的应用，其中所述药物是用于通过同时或以任何顺序依次给药化合物(I)和化合物(II)来治疗炎性疾病或呼吸道疾病的药物。
49.权利要求47或48的应用，其中所述应用是在制备用于通过同时或依次给药化合物(I)和化合物(II)来治疗慢性阻塞性肺病(COPD)和/或哮喘的药物中的应用。
50.治疗或预防炎性疾病或呼吸道疾病的方法，所述方法包括给有此需要的患者给药权利要求1-32和34-45任一项的产品。
51.权利要求50的方法，其中所述产品的活性组分是依次或同时给药。
52.权利要求50或51的方法，其中所述疾病选自慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、哮喘、慢性呼吸道阻塞、肺纤维化、肺气肿、过敏性鼻炎、小气道疾病、支气管扩张和囊性纤维化。
53.权利要求52的方法，其中所述疾病是慢性阻塞性肺病(COPD)。
54.权利要求53的方法，所述方法是通过同时或依次给药权利要求1-32和34-45任一项的产品的活性成分来治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的方法。
55.权利要求50-54任一项的方法，其中给药是通过经由口或鼻吸入来进行的。
56.权利要求55的方法，其中给药是经由选自下列的药物配送器来进行的：贮器干粉吸入器、预先计量式多剂量干粉吸入器、鼻吸入器或加压计量剂量吸入器。
57.权利要求50-56任一项的方法，其中所述产品每天给药一次。
58.用于通过同时或以任何顺序依次给药化合物(I)和化合物(II)来治疗炎性疾病或呼吸道疾病的权利要求1-32和34-45任一项的产品。
59.用于通过同时或依次给药化合物(I)和化合物(II)来治疗慢性阻塞性肺病(COPD)和/或哮喘的权利要求58的产品。
60.干粉吸入器，其包含独立提供的两个组合物，其中第一组合物包含
i. 4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷溴化物，和
ii. 乳糖，和
iii. 硬脂酸镁，其量为约0.6%w/w，基于第一组合物的总重量计；
并且第二组合物包含
iv. 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚三苯基乙酸盐，和
v. 乳糖，和
vi. 硬脂酸镁，其量为约1.0%w/w，基于第二组合物的总重量计。
61.权利要求60的干粉吸入器，其中每一组合物都在单位剂型中。
62.权利要求61的干粉吸入器，其中所述单位剂型是胶囊、药筒或泡眼。
63.权利要求61或62的干粉吸入器，其中4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮
Figure 885015DEST_PATH_IMAGE003
杂二环[2.2.2]辛烷溴化物以约125mcg/剂的量提供。
64.权利要求61或62的干粉吸入器，其中4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮
Figure 217907DEST_PATH_IMAGE003
杂二环[2.2.2]辛烷溴化物以约62.5mcg/剂的量提供。
65.权利要求61-64任一项的干粉吸入器，其中4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚三苯基乙酸盐以约25mcg/剂的量提供。
66.权利要求60的干粉吸入器，其中所述第二组合物还包含6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄-1,4-二烯-17β-甲硫代酸S-氟甲基酯(糠酸氟替卡松)。
67.权利要求61-65任一项的干粉吸入器，其中所述第二组合物还包含6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄-1,4-二烯-17β-甲硫代酸S-氟甲基酯(糠酸氟替卡松)。
68.权利要求67的干粉吸入器，其中6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄-1,4-二烯-17β-甲硫代酸S-氟甲基酯(糠酸氟替卡松)以约100mcg/剂的量提供。
CN2010800629013A 2009-12-01 2010-11-29 毒蕈碱受体拮抗剂和β-2肾上腺素受体激动剂的组合 Pending CN102724974A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710221222.XA CN107412229A (zh) 2009-12-01 2010-11-29 毒蕈碱受体拮抗剂和β‑2肾上腺素受体激动剂的组合

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0921075.8A GB0921075D0 (en) 2009-12-01 2009-12-01 Novel combination of the therapeutic agents
GB0921075.8 2009-12-01
PCT/EP2010/068429 WO2011067212A1 (en) 2009-12-01 2010-11-29 Combinations of a muscarinic receptor antagonist and a beta-2 adrenoreceptor agonist

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710221222.XA Division CN107412229A (zh) 2009-12-01 2010-11-29 毒蕈碱受体拮抗剂和β‑2肾上腺素受体激动剂的组合

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102724974A true CN102724974A (zh) 2012-10-10

Family

ID=41573013

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710221222.XA Pending CN107412229A (zh) 2009-12-01 2010-11-29 毒蕈碱受体拮抗剂和β‑2肾上腺素受体激动剂的组合
CN2010800629013A Pending CN102724974A (zh) 2009-12-01 2010-11-29 毒蕈碱受体拮抗剂和β-2肾上腺素受体激动剂的组合

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710221222.XA Pending CN107412229A (zh) 2009-12-01 2010-11-29 毒蕈碱受体拮抗剂和β‑2肾上腺素受体激动剂的组合

Country Status (41)

Country Link
US (7) US20120309725A1 (zh)
EP (3) EP2506844B1 (zh)
JP (1) JP5816631B2 (zh)
KR (2) KR101830728B1 (zh)
CN (2) CN107412229A (zh)
AU (6) AU2010326798B2 (zh)
BR (1) BR112012012925A2 (zh)
CA (1) CA2781487C (zh)
CL (1) CL2012001432A1 (zh)
CO (1) CO6541613A2 (zh)
CR (1) CR20120265A (zh)
CY (2) CY1120058T1 (zh)
DK (2) DK3335707T3 (zh)
DO (1) DOP2012000148A (zh)
EA (1) EA023839B1 (zh)
ES (2) ES2979060T3 (zh)
FI (1) FI3335707T3 (zh)
FR (1) FR18C1022I2 (zh)
GB (1) GB0921075D0 (zh)
HK (1) HK1249407A1 (zh)
HR (2) HRP20240688T1 (zh)
HU (3) HUE036216T2 (zh)
IL (1) IL219893A (zh)
LT (3) LT3335707T (zh)
LU (1) LUC00077I2 (zh)
MA (1) MA33853B1 (zh)
ME (1) ME02965B (zh)
MX (1) MX351290B (zh)
MY (1) MY184864A (zh)
NO (2) NO2506844T3 (zh)
NZ (1) NZ600026A (zh)
PE (2) PE20170915A1 (zh)
PL (2) PL2506844T3 (zh)
PT (2) PT2506844T (zh)
RS (2) RS65494B1 (zh)
SG (2) SG10201407864UA (zh)
SI (2) SI3335707T1 (zh)
TR (1) TR201802921T4 (zh)
UA (1) UA106775C2 (zh)
WO (1) WO2011067212A1 (zh)
ZA (1) ZA201203890B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020220855A1 (zh) * 2019-04-29 2020-11-05 上海谷森医药有限公司 一种雾化吸入剂及其制备方法

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR050902A1 (es) 2004-04-27 2006-12-06 Glaxo Group Ltd Compuesto de quinuclidina, composicion farmaceutica que lo comprende y su usopara preparar dicha composicion
PT2400950T (pt) 2009-02-26 2019-08-29 Glaxo Group Ltd Formulações farmacêuticas compreendendo 4-{(1r)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobenzil)oxi]ethoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
GB0921075D0 (en) * 2009-12-01 2010-01-13 Glaxo Group Ltd Novel combination of the therapeutic agents
US20130157991A1 (en) * 2010-08-31 2013-06-20 Osama Ahmed Aswania Dry Powder Inhalation Drug Products Exhibiting Moisture Control Properties and Methods of Administering the Same
SG195262A1 (en) * 2011-06-08 2013-12-30 Glaxo Group Ltd Combination comprising umeclidinium and a corticosteroid
KR20140041700A (ko) * 2011-06-08 2014-04-04 글락소 그룹 리미티드 우메클리디늄을 포함하는 건조 분말 흡입기 조성물
RU2666963C2 (ru) * 2012-04-13 2018-09-13 Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Агрегированные частицы
GB201222679D0 (en) * 2012-12-17 2013-01-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical combination products
GB201305825D0 (en) 2013-03-28 2013-05-15 Vectura Ltd New use
EP3650019B8 (en) * 2014-05-28 2023-10-11 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Fluticasone furoate in the treatment of copd
EP2957552B1 (en) 2014-06-16 2020-01-22 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Vilanterol formulations
TR201407010A2 (tr) 2014-06-16 2015-12-21 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Vilanterol formülasyonları.
US20170119744A1 (en) 2014-06-18 2017-05-04 Cipla Limited Pharmaceutical Composition Comprising a Beta-2-Agonist and Anticholinergic Agent
EP3880169A1 (en) * 2018-11-12 2021-09-22 Kindeva Drug Delivery L.P. Umeclidinium and vilanterol formulation and inhaler
US11642333B2 (en) 2019-05-23 2023-05-09 Anovent Pharmaceutical (U.S.), Llc Inhalable formulation of a solution containing vilanterol trifenatate and umeclidinium bromide
CN115768404B (zh) * 2020-06-09 2024-11-08 广州谷森制药有限公司 含乌美溴铵和三苯乙酸维兰特罗的药物制剂

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003024439A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-27 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases
WO2005104745A2 (en) * 2004-04-27 2005-11-10 Glaxo Group Limited Muscarinic acetylcholine receptor antagonists

Family Cites Families (179)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB124009A (en) 1918-01-12 1919-03-12 Walter Edward Kimber Improvements in and connected with the Manufacture of Tools for Turning, Planing, Boring and similar purposes.
GB124010A (en) 1919-01-10 1919-03-20 Rene Emile Dior Improved Process for the Manufacture of Synthetic Resins.
GB1242211A (en) 1967-08-08 1971-08-11 Fisons Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition
GB1381872A (en) 1971-06-22 1975-01-29 Fisons Ltd Pharmaceutical compositions for inhalation
NL7304113A (zh) 1972-03-25 1973-09-27
CY1308A (en) 1979-12-06 1985-12-06 Glaxo Group Ltd Device for dispensing medicaments
ATE23272T1 (de) 1981-07-08 1986-11-15 Draco Ab Pulverinhalator.
CA1224992A (en) 1982-10-08 1987-08-04 Robert E. Newell Device for administering medicament to patients
GB2169265B (en) 1982-10-08 1987-08-12 Glaxo Group Ltd Pack for medicament
US4778054A (en) 1982-10-08 1988-10-18 Glaxo Group Limited Pack for administering medicaments to patients
IE59026B1 (en) 1985-07-30 1993-12-15 Glaxo Group Ltd Devices for administering medicaments to patients
GB8530365D0 (en) 1985-12-10 1986-01-22 Univ Bath Manufacture of moulded products
IT1204826B (it) 1986-03-04 1989-03-10 Chiesi Farma Spa Composizioni farmaceutiche per inalazione
CA1329526C (en) 1987-08-20 1994-05-17 Hiroshi Ikura Powdery medicine applicator device
US4994276A (en) 1988-09-19 1991-02-19 Edward Mendell Co., Inc. Directly compressible sustained release excipient
GB8820353D0 (en) 1988-08-26 1988-09-28 Staniforth J N Controlled release tablet
US5135757A (en) 1988-09-19 1992-08-04 Edward Mendell Co., Inc. Compressible sustained release solid dosage forms
US5376386A (en) 1990-01-24 1994-12-27 British Technology Group Limited Aerosol carriers
HU213221B (en) 1990-03-02 1997-03-28 Glaxo Group Ltd Inhalation device and medicine packet for device
US6536427B2 (en) 1990-03-02 2003-03-25 Glaxo Group Limited Inhalation device
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
MY105368A (en) 1990-03-02 1994-09-30 Glaxo Group Ltd Inhalation device.
FR2660634B1 (fr) 1990-04-06 1992-10-16 Airsec Ind Sa Conditionnement pour produits necessitant l'usage d'un agent deshydratant.
JPH0471560A (ja) 1990-07-10 1992-03-06 Mect Corp 包装体
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
DE4140689B4 (de) 1991-12-10 2007-11-22 Boehringer Ingelheim Kg Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR100277622B1 (ko) 1992-06-12 2001-01-15 이타가키 히로시 흡입용 초미립자 분말 및 그의 제조방법
DE69330672T2 (de) 1992-06-12 2002-06-27 Teijin Ltd., Osaka Pharmazeutische zubereitung zur anwendung in den atemwegen
GB2269992A (en) 1992-08-14 1994-03-02 Rh Ne Poulenc Rorer Limited Powder inhalation formulations
CA2144163A1 (en) 1992-09-09 1994-03-17 Fisons Limited Pharmaceutical packaging
SE9203743D0 (sv) 1992-12-11 1992-12-11 Astra Ab Efficient use
AU683036B2 (en) 1992-12-18 1997-10-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhaler for powdered medications
US5441060A (en) 1993-02-08 1995-08-15 Duke University Dry powder delivery system
ES2122261T3 (es) 1993-03-17 1998-12-16 Minnesota Mining & Mfg Formulacion de aerosol que contiene un adyuvante de dispersion derivado de un ester, una amida o un mercaptoester.
US5730785A (en) 1993-04-01 1998-03-24 Multisorb Technologies, Inc. Desiccant canister for desiccants and other particulate material
IS1796B (is) 1993-06-24 2001-12-31 Ab Astra Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband
US5506203C1 (en) 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
DE4323636A1 (de) 1993-07-15 1995-01-19 Hoechst Ag Arzneistoffzubereitungen aus umhüllten, schwerstwasserlöslichen Arzneistoffen für Inhalationsarzneiformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB9322014D0 (en) 1993-10-26 1993-12-15 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
US5503662A (en) 1994-03-29 1996-04-02 Multiform Desiccants, Inc. Canister with porous plastic ends
FI95441C (fi) 1994-05-31 1996-02-12 Leiras Oy Inhalointilaitteen lääkeainekammio
US6156231A (en) 1994-09-08 2000-12-05 Multisorb Technologies, Inc. Oxygen absorbing composition with cover layer
US5641425A (en) 1994-09-08 1997-06-24 Multiform Desiccants, Inc. Oxygen absorbing composition
SA95160463B1 (ar) 1994-12-22 2005-10-04 استرا أكتيبولاج مساحيق للاستنشاق
GB9501841D0 (en) 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
DE69611608T2 (de) 1995-04-19 2001-05-03 Capitol Vial, Inc. Geschlossener behälter mit trockenmittel
US6279736B1 (en) 1995-04-19 2001-08-28 Capitol Specialty Plastics, Inc. Barrier pack having an absorbing agent applied to the interior of the pack
GB9515182D0 (en) 1995-07-24 1995-09-20 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers
GB9700226D0 (en) 1997-01-08 1997-02-26 Glaxo Group Ltd Inhalation device
US6103141A (en) 1997-01-23 2000-08-15 Multisorb Technologies, Inc. Desiccant deposit
US6126919A (en) 1997-02-07 2000-10-03 3M Innovative Properties Company Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems
AU6700998A (en) 1997-03-14 1998-09-29 University Of Houston, The Methods for making fluorinated surface modifying agents, methods of using same and products made using same
US5985415A (en) 1997-11-17 1999-11-16 Reconnx, Inc. Finger joint architecture for wood products, and method and apparatus for formation thereof
US6086376A (en) 1998-01-30 2000-07-11 Rtp Pharma Inc. Dry aerosol suspension of phospholipid-stabilized drug microparticles in a hydrofluoroalkane propellant
CA2319736C (en) 1998-02-05 2009-01-27 E.I. Du Pont De Nemours And Company Water purification apparatus
DK1073417T3 (da) 1998-04-18 2003-03-24 Glaxo Group Ltd Farmaceutisk aerosolformulering
US7521068B2 (en) 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
ATE382386T1 (de) 1998-11-13 2008-01-15 Jagotec Ag Multidosis-trockenpulverinhalator mit pulverreservoir
US20070212422A1 (en) 1999-11-10 2007-09-13 Manfred Keller Dry powder for inhalation
GB9827145D0 (en) 1998-12-09 1999-02-03 Co Ordinated Drug Dev Improvements in or relating to powders
US6352152B1 (en) 1998-12-18 2002-03-05 Smithkline Beecham Corporation Method and package for storing a pressurized container containing a drug
US6315112B1 (en) 1998-12-18 2001-11-13 Smithkline Beecham Corporation Method and package for storing a pressurized container containing a drug
US6119853A (en) 1998-12-18 2000-09-19 Glaxo Wellcome Inc. Method and package for storing a pressurized container containing a drug
US6390291B1 (en) 1998-12-18 2002-05-21 Smithkline Beecham Corporation Method and package for storing a pressurized container containing a drug
HUP0200185A3 (en) 1999-03-05 2006-07-28 Chiesi Farma Spa Improved powdery pharmaceutical compositions for inhalation
IT1309592B1 (it) 1999-03-05 2002-01-24 Chiesi Farma Spa Particelle veicolo modificate da utilizzarsi nella preparazione diformulazioni farmaceutiche sotto forma di polimeri per inalazione e
USD440874S1 (en) 1999-07-29 2001-04-24 The Gillette Company Container
ATE259868T1 (de) 1999-10-11 2004-03-15 Innovata Biomed Ltd Medikamentenabgabevorrichtung mit einer feuchtigkeitsbeständigen beschichtung
DE19957802A1 (de) 1999-12-01 2001-06-07 Trw Repa Gmbh Gurtaufrollersystem
GB0008660D0 (en) 2000-04-07 2000-05-31 Arakis Ltd The treatment of respiratory diseases
US20030026766A1 (en) 2000-04-13 2003-02-06 Mark Sanders Medicaments for treating respiratory disorders comprising formoterol and fluticasone
PE20011227A1 (es) 2000-04-17 2002-01-07 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros
EP1353854A2 (en) 2000-05-15 2003-10-22 Glaxo Group Limited Aerosol mdi overcap containing desiccant
GB0015043D0 (en) 2000-06-21 2000-08-09 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
AU2001270074A1 (en) 2000-06-22 2002-01-02 Glaxo Group Limited Method and package for storing a pressurized container containing a drug
US6759398B2 (en) 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
CZ2003353A3 (cs) 2000-08-05 2003-05-14 Glaxo Group Limited Estery steroidních thiokyselin
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
DE10056855A1 (de) 2000-11-16 2002-05-29 Lohmann Therapie Syst Lts Verbundlaminat mit Sauerstoff und Feuchtigkeit absorbierender Schicht und Verfahren zu seiner Herstellung
ES2689704T3 (es) 2000-11-30 2018-11-15 Vectura Limited Partículas para usar en una composición farmacéutica
PT2283818T (pt) 2000-11-30 2017-10-09 Vectura Ltd Método de preparação de partículas para utilização numa composição farmacêutica
EP1241110A1 (en) 2001-03-16 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Dispensing unit for oxygen-sensitive drugs
EP1243524A3 (en) 2001-03-16 2004-04-07 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical kit for oxygen-sensitive drugs
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
DE10126924A1 (de) 2001-06-01 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalationskapseln
JP4739672B2 (ja) 2001-12-21 2011-08-03 ネクター セラピューティクス 湿気のバリアを有するカプセルパッケージ
GB0201677D0 (en) 2002-01-25 2002-03-13 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
GB0208608D0 (en) * 2002-04-13 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Composition
US20030203141A1 (en) 2002-04-25 2003-10-30 Blum John B. Blister package
US8003179B2 (en) 2002-06-20 2011-08-23 Alcan Packaging Flexible France Films having a desiccant material incorporated therein and methods of use and manufacture
US20030235664A1 (en) 2002-06-20 2003-12-25 Rick Merical Films having a desiccant material incorporated therein and methods of use and manufacture
US20040131805A1 (en) 2002-06-20 2004-07-08 Merical Rick L. Films having a desiccant material incorporated therein and methods of use and manufacture
US20060269708A1 (en) 2002-06-20 2006-11-30 Rick Merical Films having a desiccant material incorporated therein and methods of use and manufacture
WO2004101390A1 (en) 2003-05-19 2004-11-25 Stopak (Pty) Ltd Dessicant container
GB0312148D0 (en) 2003-05-28 2003-07-02 Aventis Pharma Ltd Stabilized pharmaceutical products
SE527191C2 (sv) 2003-06-19 2006-01-17 Microdrug Ag Inhalatoranordning samt kombinerade doser av tiotropium och fluticason
GB0315889D0 (en) 2003-07-08 2003-08-13 Aventis Pharma Ltd Stable pharmaceutical products
MXPA06000370A (es) 2003-07-09 2006-03-28 Chong Kun Dang Pharm Corp Dispersion solida de tacrolimus.
JP2009513529A (ja) * 2003-07-11 2009-04-02 グラクソ グループ リミテッド ステアリン酸マグネシウムを含む医薬製剤
GB0316341D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical formulations
US20050072958A1 (en) 2003-10-02 2005-04-07 Thomas Powers Oxygen scavenger for low moisture environment and methods of using the same
NZ546312A (en) * 2003-10-14 2008-09-26 Glaxo Group Ltd Muscarinic acetycholine receptor antagonists
WO2005044186A2 (en) 2003-10-28 2005-05-19 Glaxo Group Limited Inhalable pharmaceutical formulations employing desiccating agents and methods of administering the same
GB0326632D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Jagotec Ag Dry powder formulations
SE0303570L (sv) 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
SE0303269L (sv) 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Medicinsk produkt
CA2547782A1 (en) 2003-12-03 2005-06-16 Microdrug Ag Medical product containing tiotropium
SE0303270L (sv) 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Metod för administration av tiotropium
SE0303569L (sv) 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag DPI för avlämning av fuktkänsliga medikament
KR101315690B1 (ko) 2003-12-03 2013-10-22 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 습기 민감성 의약용 기-계량된 건조 분말 흡입기
GB2410192B (en) 2004-01-23 2005-12-07 Eg Technology Ltd An inhaler
GB0409703D0 (en) 2004-04-30 2004-06-02 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
ES2257152B1 (es) 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
EP1761279A1 (en) * 2004-05-31 2007-03-14 Laboratorios Almirall, S.A. Combinations comprising antimuscarinic agents and pde4 inhibitors
SE530006C2 (sv) 2004-06-18 2008-02-05 Mederio Ag Inhalator som använder balja
SE0401654D0 (sv) 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab A support structure for a medicament
GB0416397D0 (en) 2004-07-22 2004-08-25 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical formulations
JP2008510014A (ja) 2004-08-16 2008-04-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物
BRPI0517282A (pt) 2004-10-21 2008-10-07 Boehringer Ingelheim Int blister para inaladores
US7501011B2 (en) 2004-11-09 2009-03-10 Multisorb Technologies, Inc. Humidity control device
SE0402976L (sv) 2004-12-03 2006-06-04 Mederio Ag Medicinsk produkt
PE20060826A1 (es) 2004-12-06 2006-10-08 Smithkline Beecham Corp Derivado oleofinico de 8-azoniabiciclo[3.2.1]octano y combinacion farmaceutica que lo comprende
PE20061162A1 (es) 2004-12-06 2006-10-14 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados olefinicos de 8-azoniabiciclo[3.2.1]octanos
WO2006063050A1 (en) 2004-12-08 2006-06-15 Perfecseal, Inc. A sterilizable package with a high barrier to oxygen
AU2005322023A1 (en) 2004-12-27 2006-07-06 King Pharmaceuticals Oxygen-impervious packaging and methods for storing thyroid hormone
US20060144733A1 (en) 2004-12-30 2006-07-06 3M Innovative Properties Company Container assembly and method for humidity control
WO2006086130A2 (en) 2005-02-10 2006-08-17 Glaxo Group Limited Process for crystallizing lactose particles for use in pharmaceutical formulations
RU2007133547A (ru) 2005-02-10 2009-03-20 Глаксо Груп Лимитед (GB) Способы получения лактозы с использованием методов предварительной сортировки и приготовляемые из нее фармацевтические композиции
DE202005002409U1 (de) 2005-02-15 2005-07-07 Microdrug Ag Inhalierbares Tiotropium und Behälter dafür
DE202005004659U1 (de) 2005-03-22 2005-07-07 Microdrug Ag Vordosierter Trockenpulverinhalator für feuchtigkeitsempfindliche Medikamente
GB0507165D0 (en) 2005-04-08 2005-05-18 Glaxo Group Ltd Novel crystalline pharmaceutical product
JP4659523B2 (ja) 2005-04-26 2011-03-30 共同印刷株式会社 ブリスター用フィルム及びブリスター用包装容器
WO2006124556A2 (en) 2005-05-13 2006-11-23 Glaxo Group Limited Inhalable pharmaceutical formulations employing lactose anhydrate and methods of administering the same
DE102005022862A1 (de) 2005-05-18 2006-12-14 Airsec S.A.S Kapseln für Inhalatoren
GB0523653D0 (en) * 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
US20060278965A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Foust Donald F Hermetically sealed package and methods of making the same
GB0515584D0 (en) 2005-07-28 2005-09-07 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
AU2006295478A1 (en) 2005-09-28 2007-04-05 Mederio Ag Inhaler device for moisture sensitive drugs and method of operating an inhaler device.
GB0520794D0 (en) 2005-10-12 2005-11-23 Innovata Biomed Ltd Inhaler
DE502005006831D1 (de) 2005-10-18 2009-04-23 Alcan Tech & Man Ltd Kaltverformbares Laminat für Blisterbodenteile
EP1787800A1 (de) 2005-11-17 2007-05-23 Alcan Technology & Management Ltd. Kaltverformbares Laminat für Blisterbodenteile
AR058289A1 (es) 2005-12-12 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Colector para ser usado en dispensador de medicamento
JP5047156B2 (ja) 2006-02-27 2012-10-10 武田薬品工業株式会社 医薬パッケージ
KR100764640B1 (ko) 2006-03-08 2007-10-10 세원셀론텍(주) 지방조직 수복용 키트
US20090308772A1 (en) 2006-03-17 2009-12-17 Abrams William S Moisture-tight primary packaging for a dry powder inhaler
AU2007234990A1 (en) 2006-03-22 2007-10-18 3M Innovative Properties Company Novel formulations
KR20080110854A (ko) 2006-03-22 2008-12-19 글락소 그룹 리미티드 신규한 제형
US20090169586A1 (en) 2006-03-24 2009-07-02 Ian Simon Tracton Stable packaged dosage form and process therefor
CA2650813A1 (en) 2006-05-24 2007-11-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh New long-acting drug combinations for the treatment of respiratory diseases
GB0615108D0 (en) 2006-07-28 2006-09-06 Glaxo Group Ltd Novel formulations
MX2009001041A (es) 2006-08-03 2009-02-06 Merck Patent Gmbh Envase que contiene formas de administracion farmaceuticas.
EP2049086A2 (en) 2006-08-09 2009-04-22 Glaxo Group Limited Process for manufacturing lactose
WO2008021858A2 (en) 2006-08-09 2008-02-21 Glaxo Group Limited Process for manufacturing lactose
FI20065636A0 (fi) 2006-10-04 2006-10-04 Lab Pharma Ltd Dessikanttijärjestelmä irtohaloitavien jauheiden kosteuden säätämiseksi
EP2086641A2 (en) 2006-10-26 2009-08-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Egfr kinase inhibitor combinations for the treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
US20080178559A1 (en) 2007-01-26 2008-07-31 Multisorb Technologies, Inc. Sorbent Packaging
WO2008121321A1 (en) 2007-03-29 2008-10-09 Multisorb Technologies, Inc. Method for selecting adsorptive composite barriers for packaging applications
US7549272B2 (en) 2007-04-16 2009-06-23 Multisorb Technologies, Inc. Sorbent canister with beveled edges
WO2008135570A1 (en) 2007-05-07 2008-11-13 Airsec Container with moisture control capacity
UY31233A1 (es) 2007-07-21 2009-03-02 Unidades de envasado con un agente desecante
PE20090907A1 (es) 2007-07-21 2009-08-05 Boehringer Ingelheim Int Nuevos medicamentos pulverulentos que contienen tiotropio y salmeterol, asi como lactosa como excipiente
WO2009029029A1 (en) 2007-08-24 2009-03-05 Astrazeneca Ab Inhaler for powdered substances with desiccant compartment
US20100329996A1 (en) 2007-09-12 2010-12-30 Glaxo Group Limited Novel Combination of Therapeutic Agents
EP2080523A1 (en) 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Compositions comprising an antimuscarinic and a long-acting beta-agonist
WO2009103336A1 (de) 2008-02-20 2009-08-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pulverinhalatoren
JP4983657B2 (ja) 2008-03-11 2012-07-25 富士通株式会社 電子メール管理プログラム、該プログラムを記録した記録媒体、通信端末、および電子メール管理方法
EP2127628A1 (en) 2008-05-27 2009-12-02 Ranbaxy Laboratories Limited Unit dose pack
US9095324B2 (en) 2008-06-20 2015-08-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Package assembly
CN102256964A (zh) 2008-10-02 2011-11-23 瑞斯比维特有限公司 p38MAP激酶抑制剂
UY32297A (es) 2008-12-22 2010-05-31 Almirall Sa Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico
PT2400950T (pt) * 2009-02-26 2019-08-29 Glaxo Group Ltd Formulações farmacêuticas compreendendo 4-{(1r)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobenzil)oxi]ethoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
WO2010097114A1 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Glaxo Group Limited Novel combination of therapeutic agents
CN102458543B (zh) 2009-05-18 2015-02-04 3M创新有限公司 干粉吸入器
DK2277799T3 (da) 2009-07-23 2012-05-21 Airsec Sas Hydreret fugtighedsbekæmpelsesstof og fremgangsmåde til fremstilling deraf
GB0921075D0 (en) * 2009-12-01 2010-01-13 Glaxo Group Ltd Novel combination of the therapeutic agents
US20130157991A1 (en) 2010-08-31 2013-06-20 Osama Ahmed Aswania Dry Powder Inhalation Drug Products Exhibiting Moisture Control Properties and Methods of Administering the Same
SG195262A1 (en) 2011-06-08 2013-12-30 Glaxo Group Ltd Combination comprising umeclidinium and a corticosteroid
KR20140041700A (ko) 2011-06-08 2014-04-04 글락소 그룹 리미티드 우메클리디늄을 포함하는 건조 분말 흡입기 조성물
GB201222679D0 (en) 2012-12-17 2013-01-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical combination products

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003024439A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-27 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases
WO2005104745A2 (en) * 2004-04-27 2005-11-10 Glaxo Group Limited Muscarinic acetylcholine receptor antagonists

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020220855A1 (zh) * 2019-04-29 2020-11-05 上海谷森医药有限公司 一种雾化吸入剂及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20240041846A1 (en) 2024-02-08
ES2979060T3 (es) 2024-09-24
HRP20240688T1 (hr) 2024-08-30
NO2018018I2 (no) 2018-06-04
FR18C1022I1 (zh) 2018-07-13
LT2506844T (lt) 2018-03-12
RS65494B1 (sr) 2024-05-31
PE20170915A1 (es) 2017-07-12
AU2023219901A1 (en) 2023-09-14
CY1120058T1 (el) 2018-09-05
EP4454645A1 (en) 2024-10-30
US20120309725A1 (en) 2012-12-06
ZA201203890B (en) 2013-11-27
MX351290B (es) 2017-10-09
EA023839B1 (ru) 2016-07-29
DK3335707T3 (da) 2024-05-21
HUS1800027I1 (hu) 2018-08-28
AU2018282427A1 (en) 2019-01-17
ME02965B (me) 2018-07-20
LUC00077I2 (en) 2018-08-14
DOP2012000148A (es) 2012-07-31
CY2018017I2 (el) 2018-09-05
MA33853B1 (fr) 2012-12-03
AU2018282427B2 (en) 2021-04-01
FR18C1022I2 (fr) 2020-03-20
IL219893A0 (en) 2012-07-31
AU2010326798A1 (en) 2012-06-21
SI2506844T1 (en) 2018-04-30
EP3335707A1 (en) 2018-06-20
CY2018017I1 (el) 2018-09-05
UA106775C2 (uk) 2014-10-10
KR20170061719A (ko) 2017-06-05
DK2506844T3 (en) 2018-02-05
LT3335707T (lt) 2024-06-10
NO2018018I1 (no) 2018-06-04
ES2659330T3 (es) 2018-03-14
CL2012001432A1 (es) 2012-10-05
KR20120092163A (ko) 2012-08-20
CR20120265A (es) 2012-08-14
AU2010326798B2 (en) 2014-08-07
SG181087A1 (en) 2012-07-30
TR201802921T4 (tr) 2018-03-21
EP3335707B1 (en) 2024-04-17
LTC2506844I2 (lt) 2022-10-10
MX2012006310A (es) 2012-06-19
SI3335707T1 (sl) 2024-07-31
EA201290266A1 (ru) 2013-02-28
HRP20180312T1 (hr) 2018-03-23
AU2016262698A1 (en) 2016-12-15
BR112012012925A2 (pt) 2016-08-16
JP2013512270A (ja) 2013-04-11
HK1249407A1 (zh) 2018-11-02
PL3335707T3 (pl) 2024-07-29
NO2506844T3 (zh) 2018-05-19
HUE066359T2 (hu) 2024-07-28
EP2506844A1 (en) 2012-10-10
AU2014204459A1 (en) 2014-07-31
PE20130042A1 (es) 2013-02-09
CN107412229A (zh) 2017-12-01
MY184864A (en) 2021-04-28
PT3335707T (pt) 2024-05-29
US20220047565A1 (en) 2022-02-17
JP5816631B2 (ja) 2015-11-18
US20220235087A1 (en) 2022-07-28
US11090294B2 (en) 2021-08-17
PL2506844T3 (pl) 2018-06-29
NZ600026A (en) 2014-06-27
CA2781487C (en) 2018-10-16
US20160095840A1 (en) 2016-04-07
FI3335707T3 (fi) 2024-07-05
AU2016262698B2 (en) 2018-10-25
CA2781487A1 (en) 2011-06-09
US9750726B2 (en) 2017-09-05
AU2021204302A1 (en) 2021-07-22
SG10201407864UA (en) 2014-12-30
CO6541613A2 (es) 2012-10-16
US20200171009A1 (en) 2020-06-04
US20180008582A1 (en) 2018-01-11
PT2506844T (pt) 2018-02-28
IL219893A (en) 2017-01-31
AU2018282427C1 (en) 2022-06-30
KR101830728B1 (ko) 2018-04-04
WO2011067212A1 (en) 2011-06-09
KR101742140B1 (ko) 2017-05-31
EP2506844B1 (en) 2017-12-20
HUE036216T2 (hu) 2018-06-28
LTPA2018011I1 (lt) 2018-06-25
AU2014204459B2 (en) 2016-08-25
RS56848B1 (sr) 2018-04-30
GB0921075D0 (en) 2010-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102724974A (zh) 毒蕈碱受体拮抗剂和β-2肾上腺素受体激动剂的组合
EP4403231A2 (en) Pharmaceutical formulations comprising 4-{(1 r)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]ethoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol
CN103561731A (zh) 包含芜地溴铵的干粉吸入器组合物
US9795561B2 (en) Combination of umeclidinium, fluticasone propionate and salmeterol xinafoate for use in the treatment of inflammatory or respiratory tract diseases

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20121010

RJ01 Rejection of invention patent application after publication