CN102633814A

CN102633814A - 头孢丙烯的制备方法

Info

Publication number: CN102633814A
Application number: CN201110037971XA
Authority: CN
Inventors: 吴彬; 胡国刚
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2011-02-15
Filing date: 2011-02-15
Publication date: 2012-08-15

Abstract

本发明叙述了一种经济、有效地制备头孢丙烯的方法，它包括：以7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸为起始原料，在溶剂中与对羟邓钾盐和特戊酰氯形成的混酐进行酰化反应，水解后精制得到头孢丙烯。

Description

头孢丙烯的制备方法

技术领域

本发明涉及头孢丙烯的制备方法，属于药物抗生素领域。

背景技术

头孢丙烯(Cefprozil)，化学名为(6R，7R)-7-[(2R)-氨基(4-羟苯基)乙酰氨基]-8-氧代-3-(1-丙烯基)-5-硫代-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，药用为一水合物，是美国百时美施贵宝公司研制的头孢菌素类光谱抗菌药，对G+、G-菌和厌氧菌的抗菌活性均很强，对G+菌活性尤为突出，临床用于敏感菌所致的轻、中度感染，包括上下呼吸道感染，以及皮肤和皮肤软组织感染。

关于头孢丙烯的合成，按起始原料划分主要分为GCLE和7-ACA两条路线。其中US4694079，US2004132992和CN1694888均报道了以GCLE为起始原料的合成路线，如下：

以GCLE为原料合成头孢丙烯存在合成步骤长，操作复杂及三废排放多等缺点，收率只有65％。

CN101058584报道了以7-ACA合成头孢丙烯关键中间体7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸的方法，该工艺用廉价易得7-ACA替代了货源紧缺的GCLE，具有原材料成本较低，工艺路线简单易行等优点，但是收率较低，7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸的重量收率(以7-ACA计)仅为0.38～0.4，并且未交代后续的合成头孢丙烯的工作，路线如下：

中国医药工业杂志，2004，35(7)，388～390报道了一条以GCLH为起始原料合成头孢丙烯的方法，同GCLE路线一样，该工艺同样存在起始原料不易得，合成步骤长，操作复杂及三废排放多等缺点，总收率只有16.4％，路线如下：

综上所述，开发出一条原料易得、简单易行、条件温和、适应大生产需要的工艺成为广大医药工作者的共同希望。

发明内容：

基于上述原因，我们通过长期的研究和市场调研发现了一条非常经济、适合工业化生产合成头孢丙烯的工艺方法。该工艺以市售的7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸为起始原料，7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸与对羟邓钾盐和特戊酰氯形成的混酐进行酰化反应，水解后精制得到头孢丙烯。

本发明反应路线如下：

如上所述的混酐反应中所用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈等有机溶剂中的一种或两种；反应温度为-80～20℃，优选-60～0℃。

如上所述的酰化反应所用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈等有机溶剂中的一种或两种；所用的调节pH值的酸为盐酸、硫酸、甲酸和醋酸等有机酸或无机酸中的一种或两种；所用的调节pH值的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、三甲胺、氨水、环己胺、二环己胺、苯胺、苯甲胺、吡啶、哌啶等有机碱或无机碱中的一种或两种；反应温度为-80～20℃，优选-60～0℃。

如上所述的水解反应温度为-20～80℃，优选0～60℃。

具体实施方式

实施例1

氮气保护下，在三口瓶中加入35克7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸，200毫升二氯甲烷，降温至-45～-55℃，加入18克四甲基胍，搅拌溶解，控温至-20～-25℃，保温待用。在另一烧瓶中加入100毫升二氯甲烷，100毫升N，N-二甲基甲酰胺，300毫升皮考林，降温至-50℃，加入55克对羟基邓盐，控温-50℃左右加入22克特戊酰氯，加毕，控温-20～-25℃保温反应1小时，降温至-70℃，加入7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸的二氯甲烷溶液，加毕，升温至-20～-25℃，控温反应2小时，HPLC监测至7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸＜＜3％，停止反应，加入90毫升水和37克盐酸，升温至5℃，调节pH＝1.5，搅拌30分钟，静置分层，有机层加入20毫升水和3克盐酸，搅拌30分钟，静置分层，合并水相，加入600毫升N，N-二甲基甲酰胺，用氨水调节pH＝2.6～2.8，搅拌30分钟，过滤，60毫升N，N-二甲基甲酰胺洗涤滤饼，滤液控温25℃左右，用氨水调节pH＝4～4.5，加入晶种，保温搅拌45分钟，用氨水调节pH＝6.5～6.9，降温至0℃，搅拌养晶1小时，过滤，200毫升丙酮洗涤滤饼，得到复合物约75克。在烧瓶中加入100毫升纯化水，2克焦亚硫酸钠，升温至50℃，将得到的复合物加入到烧瓶中，加毕，保温搅拌20分钟，降温至0℃，过滤，用30克水和70毫升丙酮分别洗涤滤饼，抽干，真空干燥得到头孢丙烯54克。

实施例2

氮气保护下，在三口瓶中加入32克7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸，200毫升二氯乙烷，降温至-65～-75℃，加入18克四甲基胍，搅拌溶解，控温至-30～-35℃，保温待用。在另一烧瓶中加入100毫升二氯乙烷，100毫升N，N-二甲基甲酰胺，300毫升皮考林，降温至-70℃，加入58克对羟基邓盐，控温-70℃左右加入25克特戊酰氯，加毕，控温-15～-20℃保温反应1小时，降温至-70℃，加入7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸的二氯乙烷溶液，加毕，升温至-15～-20℃，控温反应2小时，HPLC监测至7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸＜＜3％，停止反应，加入90毫升水和37克盐酸，升温至0℃，调节pH＝2.8，搅拌30分钟，静置分层，有机层加入20毫升水和3克盐酸，搅拌30分钟，静置分层，合并水相，加入560毫升N，N-二甲基甲酰胺，用氨水调节pH＝3.4～3.7，搅拌30分钟，过滤，60毫升N，N-二甲基甲酰胺洗涤滤饼，滤液控温15℃左右，用氨水调节pH＝5～5.3，加入晶种，保温搅拌45分钟，用氨水调节pH＝6.9～7.2，降温至-5℃，搅拌养晶1小时，过滤，200毫升丙酮洗涤滤饼，得到复合物约71克。在烧瓶中加入100毫升纯化水，2克焦亚硫酸钠，升温至60℃，将得到的复合物加入到烧瓶中，加毕，保温搅拌20分钟，降温至13℃，过滤，用30克水和70毫升丙酮分别洗涤滤饼，抽干，真空干燥得到头孢丙烯50克。

实施例3

氮气保护下，在三口瓶中加入33克7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸，200毫升二氯乙烷，降温至-30～-35℃，加入19克四甲基胍，搅拌溶解，控温至-5～0℃，保温待用。在另一烧瓶中加入100毫升二氯乙烷，100毫升N，N-二甲基甲酰胺，280毫升皮考林，降温至-30℃，加入59克对羟基邓盐，控温-30℃左右加入24克特戊酰氯，加毕，控温-5～0℃保温反应1小时，降温至-50℃，加入7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸的二氯乙烷溶液，加毕，升温至0～5℃，控温反应2小时，HPLC监测至7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸＜＜3％，停止反应，加入110毫升水和40克盐酸，升温至10℃，调节pH＝2，搅拌30分钟，静置分层，有机层加入20毫升水和3克盐酸，搅拌30分钟，静置分层，合并水相，加入580毫升N，N-二甲基甲酰胺，用氨水调节pH＝2.1～2.4，搅拌30分钟，过滤，60毫升N，N-二甲基甲酰胺洗涤滤饼，滤液控温10℃左右，用氨水调节pH＝3.8～4.1，加入晶种，保温搅拌45分钟，用氨水调节pH＝5.8～6.1，降温至0℃，搅拌养晶1小时，过滤，200毫升丙酮洗涤滤饼，得到复合物约74克。在烧瓶中加入100毫升纯化水，2克焦亚硫酸钠，升温至65℃，将得到的复合物加入到烧瓶中，加毕，保温搅拌20分钟，降温至20℃，过滤，用30克水和70毫升丙酮分别洗涤滤饼，抽干，真空干燥得到头孢丙烯55克。

实施例4

氮气保护下，在三口瓶中加入37克7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸，200毫升二氯乙烷，降温至-25～-30℃，加入20克四甲基胍，搅拌溶解，控温至-5～0℃，保温待用。在另一烧瓶中加入100毫升二氯乙烷，100毫升N，N-二甲基甲酰胺，310毫升皮考林，降温至-20℃，加入60克对羟基邓盐，控温-20℃左右加入27克特戊酰氯，加毕，控温0～5℃保温反应1小时，降温至-30℃，加入7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸的二氯乙烷溶液，加毕，升温至-5～0℃，控温反应2小时，HPLC监测至7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸＜＜3％，停止反应，加入90毫升水和37克盐酸，升温至5℃，调节pH＝1.2，搅拌30分钟，静置分层，有机层加入20毫升水和3克盐酸，搅拌30分钟，静置分层，合并水相，加入620毫升N，N-二甲基甲酰胺，用氨水调节pH＝1.6～1.8，搅拌30分钟，过滤，60毫升N，N-二甲基甲酰胺洗涤滤饼，滤液控温0℃左右，用氨水调节pH＝3～3.5，加入晶种，保温搅拌45分钟，用氨水调节pH＝5.5～5.9，降温至-10℃，搅拌养晶1小时，过滤，200毫升丙酮洗涤滤饼，得到复合物约71克。在烧瓶中加入100毫升纯化水，2克焦亚硫酸钠，升温至35℃，将得到的复合物加入到烧瓶中，加毕，保温搅拌20分钟，降温至5℃，过滤，用30克水和70毫升丙酮分别洗涤滤饼，抽干，真空干燥得到头孢丙烯55克。

实施例5

氮气保护下，在三口瓶中加入25克7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸，200毫升二氯乙烷，降温至-45～-55℃，加入12克四甲基胍，搅拌溶解，控温至-30～-35℃，保温待用。在另一烧瓶中加入100毫升二氯乙烷，100毫升N，N-二甲基甲酰胺，200毫升皮考林，降温至-50℃，加入38克对羟基邓盐，控温-5℃左右加入18克特戊酰氯，加毕，控温0～5℃保温反应1小时，降温至-10℃，加入7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸的二氯乙烷溶液，加毕，升温至0～5℃，控温反应2小时，HPLC监测至7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸＜＜3％，停止反应，加入70毫升水和28克盐酸，升温至15℃，调节pH＝2.5，搅拌30分钟，静置分层，有机层加入20毫升水和2克盐酸，搅拌30分钟，静置分层，合并水相，加入400毫升N，N-二甲基甲酰胺，用氨水调节pH＝3.6～3.8，搅拌30分钟，过滤，60毫升N，N-二甲基甲酰胺洗涤滤饼，滤液控温25℃左右，用氨水调节pH＝5～5.5，加入晶种，保温搅拌45分钟，用氨水调节pH＝7.5～7.9，降温至10℃，搅拌养晶1小时，过滤，200毫升丙酮洗涤滤饼，得到复合物约56克。在烧瓶中加入80毫升纯化水，2克焦亚硫酸钠，升温至40℃，将得到的复合物加入到烧瓶中，加毕，保温搅拌20分钟，降温至15℃，过滤，用30克水和70毫升丙酮分别洗涤滤饼，抽干，真空干燥得到头孢丙烯32克。

实施例6

氮气保护下，在三口瓶中加入36克7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸，200毫升二氯乙烷，降温至-45～-55℃，加入20克四甲基胍，搅拌溶解，控温至0～5℃，保温待用。在另一烧瓶中加入100毫升二氯乙烷，100毫升N，N-二甲基甲酰胺，300毫升皮考林，降温至-20℃，加入56克对羟基邓盐，控温-20℃左右加入24克特戊酰氯，加毕，控温0～5℃保温反应1小时，降温至-25℃，加入7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸的二氯乙烷溶液，加毕，升温至0～5℃，控温反应2小时，HPLC监测至7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸＜＜3％，停止反应，加入90毫升水和40克盐酸，升温至15℃，调节pH＝1.1，搅拌30分钟，静置分层，有机层加入20毫升水和2克盐酸，搅拌30分钟，静置分层，合并水相，加入600毫升N，N-二甲基甲酰胺，用氨水调节pH＝1.6～1.8，搅拌30分钟，过滤，60毫升N，N-二甲基甲酰胺洗涤滤饼，滤液控温30℃左右，用氨水调节pH＝3.8～4.1，加入晶种，保温搅拌45分钟，用氨水调节pH＝6.0～6.3，降温至15℃，搅拌养晶1小时，过滤，200毫升丙酮洗涤滤饼，得到复合物约75克。在烧瓶中加入100毫升纯化水，2克焦亚硫酸钠，升温至80℃，将得到的复合物加入到烧瓶中，加毕，保温搅拌20分钟，降温至10℃，过滤，用30克水和70毫升丙酮分别洗涤滤饼，抽干，真空干燥得到头孢丙烯46克。

Claims

1.一种制备头孢丙烯的方法，其特征在于，其包括以下步骤：

a、在一定温度下，在有机溶剂中，对羟邓钾盐和特戊酰氯形成混酐；

b、在一定温度下，在有机溶剂中，步骤a中得到的混酐和7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸进行酰化反应得到头孢丙烯DMF复合物；

c、在一定温度下，在水中，步骤b中得到的头孢丙烯DMF复合物水解得到头孢丙烯。

2.根据权利要求1所述的制备头孢丙烯的方法，其特征在于步骤a中所用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈等有机溶剂中的一种或两种；反应温度为-80～20℃，优选-60～0℃。

3.根据权利要求1所述的制备头孢丙烯的方法，其特征在于步骤b中所用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈等有机溶剂中的一种或两种；所用的调节pH值的酸为盐酸、硫酸、甲酸和醋酸等有机酸或无机酸中的一种或两种；所用的调节pH值的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、三甲胺、氨水、环己胺、二环己胺、苯胺、苯甲胺、吡啶、哌啶等有机碱或无机碱中的一种或两种；反应温度为-80～20℃，优选-60～0℃。

4.根据权利要求1所述的制备头孢丙烯的方法，其特征在于步骤c中反应温度为-20～80℃，优选0～60℃。