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DE10056855A1 - Verbundlaminat mit Sauerstoff und Feuchtigkeit absorbierender Schicht und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

Verbundlaminat mit Sauerstoff und Feuchtigkeit absorbierender Schicht und Verfahren zu seiner Herstellung

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Publication number
DE10056855A1
DE10056855A1 DE2000156855 DE10056855A DE10056855A1 DE 10056855 A1 DE10056855 A1 DE 10056855A1 DE 2000156855 DE2000156855 DE 2000156855 DE 10056855 A DE10056855 A DE 10056855A DE 10056855 A1 DE10056855 A1 DE 10056855A1
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DE
Germany
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layer
moisture
oxygen
sensitive
composite laminate
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE2000156855
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English (en)
Inventor
Klaus Schumann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Original Assignee
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
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Filing date
Publication date
Application filed by LTS Lohmann Therapie Systeme AG filed Critical LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority to DE2000156855 priority Critical patent/DE10056855A1/de
Publication of DE10056855A1 publication Critical patent/DE10056855A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

Gegenstand der Erfindung ist ein Verbundlaminat, insbesondere ein Transdermales Therapeutisches System (TTS) und eine flächenförmige pharmazeutische Darreichungsform für die orale Applikation, das in mindestens einer Schicht eine gegenüber Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff empfindliche Komponente enthält, und das eine weitere Schicht enthält, die zur Absorption von Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff befähigt ist. Eine räumliche Trennung der beiden Schichten kann durch eine horizontale oder vertikale Trennschicht erzielt werden. Das Verbundlaminat ist in einer luft- und feuchtigkeitsdichten Verpackung eingesiegelt.

Description

Die Erfindung betrifft ein in Schichten aufgebautes Verbundlaminat, insbesondere ein Transdermales Therapeutisches System (TTS) oder eine flächenförmige pharmazeutische Darreichungsform für die orale Verabreichung (sog. wafer), das in mindestens einer Schicht einen gegenüber Sauerstoff und/oder Feuchtigkeit empfindlichen Wirkstoff enthält und das eine weitere Schicht besitzt, die zur Absorption von Sauerstoff und 1 oder Feuchtigkeit befähigt ist sowie ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Verbundlaminats.
Die transdermale Verabreichung von pharmazeutischen Wirkstoffen ist seit der ersten kommerziellen Nutzung eines scopolaminhaltigen Transdermalen Therapeutischen Systems (Scopoderm TTS) bekannt. Auch andere Wirkstoffe (Nitroglycerin, Estradiol, Buprenorphin, Clonidin, Isosorbiddinitrat, Fentanyl, Nicotin, Norethisteronacetat etc.) werden mittlerweile in Form eines solchen TTS angeboten. Dazu werden die schichtförmig aufgebauten, wirkstoffhaltigen Pflaster auf die Haut eines Patienten aufgeklebt. Der Wirkstoff kann dann in kontrollierter Weise aus dem TTS an die Haut des Patienten abgegeben werden.
Verschiedenartige Typen solcher TTS sind z. B. von Y. W. Chien in "Developmental Concepts and Practice in Transdermal Therapeutic Systems", in Transdermal Controlled Systemic Medications, ed. by Y. W. Chien, Marcel Dekker, Inc., New York (1982), Kapitel 2, S. 25-81 beschrieben worden. Danach sind wesentliche Elemente eines TTS die wirkstoffundurchlässige Rückschicht, eine wirkstoffhaltige Reservoir- oder Matrixschicht, ggf. eine die Freisetzung des Wirkstoffs aus dem Reservoir kontrollierende semipermeable oder mikroporöse Membran, ggf. eine Haftkleberschicht und eine abhäsiv ausgerüstete Schutzschicht (sog. release liner), welche vor Anwendung des TTS von der haftklebend ausgerüsteten Hautkontaktseite des TTS entfernt wird. Um Wiederholungen zu vermeiden, soll der Inhalt - insbesondere die darin beschriebenen TTS-Typen - dieses Kapitels durch Rückbeziehung als Teil der Offenbarung der vorliegenden Beschreibung gelten. Ein TTS ist somit aufgrund seines schichtförmigen Aufbaus ein Verbundlaminat, also eine aus mindestens zwei Schichten aufgebaute Vorrichtung.
Weiterhin sind in Schichten aufgebaute flächenförmige pharmazeutische Darreichungsform für die orale Verabreichung bekannt, die gegebenenfalls auch mucoadhäsiv ausgerüstet sein können. Solche Darreichungsformen werden z. B. in EP 219 762, US 4,367,203, US 4,568,560, US 4,777,046, EP 426 428, EP 259 749, US 5,948,430, US 6,083,531 und EP 460 588 beschrieben. Es handelt sich dabei um filmartige Darreichungsformen, die auch als "Obletten" oder "wafer" bezeichnet werden und aus mindestens einer wirkstoffhaltigen Schicht bestehen. Diese Schichten enthalten neben dem mindestens einen Wirkstoff einen Binder, der der Darreichungsform die physikalische Form verschafft. Dabei handelt es sich um Polymere wie Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Stärke, Cellulose und Cellulosederivate, Polyvinylalkohol und Gelatine. Diese pharmazeutischen Darreichungsformen können sich innerhalb eines kurzen Zeitraums zwischen etwa 5 Sekunden und etwa 5 Minuten auflösen, z. B. in der Mundhöhle.
Ein Problem, das bei der Herstellung und Lagerung von TTS oder wafern auftreten kann, beruht auf der Empfindlichkeit einzelner Komponenten, insbesonders bestimmter Wirkstoffe gegenüber Sauerstoff und/oder Feuchtigkeit. Hierunter ist zu verstehen, daß bei Einwirkung schon von geringen Mengen von Sauerstoff und/oder Wasser eine physikalische und/ oder chemische Umwandlung des Wirkstoffs erfolgen kann, die dazu führt, dass der Wirkstoff nicht mehr in seiner vollen Aktivität für die pharmazeutische Anwendung zur Verfügung steht.
Beispiele für Stoffe, insbesondere pharmazeutische Wirkstoffe, die bei Einwirkung von Feuchtigkeit die oben genannten Umwandlungen erleiden können, sind Acetylsalicylsäure (ASS) und 17β-Estradiol. Im Fall von Acetylsalicylsäure erfolgt eine chemische Umsetzung (Hydrolyse), wobei Salicylsäure und Essigsäure gebildet werden. Im Fall von 17β-Estradiol erfolgt eine physikalische Umwandlung (Kristallbildung), wobei schwerlösliche wasserhaltige Kristalle gebildet werden.
Beispiele für Stoffe, insbesondere pharmazeutische Wirkstoffe, die bei Einwirkung von Sauerstoff die oben genannten Umwandlungen erleiden können, sind Nicotin und N-0923. In diesen Fällen erfolgt eine chemische Umsetzung (Oxidation), wobei verschiedene Oxidationsprodukte entstehen können.
Als Folge dieser Umwandlungen liegt der pharmazeutische Wirkstoff in der oder den wirkstoffhaltigen Schichten des TTS oder wafers in einer geringeren Konzentration vor. Im allgemeinen ist jedoch eine hohe und im wesentlichen konstante Konzentration von gelöstem Wirkstoff in der oder den Schichten des TTS oder wafers gewünscht, um über die gesamte Anwendungsdauer dieser pharmazeutischen Darreichungsform eine ausreichend große Konzentrationsdifferenz zwischen der die Haut oder Schleimhaut berührenden Schicht der entsprechenden Darreichungsform und der Haut oder Schleimhaut des Patienten zu gewährleisten. Diese Konzentrationsdifferenz ist im allgemeinen die treibende Kraft für die Diffusion des Wirkstoffs in die Haut oder Schleimhaut und damit schliesslich in den Blutkreislauf.
In DE 196 46 048 sind Verpackungen für Transdermale Therapeutische Systeme beschrieben, die eine innenseitig fixierte Trocknungsvorrichtung enthalten. Die Trocknungsvorrichtung ist flächenförmig ausgestaltet und enthält ein in fester Form vorliegendes Trockenmittel.
In US 5,972,452 sind sauerstoffabsorbierende Komponenten beschreiben, die an die Innenseite einer Verpackung geklebt werden können, z. B. an die Innenseite eines Siegelrandbeutels.
Ein Nachteil bei der Herstellung solcher mit Trockenmittel oder einem Sauerstoff absorbierenden Mittel bestückte Verpackung besteht darin, dass das ein Trockenmittel oder einen Sauerstoffabsorber enthaltende Etikett durch Vereinzelung aus einem bahnförmigen Laminat hergestellt, in einem zweiten Arbeitsschritt mit einer Zwischenabdeckung versehen und in einem dritten Arbeitsschritt unter Entfernung dieser abhäsiv ausgerüsteten Zwischenabdeckung exakt auf die Bahn, die die spätere Innenseite der Verpackung ergibt, positioniert und dauerhaft festgeklebt werden muss. In einem weiteren, separaten Arbeitsgang muß das TTS oder der wafer mit dem betreffenden feuchtigkeits- und/oder sauerstoffempfindlichen Wirkstoff hergestellt werden.
Schließlich muß die pharmazeutische Darreichungsform (TTS oder wafer) so auf die mit den einzelnen Etiketten beklebte Verpackungslaminatbahn aufgelegt und diese Bahn so versiegelt und geschnitten werden, daß das Trockenmitteletikett nicht auf den dabei entstehenden Schweißnähten liegt. Die Durchführung dieser verschiedenen Arbeitsschritte und Verfahren muß unter Ausschluß von Sauerstoff bzw. bei stark reduzierter Luftfeuchtigkeit erfolgen, was gegebenenfalls zusätzlich ein zügiges Arbeiten erfordert. Dies ist jedoch wegen der erforderlichen Genauigkeit bei der Positionierung des Trockenmitteletiketts auf dem Laminat bzw. der Positionierung des TTS auf dem so beklebten Laminat technisch sehr anspruchsvoll und apparativ sehr aufwendig.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine Vorrichtung zur Verfügung zu stellen, durch die ein Verbundlaminat, insbesondere ein Transdermales Therapeutisches System (TTS) oder eine in Schichten aufgebaute, flächenförmige pharmazeutische Darreichungsform für die orale Verabreichung (wafer), welches in mindestens einer Schicht einen gegenüber Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff empfindlichen Wirkstoff enthält, in einem abgeschlossenen Gasraum unter reduzierter Luftfeuchtigkeit (praktisch unter Feuchtigkeitsausaschluss) und unter reduziertem Sauerstoffgehalt (praktisch unter Sauerstoffausschluss) gelagert werden kann, sowie ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Vorrichtung.
Dabei sollen Vorrichtungen mit einfacherem Aufbau und Verfahren, die die dargestellten Schwierigkeiten bei der Herstellung der im Stand der Technik bekannten Verfahren vermeiden, zur Verfügung gestellt werden.
Gelöst wird diese Aufgabe gemäß der vorliegenden Erfindung durch ein Verbundlaminat aus mindestens zwei verschiedenen Schichten und einer dieses Verbundlaminat enthaltenden luft- und feuchtigkeitsdichten Verpackung. In dem erfindungsgemäßen Verbundlaminat ist mindestens eine feuchtigkeits- und/oder sauerstoffempfindliche Schicht (1) enthalten, welche eine gegenüber Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff empfindliche Komponente (polymeres Basismaterial oder Wirkstoff) enthält. In dem erfindungsgemäßen Verbundlaminat ist weiterhin eine wirkstoffreie, Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff absorbierende Schicht (2) enthalten, die zur Absorption von Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff befähigt ist.
Diese beiden separaten Schichten (1) und (2) können benachbart sein und direkten Kontakt miteinander besitzen, bevorzugt sind jedoch Ausführungsformen, in denen diese beiden Schichten räumlich voneinander getrennt sind. Bei dem Verbundlaminat kann es sich bevorzugt um ein Transdermales Therapeutisches System oder einen wafer mit mindestens einem feuchtigkeits- und/oder sauerstoffempfindlichen Wirkstoff handeln.
Die Feuchtigkeitsempfindlichkeit der Schicht (1) kann auch darauf beruhen, daß eine feuchtigkeitsempfindliche Komponente darin enthalten ist. Dazu ist einerseits ein feuchtigkeitsempfindliches Material zu zählen, aus dem die Schicht aufgebaut ist und das somit im wesentlichen eine Trägerfunktion besitzt. Solche Materialien bestehen im allgemeinen aus einem oder mehreren polymeren Basismaterialein. Hierunter sind Materialien zu verstehen, das aus solchen Molekülen aufgebaut ist, in denen eine Art oder mehrere Arten von Atomen oder Atomgruppierungen wiederholt aneinandergereiht sind. Zu feuchtigkeitsempfindlichen polymeren Basismaterialien können z. B. Polyvinylacetat, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyanhydride, Biopolymere, Cellulose, Gelatine, Celluloseprodukte, in Wasser quellbare Polymere und sonstige makromolekulare Stoffe zählen, die sich bei Einwirkung von Feuchtigkeit (im wesentlichen Wasser) lösen, quellen oder chemisch umwandeln.
Im allgemeinen ist die Komponente, die die Feuchtigkeitsempfindlichkeit dieser Schicht verursacht, jedoch mindestens ein in dieser Schicht enthaltener feuchtigkeitsempfindlicher, pharmazeutischer Wirkstoff. Hierzu zählen Acetylsalicylsäure, Diamorphin, 17β-Estradiol, Fentanyl, Lobelin, Morphin, Nicotin, Norethisteronacetat, Oxybutinin, Selegilin, Sildenafil, Testosteron und hydrolyseempfindliche Ester.
Zu den feuchtigkeitsempfindlichen Stoffen können aber auch Stoffe mit einem relativ hohen Molekulargewicht zählen, wie z. B. Insulin und weitere bekannte Eiweißstoffe (Proteine).
Die Sauerstoffempfindlichkeit der Schicht (1) verursacht ein in dieser Schicht enthaltener sauerstoffempfindlicher, pharmazeutischer Wirkstoff. Hierzu zählen u. a. Nicotin, N-0923 = (-)-5,6,7,8,-Tetrahydro-6-[propyl[2-(2-thienyl)- ethyl]amino]-1-naphthol, sauerstoffempfindliche Biopolymere, Proteine, oxidationsanfällige Stoffe wie Amine, Alkohole, Aldehyde und auch Stoffe mit isolierten und/oder konjugierten C=C-Doppelbindungen.
Das erfindungsgemäße Verbundlaminat enthält weiterhin eine wirkstofffreie, Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff absorbierende Schicht (2). Eine solche zur Absorption von Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff befähigte Schicht kann aus mindestens einem polymeren Material bestehen, das als Trägermaterial für ein Trockenmittel und/oder einen Sauerstoffabsorber dient. Zu solchen polymeren Materialien gehören Polyethylen, Polypropylen, Polyacrylat, Polyisobuten, Polystyrol, Polyvinylchlorid, Polyvinylidenchlorid, Synthesekautschuk, Silikone, Ethylen-Vinylacetat, und andere, dem Fachmann bekannte Thermoplasten und Elastomere.
Zu den geeigneten Trockenmitteln zählen insbesondere Feststoffe. Hierzu gehören mineralische Stoffe wie Silicagel, Molekularsieb, Calciumsulfat (CaSO4, Anhydrit), Aluminiumoxid Al2O3, Calciumoxid CaO, Kaliumcarbonat K2CO3, Natriumcarbonat Na2CO3, Natriumsulfat Na2SO4, und weitere, als Trockenmittel geeignete und dem Fachmann bekannte Feststoffe sowie Mischungen hiervon.
Zu den geeigneten Sauerstoffabsorbern zählen: Irganox, Irgafox, Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol, Ascorbinsäure, Pyrogallol, etc.
Das Trockenmittel und/oder der Sauerstoffabsorber befinden sich in der Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff absorbierenden Schicht (2) in einem aktiven Zustand, in dem das darin enthaltene Trockenmittel und/oder der darin enthaltene Sauerstoffabsorber zur Aufnahme von Feuchtigkeit (Wassermolekülen) und/oder Sauerstoff (O2-Molekülen) befähigt ist/sind. Das Trockenmittel muß gegebenenfalls zuvor aus einem inaktiven Zustand, in dem es nicht zur Aufnahme von Feuchtigkeit befähigt ist, in diesen aktiven Zustand überführt werden.
Der Gehalt von Trockenmittel und/oder Sauerstoffabsorber in der Schicht (2) richtet sich im wesentlichen nach den Anforderungen des Herstellverfahrens und der Feuchtigkeits- und/oder Sauerstoffempfindlichkeit der Schicht (1), die durch die darin enthaltenen Komponenten (polymere Materialien, pharmazeutische Wirkstoffe) bestimmt wird. Wenn ein Arbeiten unter Luft- und Sauerstoffausschluss wirtschaftlich vertretbar ist, kann der Gehalt an Trockenmittel und/oder Sauerstoffabsorber gering eingestellt werden. Wenn ein Arbeiten unter Luft- und Sauerstoffausschluss wirtschaftlich nicht vertretbar ist und/oder die der Feuchtigkeits- und/oder Sauerstoffempfindlichkeit der Schicht (1) nicht extrem ausgeprägt ist, sollte der Gehalt an Trockenmittel und/oder Sauerstoffabsorber höher eingestellt werden. Allgemein kann der Gehalt von Trockenmittel und/oder Sauerstoffabsorber in der Schicht (2) zwischen 0,5 und 30 Gew.-% liegen, bevorzugt zwischen 2 und 25 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 5 und 20 Gew.-%.
Das Trockenmittel und der Sauerstoffabsorber sind nicht oder in nur sehr geringem Ausmaß zum Heraustreten (Diffusion) aus der Feuchtigkeit und/ oder Sauerstoff absorbierenden Schicht befähigt, d. h. diese Stoffe sind in dieser Schicht praktisch immobilisiert.
Die Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff absorbierende Schicht (2) kann in bestimmten Ausführungsformen haftklebend ausgerüstet sein, sie kann aber in bestimmten Ausführungen auch nicht haftklebend sein oder zumindest nur einseitig haftklebend. Um die Schicht (2) haftklebend auszurüsten, müssen als polymeres Material gegebenenfalls haftklebende Polymere oder nichthaftklebende Polymere unter Zusatz von Klebrigmachern (engl.: tackifier) verwendet werden. Haftklebende Polymere und/oder nichthaftklebende Polymere mit geeigneten Klebrigmachern sind dem Fachmann bekannt. Zu haftklebenden Polymeren zählen z. B. Polyacrylate, Polyisobuten, Silikone; Klebrigmacher sind z. B. Harze wie Kolophonium.
Um die Schicht (2) nur einseitig haftklebend auszurüsten, muß eine nichthaftende Schicht auf eine Seite der haftklebend ausgerüsteten Schicht (2) auflaminiert werden.
Der Feuchtigkeitsgehalt der gegenüber Sauerstoff und/oder Feuchtigkeit empfindlichen Schicht (1) kann durch das gleichzeitige Vorliegen der Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff absorbierenden Schicht (2) in dem Verbundlaminat konstant und/oder zwischen zwei bestimmten, gewünschten Grenzwerten gehalten werden. In einer bevorzugten Ausführungsform liegt der Feuchtigkeitsgehalt der Schicht (1) des Verbundlaminats unterhalb von 2 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 1 und 0,02 Gew.-%.
Der Sauerstoffgehalt der gegenüber Sauerstoff und/oder Feuchtigkeit empfindlichen Schicht (1) kann durch das gleichzeitige Vorliegen der Sauerstoff absorbierenden Schicht (2) in dem Vorrichtung konstant und/ oder zwischen zwei bestimmten, gewünschten Grenzwerten gehalten werden. In einer bevorzugten Ausführungsform liegt der Sauerstoffgehalt der Schicht (1) des Verbundlaminats unterhalb von 0,2 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,1 und 0,002 Gew.-%.
Auch kann der Feuchtigkeitsgehalt und/oder der Sauerstoffgehalt der Luft, die das Verbundlaminat in der luft- und feuchtigkeitsdicht verschlossenen Verpackung umgibt, durch das Vorhandensein der Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff absorbierenden Schicht (2) in dem Verbundlaminat reduziert werden und/oder zwischen zwei bestimmten, gewünschten Grenzwerten konstant eingestellt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform liegt der Feuchtigkeitsgehalt der in der Verpackung vorhandenen Luft unterhalb von 2 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 1 und 0,02 Gew.-%. in einer bevorzugten Ausführungsform liegt der Sauerstoffgehalt der in der Verpackung vorhandenen Luft unterhalb von 1 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,1 und 0,02 Gew.-%.
In dem Fall, daß das Eintreten von Trockenmittel und/oder Sauerstoffabsorber in die Schicht (1) praktisch nicht stattfindet und/oder zumindest keine nachteiligen Effekte auf die Schicht (1) bewirkt, kann auf die Verwendung einer zusätzlichen Trennschicht verzichtet werden. In einer solchen Ausführungsform können die gegenüber Feuchtigkeit und Sauerstoff empfindliche Schicht (1) und die Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff absorbierende Schicht (2) in zwei separaten Schichten benachbart nebeneinander, insbesondere aufeinanderliegend vorliegen und direkten Kontakt zueinander besitzen.
Die räumliche Trennung der beiden unterschiedlichen Schichten (1) und (2) innerhalb des Verbundlaminats ist aber in bestimmten Ausführungsformen ein weiteres Kennzeichen dieses Verbundlaminats. Diese räumliche Trennung der beiden unterschiedlichen Schichten kann auf verschiedene Weise realisiert werden. In einem Fall existiert eine horizontale Trennschicht (3) zwischen den beiden Schichten, im anderen Fall eine vertikale Trennschicht (4). Sie besitzt die Funktion, das Eintreten von Trockenmittel und/oder Sauerstoffabsorber in die Schicht (1) und/oder das Eintreten des pharmazeutischen Wirkstoffs in die Schicht (2) zu verhindern.
Eine konkrete Ausführungsformen für eine horizontale Trennschicht (3) ist eine Schutzschicht, die unterhalb der Schicht (1) und oberhalb der Schicht (2) angeordnet ist. Dieser Fall stellt eine sehr einfache und daher bevorzugte Ausführungsform dar. Er ist in Fig. 1 wiedergegeben.
Die Fig. 1 zeigt ein Verbundlaminat mit horizontaler Trennschicht (3), einer einseitig haftklebenden Schicht (2) und einer an den Seiten offenen Schicht (1). Die horizontale Trennschicht (3) dient zugleich als gemeinsame Trägerschicht von Schicht (1) und Schicht (2) sowie als Schutzschicht (release liner) für Schicht (1). Sie ist somit mit der Schutzschicht eines konventionellen TTS identisch. Schicht (1) wird nach oben von der Rückschicht (5) abgedeckt, die durchlässig oder undurchlässig gegenüber Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff sein kann.
Die Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff absorbierende Schicht (2) ist bevorzugt kongruent (flächengleich) zu der horizontalen Trennschicht (3), sie kann aber auch kleiner als die Fläche der horizontalen Trennschicht (3) sein. In dieser Ausführungsform ist Schicht (2) einseitig haftklebend ausgerüstet, so daß sie mit der horizontalen Trennschicht (3) fest verbunden ist und erst unmittelbar vor Applikation der restlichen Schichten des Verbundlaminats gemeinsam mit dieser, gleichzeitig als Schutzschicht dienenden Schicht abgezogen wird. Die horizontale Trennschicht (3) kann undurchlässig für Feuchtigkeit sein; bevorzugt ist jedoch eine für Feuchtigkeit durchlässige, zugleich für die feuchtigkeitsempfindliche Komponente jedoch undurchlässige Ausführungsform. Bei Verwendung einer feuchtigkeitsundurchlässigen horizontalen Trennschicht (3) verwendet man vorzugsweise eine feuchtigkeitsdurchlässige Rückschicht (5).
Für den Fall, daß die Rückschicht (5) undurchlässig gegenüber Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff ist und daß sie gleichzeitig die Schicht (1) vollständig, also auch seitlich gegenüber der Umgebung abschließt, verwendet man eine solche feuchtigkeitsdurchlässige horizontale Trennschicht (3), die gleichzeitig die Schutzschicht (6) darstellt. Ein solches Verbundlaminat ist in Fig. 2 dargestellt.
In einer weiteren Ausführungsform besteht die horizontale Trennschicht (3) aus einer Zwischenschicht, die oberhalb der Schicht (1) und unterhalb der Schicht (2) angeordnet ist. Im Unterschied zu den in den Fig. 1 und Fig. 2 dargestellten Ausführungsformen muß bei dieser Ausführungsform eine Abtrennung der Schicht (2) unmittelbar vor der Applikation des Verbundlaminats nicht zwangsläufig erfolgen. Dies hängt vom speziellen Aufbau des Verbundlaminats ab:
Wenn die horizontale Trennschicht (3) auf der zur Schicht (2) gewandten Seite abhäsiv ausgerüstet ist oder wenn die zur horizontalen Trennschicht (3) gewandte Seite der Schicht (2) abhäsiv ausgerüstet ist, kann eine Abtrennung der Schicht (2) einschließlich der Rückschicht (5) erfolgen. Dieser Fall ist schematisch in Fig. 3 dargestellt. In diesem Fall kann die Schicht (2) gegebenenfalls auch mit der Rückschicht (5) des Verbundlaminats identisch sein.
Wenn jedoch weder die horizontale Trennschicht (3) noch die Schicht (2) zumindest einseitig abhäsiv ausgerüstet sind und/oder wenn der Verbund dieser beiden Schichten durch eine gemeinsame Rückschicht (5) abgedeckt ist, die den Verbund dieser Schichten zur Umgebung hin vollständig abschließt, kann keine Abtrennung der Schicht (2) erfolgen. Diesen Fall zeigt Fig. 4. Das dargestellte Verbundlaminat besitzt eine horizontale Trennschicht (3), die eine für Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff durchlässige Zwischenschicht innerhalb der Vorrichtung darstellt. Rückschicht (5) und Schutzschicht (6) schließen den Verbund aus Schicht (2), horizontaler Trennschicht (3) und Schicht (1) gegenüber der Umgebung vollständig ab.
In einer solchen Ausführungsform, bei der die Schicht (2) zusammen mit den restlichen Schichten der Vorrichtung appliziert wird, kann es vorkommen, daß das darin enthaltene Trockenmittel und/oder der Sauerstoffabsorber während der Dauer der Anwendung durch Wasser- und/oder Sauerstoffaufnahme in den inaktiven Zustand zurückversetzt wird.
In Fig. 5 ist gezeigt, daß die feuchtigkeitsabsorbierende Schicht (2) auch oberhalb der konventionellen Rückschicht angebracht sein kann. In diesem Fall ist die horizontale Trennschicht (3) mit einer solchen Rückschicht identisch. Sofern die zur Schicht (2) gewandte Seite der horizontalen Trennschicht (3) oder die zur horizontalen Trennschicht (3) gewandte Seite der Schicht (2) abhäsiv ausgerüstet ist, kann eine Abtrennung dieser Schicht (2) von der Trennschicht (3) vor der Applikation des Verbbundlaminats erfolgen.
Der Fall einer vertikalen Trennschicht (4) wird bevorzugt dann eingesetzt, wenn ein besonders flache Vorrichtung hergestellt werden soll oder keine geeigneten Materialien für eine horizontale Trennschicht zur Verfügung stehen.
Die einfachste Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verbundlaminats, die eine vertikale Trennschicht (4) enthält, ist in Fig. 6 dargestellt. In dieser Ausführungsform besteht die vertikale Trennschicht (4) aus einer Materialaussparung (Lücke; luftgefüllter, ansonsten leerer Raum) zwischen Schicht (1) und Schicht (2). Die Rückschichten (5) können gleich oder verschieden sein.
Die vertikale Trennschicht (4) kann aber auch aus einem festen Material bestehen, das für Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff durchlässig und gleichzeitig gegenüber den feuchtigkeitsempfindlichen Komponenten der feuchtigkeitsempfindlichen Schicht (1) im wesentlichen undurchlässig ist. Fig. 7 zeigt ein solches Verbundlaminat mit vertikaler Trennschicht (4) aus einem solchen Material. Die Rückschicht (5) schließt Schicht (1) und Schicht (2) gegenüber der Umgebung vollständig ab.
In den Ausführungsformen mit einer vertikalen Trennschicht (4) haften Schicht (1) und Schicht (2) auf derselben Seite einer einzigen Schutzschicht (6). Schicht (1), Schicht (2) und die vertikale Trennschicht (4) können verschiedene Rückschichten (5) oder die gleiche Rückschicht (5) besitzen.
In den Ausführungsformen mit vertikaler Trennschicht (4) ist die geometrische Form von Schicht (2) und/oder Schicht (1) grundsätzlich egal. Bevorzugt ist eine rechteckige oder quadratische Form.
Es ist möglich, daß die Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff absorbierende Schicht (2) vor der Applikation der pharmazeutischen Darreichungsform gemeinsam mit der Schutzschicht (6) von den übrigen Schichten des Verbundlaminats abgetrennt wird. Dies ist z. B. in der Ausführungsform von Fig. 6 möglich. Wenn eine Ausführungsform wie in Fig. 7 verwendet wird, ist dies nicht möglich.
In Fig. 8 ist eine weiteres Verbundlaminat wiedergegeben, bei der Schicht (2) ringförmig um eine zentrale runde Schicht (1) angeordnet ist, die durch eine ringförmige vertikale Trennschicht (4) getrennt ist. Es ist klar, daß in einer solchen Weise grundsätzlich auch Schicht (1) ringförmig um eine kreisförmige Schicht (2) angeordnet sein kann.
Fig. 9 zeigt ein Verbundlaminat, bei der Schicht (1) und Schicht (2) in zwei separaten Schichten benachbart nebeneinander vorliegen und direkten Kontakt zueinander besitzen. Auf eine zusätzliche Trennschicht dazwischen wurde aufgrund der Abwesenheit der zuvor beschriebenen Wechselwirkungen, die im wesentlichen durch Eindiffundieren von Inhaltsstoffen der einen Schicht in die jeweils andere Schicht verursacht werden, verzichtet.
Fig. 10 zeigt eine Ausführungsform wie in Fig. 9, jedoch ist der Verbund aus Schicht (1) und Schicht (2) zusätzlich von einer Rückschicht (5) abgedeckt. Hierdurch wird ein vollständiger Abschluß der beiden Schichten gegenüber der Umgebung erzielt.
Die üblichen weiteren Komponenten eines TTS (Rückschicht, mikroporöse und/oder semipermeable Membran, zusätzliche Haftkleberschicht, Vlies, etc.) können gegebenenfalls in allen besprochenen und dargestellten Ausführungsformen um die Schicht (1) herum angeordnet oder in ihr selbst enthalten sein.
Bei den üblichen weiteren Komponenten eines wafers handelt es sich im allgemeinen lediglich um eine Trägerschicht, z. B. silikonisiertes Papier oder eine abhäsiv ausgerüstete Kunststofffolie.
Zu den siegelfähigen Packstoffen, die zur Herstellung von luft- und feuchtigkeitsdichten Siegelbeuteln und/oder Blisterverpackungen geeignet sind, zählen Barex, Surlyn, Ethylen-Vinylacetat, mit Siegelmedium beschichtete Kunststoff und/oder Metallfolien sowie weitere, dem Fachmann bekannte Materialien.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß die gegenüber Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff empfindliche Schicht (1) und die Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff absorbierende Schicht (2) in zwei getrennten Schritten - auf konventionelle Weise - hergestellt werden.
Die auf diese Weise hergestellten Schichten (1) und (2) werden anschließend, ggf. zeitlich und/oder räumlich aufeinanderfolgend oder zeitgleich und/oder nebeneinanderliegend auf dieselbe Trägerschicht aufgetragen. Dabei können die beiden Schichten auch direkt gegenüberliegend auf die Ober- und Unterseite derselben Trägerschicht aufgebracht werden.
Als Trägerschicht kann in den Ausführungsformen mit einer horizontalen Trennschicht die horizonale Trennschicht selbst sein und in den Ausführungsformen mit einer vertikalen Trennschicht eine gemeinsame Trägerschicht, z. B. ein als Schutzschicht dienender release liner.
Die Herstellung der gegenüber Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff empfindlichen Schicht (1) ist dem Fachmann grundsätzlich bekannt und kann auf konventionelle Weise erfolgen, z. B.: Mischen der Komponenten wie polymeres Material, Wirkstoff, ggf. Klebrigmacher, Weichmacher, Lösungsmittel, Binder, Vernetzer etc. und Ausstreichen der Mischung und Abziehen des Lösungsmittels, Extrusion bei lösungsmittelfreien Mischungen, Besprühen eines wirkstoffreien polymeren Basismaterials mit Wirkstoff in flüssiger oder gelöster Form, etc. In den Komponenten dieser Mischung ist natürlich auch die gegenüber Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff empfindliche Komponente enthalten.
Auch die Herstellung einer Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff absorbierenden Schicht (2) ist grundsätzlich bekannt. Sie kann auf denselben konventionellen Weisen erfolgen wie die Herstellung der Schicht (1). Es werden jedoch mindestens ein Trockenmittel und/oder mindestens ein Sauerstoffabsorber verwendet.
Um eine haftklebende Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff absorbierende Schicht zu erhalten, muß gegebenenfalls das polymere Basismaterial haftklebend sein oder ein Klebrigmacher (tackifier) der Mischung zugesetzt werden. Diese Mischung wird dann auf einer Zwischenabdeckung ausgestrichen. Um diese haftklebende Schicht gegebenenfalls nur einseitig haftklebend auszurüsten, verwendet man zusätzlich eine nichtklebende Endabdeckung.
Ein weiterer Verfahrensschritt kann das Aktivieren des Trockenmittels sein. Hierunter ist zu verstehen, daß das in Schicht (2) enthaltene Trockenmittel aus einem inaktiven Zustand, der nicht zur Aufnahme von Feuchtigkeit befähigt, in einen aktiven Zustand, der zur Aufnahme von Feuchtigkeit befähigt, überführt wird. Dies kann auf verschiedene Weise geschehen, z. B. durch Erwärmen auf erhöhte Temperaturen und/oder Lagern unter extrem trockenen Bedingungen und/oder stark reduziertem Außendruck. Weitere Methoden und Bedingungen zur Aktivierung des Trockenmittels sind dem Fachmann bekannt.
Die Aktivierung des Trockenmittels in Schicht (2) kann erfolgen, bevor das Laminat aus Schicht (2), Trägerschicht und Schicht (1) hergestellt ist. Sie kann aber auch nach der Herstellung dieses Laminats erfolgen, sofern die Bedingungen der Aktivierung keine nachteiligen Auswirkungen auf Schicht (1) oder andere Bestandteile des Verbundlaminats ausüben. Es ist klar, daß nach der Aktivierung des Trockenmittels bzw. bei Verwendung eines feuchtigkeitsabsorbierenden polymeren Materials die weiteren sich anschließenden bzw. alle Verfahrensschritte möglichst unter Ausschluß bzw. bei stark reduzierter Luftfeuchtigkeit und/oder besonders zügig durchgeführt werden sollten.
Ein Aktivieren des Sauerstoffabsorbers ist nicht vorgesehen, da er im aktiven Zustand verarbeitet wird. Das heißt aber, daß nach der Herstellung der Sauerstoff absorbierenden Schicht (2) die sich anschließenden Verfahrensschritte unter Ausschluß von Luftsauerstoff und/oder besonders zügig durchgeführt werden sollten.
Weitere Verfahrensschritte bei der Herstellung eines erfindungsgemäßen Verbundlaminats können die folgenden sein: Aufkaschieren weiterer Bestandteile wie z. B.: einer Rückschicht (5), einer zusätzlichen Vliesstoffschicht, einer semipermeablen oder einer mikroporösen Membran, einer zusätzlichen Haftkleberschicht, weitere Schutzschichten auf Schicht (1) und/oder Schicht (2).
Der Zeitpunkt, wann diese weiteren Verfahrensschritte ausgeführt werden, hängt hinsichtlich der zentralen Verfahrensschritte davon ab, welchen Aufbau das erfindungsgemäße Verbundlaminat letztendlich erhalten soll. Dem Fachmann ist bekannt, ob ein entsprechender Verfahrensschritt vor, gleichzeitig oder nach den zentralen Arbeitsschritten durchzuführen ist. So kann z. B. das Anbringen einer gemeinsamen zusätzlichen Rückschicht (5) nach Herstellung des Verbundlaminats aus Schicht (1) und Schicht (2) vorteilhaft sein, während das Anbringen einer Membran auf Schicht (1) vor Herstellung des Verbundes enthaltend Schicht (1) und Schicht (2) zweckmäßiger sein kann.
Abschließende Verfahrensschritte sind das Vereinzeln des Verbundlaminats durch Schneiden oder Stanzen und das Auflegen der so vereinzelten Muster (Stanzlinge) des Verbundlaminats (insbesondere von Einzel-TTS und einzelnen wafern) auf bahnförmige Packstoffmaterialien, die dann mit anderen bahnförmigen Packstoffmaterialien abgedeckt, versiegelt und geschnitten werden. Man erhält so luft- und feuchtigkeitsdichte Verpackungen (insbesondere Siegelrandbeutel oder Tiefziehblister), die mindestens ein erfindungsgemässes Verbundlaminat enthalten.
Die zugrundeliegende Aufgabe wird durch die vorliegende Erfindung in überraschender und besonders einfacher Weise gelöst. Ein Vorteil besteht darin, daß die Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff absorbierende Schicht nun direkt im Verbundlaminat enthalten ist, das auch die gegenüber Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff empfindliche Schicht enthält. Durch die dargestellten Ausführungsformen werden auch mögliche Inkompatibilitätsprobleme zwischen den Inhaltsstoffen der Schichten (1) und (2) vermieden. Die luft- und feuchtigkeitsdichte Verpackung gewährt eine lange Haltbarkeit des Verbundlaminats.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist aufgrund des Wegfalls von separaten Herstellungsvorgängen für das ein Trockenmittel und/oder einen Sauerstoffabsorber enthaltende Etikett vereinfacht.
Das folgende Beispiel soll die Herstellung eines Verbundlaminats näher erläutern.
Beispiel 1
Auf einer ersten Vorratsrolle (7) befindet sich eine konventionell hergestellte, 5 Gew.-% CaSO4 (wasserfrei) und 10 Gew.-% Ascorbinsäure enthaltende, einseitig haftklebende Schicht (9), welche mit einer abhäsiv ausgerüsteten Schutzfolie (10) abgedeckt ist. Auf einer zweiten Vorratsrolle (8) befindet sich eine N-0923 als sauerstoffempfindlichen Wirkstoff und Polyvinylalkohol als fechtigkeitsempfindliche Komponente enthaltende Schicht (11). Diese Schicht (11) ist ebenfalls haftklebend und mit einer Rückschicht (12) sowie einer abhäsiv ausgerüsteten Zwischenabdeckung (13) ausgerüstet.
Das auf der ersten Vorratsrolle (7) befindliche Laminat wird abgerollt. Von dem auf der zweiten Vorratsrolle (8) befindlichen Laminat wird die Zwischenabdeckung (13) abgezogen und die haftklebend ausgerüstete Seite der Schicht (11) auf die Rückseite der Schutzfolie (10) des von der ersten Vorratsrolle (8) abgerollten Laminats aufgebracht.
An einer folgenden Hubstanze (14) werden die Konturen einzelner pharamzeutischer Darreichungsformen aus dem Laminat aus Rückschicht (12) und Schicht (11) ausgestanzt. Der überstehende Rand wird abgegittert. An einer weiteren Stanzvorrichtung werden auf die Schutzfolie (10) Noppen und/oder Abziehhilfen in Form von Schnitten eingestanzt.
Schließlich wird die Schutzfolie an einer weiteren Stanzvorrichtung (15), z. B. einer Hubstanze, durchtrennt. Die durch ein solches Querschneiden vereinzelten Verbundlaminate werden auf eine Bahn aus einem siegelfähigen Material gelegt und in konventioneller Weise versiegelt.
Aufgrund der Tatsache, dass die Vorratsrolle (7) vor ihrer Verarbeitung in diesem Verfahren in einer sauerstofffreien und im wesentlichen wasserfreien Schutzgasatmosphäre gelagert wurde, konnte in dem Verfahren auf ein zusätzliches Begasen der gesamten Vorrichtung mit einer sauerstofffreien Schutzgasatmosphäre verzichtet werden.
Die in diesem Beispiel beschriebene Verfahrensweise ist schematisch in Fig. 11 wiedergegeben.

Claims (16)

1. Vorrichtung, umfassend eine luft- und feuchtigkeitsdichte Verpackung und ein darin enthaltenes, aus mindestens zwei Schichten bestehendes Verbundlaminat, dadurch gekennzeichnet, dass eine erste Schicht des Verbundlaminats eine gegenüber Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff empfindliche Schicht (1) ist und eine zweite Schicht des Verbundlaminats eine Feuchtigkeit und/ oder Sauerstoff absorbierende Schicht (2) ist.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die gegenüber Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff empfindliche Schicht (1) des Verbundlaminats ein feuchtigkeitsempfindliches polymeres Material enthält.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die gegenüber Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff empfindliche Schicht (1) des Verbundlaminats einen feuchtigkeitsempfindlichen pharmazeutischen Wirkstoff enthält.
4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die gegenüber Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff empfindliche Schicht (1) des Verbundlaminats ein sauerstoffempfindliches polymeres Material enthält.
5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die gegenüber Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff empfindliche Schicht (1) des Verbundlaminats einen sauerstoffempfindlichen pharmazeutischen Wirkstoff enthält.
6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff absorbierende Schicht (2) des Verbundlaminats mindestens ein Trockenmittel und/oder mindestens einen Sauerstoffabsorber enthält.
7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Verbundlaminat eine horizontale Trennschicht (3) oder eine vertikale Trennschicht (4) enthält, die eine räumliche Trennung der gegenüber Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff empfindlichen Schicht (1) von der Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff absorbierenden Schicht (2) bewirkt.
8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die gegenüber Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff empfindliche Schicht (1) des Verbundlaminats ein feuchtigkeitsempfindliches polymeres Material aus der Gruppe Polyvinylacetat, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyanhydrid, Cellulose, Cellulosederivate oder ein Copolymeres ist, welches mindestens eines der Monomere als Grundbaustein enthält, aus denen Polyvinylacetat, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyanhydrid, Cellulose, Cellulosederivate aufgebaut sind.
9. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die gegenüber Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff empfindliche Schicht (1) des Verbundlaminats haftklebend oder mucoadhäsiv ist.
10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff absorbierende Schicht (2) des Verbundlaminats haftklebend oder mucoadhäsiv ist.
11. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff absorbierende Schicht (2) des Verbundlaminats ein Trockenmittel aus der Gruppe Silicagel, Molekularsieb, Na2SO4, Na2CO3, CaSO4, Al2O3, CaO, K2CO3 oder eine Kombination davon enthält.
12. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff absorbierende Schicht (2) des Verbundlaminats einen Sauerstoffabsorber aus der Gruppe Irganox, Irgafox, Ascorbinsäure, Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol, Pyrogallol oder eine Kombination davon enthält.
13. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die luft- und feuchtigkeitsdichte Verpackung ein Siegelrandbeutel oder eine Blisterverpackung ist.
14. Verfahren zur Herstellung einer Vorrichtung umfassend eine luft- und feuchtigkeitsdichte Verpackung und ein darin enthaltenes, aus mindestens zwei Schichten bestehendes Verbundlaminat, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) eine erste gegenüber Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff empfindliche Schicht (1) hergestellt wird, wobei mindestens ein gegenüber Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff empfindliches polymeres Material oder ein gegenüber Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff empfindlicher pharmazeutischer Wirkstoff verwendet wird,
  • b) eine Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff absorbierende Schicht (2) hergestellt wird, wobei mindestens ein Trockenmittel und/oder ein Sauerstoffabsorber verwendet wird,
  • c) die gegenüber Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff empfindliche Schicht (1) und die Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff absorbierende Schicht (2) auf eine Trägerschicht aufgetragen werden,
  • d) das Verbundlaminat, welches die gegenüber Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff empfindliche Schicht (1), die Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff absorbierende Schicht (2) und die Trägerschicht enthält, in einzelne Abschnitte unterteilt wird,
  • e) die einzelnen Abschnitte des Verbundlaminats auf eine siegelfähige Packstoffbahn übertragen, mit einer weiteren siegelfähigen Packstoffbahn abgedeckt und versiegelt werden,
  • f) die versiegelten Bereiche der aufeinanderliegenden Packstoffbahnen durchtrennt werden, wobei einzelne luft- und feuchtigkeitsdichte Siegelbeutel oder Blisterpackungen entstehen.
15. Verfahren zur Herstellung einer Vorrichtung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß Schicht (1) und Schicht (2) des Verbundlaminats auf entgegengesetzten Seiten oder auf derselben Seite der Trägerschicht aufgetragen werden.
16. Verfahren zur Herstellung einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 14 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Schritte a, b), c), und d) unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit und/oder Luftsauerstoff erfolgt.
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2364733A3 (de) * 2010-03-12 2012-04-04 Nitto Denko Corporation Seleginhaltige Haftmittelherstellung
EP3009266A1 (de) * 2014-10-14 2016-04-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Umkaschiervorrichtung
US11090294B2 (en) 2009-12-01 2021-08-17 Glaxo Group Limited Combinations of a muscarinic receptor antagonist and a beta-2 adrenoreceptor agonist
US11116721B2 (en) 2009-02-26 2021-09-14 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulations comprising 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]ethoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl) phenol
EP3658374B1 (de) 2017-07-26 2022-04-06 LTS Lohmann Therapie-Systeme AG Vorrichtung und verfahren zur herstellung von siegelrandbeuteln

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19646048A1 (de) * 1996-11-08 1998-05-20 Horstmann Michael Verpackung für Transdermale Therapeutische Systeme
DE19649534A1 (de) * 1996-11-29 1998-06-04 Lohmann Therapie Syst Lts Siegelmedium für Verbundpackstoffe
US5972452A (en) * 1993-12-07 1999-10-26 Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. Sheet shaped oxygen absorbing member and method for manufacture thereof
DE19925613A1 (de) * 1999-06-04 2000-12-07 Lohmann Therapie Syst Lts Verbundlaminat und Verfahren zu seiner Herstellung

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5972452A (en) * 1993-12-07 1999-10-26 Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. Sheet shaped oxygen absorbing member and method for manufacture thereof
DE19646048A1 (de) * 1996-11-08 1998-05-20 Horstmann Michael Verpackung für Transdermale Therapeutische Systeme
DE19649534A1 (de) * 1996-11-29 1998-06-04 Lohmann Therapie Syst Lts Siegelmedium für Verbundpackstoffe
DE19925613A1 (de) * 1999-06-04 2000-12-07 Lohmann Therapie Syst Lts Verbundlaminat und Verfahren zu seiner Herstellung

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11116721B2 (en) 2009-02-26 2021-09-14 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulations comprising 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]ethoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl) phenol
US11090294B2 (en) 2009-12-01 2021-08-17 Glaxo Group Limited Combinations of a muscarinic receptor antagonist and a beta-2 adrenoreceptor agonist
EP2364733A3 (de) * 2010-03-12 2012-04-04 Nitto Denko Corporation Seleginhaltige Haftmittelherstellung
EP3009266A1 (de) * 2014-10-14 2016-04-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Umkaschiervorrichtung
WO2016058911A1 (de) * 2014-10-14 2016-04-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Umkaschiervorrichtung
US9862171B2 (en) 2014-10-14 2018-01-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Laminate changing device
EP3206873B1 (de) 2014-10-14 2018-12-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Umkaschiervorrichtung
EP3658374B1 (de) 2017-07-26 2022-04-06 LTS Lohmann Therapie-Systeme AG Vorrichtung und verfahren zur herstellung von siegelrandbeuteln

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